JPH04506803A - 小環状血小板凝集阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 小環状血小板凝集阻害剤 発明の分野 本発明は血小板凝集阻害剤に関する。詳しくは本発明は、血小板凝集の最終共通 経路の拮抗剤および強力な抗血栓剤としての上記阻害剤に関する。さらに本発明 は、血小板の凝集と細胞内癒着とを阻止する必要がある疾患におけるこれら阻害 剤の治療用途に関する。

発明の背景 血小板は、血栓形成および血液凝固の過程に関与する、全血内に見られる粒子で ある。膿に結合している糖タンパク質で一般にＧＰＩ［ｂＩＩ［ａとして知られ ているものが血小板の外表面上に存在している。

糖タンパク質ＩＩｂＩｎａは、αとβのサブユニットで構成されている、非共有 結合のカルシウムイオン依存性へテロニ量体の複合体である（Ｊｅｎｎｉｎｇｓ ら、Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、（１９８２年）　、２５７巻、１０４５ｇ頁 ）、。

これらの糖タンパク質は、フィブリノーゲンのような、アミノ酸配列＾ｒｇ−Ｇ ｌｙ−Ａｓｌ）を含有するタンパク質との相互作用によって、通常の血小板の機 能に関与している。ＯＰ　ＩＩｂ［［ａとフィブリノ−ケンとの相互作用は、血 管が傷つけられるときに放出されるかもしくは暴露されるある種の因子によって 刺激される。各種の生理的刺激と可溶性媒介物質を含む多くの因子が、いくつか の経路を通じて血小板の活性化を誘導する。これらの経路には、血小板表面上の ＧＰ［ＩｂＩ［［ａ受容体を活性化し次いでその受容体がフィブリノーゲンと結 合し、次に凝集して血栓を形成する共通の最終段階がある。これらの相互作用故 に、ＧＰＵｂＩＩＩａは血小板凝集システムの要素である（Ｐｙｔｅｌａら、５ ｃｉｅｎｃｅ　（１９８６年）　、２３１巻、１５５９頁）。したがって、ＧＰ Ｉ［ｂＩ［［ａと、フィブリノーゲンのようなＡｒｒＧＬｙ−Ａｓｐを含有する リガンドとの相互作用を阻害することは、血栓生成を調節する有用な手段である 。この結合相互作用を防止する阻害剤は、なんらかの刺激によって血小板の活性 化に拮抗するので重要な抗血栓性をもっているであろう。

普通のヒトの疾病で、特徴的に、血管内に血栓または塞栓を生成するに至る高血 栓状態と関連しているものが多い。これらは、医学上の病的状態の主原因であり 、梗塞、発作および静脈炎を起こし１、発作と、肺と心臓の塞栓から死に至る。

アテローム性動脈硬化症の患者は、各種の理由から動脈の血栓塞栓現象を起こし やすい。アテローム性動脈硬化症のプラークは、血管を狭めて閉塞するに至り心 筋と大脳の虚血性疾患をもたらす面小板栓と血栓の核を生成する３、この現象は 、自発的におこるか、または血管形成術もしくは血管内膜切除術のような処置の 後で起こる。離脱して循環系に放出された血栓は、別の器官、特に脳、四肢、心 臓および腎臓の梗塞を起こす。

動脈血栓症に関与するのに加えて、血小板は、静脈血栓症にも役割を演じている 。このような患者の大部分は、先行する危険因子を全くもたずに、既知の原因な しで血栓静脈炎と次いで肺塞栓を起こす。静脈血栓を生成する他の患者は、これ らの症候群にかかり易いことが知られている潜在的疾患をもっている。これらの 、患者のいくらかは、抗トロンビン３のような、高凝固性を通常防止する因子に 遺伝的もしくは後天的な欠陥をもっている場合かある。その外の患者は、静脈の 流れに、腫瘍塊のような機械的障害物をも一ンており、流動状態を低下させて血 栓を生じさせる。悪性腫瘍をもっている患者は、理由は明らかでないか血栓現象 の発生率が高い。この状態で、現在入手できる薬剤を用いて血栓の治療を行うこ とは危険であり、効果がない場合が多い。

合成の補てつ心臓弁のような人工の表面上、または体外の潅流装置を通じて血液 が流れる患者も血小板栓、血栓および塞栓を生成する危険がある。人工心臓弁を もっている患者は、慢性的に抗凝血処置をしなければならないということは標準 的な慣行である。し７かし、すべての場合に、適切な抗凝血治療を行っているに もかかわらず、血小板の活性化と塞栓の生成が依然と（７て起、二る。

したがって、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈の疾患、人工心臓弁、癌、およ び発作、静脈炎もしくは肺塞栓の病歴がある患者を含む大きな区分の患者は、制 限的なまたは慢性的な抗血栓治療の候補者である。入手しうる治療薬剤の数には 制限があり、２：れれらの薬剤は、大部分、循環している凝固因子を阻害するか または濃度を下げる作用を行う。これらの薬剤は、血液学上の問題をもっている 患者に対して有効でないことが多い。そしてその血液学上の問題は、血小板の凝 集と癒着の傾向の増大に関連することが多い。またこれらの薬剤は、患者に異常 な出血をもたらし易い。アスピリンのような入手しうる抗血小板剤は、血小板活 性化のプロセスの一部しか阻害しないので治療用には不適切な場合が多い。

したがって、血小板活性化の最終共通経路、すなわちＧＰ　Ｉ［ｂｌＩ［ａに結 合するフィブリノーゲンを有効に阻害する薬剤は、上記のような高血栓性状態を 特徴とする大グループの疾患には有用ダはずである。本発明は、新しい組成のこ のような薬剤、すなわち一部分が天然のアミノ酸で、一部分が非天然のアミノ酸 で構成されている環状ペプチドを目的とするものである。この新しい組成は、Ａ ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐを含有するペプチド特にフィブリノーゲンとＧＰ　］Ｉｂ ＩＩ［ａ複合体との相互作用を妨害して血小板の凝集を防止する。血小板の凝集 は、循環系で血小板栓、塞栓および血栓が生成する初期の段階であることが確認 されているが、さらに心臓血管の併発症と疾患に積極的な役割を演することが分 かっている。フィブリノーゲンがＧＰＩＩｂｌＩ［ａ複合体に結合するのを阻害 することは、動物における有効な抗血栓治療法であることは発表されている（Ｈ ，に、　Ｇｏｌｄら、Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ　（１９８８年）７７巻、６７０ 〜６７７頁；Ｔ、　Ｙａｓｕｄａら、Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、Ｉｎｖｅｓｔ、　（１９ ８８年）、８１巻、１２８４〜１２９１頁；　Ｂ、Ｓ、Ｃｏ１１ｅｒら、Ｂｌｏ ｏｄ　（１９８６年）、６８巻、７８３〜７８６頁）。

フィブロネクチンのようなその外のタンパク質はアミノ酸のＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ ｓｐ配列を含有している。フィブロネクチンの大きなポリペプチド断片が、各種 表面に細胞を接着させる活性を有することは発表されており、米国特許第４．５ １７．６８６号、同第４．５８９．８８１号、および同第４．６６１．１１１号 に開示されている。これらの大きなポリペプチドは、そのポリペプチド連鎖の中 にアミノ酸配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−３ｅｒを含有している。この大きなポ リペプチドから誘導される短いペプチドも、基質に結合されると、細胞が、各種 基質に付着するのを促進することが判明した。あるいは、同じ短いペプチドは、 基質の周囲の媒体に溶解もしくは懸濁されると、同じ基質に細胞が付着するのを 阻害することをが見出された。この活性は、米国特許第４．５７８．０７９号、 ブチドは、下記式： ％式％ で定義され、ここでＱは水素もしくはアミノ酸；　ＡＡＩはセゾン、トレオニン もしくはシスティン；およびＢはヒドロキシもしくはアミノ酸である。これらの 短いペプチドの環化反応については本願では述べない。

環状ジスルフィドを含む合成ペプチドのいくつかが、血小板に結合するフィブリ ノーゲンの阻害剤として開示されており、これらの合成ペプチドはすべてＡｒｇ −Ｇｌｙ−Ａｓｐ配列を含有している（米国特許第４．６８３．２９１号、ＰＣ Ｔ特許願公開第［０８９１０５１５０号、ヨーロッパ特許願公開第０３１９５０ ６Ａ２号、同０３４１９１５Ａ２号；　Ｐｌｏｗら、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ　１． 　Ａｃａｄ、　Ｓｃ　ｉ。

ＵＳＡ　（１９８５年）、８２巻、８０５７〜８０６１頁；　Ｒｕｇｇｅｒｉら 、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ　（１９８６年）、８ ３巻、５７０８〜５７！、２頁；　Ｈａｖｅｒｓｔｉｃｋら、Ｂ１００ｄ　（１ ９８５年）、６６巻、９４６〜９５２頁＋　Ｐｌｏｗら、Ｂｌｏｏｄ　（１９８ ７年）、７０巻、１１０〜１１５頁；　Ｆ、　ＥＩＦ、　Ａｌｉら、Ｐｒｏｃ、 　Ｅｌｅｖｅｎｔｈ　Ａｎｅｒ、Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｍｐ、（１９９０年）９ ４〜９６頁；　Ｍ、　ＰｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒとＥ、　Ｒｕｏｓｌａｈｔｉ 、　Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ。

（１９８７年）２６２巻、１７２９４〜１７２９８頁；および上記刊行物に引用 されている文献参照）。

チオエーテル結合を有する合成環状ペプチドがいくつか合成されている。Ｇｅｒ ｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏ１ｎ、　（１９８ ４年）１２０巻、８４０〜８４５頁には、Ｃ１１２Ｓ基でペプチド結合が置換さ れているソマトスタチンのシュード（疑似）へキサペプチド類似体が記載されて いる。

同様に、Ｅｄｗａｒｄｓら、Ｂｉｏｃｈｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃ ｏｍａ＋、（１９８６年）１３６巻、７３０〜７３６頁では、チオメチレンエー テル結合を含有する、線状および環状のエンケファリンシ二−ドベブチド類似体 の生物活性が比較されている。その外のエンケファリン関連シュードペプチドお よびペプチドの代わりに（ＣＦＩ２Ｓ）を有する大環状化合物が発表されている （Ｓｐａｔｏｌａら、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ　（１９８６年）２５巻、２２９ 〜２４４頁および５ｐａｔｏｌａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　（１９８１１を 年）４４巻、８２１〜８３３頁）。

これらの引例には、高い血小板凝集阻害活性を有する安定な環構造をもった小環 状ペプチドは開示されていない。

したがって、本発明の目的は、高い血小板凝集阻害活性を有する小環状ペプチド を製造することである。その外の目的は、開環反応に対して安定な小環状ペプチ ドを製造することである。本発明のさらに別の目的は、生体内で寿命が長い血小 板凝集阻害剤を提供することである。

これらの目的とその外の目的は、全体として本発明を検討することにより明らか になる。

発明の、要約 本発明の目的は、トリペプチド配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐを有し、かつ環構造 内にチオエーテル、スルホキシドもしくは側鎖アミド結合を有する小環状ペプチ ドを提供することによって達成される。好ましくは、その環状ペプチドは環構造 の環を形成する約５つのアミノ酸をもっている。さらに好ましくは、環状ペプチ ドの環は約１７〜約１８の原子を有し、最も好ましくは１８の原子をもっている 。

また好ましくは、その環は、Ｄアミノ酸を有し、最も好ましくはトリペプチド配 列のＡｒｇに連結している。

本発明の好ましい化合物と最も好ましい化合物は下記の式ｌと式Ｉａで表される 。

広い意味で、本発明は、ＧＰ　ＩＩｂＩｎａ受容Ｉｎ上って仲介される血小板機 能の阻害剤として有用であり、血栓の生成を防止するペプチド誘導体に関する。

この発明の好ましい化合物は、式Ｉ： ［ただし式中、Ｒ１とＲｏは同一または異なってもよ（、Ｃｏ−Ｃ１ｔアルケン オキシ、 Ｃ，−Ｃ，、アリールオキシ、 ジー０１−０８アルキルアミノ−ＣＩ−Ｃ８−アルコキシ、アセチルアミノエト キシ、ニコチノイルアミノエトシキ、およびスクシンアミドエトシキから選択さ れるアシルアミノ−〇、−Ｃ，−アルコキシ、 ヒハロイルオ半ジェトキシ、 Ｃａ　−Ｃ１ｔアリール−Ｃ，−Ｃ，−アルコキシ〔基中のアリール基は、非置 換であるか、またはニトロ、ハロ（Ｆ、　ＣＬ　Ｂｒ、　Ｉ）　、Ｃｌ−Ｃ４ア ルコキシおよびアミノの基の１つ以上で置換されている〕、ヒドロキシ−Ｃｔ− Ｃｓ−アルコキシ、ジヒドロキシ−Ｃ，−Ｃ，ならびにＮＲ，。Ｒ１１〔式中Ｒ ＩＧとＲ１１は同一もしくは異なってもよく、水素、Ｃ，−Ｃ，−アルキル、Ｃ ３−Ｃ，−アルケニル、Ｃｅ−ＣＩｔ−アリール（基中のアリール基は、非置換 であるか、または下記の基：ニトロ、ハロ＜Ｆ、　ＣＩ、　Ｂｒ。

１〉、Ｃ，−Ｃ，−アルコキシおよびアミンの１つ以上で置換されている〉）で ある〕、 から選択され： Ｒ７、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ，％Ｒ７、Ｒ６は、同一もしくは異なってもよく、水素、 Ｃ，−Ｃ、、アリール〔基中のアリール基は、非置換であるか、またはニトロ、 ヒドロキシ、ハロ（Ｆ、　ＣＬ　Ｂｒ、　Ｉ）　、Ｃ，−Ｃ，アルキル、ハロー Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、アミノ、フェニルオキシ、フェニ ル、アセトアミド、ベンズアミド、ジーＣ，−Ｃ，アルキルアミノ、ＣＩ−Ｃ， アルキルアミノ％　ＣＩ−ＣＩｔアロイル、Ｃ，−Ｃ，アルカノイルおよびヒド ロキシ−Ｃ，−Ｃ，アルキルの１つ以上で置換されている〕、ならびにＣ１−Ｃ Ｉｔアルキルの非置換、もしくは置換された分枝鎖もしくは直鎖〔その置換基は 、ハ０　（Ｆ、　Ｃ１，Ｂｒ、　Ｉ）　、ｃ＋−ｃｍアルコキシ、Ｃ，−Ｃ。

、アリールオキシ（基中のアリール基は、非置換であるか、または下記の基：ニ トロ、ヒドロキシ、ハ０＜Ｆ、　ＣＩ、　Ｂｒ、　Ｄ、Ｃ３−Ｃｏアルキル、Ｃ ３−Ｃｓ−アルコキシ、アミノ、フェニルオキシ、アセトアミド、ベンズアミド 、ジーＣ，−Ｃ，アルキルアミノ、Ｃ□−Ｃ，アルキルアミノ、Ｃ５−Ｃ＋２） アロイルおよびＣ，−ＣＳアルカ／イルの１つ以上でｌｔ！されている）、イン チオウレイド、Ｃ３−Ｃ７／クロアルキル、ウレイド、アミノ、Ｃ，−Ｃ，アル キルアミノ、ジーＣ，−Ｃ，アルキルアミノ、ヒドロキシ、アミノ−Ｃｔ”’Ｃ ｍアルキルチオ、アミノ−Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、アセトアミド、ベンズアミド （基中のフェニル環は非置換であるか、または下記の基：ニトロ、ヒドロキシ、 ハロ＜Ｆ、　ＣＩ、　Ｂｒ、　Ｄ、Ｃ。

−Ｃウアルキル、Ｃ３−Ｃｓアルコキシ、アミン、フェニルオキシ、アセトアミ ド、ベンズアミド、ジーＣ，−Ｃ，アルキルアミノ、Ｃ，−Ｃ，アルキルアミノ 、ＣＢ−ＣＩｔアロイルおよびＣ，−Ｃ，アルカノイルの１つ以上で置換されて いる）　、Ｃｅ−ＣＩｔアリールアミ／（基中のアリール基は非置換であるか、 または下記の基；ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ，−Ｃ。

アルキル、Ｃ，−Ｃａアルコキシ、アミ／、フェニルオキシ、アセトアミド、ベ ンズアミド、ジーＣ５−Ｃｍアルキルアミノ、Ｃ，−Ｃ，アルキルアミノ、ＣＢ −Ｃ＋ｔアロイルおよびＣ，−Ｃａアルカノイルの１つ以上で置換されている） 、グアニジノ、フタルイミド、メルカプト、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ、ＣＩＢ− Ｃ１２アリールチオ、カルボキシ、カルボキサミド、カルボ−Ｃ，−Ｃ，アルコ キシ、ＣＢ−Ｃ＋ｚア１ノール（基中のアリール基は非置換であるか、または下 記の基、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ，−Ｃ。アルキル、Ｃ，−Ｃ，−アルコ キシ、アミ／、フェニルオキシ、アセトアミド、ベンズアミド、ジーＣ，−Ｃ， アルキルアミノ、Ｃ，−Ｃ，アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ，−Ｃ，アルキル 、ｃｅ−ｃ＋＊アロイルおよびＣＩ−Ｃｓアルカノイルの１つ以上で置換されて いる）、および芳香族複素環（この複素環は５〜ｌＯ個の環原子と２個までのＯ ，ＮもしくはＳのへテロ原子をもっている）から選択される〕、から選択され： Ｒ６とＲ２、Ｒ１とＲ６、またはＲ７とＲ，は、任意に独立に結合して、炭素環 式リング、または複素環式リング（４〜７個の原子を有し、そのヘテロ原子は、 Ｏ，ＳまたはＮＲｒｔ＜基中のＩＬｔ水素は、Ｃ，−Ｃ，−７／ｌ／キル、Ｃｓ −Ｃｍアルケニル、ＣＩ−Ｃ，麦−アリール、Ｃ１１−Ｃ１２−アリール−Ｃ， −Ｃ８−アルキル、ＣＩ−Ｃｓ−アルカノイルおよびＣｓ−Ｃ１ｔアロイルから 選択される〉から選択される）を形成してもよい；Ｒ４は、 水素、 Ｃ，−Ｃｓアルキル、 Ｃ５−Ｃｏｏシクロアルキル、 から選択され； Ｒ３またはＲｏは、Ｒ４と任意に結合してピペリジン、ピロリジンもしくはチア ゾリジンの環を形成してもよく。

Ｒ１４は、水素、Ｃ７−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−アルケニル、Ｃ，−Ｃ， □−アリールおよびＣ，−Ｃ，、−アリール−Ｃ、−Ｃ，−アルキルから選択さ れ：Ｘは、 １つの○もしくはＳ原子、 １つもしくは２つの○原子を有する１つのＳ原子、ＮＲｒｔ　Ｃ基中のＲＩ３は 水素、Ｃ，−Ｃ，−アルキル、Ｃ−Ｃｓ−アルケニル、Ｃｇ−Ｃ１，−アリール 、Ｃ，−Ｃ，、−アリール−Ｃ，、−Ｃ，アルキル、Ｃ１−Ｃａ−アルカノイル およびＣＩ−Ｃ３ｔアロイル〕、 Ｃ，−Ｃ、、アリール、 Ｃ７−Ｃｓアルカ／イル、および （ＣＨ２）　、４Ｃ基中のｋはＯ〜５の整数〕から選択され； ｎは１〜６の整数： ｍはＯ〜４の整数であるコ で表される化合物ならびにその医薬として許容される塩である。

本願で用いられる以下の用語はことわりのないかぎり以下のことを意味する。す なわち、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、単結合、二重結 合および三重結合を有する直鎖および分枝鎖の炭素水素連鎖を意味し、Ｃ，−Ｃ ，、アリール基は、非置換の芳香族環もしくは縮合環、例えばフェニルもしくは ナフチルを意味し；ヘテロはへテロ原子０、ＮもしくはＳを意味し；芳香族複素 環基は、５〜１０個の環原子と４個までのへテロ原子をもっており；ノｈロゲン もしくはハロはＦＳＣｌ、　ＢｒもしくはＩの原子を意味し；アルコキシはＯに 結合したアルキル基を意味する。

Ｃ，−Ｃ，アルキル基もしくはＣｔ−Ｃｅアルケニル基の例としては、メチル、 エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ベンチル、インペンチ ル、ヘキシル、ビニル、アリル、ブテニルなどがある。Ｃ５−ＣＩｏ−シクロア ルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど がある。芳香族複素環基としは、限定されないが、ピリジル、チェニル、フリル 、インドリル、ベンズチェニル、イミダゾリル、チアゾリル、キノリニルおよび インキノリニルが含まれる。

本発明の最も好ましい化合物は、式！ａ：（Ｉａ） （式中、Ｒ８とＲ９は同一または異なってもよく、ヒドロキシ、ＮＨ，、Ｃ１− ０４アルコキシまたはベンジルオキシである；Ｒ１は水素である； Ｒ３は、 水素、 Ｃ，−Ｃ，アルキルの分枝または非分岐の非置換または置換された基〔その置換 基はアミノ、ヒドロキシ、メルカプト、メチルチオ、カルボキシ、カルボキサミ ド、グアニジノ、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、 ３−インドリルおよび４−イミグリルから選択される〕、 フェニルの非置換または置換された基〔その置換基は、ニトロ、ヒドロキシ、ハ ロ（Ｆ、　ＣＬ　Ｂｒ、　Ｉ）　％　Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ，−Ｃ，−アルコ キシ、アミノ、フェニルオキシ、フェニル、アセトアミド、ベンズアミド、ジー Ｃ，−Ｃ，’ｒアルキルアミノＣ，−Ｃ，アルキルアミノ、ハローＣ１−Ｃ４ア ルキル、Ｃ＠−Ｃ＋＊アロイルおよびＣ，−Ｃ，アルカノイルから独立して選択 される１〜３個の置換基である〕、■−力フチル、 ２−ナフチル、 ３−ピリジル、および ４−ピリジル、から選択され； Ｒ６とＲ，は、 水素、 Ｃ１−Ｃｓアルキルの分枝または非分岐の非置換または置換された基〔その置換 基はアミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、カルボキサミド、グアニジ ／、フェニルもしくは４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−イ ンドリルおよび４−イミダゾリ、ルから選択される〕、 フェニルの非置換または置換された基〔その置換基はニトロ、ヒドロキシ、ハロ （Ｆ、　Ｃ１、Ｂｒ、　ｌ）　、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、ｃ、−ｃ、−アルコキシ 、アミ／、フェニルオキシ、フェニル、アセトアミド、ベンズアミド、ジーＣ， −Ｃ，アルキルアミ／、Ｃ，−Ｃ４アルキルアミノ４アルキル、Ｃ＠−Ｃ１ｔア ロイルおよびＣ．−Ｃ．アルカノイルから独立して選択される１〜３個の置換基 である〕、３−ピリジル、ならびに ４−ピリジルから独立して選択される；Ｒ７またはＲ８は、同一または異なって もよく、水素、 ＣＩ−Ｃ４アルキル、ならびに フェニルの非置換または置換された基〔その置換基はヒドロキシ、八〇　（ＦＳ Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）　、Ｃ．−Ｃ．アルキルおよびＣ，−Ｃ，−アルコキシから独 立して選択される１〜３個の置換基である〕、から選択される； Ｒ４は水素、またはＲ３と結合して、ピペリジン、ピロリジンもしくはチアプリ ジンから選択される複素環リングを形成してもよい；Ｒ１４は水素またはメチル ； Ｘは、 １個のＯまたはＳ原子、 １個もしくは２個のＯ原子を有する１個のＳ原子、ＮＨ＋４［基中のＲ＋ｓは水 素、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、ベン ゾイルから選択される］（ＣＨ２）　ｉ＝　（基中のｋはＯ〜５）、から選択さ れ： ｎは３または４； ｍは１．） で表される化合物ならびにその医薬として許容される塩である。

本発明には式ｌとＩａの化合物の製造方法か含まれる。

また本発明には哺乳類の血小板凝集反応を低下させる方法が含まれる。この方法 は、本発明の化合物の治療上有効な量を単独または医薬として許容される担体と 組み合わせて投与することによって行われる方法である。またこの一般的な方法 は、血栓を生成する傾向が増大している哺乳類を治療するのに利用することがで きる。

さらに本発明は、哺乳類の血小板凝集反応を低下させ、血栓を生成する傾向が増 大している哺乳類を治療し、またはりガントが哺乳類のＧＰ］ＴｂＩＩＩａと結 合するのを阻害する組成物に関し、これらの各組成物は、活性成分として、式Ｉ で定義される環状ペプチドの１つ以上を含有している。

発明の詳細な説明 式Ｉの生成物とその好ましい置換基は、当該技術分野で公知の下記の方法のうち の１つまたはその外の方法を利用して製造することができる（例えば５ｐａｔｏ ｌａら、Ｔｓｔｒａｈｅｄｒｏｎ　（１９８８年）４４巻、８２１〜８３３頁お よびこれに引用されている文献参照）。置換基の定義はことわりのないかぎり式 Ｉと同じである。

（■） （Ｖ） ポリマー支持体に結合したペプチド誘導体く中間体■で示す）は、個々のアミノ 酸誘導体を１１の方法で逐次連結することによって製造することができる（Ｍｅ ｒｒｉｆｉｅｌｄ、　Ｒ，Ｂ、、　Ｊ、＾ｍ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　（１９６ ３年）８５巻、２１４９−２１５４頁；　Ｓｌｅｗａｒｔ、　Ｊ、　Ｍ、および Ｙｏｕｎｇ、　Ｊ、Ｄ、、　５ｏｌｉｄ　Ｐｈａｓｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎ ｔｈｅｓｉｓ　（１９８４年）米国、イリノイ州、口、クツオード、Ｐｉｅｒｃ ｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、　；ならびに上記刊行物に引用された追加の文献 ）。テトラペプチド誘導体■が得られたならば、その末端アミン基を適切なカル ボン酸誘導体■でアシル化する。化合物■を生成するこのアシル化反応は、■の カルボン酸基の活性化を必要とするいくつかの標準法を用いて達成することがで きる。例えば活性化は、等モル量のジシクロへキシルカルボジイミドまたはその 類縁カルボジイミド剤を添加することによって行うことができる。

所望により、１−ヒドロキシベンズトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシン イミドのような添加剤を加えてもよい。あるいは、そのカルボキシル基を、ノ・ 口誘導体に変換することによって活性化してもよい。例えば、その塩化物は、所 望によりジクロロメタン、トルエンまたは二酸化エチレンのような相客性溶媒中 で、酸を、塩化チオニルまたは塩化オキサリルで処理することによって得ること ができる。置換基Ｗとしては、基Ｘで容易に置換できるものが選択される。

適切な置換基Ｗは、例えば、臭素もしくはヨウ素のようなハロ原子、またはメタ ンスルホニルオキシもしくはｐ−トルエンスルホニルオキシおよび類縁のスルホ ン酸エステルのような活性化された酸素官能基で褐る。

樹脂に結合した中間体■への環化は、Ｒ１１＋を除くことによって核性基Ｘを選 択的に暴露させ、Ｘを反応させ基Ｗと置換させて新しい化学結合を生成させるこ とによって行うことができる。例えば、Ｘが硫黄もしくは酸素の原子でＲ１１１ がトリフェニルメチル基の場合は、Ｒ１，は、トリフルオロ酢酸のような強酸の 、前記ポリマー樹脂と相容性の溶剤による非常に希薄な溶液を用いて、Ｘから選 択的に開裂させることができる。前記樹脂と相容性の溶剤の例は、ジメチルアセ トアミド、ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンなどである。

開裂工程の最後の結果は、基Ｒ１６の水素原子による置換である。Ｒ１６の開裂 後、樹脂に結合したペプチド誘導体Ｖ　（Ｒ１６＝Ｈ）は、ジメチルアセトアミ ドのような適切な溶媒中で環化反応が完了するまで反応させる。所望により、ト メチルモルホリンのような塩基を反応混合物に添加してもよい。ペプチド分子■ のその外の保護基は、■を製造するのに選択される反応条件に対して安定でなけ ればならない。例えばＲ，は、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、ｔ−ブチ ルオキシなどのようなエステル、またはアミドもしくは置換アミドを与える基で あり得る。Ｒ１５は、２．２．５．７．　ｇ−ペンタメチルクロマン−６−スル ホニル（ＰＭＣ）またはｐ−トルベンスルホニルのよウナアリールスルホニル基 である。環化ペプチド生成物のポリマー樹脂からの最終の開裂反応は、使用され る樹脂の種類および環化ペプチドと樹脂間の化学結合によって各種の方法で行わ れる。例えば、樹脂がｐ−アルコキシベンジルアルコール誘導体の重合体由来の ものであれば、ペプチド−樹脂の結合の開裂反応は、トリフルオロ酢酸のような 強酸を用いて実施され得る。所望により、フェノール、アニソールおよびエタン ジチオールのような添加剤を反応１物に添加してもよい。

Ｒ８とＲｌｆｉの基は、所望により、環化ペプチドをポリマー樹脂から開裂させ るのと同時に開裂できるように選択される。このような化学基の例は、Ｒｓ”ｔ −ブチルオキシ（これが開裂するとＲ，＝　ＯＨを生成する）オよヒＲ，，＝２ ．２，５，７．８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル（これが開裂すると Ｒｌ＊　＝　ＩＴを与える）である。このようにして得られた粗生成物は、クロ マトグラフィーなどの化学的精製法を用いてさらに精製して弐■の化学物が得ら れる。

所望により、式■の化合物はさらに誘導体化される。例えばＸがＳの場合、化合 物Ｉを３−クロロペルオキシ安息香酸もしくは類似の薬剤のごとき酸化剤の化学 量論的量で処理すると、ＸがＳＯのスルホキシド誘導体が生成する。過剰量の酸 化剤を用いるとｘｆＪ＜ｓｏ、のスルホン誘導体が得られる。

Ｂ法 （ＩＶ） （Ｖｌ） あるいは、線状ペプチド誘導体■は、前記Ａ法で製造されるが、環化する前に樹 脂から開裂させて化合物■を生成させてもよい。例えば、■がポリスチレン樹脂 上で合成される場合、その開裂反応は液体フッ化水素を用いて実施することがで きる。基Ｒ０、ＲＩＢおよびＲ１８は、所望により、これらの条件下で同時に開 裂させることができる。同時に開裂することが望ましい場合の適切な置換基の例 は次のとおりである。すなわちＲ９はｔ−ブチルオキシ、ベンジルオキシまたは ンクロへキシルオキシであり、Ｒｌｇはρ−トルエンスルホニル基または２．２ ．５．７．８−ペンタメチルクロマン−６〜スルホニルでアリ、Ｒ１，は、Ｘが ○もしくはＳの場合トリフェニルメチルもしくはｐ−メチルベンジルであり、ま たはＸがＮＲ，、の場合ｔ−ブトシキカルボニルである。

これらの基の開裂によって、Ｒ９はＯｌｌになり、Ｒ１，とＲ１８は水素になる 。

次にペプチド誘導体■は、水酸化アンモニウムのような弱塩基の存在下、溶液中 で環化される。基ＷはＡ法に記載したのと同じである。

得られた粗製のＩは次にＡ法に記載したのと同様に精製することがてきる。

精製された■はさらにＡ法で記載したのと同様にして変換できる。

さらに所望により、ＸがＮＲ１３でＲ１１が水素の場合、Ｉは例えば、塩化アセ チル、無水酢酸もしくは塩化ベンゾイル、塩化メタンスルボニルもしくは塩化ｐ −トルエンスルホニルなどでアセチル化することができる。

中間体■は、ポリマー樹脂などの固体支持体なしで溶液中にて、アミノ酸誘導体 を逐次連結することによって製造できる。溶液相でペプチドを合成するのに有用 な方法は化学文献によく報告されており、当該技術分野の熟練者にとって公知で ある（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓ ｃｈｅｎ　Ｃｈｅｉｉｅ、第４版、１５巻、Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈ１ｅＩｌ＋ｅ　Ｖ ｅｒｌａｇ、ドイツ、シコトゥットガルト、１９７４年）。結合される置換基Ｒ １、Ｒ９、ＲＩ５およびＬｓは、上記Ａ法とＢ法に記載したのと同様にして、同 時にもしくは逐次変換できるように選択される。式■の化合物（但しＲ１１１は Ｈ）を、Ｂ法でさきに述べた条件下で環化すると式Ｉの化合物が得られる。

本願に記載している方法に必要な出発物質は、文献で公知か、または公知の方法 と公知の出発原料を用いて製造することかできる。

異性体の生成物。

弐■の生成物において、４個の同一でない置換基が結合している炭素原子は不斉 炭素原子である。し、たかってその化合物は、／アステレオ異性体（ジアステレ オマー）、鏡像異性体もしくはその混合物として存在している。上記の合成法で は、出発物質もしくは中間体として、ラセミ体、鏡像異性体も１．＜はジアステ レオマーを使用する。このような合成法から得られるジアステレオマーの生成物 は、クロマトグラフィー法または結晶化法で分離することができる。同様に鏡像 異性体の生成物の混合物は、同じ方法、または当該技術分野で公知の他の方法を 用いて分離することができる。各不斉炭素原子は各４式Ｉの化合物中に存在して いるが、２つの立体配置（ＲまたはＳ）の１つの形態であり、両者ともに本発明 の範囲に含まれる。

（ＣＩり。側鎖と（ＣＨ，）　、側鎖を有する炭素原子は、一般に、Ｓ−立体配 置のものの方が好ましい。置換基Ｒ，とＲ３を有する炭素原子は、一般にＤアミ ノ酸の立体配置に相当する立体配置を有するものの方が好ましい。立体配置は、 Ｒ３とＲ３の化学組成によってＲまたはＳに帰属される。

本発明の化合物は、遊離の酸もしくは塩基として単離するか、または、各種の有 機と無機の酸および塩基の塩に変換することができる。このような塩は本発明の 範囲に含まれる。このような塩の例には、アンモニウム塩：ナトリウム、カリウ ム、カルシウムおよびマグネシウムのような金属の塩；ジシクロヘキシルアミン 、Ｎ−メチル−Ｄ−クルカミンなどの有機塩基の塩；およびアルギニンもしくは りシンのようなアミノ酸の塩が含まれる。無機および有機の酸の塩は、同様に、 例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン 酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸などを用いて製造することができる。非毒 性で生理的に適合性の塩は、特に有用であるが、その外の余り望ましくない塩で も単離および精製の工程で使用することができる。

いくつもの方法が上記塩を製造するのに有用であり、当該技術分野か公知である 。例えば、生成する塩か不溶性である溶剤または溶剤混合物中、または蒸発、蒸 留もしくは凍結乾燥で除去される水のような溶剤中での遊離酸もしくは遊離塩基 の形態の式■の化合物と、１モル当量以上の量の所望の酸もしくは塩基との反応 である。

あるいは、遊離の酸もしくは塩基の形態の生成物をイオン交換樹脂を通過させて 所望の塩を生成させるか、または１つの塩の形態の生成物を、同じ一般的な方法 を用いて別の塩の形態に変換することができる。

本発明に記載されている化合物は、フィブリノーゲンが、血小板上のその受容体 であるＧＰ］Ｉｂ１ｆｆａと結合するのを阻害するので、哺乳類の循環系内で、 血小板が凝集して、血小板栓、塞栓および血栓が生成するのを防止する。血栓塞 栓症は、血小板が凝集し易いことに直接関連することが分かっている。血管形成 術と血栓崩壊治療のような医学的方法を受けた哺乳類は、特に血栓を生成し易い 。本発明の化合物は、血管形成術を行った後の血栓生成を阻害するのに使用でき る。また本発明の化合物は、組織プラスミノーゲン活性化剤とその誘導体のよう な血栓崩壊剤（米国特許第４．７５２．６０３号；同第４゜７６６、０７５号； 同第４．７７７、０４３号、ヨーロッパ特許第１９９．５７４号；同第０２３８ 、３０４号、同第２２８．８６２号；同２９７．８６０号；　ＰＣＴ特許願公開 １０８９１０４３６８号；同第ＷＯ３９１００１９７号）、ストレプトキナーゼ とその誘導体、またはウロキナーゼとその誘導体と組み合わせて使用して、血栓 崩壊治療後に動脈が再び閉塞するのを防止することができる。本発明の化合物は 、上記の血栓崩壊剤と組み合わせて使用する場合、抗血栓崩壊剤の前、同時に、 または後に投与することができる。腎臓透析、血液酸素付加、心臓カテーテル法 および類似の医療処置を受けだ哺乳類と、ある種の人工補てつ器具を取り付けた 哺乳類は、血栓塞栓障害を起こし易い。既知の原因があるなしにかかわらず、生 理的条件が血栓塞栓障害をもたらす。したがって、本発明に記載された化合物は 、哺乳類の血栓塞栓障害を治療するのに有用である。本発明に記載の化合物は、 抗凝血治療に対する助剤として、例えばアスピリン、ヘパリンもしくはワルファ リンなどの抗凝血剤と組合わせて用いることができる。上記のおよび類縁の障害 に対して本発明の化合物を利用することは、当該技術分野の熟練者にとって明ら かなことである。

血小板阻害性の検定法 フィブリノーゲン−血小板相互作用の阻害剤の評価は、生体外（インビトロ）受 容体結合性検定法および生体外血小板凝集阻害検定法で行われる。

式Ｉの化合物の生体外生物活性は、ＮａｃｈｍａｎとＬｅｕｎｇの方法（Ｊ、　 Ｃｌ１ｎ、Ｉｎｖｅｓｔ、　（１９８２年）、６９巻、２６３〜２６９頁）に基 づいた、改良フィブリノーゲン−ＧＰ　ＩＩｂＩａ　ＥＬＩＳＡ法を用いて監視 したが、この方法では精製したヒト血小板ＧＰ　ｌＩｂｎ１ａ受容体に対してフ ィブリノーゲンが結合するのを阻害する性能を測定する。ヒトフィブリノーゲン はＬｉｐｉｎｓｋａらの方法（Ｊ、　Ｌａｂ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｍｅｄ、　（１９ ７４年）８４巻、５０９〜５１６頁）で製造した。血小板Ｇｐ　Ｉ［ｂＩ［［ａ はＦｉｔｚｇｅｒａｌｄらの方法（Ａｎａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　（１９８５ 年）　、１５１巻、１６９〜１．７７頁）で製造した。

微ｍ滴定プレートをフィブリ／−ゲン（１０μｇ／１１１１）で被覆し、次いで ０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＴＡＣＴＳ緩衝液でブロック した（ＴＡＣＴＳ緩衝液は、２０ｍＭ　トリスＩ（ＣＩ、ｐＨ７，５，０，０２ ％アジ化ナトリウム、２ｍＭ塩化カルシウム、００５％Ｔｗｅｅｎ２０．１５０ ｍＭ塩化ナトリウムを含有している。）前記プレートは０．０１％Ｔｗｅｅｎ２ ０を含有するＩ／ン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄され、次に測定される試料が 添加され、次いでＴＡＣＴＳ、　０．５％ＢＳＡに可溶化されたＧＰＩＩｂｌＩ ［ａ受容体（４０μｇ／ｍｌ）が添加される。インキュベートした後、プレート を洗浄し、１部ｇ／ｍｌのマウス抗血小板モノクローナル抗体ＡＰ３　（Ｐ、　 Ｊ、　Ｎｅｗｍａｎら、Ｂｌｏｏｄ、（１９８５年）、６５巻、２２７〜２３２ 頁）を添加する。さらに洗浄した後、西洋ワサビベルオキシダーゼに接合された ヤギ抗マウスＩｇＧを添加する。最後の洗浄を行い、顕色剤（呈色剤）緩衝液（ １０＋ｎｇの０−フェニレンジアミンジヒドロクロリド、０．０２１２％過酸化 水素、０．２２ｍＭクエン酸塩、５０ＩＩＭリン酸塩、ｐＨ５，０）を添加して 、顕色（呈色）するまでインキュベートする。その反応をＩＮ硫酸を用いて停止 させ、４９２ｎｍの波長光の吸光度を記録する。

ＧＰ　ｌＩｂ１Ｉｒａ　ＥＬＩＳＡ検定法に加えて、ヒト血小板に富んだ血漿（ ＰＲＰ）で血小板凝集検定法を実施する。５０＋ｓｌのヒト全血（９部）を、少 なくとも２週間、アスピリンまたは関連薬剤を摂取していない献血者から、３． ６％クエン酸ナトリウム（１部）中に採血する。得られた血液を１６０Ｘｇて２ ２°Ｃにて１０分間遠心分離し、次いで５分間静置し次にＰＲＰをデカントする 。血小板が少ない血漿（ＰＰＰ）を、２０００Ｘｇで２５分間遠心分離した後、 残りの血液から単離する。ＰＲＰの血小板数を、ＰＰＰを用いて約３００．００ ０／μｌに調節した。

（以下余白） ＰＲＰの２２５μｌ＋試験試料の希釈液もしくは対照（ＰＢＳ）を、Ｃｈｒｏｎ 。

−１部ｇ　Ｗｈｏｌｅ　Ｂｌｏｏｄ　Ａｇｇｒｅｇｏｍｅｔｅｒ内で２５℃にて ５分間インキュベートした。凝集剤（コラーゲン、ｌ　Ｉ１ｇ／ｍｌ　：　Ｕ４ ６８１９．１１００ｎ／ｍｌまたはＡＤＰ、８μＭ）を添加し、血小板の凝集状 態を記録する。

血栓塞栓障害を治療する際、本発明の化合物は、経口投与用の錠剤、カプセル剤 もしくはエリキシル剤：直腸投与用の座剤；注射投与用の滅菌した水剤もしくは 懸濁剤などのような組成物に利用することができる。本発明の化合物を用いて治 療する必要がある動物には、最高の効力を提供する投与量を投与することができ る。投与量と投与方法は、動物によって変化し、体重、食事、同時に行う投薬お よび医学の技術分野の熟練者ならば知っているその外の要因のような要因によっ てきまる。

投与製剤 本発明の環状ポリペプチドの投与製剤は、所望の程度の純度の環状ペプチドを、 生理的に許容される担体、賦形剤または安定剤と混合することによって貯蔵用も しくは投与用に製造される。このような物質は、その投与量と利用される濃度で は利用者に対して非毒性であり、これら物質としては、リン酸塩、クエン酸塩、 酢酸塩などの６機酸塩のような緩衝剤、アスコルビン酸のような抗酸化剤；ポリ アルギニンのような低分子量（約ＩＯの残基より少ない）ペプチド；血清アルブ ミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンのようなタンパク質；ポリビニルピロリジ ノンのような親水性ポリマー；グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸または アルギニンのようなアミノ酸；セルロースもしくはその誘導体、グルコース、マ ンノースまたはデキストリンを含む単糖、三糖などの炭水化物；　ＥＤＴＡのよ うなキレ−１−他剤；マンニトールもし５くはソルビトールのような糖アルコー ル、ナトリウムのような対イオンおよび／またはＴｖｅｅｎ、　Ｐｌｕｒｏｎｉ ｃｓもしくはポリエチレングリコールのような非イオン界面活性剤が含まれる。

治療投与に用いられる本発明の環状ポリペブチ１：の投与製剤は滅菌されねばな らない。滅菌は１．０２ミクロンの膜のような滅菌濾過膜を通じて濾過すること によって容易に達成される。環状ポリペプチド製剤は、通常、凍結乾燥された形 態かまたは水溶液の形態で貯蔵される。環状ポリペプチド製剤のｐｏは、一般に ３〜１１であり、より好ましくは５〜９で、最も好ましくは７〜８である。前記 賦形剤、担体または安定剤のあるものを用いると環状ポリペプチドの塩か生成す ることが理解されるであろう。投与の好ましい経路は皮下注射針によるものであ るが、平削、エアロゾル、経口投与製剤、ならびに軟膏、滴剤および皮膚バッチ 剤のような局所製剤のごときその外の投与法も期待することができる。

治療用環状ポリペプチド製剤は一般に、滅菌入口部を有する容器、例えば静脈注 射用水剤のバッグ、または皮下注射用針を貫通さゼることができる栓を有するバ イアルびんに入れる。

治療と有効な投与量は、生体外（インビトロ）または生体内（インビボ）の方法 で決定することができる。治療上有効な投与量を推定するｊつの方法は実施例２ ３で説明するが、この実施例で、環状ポリペプチドのシクロ−８−アセチル−引 ｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｏｆ（は、フィブリノーゲンのＧＰ　１ ｌｂ１．ｌｌａ血小板受容体との結合を阻害するときの、５０％阻害１度（ＩＣ ，。）が５ｎＭであることが測定された。同様に、同じ環状ペプチドを用いる実 施例２４の血小板凝集検定法では、ＩＣ６゜が８．５μＭであることが分かった 。このような生体外の検定法に基づいて、治療上有効な投与量の範囲を決定する ことができる。本発明の特定の各環状ポリペプチドについて、必要な最適投与量 を決定するために個々の測定が行われる。治療上有効な投与量の範囲は、投与の 経路によって当然影響を受ける。皮下注射針による注射については、その投与量 は体液中に送られると考えられる。その外の投与経路については、吸収効率を、 薬理学で公知の方法によって各環状ポリペプチドについて個々に測定しなければ ならない。

治療投与量の範囲は、約０．００１ｎＭ〜１．　ＯｍＭ、より好ましくは、０゜ Ｉｎ￥〜１００μＭおよび最も好ましくは１．　ＯｎＭ〜５０μＭである。

式Ｉの化合物の医薬組成物として代表的な製剤について以下に述べる。

約０．５〜５００ｍｇの式■の化合物もしくはその混合物が、遊離の酸もしくは 塩基の形態または医薬として許容される塩として、許容される製薬の慣行で要求 される、生理的に許容されるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤 、芳香剤などに配合される。これら組成物中の活性成分の量は、必要とする範囲 の適切な投与量が得られる量である。

錠剤、カプセルなどに添加される一般的な添加剤は、アラビアゴム、トウモロコ ンデンプンもしくはゼラチンのような結合剤：微細結晶セルロースのような賦形 剤；トウモロコシデンプンもしくはアルギン酸のような崩壊剤ニステアリン酸マ グネシウムのような滑沢剤；スクロースもしくはラクトースのような甘味剤；ペ パーミント、ヒメコウジもしくはチェリーのような芳香剤である。投与形態がカ プセルの場合、カプセルは上記の物質に加えて脂肪油のような液状担体を含有し ていてもよい。各種の他の物質を、コーティング剤としてまたは投与単位の物理 的形態の改質剤として用いることができる。シロップ剤もしくはエリキシル剤は 、活性化合物、スクロースのような甘味剤、プロピルパラベンのような保存剤、 着色剤、およびチェリーのような芳香剤を含有している。注射用の滅菌組成物は 、通常の製薬の慣行にしたかつて製剤することができる。例えば、水、もしくは コマ油、落花生油、綿実油のごとき天然産の浦のようなビヒクル、またはオレイ ン酸エチルなどのような合成脂肪ビヒクルなどに、活性化合物を溶解もしくは懸 濁させることが望まし一′１゜緩衝剤、保存剤、抗酸化剤などを、許容される製 薬の慣行にしたかつて添加してもよい。

実施例 下記実施例では、通常のα−アミノ酸は、中間体と最終生成物を表す場合、標準 の３文字アミノ酸コードで記載する。通常のα−アミノ酸とは、１ｌｌＲＮＡの 指令でタン７くり質中に組み込まれるアミノ酸を意味する。標準の略字は、Ｔｈ ｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ、第１０版、ｐｐＭＩＳＣ−２〜ＭＩＳＣ−３に列 挙されている。特にことわらないかぎり、通常のα−アミノ酸は、α炭素原子に 天然のすなわち”Ｌ”−立体配置をもっている。このコードに”Ｄ′が先行して いるとき、これは通常のα−アミノ酸の逆の鏡像異性体を意味する。ノルロイノ ン（Ｎｌｅ）とオミチン（Ｏｍ）のような修飾された非天然のα−アミノ酸は、 米国特許商標庁のガセｙ　トＩ１１４ＴＭＯＧ、１９９０年５月１５日に記載さ れているように記載する。生成物もしくは中間体の名前に“環状“°という用語 が先行している場合、これは、ペプチドが環化された、例えば式Ｉまたはの化合 物を意味するものとする。

実施例１ ブロモアセチル−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−ＯＲこの標題化合 物は、２％架橋ポリスチレン樹脂（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ　ｒｅｓｉｎ）上での 標準固相ペプチド合成法によって、保護された形態で製造される。樹脂に結合さ れた中間体を液体フッ化水素で処理すると、標題の化合物からの保護基の開裂と 、ペプチドの樹脂からの開裂が同時に起こる。得られた粗製ペプチドは、細孔径 が３００オングストロームで粒径が１０ミクロンのＣ−１８充填剤が入った４、 　６ｍｍＸ　２５ｈｍのカラムを用いる逆相高性能液体クロマトグラフィーで精 製される。カラムの溶離は、アセトニトリル１０．１％水性トリフルオロ酢酸で 行われ、そのアセトニトリルは、８０分間にわたー）て０％から４０％へと直線 的な勾配をもっている。標題の化合物は１４分に溶出する。ＦＡＢマススペクト ル。

計算値６２７．実測値６２８　（Ｍ＋　ｔ　）。

実施例２ シクロ−３−アセチル−ｃｔｙ−＾ｒｇ−Ｇｌｙ−＾５ｐ−Ｃｙｓ−ＯＨ実施例 １で製造した化合物を脱イオン水に溶解（１ｍｇ／　＋１１１）　Ｌ、溶液のｐ Ｈを水酸化アンモニウムで７．０〜８．５に調節する。常温で４時間撹拌した１ 麦、反応溶液を、Ｉ−Ｉノフルオロ酢酸で酸性にしてｐＨを３゜０〜３５にし、 次いで凍結乾燥する。得られた粗生成物を、実施例１に記載した条件を用いて１ （Ｐｌ、Ｃで精製する。所望の標題の化合物は１１分後に溶出する。ＦＡＢマス スペクトル、計算値５４６；実測値５４７　（Ｍ＋１）。７ミ／酸分析：カルボ キシメチル−Ｃｙｓ、　０．９６　；　Ａｓｐ、　１．０４：　Ｇｌｙ、　２． １２　：　Ａｒｇ、　０．９４゜１．ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　Ｄ２０、ｐＨ ７）　：４．７５、Ｉ：４．３〜４．４、ｔｎ　；　４．１５、ｄ：４．０、ａ ｂ　ｑ；　３．９．ｄ；　３．４．ａｂ　ｑ：　３．２、ｔ；２．９５〜３．１ ５、ｎ；２．７、ｄｑ　：　１．７５〜２．０５、ｔｎ　：　１．５５〜１゜７ 、ｍ０実施例３ シクロ−８−アセチル−引ｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−ＯＨブロモア セチル−Ｇｌｙ−Ａｒｇ　（ｇ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン− ６−スルホニル）　−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（β−ｔ−ブチル）　−Ｃｙｓ　（ｓ− トリフェニルメチル）−〇−（ホリマー樹脂）ヲ、ｐ−アルコ牛ジベンジルアル コール樹脂上で、フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）保護基の化学作 用を利用する標準固相ペプチド合成法を用いて製造する。樹脂に結合したペプチ ドを、ジクロロメタンによる１％トリフルオロ酢酸溶液で繰り返し処理して、溶 液の明るい黄色を証明として、ｓ−トリフェニルメチル基を開裂させる。黄色が 消失するまで処理を続ける（約１．５Ｌの開裂溶液が樹脂に結合したペプチド１ ｇ当りに必要である）。

ｓ−トリフェニルメチル基か完全に開裂した後、樹脂に結合したペプチドを、Ｎ 、Ｎ−ジメチルアセトアミドによるＮ−メチルモルホリンの５％溶液で数回洗浄 し、次に純品のＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド中で１２時間振盪して環化反応を 完了する。樹脂に結合したペプチドの環化したものを、１％フェノール、１％ア ニソールおよび１％エタンジチオール（ｖ／ｖ）を含有するトリフルオロ酢酸で 処理して、残りの保護基の開裂と、所望の生成物の樹脂からの開裂とを同時に行 う。

粗生成物を実施例２と同様にして精製し、前記化合物と同一の標題化合物を得る 。

実施例４ 式■の化合物の合成 実施例１と２に記載の方法を用いて表１に列挙した化合物を製造する。これらの 化合物は、式■（式中ｍ＝１およびｎ＝３、Ｒ１とＲ８がＯＨ，Ｒ，、が水素、 およびＸがＳ）で示される。粗生成物は実施例２に記載した）ＩＰＬｃを用いて 精製する。

下記のアミノ酸誘導体を、Ｂｏａ−Ｇｌｙの代わりに用いて、Ａｒｇのα−アミ ノ基に結合させて表１に示す置換基Ｒ７とＲ３を得るために用いる。

Ｂｏｃ−グリシンを用いるとき、Ｒ２とＲ８はともに水素（Ｈ）である。

アミノ酸誘導体　Ｒ，Ｒ。

Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｌａ　ｌｆｋ　Ｈ Ｂｏｃ−Ｄ−ｋＩａ　Ｈｌｆｋ Ｂｏｃ−Ｄ−Ｖａｔ　Ｈ２−ブＯＥル Ｂｏａ−Ｄ−Ｔｈｒ　Ｈ１−ヒＦＯ＋シー１−工ｆルＢｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ　１− ヒト［＋キシー１−エチル　■Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｓｎ　Ｈカルｉ４４ミＦメｆルＢ ｏａ−Ｌ−Ａｓｎ　カルボ１号ミドメチル　Ｉ（Ｂｏａ−Ｄ−Ｇｉｎ　Ｆｌ　２ −カルｎ＋ミＦｘｆルＢｏｃ−Ｌ−Ｇｉｎ　２−カル１４チミドエチル　ＨＢｏ ｃ−Ｄ−（０−２−ブ■モベンジルオ夫シ　ｌ（４−ヒＦ［＋４ジベンジルカル ボニル）Ｔｙｒ Ｂｏａ−Ｌ−（０−２−１０モベンジルオ今シ　４−ヒドロキシベンジル　Ｈカ ルｌニル）Ｔｙｒ Ｂｏａ−Ｄ−Ｐｈｅ　Ｈベンジル Ｂｏｃ−Ｌ、−Ｐｈｅ　ベンジル　Ｈ Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕ　Ｈ２−メチル−１−１αビルＢｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ　２−メ チル−１−プＣＥｋ　ＨＢｏａ−Ｄ−Ｍｅｔ　Ｈ２−メチルナオニチルＢｏａ− Ｌ−Ｍｅｔ　２−メチルチオメチル　ＨＢｏｃ−Ｄ−Ｎｌｅ　Ｈｌ−ブチル Ｂｏｃ−Ｌ−Ｎｌｅ　１−ブｆｋ　Ｈ Ｂｏａ−Ｄ−１１ｅ　Ｈ’　２−ｌｆｋＢｏａ−Ｌ−１１ｅ　２−１ｆｋ　Ｆｌ Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（β−０−シクロへ今ゾル）　Ｈ方ルｌ舷メｆルＢｏｃ−Ｌ −ＡＳｐ（β−Ｏ−ツクａヘキシル）　カルボキシエチル　ＨＢｏａ−Ｄ−Ｇｌ ｕ（γ−０−シクαへキシル）Ｈ２−カルボキシエチルＢｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ（γ −Ｏ−シクロヘキシル）　２−カルボキシメチル　ＨＢｏａ−Ｄ−（０−ベンジ ル）Ｓｅｒ　ＨヒトＩｌ＋４ツメチルＢｏａ−Ｌ−（０−ベンジル）Ｓｅｒ　ｔ Ｆａ４ツメチル　■Ｂｏａ−Ｄ−（Ｎｉ′″〜ベンジルｔキシメｆル）Ｈｉｓ　 Ｈ４−イミダゾリルメチルＢｏｃ−Ｌ−（Ｎ””−ベンジルオキシメチル）Ｈｉ ｓ　４−イミダゾ鴨メチル　ＨＢｏａ−Ｄ−Ｔｒｐ　３−インドリルメチルＢｏ ａ−Ｌ−Ｔｒｐ　３−インドリルメチル　■Ｂｏａ−Ｄ−（Ｎ“−２−クロ■カ ルボベンジル−Ｈ４−７ミノー１−１チルオキシ）Ｌｙｓ Ｂｏｃ−Ｄ−（Ｎ’−２−り凹カルボベンジル−４−アミノ−１−ブチル　Ｈオ キシ）Ｌｙｓ Ｂｏａ−Ｄ−（Ｎ’−カルボペンジオ＋７）ＯＩｌｌ　１１　３−７ミノー１− プロピルＢｏａ−Ｌ−（Ｎ’−カルボベンジオキシ）ＯＩｌｌ　３−アミノ−１ −プロピル　ＨＢｏｃ−Ｄ−（０−ベンジル）Ｔｈｒ　Ｈ１−ＬＦＵ＋ノー１− Ｘｆル以下に列挙する置換されたブロモ酢酸を、実施例１のブロモ酢酸の代わり に用い、上記のアミノ酸誘導体と組み合わせて、Ｒ６とＲ６に各種の置換基を有 する表１に示す化合物が得られる。ブロモ酢酸を上記のアミノ酸誘導体と組み合 わせて用いるとＲ６とＲ８は水素（Ｈ）になる。

ｌ−ナフチル−α−ブロモ酢酸 ２−ナフチル−α−ブロモ酢酸 フェニル−α−ブロモ酢酸 ２−トリフルオロメチルフェニル−α−ブロモ酢酸３−トリフルオロメチルフェ ニル−α−ブロモ酢酸４−トリフルオロメチルフェニル−α−ブロモ酢酸４−ビ フェニル−α−ブロモ酢酸 ２−ブロモプロピオン酸 ２−ブロモ酪酸 ２−ブロモペンタン酸 Ｌ−ベニジルアミンを、実施例１のＬ−システィンの代わりに用いて、表１中の 、Ｒ１とＲＩｌがメチルの化合物を製造することができる。

（■） （計算値）（実測例） Ｈ（４）　（４）　Ｈ，Ｉ（ｌ！　ｌ（５１１６，２５８７１６Ｈ１−しドロキ ノ−１−Ｉｔ　）１．Ｈｔｌ　Ｈ５Ｈ，２５９１，，０９工ｆル ＨＨ１１）１．１−す７ｆｌＨ）１６フ２．２　６７３．０　４０Ｈ１−ヒＦ［ ＋キノ十　Ｉｔ　［フェニル　ＩＩ　Ｍ　６６６．２　６６７．２　２６エチル １（Ｈｔｉｌｌ、４−ビフェニル　ｌ’ｌ　ＩＩ　６９ｇ、４　６９Ｇ、ｆ）　 ５０１１　４−ヒトσキノ　ＨＨ，ＩＩ　ＨＨ６５２，２６５３，２２０ペン犯 ＨＨ）Ｉ　＋ｔフェニル　ＩＩ　１１　６２２．２　６２３．Ｉ　ｌ１ｌＢＨＩ ＩＨ，ＨＣＨ３ＣＨ，５７４，２５７４，９１４Ｈ２−１０ｅｋ　ＨＨ，ＨＩ（ ＩＩ　５８１１．２　５８８．９　ＩＳＨメｆｋ　Ｈ１１，１１ＨＨ５８０，２ ５６０，９１０Ｈ力ｋｇ舟号ミドＩＩＨ，ＨＨＨ５０３，２６０４，１１１メチ ル １（ＨＨＨ，２−）リフルＨ■８９０．３６９１．０３８オ０メヂル ［１４−イミダゾリルＩ（ＩＩ、＋１１１１１６２６．２６２７．０８メチル Ｈ２−メチル−１−Ｈ１１，ＨＨＩＩ　８Ｇ２．３　６０２．９　２３１ａビル Ｈ４−七ＦＩＩ＋４シ　１１　１］、フェニル　Ｉｔ　！Ｉ　７２ｇ、２　７２ ９．０　３８ペンフル １１、Ｆｉ　Ｈｎ、４−ビ　［！　Ｉｔ　６９８．４　６９９．０　５２［Ｉ　 ＨＩ（Ｆｉ、Ｉ−ｆ７ｆｋＨＨ６７２，３６７３Ｊ　４４Ｈ２−メチルチオエチ ルＨＨ，［ＩＨＨ８２０，２６２１，０１８＋Ｉ　とＦａ４ノメヂｋｌｌ　■、 Ｉ’ｌ　ＩＩ　Ｆ［５７６，２５７７，０８■　３−インドリルメチル　［Ｉ　 Ｈ，ＨＨＢ　６７５．３　６７６．１　２８Ｈ自ルポＮ号ミドエチ＆　［１［１ ，Ｒ［１１’！　６１７．２　６１７．９　９ＨＨＨＨ，４−＋す１ルＨＨ８Ｈ Ｊ８９１．０４４ｆａメチル １’１１１Ｈ１＋、２−ナフチｋ　［Ｉ　■　６７２．２　６７３．０　３９Ｈ ＩＩＨＨ，’ｆ［＋ビルＨＨ５Ｂ８．２５８ｇ、Ｑ２４Ｈ３−７ミノー１−１ａ ＥｋＨＨ，ＩＩ　ＨＨ６０３，２６０３，９８ＩｆＩＩｌ（１１，３−）９フル ＨＨ８９０，３６ｆ１１．０４２ｔａメチル ７Ｘ二に ［ＩＨＨ１！、工ｆ６　１１　ｆｔ　５７４．２　５７５．０　１８Ｈ２−ブチ ル　ＩＩ　Ｈ，ＨＩＩ　Ｈ６［１２，３６０３，０２２４−イミダ　ＨＨＨ，Ｈ ＨＨ６２６，２６２７，１１４ゾリルメチル ベンジル　ＨＨ■、■　■　ＩＩ　６３６ｙ２　６３７．０　２５ｄ　ｌ−ヒＦ ａ４ノー１−　ｉｉ　Ｌフェニル　■　■　６６８．２　６６）　２　２８工ｆ ｋ ＋１　４−ＬＰ０１シ　■　１１．ＩＩ　ＣＨ，Ｃ１１，６８０，２６８１，０ ２１ベン２ル ［１４−アミノ−１−■　Ｈ，Ｈ１１Ｈ６１７，３６１８，０８ブチル ＣＨ，Ｈ［ＩＨ，ＩＩＨＩＩ５６０．２５６１．０１３（５）　■　（５）　Ｉ Ｉ、■　１１　！＋　５８６．２　５８７．０　１７［１１１Ｈ［Ｉ、２−す７ チル　［１［１６７２４６７３，０４２１−ｔＦｏＨＨＨ，３Ｈ１１５９０，２ ５９１，０１２キシ−１− エチル ８１　［ＩＨ，フェニル　ＨＦｌ　６２２．２　６２３．Ｉ　ｌ５Ｈ２−力にポ 舟ンー１−ＨＨ，１１１１日６１１ｉ、２６１９．０１１エチル １−１チル！’ＩＨＨ，Ｈ［ｌＨ６０２，２−−−−−−２−１ａビル　ＩＩ　 ＨＨ，Ｉ’［［Ｉ　１１　５８８．２　５１１９．０　１９２−ブチル　Ｈ［Ｉ 　１日　ＨＩＩ　６［１２，３６０２，８２４４−ヒＦＯキシ　ｌｉ　Ｈ１１， ＋１　ＨＨ６５２，２６５３，２２３ペンフル １１１１１１１（、エチル　ｌ’ｌ　ＩＩ　５７４．２　５７５．０　１６４− アミノ−１−＋１　ロ　Ｈ，ｌｌ　Ｉｔ　Ｈ６１７Ｊ　６１１ｉ、Ｏｔ。

エチル Ｈ［１［Ｉ　Ｈ，ｌ−１ａＥｋ　ＨＨ５８８，２５８９，０２２ＬＦ［Ｉキｖ　 Ｈｌ（Ｈ，Ｈ［Ｉ　Ｈ５７６，２５７６，１１０メチル ＩｔＨ１＋１１．２−）リフルオａＨＨ６９０，３６９１，０３６メチに７をニ ル Ｈカシｐゾメヂル　！　！！、１１　Ｈ）＋　６０４．２　６０５．１　１２２ −メチル　ｌ’ｌ　Ｈ［１，Ｈ［Ｉ　Ｈ６２０，０６２０，８２０チを工ｆｋ ３−インＦＨＨＨ，Ｈ［ｌＨ６７５，３６７６，０３２リルメチル ３−７ミ／−１−１１１Ｉ）１．Ｈ［ｌＨ６０３，２６０４，２５１０ビル 宜ル＆４号　ＨＨ［１，ＨＨＨ６０３，２６０３，９９ミＦメチル ベンジル　Ｈ［ＩＨ，■　ＨＩＩ　６３６．２　６３７．０　２１１Ｈ［１［１ Ｂ、３−）リフルＩＩ［１６９０Ｊ６９１．０４Ｇオａメチル ７エ二ル ２−メチル−ＨＢ　Ｈ，Ｈ［Ｉ　Ｈ６Ｇ２．３　６０２．８　２４１−プαＥル Ｆｉ　ｌ（［Ｉ　Ｈ，Ｃ［ｌｓ　ＨＦＪ　５６０．２　５６１．０　１４■　［ １１１１１，ペンタ７ｋ　■　ＩＩ　７１２．３　７１２．９　３６オａ７！ニ ル ２−力にポ４１１Ｈ［Ｉ、ＨＨ■６１７．２６１８．０１０号ミＦエチル ［１）１［１［１，４−トリフルｔｏ［Ｉ）１６９０．３６９１．０４２メチル ７Ｌニル ２−カルホキ　Ｉｆ　Ｈｌ（、ＩＩ　ＨＨ８１１１，２６１８，８１２ン工ｆル カルｇ１ン　ＨＨＨ，ＩＩ　ＨＨ６０４，２６０４，８１０メチル 注・ （１）ペプチドの分子量の計算値。

（２）ＦＡＢマススペルトロメトリーで測定したトｌについての分子量の実測値 （Ｍは分子イオン）。

（３）実施例２に記載した条件を用いて測定した、ペプチドのクロマトグラフィ ー保持時間（分）の実測値。

（４）　Ｒｓ”Ｒ−□ＣＦＩｔＣＦＩ＊ＣＨｔ（５）　Ｒ，＋Ｒ，・Ｃ［１，Ｃ ＬＣ［ｌ。

実施例５ Ｎ−（Ｎ−ｔ−７’トキシカルボニル（Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニル）アルギ ニル）グリシン Ｎ−ｔ−フトキシ力ルボニルーｐｉｔ、　）ルエンスルホニルアルギニン（１０ ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミン）ホ スホニウムへキサフルオロリン酸（ＢＯＰ、　１０ｍｍｏｌ）、エチルグリシナ ート塩酸（１３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（５０ｍｍｏｌ）をジク ロロメタンとＮ、Ｎ−ツメチルアセトアミド（１：１．５ｈｌ）の混合物中で、 ２時間室温にて撹拌する。反応時間が終わった時点で、反応混合物を酢酸で酸性 にし、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解する。

得られた溶液を１０％クエン酸（３回）、水（２回）、飽和炭酸水素ナトリウム 溶液（３回）、水（２回）およびブライン（２回）で洗浄する。得られた有機溶 液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、乾燥し、濃縮して表題化合物の粗エチ ルエステルを得る。結晶物質を酢酸エチル−ヘキサン混合物から得ることができ る。

このジペプチドエチルエステル（１０ｍｍｏｌ）をエタノールと水（４：１．５ ０ｍ１）中の水酸化ナトリウム１０．５ｍｍｏｌで１時間室温で処理する。水（ １００ｍｌ）を添加し、得られた混合物を濃縮して約５０１１１にし、クエン酸 で酸性にして酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮して所望の表題の化合物が得られる。得られた化合物は酢酸エチル−ヘキサ ン混合物から再結晶させることができる。

実施例６ ｉ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル（β−シクロヘキシルエステルパルチル）シ スティン（Ｓ−４−メチルベンジル）ベンジルエステルＮ−ｔ−ブトキシカルボ ニル（β−シクロへ牛シルエステル）アスノクラギン酸（ｌｏｍｍｏｌ）、ＢＯ Ｐ試薬（１０ｒＱｍｏｌ）およびＮ−メチ１シｏ１）をＮ，Ｎ−ジメチルアセト アミド（５０ｍｌ）中で室温（ごて１０分間撹拌する。得られた溶液に、システ ィン（Ｓ＋メチルベンジルニステルトリフルオロアセテート（１０ｍｍｏｌ）と Ｎ−メチルモルホ５＋ＩＩＩＩＩｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ ｉ１）による溶液を添加する。

得られた反応ｉ’ｆ！６物を一夜室温で撹拌する。ついで溶剤を減圧下で除去し 、得られた反応残渣を実施例５に記述したように処理して所望の表題の化合物を 得る。

実施例７ Ｎ−（Ｎ〜（Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル（Ｎ’−ｐ−　トルエンスルホ ニル）アルギニル）グリシニル）アスパルチル（β−シクロヘキシルエステル） システィン（Ｓ−４−メチルベンジル）ベンジルエステル実施例６て得たＮ（Ｎ −ｔ−ブトキシカルボニル（βーシクロヘキシルエステル）アスパルチル）シス ティン（Ｓ−４−メチルペンシル）ベンジルエステル（ｌｏｍｍｏｌ）をジクロ ロメタン中のトリフルオロ酢酸（１：ｌ、２００ｍｌ）で室温にて４０分間処理 し、次に濃縮する。得られた固体をエーテルで洗浄し乾燥する。

上記の固体（１０ｍｍｏ１）、ＢＯＰ試薬（１０Ｉｌ１ｍｏｌ）、Ｎ−メチルモ ルホリン（４０ｍｍｏｌ）および実施例２２で得たＮ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカル ボニル（Ｎ’−ｐ−　トルエンスルホニル）アルギニル）グリシン（１０關ｏ１ ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍｌ）中で４時間撹拌する。反応を終 わってから溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解して実施例５に記述したよう にして処理をする。このようにして得られた粗生成物をクロロホルム−へ牛サン から結晶化する。

実施例８ Ｎ−（Ｎ〜（Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−ｔ−フ゛ト牛ジカルボニル（０−ベンジル）−Ｄ −スレオニル）　（Ｎｇ−ｐ−　トルエンスルホニル）アルギニル）グリシニル ）アス／　Ｎｌ　／レチル（β−／クロヘキシルエステル）システィン（Ｓ＋メ チルヘンシルヘンシルエステル ｔ−ブトキシカルボニル基を実施例７に記載した方法を用いて、ト（Ｎ−（Ｎ− （Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル（Ｎ’−ｐ−　トルエンスルホニル）アルギニル ）グリシニル）アスパルチル（β−シクロヘキシルエステル）システィン（Ｓ− ４−メチルベンジル）ベンジルエステルから除去してテトラペプチドのトリフル オロ酢酸塩が得られる。

上記の塩を実施例７に記載の方法を用いてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル（０−ベ ンジル）−Ｄ−スレオニンと結合させる。前記したのと同様にして処理をした後 、所望の表題化合物を単離する。

実施例９ フクロ−Ｓ−アセチル−（Ｄ−Ｔｈｒ）−＾ｒｇ−Ｇｌｙ−＾５ｐ−Ｃｙｓ−Ｏ Ｈｔ−ブトキシカルボニル基を実施例７１こ記載した方法を用（Ａて、Ｎ−（Ｎ −（Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル１　トルエンスルホニル）アルギ ニル ｐ− ーシクロへキシルエステｌし）システィン（Ｓ−４−メチルベンジルジルエステ ルから除去してペンタペプチドのト１ノフルオロ酢酸塩を得る。

とを共に、５ｍｌのジクロロメタン中で１０分間撹拌する。得られた溶液を濾過 し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）中のＮ−メチルモルホリン（３ｍ ｍｏｌ）と共に製造したペンタペプチドトリフルオロアセテート（ＩＩｌｍＯｌ ）とに添加する。室温にて１時間撹拌した後、反応混合物を減圧して濃縮し、残 渣を酢酸エチルに溶解し、実施例５に記載したのと同様に処理する。酢酸エチル 溶液から単離した残渣をフッ化水素、アニソールおよびメチルエチルスルフィド （９０：５：５）の混合物で０°Ｃにて１時間直接処理する。フッ化水素を除い た後、組物質を１０％酢酸に溶解し凍結乾燥する。単離された粉末を次に、１　 ｍｇ／ｍｌの濃度で水に溶解し、水酸化アンモニウムを用いてｐａを７．３に調 節する。常温で４時間撹拌した後、得られた反応溶液を５ｆｆｌｌｌｌの酢酸ア ンモニウム中でｐＩ（７．　３にて平衡化させたＤＥＡＥ５２セルロースカラム に注入する。所望の表題化合物をｐＦ［７．　３にて４５ｍＭ酢酸アンモニウム で溶離する。所望の環化されたペプチドを含有する画分を酢酸でｐｉ（４に酸性 にしてＣ−１８逆相カラムのカラムクロマトグラフィーによって直ちに脱塩する 。注入されたカラムをまず、０。１％トリフルオロ酢酸水溶液で洗浄し、次に０ ．１％トリフルオロ酢酸中の直線勾配濃度のアセトニトリルで溶離する。凍結乾 燥された後の精製ペプチドは、実施例７に記載した生成物と同一であった。

実施例１０ 式■で表される他の化合物の製造方法 実施例５〜９に記載の方法を利用して、以下に示す置換アミノ酸を実施例８のＤ −スレオニンの代わりに用い、および下記の置換ブロモ酸を実施例９のブロモ酸 の代わりに用いて、表２に列挙した化合物を製造することができる。この実施例 では、Ｒ□とＲ９はＯＨ，　Ｒ．４は水素、およびＸはＳである。Ｓ−（４−メ チルベンジル）　−　Ｌ−ベニジルアミンのベンジルエステルを実施例５の対応 するシスナイン誘導体の代わりに用いて、Ｒ７とＲ８がメチルの化合物を製造す ることができる。

Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｌａ　メｆｌ／Ｉ（ Ｂｏａ−Ｄ−Ａｌａ　Ｈ　メチル Ｂｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ　２−プロピル　ＨＢｏｃ−Ｄ−Ｖａｌ　ｔ（　２−プロピ ルＢｏａ−Ｄ−Ｔｈｒ　Ｈ　１−ヒドロキシ−１−エチｋ Ｂｏｃ．−１、−Ｔｈｒ　ｌ−ヒト０キノ−１−エチル　ＨＢｏｃ−Ｄ−Ａｓｎ 　Ｈ　カルボキサミトメチル Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｓｎ　カル０号ミドメチル　ＨＢｏｃ−Ｄ−Ｇｌｎ　Ｈ　２−カ ルボキサミトメチル Ｂｏｃ−Ｌ−Ｇｉｎ　２−カル１４サミドエｆル　ＨＢｏｃ−Ｄ−（０−２−１ ０モベンジル　Ｈ　４−ヒトミ４ノオキシカルボニル）Ｔｙｒ　ベンジル Ｂｏａ−Ｌ−（０−２−ブロモベンジル　４−ヒト峙ジベンジル　Ｈオキシカル ボニル）Ｔｙｒ Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ　ｆｌ　ベンジル Ｂｏａ−Ｌ−Ｐｈｅ　ベンジル　Ｈ Ｂｏａ−Ｄ−Ｌｅｕ　Ｈ　２−メチル−Ｉ−プロピル Ｂｏａ−Ｌ−Ｌｅｕ　２−メチル−１−ブａＥＩＩ　ＨＢｏｃ−Ｄ−Ｍｅｔ　Ｈ 　２−メチルチオエチル Ｂｏａ−Ｌ−ｎｅｔ　２−メチルチオエチル　ＨＢｏａ−Ｄ−Ｎｌｅ　Ｈ　１− ブチル Ｂｏａ−Ｌ−Ｎｌｅ　１−ブチル　Ｈ’Ｂｏｃ−Ｄ−１１ｅ　Ｈ　２−ブチル Ｂｏｃ−Ｌ−１　１ｅ　２−ブチル　ＨＢｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（β−０−シクロヘ キシル）　Ｈ　カルボキシメチルＢｏａ−Ｌ−Ａｓｐ（β−０−シクロヘキシル ）　カルｌキシメチル　ＨＢｏａ−Ｄ−Ｇｌｕ（７−０−：／クロへ竹ル）Ｈ　 ２−カルボキノエチル Ｂｏａ−Ｌ−Ｇｌｕ（γー０ーシクａヘキシル）　２−カルボキシメチル　１（ Ｂｏｃ−Ｄ−（０−ベンジル）Ｓｅｒ　Ｈ　ヒト０キンメチルＢｏａ−Ｌ−（０ −ベンジル）Ｓｅｒ　ヒドロキシメチル　ＨＢｏａ−Ｄ−（Ｎ”−ベンジルオキ シ　■　４−イミダゾリルメチル）Ｈｉｓ　エチル Ｂｏｃ−Ｌ−（Ｎ’″−ベン九オキシ　４−イミダゾリルメチル　Ｈメチル）Ｈ ｉｓ Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ　Ｈ３−インドリルメチル Ｂｏａ−Ｌ−Ｔｒｐ　３−インＦ’）ｋメチル　ＨＢｏｃ−Ｄ−（、Ｎ’−２− りａａｆ１ルｉ　Ｈ４−７ミ／−ドブデルベン九オキシ）Ｌｙｓ Ｂｏａ−Ｌ−（Ｎ’−２−りａＯカカル　４−アミノル１−ブチル　Ｈペンジル オキシ）Ｌｙｓ Ｂｏａ−Ｄ−（Ｎ’−カルボベンジ　Ｈ３−アミノ−１−オキシ）Ｏｓ　ブ［Ｉ ｃル Ｂｏｃ−Ｄ−（Ｎ’−カルボベンジ　３−アミ／−１−ブａＥル　ＨｔオキシＯ ａ＋ Ｂｏａ−Ｄ−（０−ベンジル）Ｔｈｒ　Ｈ１−ヒト（１４シー１−エチル Ｂｏａ−Ｇｌｙ　ＨＨ Ｂｏｃ−Ｌ−ＰｒｏはＲ１＋Ｒ，＝ＣＨｔＣＨＩＣＨ１を与えるＢｏｃ−Ｄ−Ｐ ｒｏはＲ，＋Ｒ，＝ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ，を与える置換ブロモ酸類 １−ナフチル−α−ブロモ酢酸 ２−ナフチル−α−ブロモ酢酸 フェニル−α−ブロモ酢酸 ２−トリフルオロメチルフェニル−α−ブロモ酢酸３−トリフルオロメチルフェ ニル−α−ブロモ酢酸４−トルフルオロメチルフェニル−α−ブロモ酢酸４−ビ フェニル−α−ブロモ酢酸 ２−ブロモプロピオン酢酸 ２−ブロモ酪酸 ２−ブロモペンタン酸 ブロモ酢酸を上記アミノ酸誘導体と組み合わせて用いるとＲ６とＲ。

は水素（Ｈ）になる。

（以下余白） （計算値）（実測値） Ｈ１−ヒトミ４シ　ＨＨ，ＨＨＨ５９０，２５９１，０９−１−エチル Ｈ４−ヒＦａｎ　［１１１，Ｈ［Ｉ　Ｈ６５２，２６Ｓ３．２２Ｑベンジル ＨＨＩＩ　Ｂ、１１　ＣＬ　ＣＨａ　５７４．２　５７４．９　１４Ｈ２−１ａ ｅｋ　ＨＨ，Ｂ　ＨＩＩ　５８８．２５１１１＋、９１１１Ｂ　エチル　■　１ １．［ｌ　ＨＥ［５６０，１！　５６０．９　１０ＨカルボＨＨ，ＨＢ［１６０ ３，２６０４，１１１膚チξＦメｆｋ Ｈ４−イミダゾリル〇ＨＨ６２Ｂ、２６２７．０８鴨メチル ！＋２−メチルー１−１１１１．１１日日８０２．３６０２．９２３プロＥル １１　２−メチル−■　Ｉｔ、ＨＩＩ　Ｂ１　Ｂ２０．２　６２１．１１　１８ ｆオニチル Ｈヒト［＋４ン　１１　Ｈ，［Ｉ　Ｉｆ　［１５７６，２５７７，０１１メチル ＩＩ　３−インＦｑルー　［Ｉ　Ｆｉ、ＨＩｆ　Ｈ６７５，３６７６ヱ　２８メ チル Ｈ力ｋｇ今すミＦＨＩＩ、ＨＩＴ［１６１７，２８１７，９９工ｆル ＩＩ　ＩＩ　ＨＨ，Ｂ　ｌ’ｌ　Ｈ５４６，２５４７，０１０■　３−７ミノー １−　１１　１１．Ｉ’ｌ　ＦＩ　Ｈ６０３，２６０３，９８ブＩＩＩ〔ル Ｈ２−ブｆｋ　ｌ（ＩＩＪ　ｌ（ＩＩ　６０２Ｊ６０３．０２２４−イミダゾＩ ｋ　ＨＩＩ　Ｈ，ＨＨＨ６２１ｉ、２５２７．ＩＩ４メチル ベンジｋＨＨＩ（、ＨＨＨ８３６，２６３７，０２５Ｈ４−ヒトミ４シ　Ｈ１１ ，１１ＣＨａ　Ｃ１１３６８０，２６８１，０２１ペンフル 日　４−アミノ−１−ＨＨ，Ｈ１１ＩＩ　６１７．３６１８．０　８ブチル ＣＩ＋３　１（１４＋１．［Ｉ　ＨＢ　５６０．２５６１．０１３（５）　■　 （５）　［１，ＨＦＩ　１１　５ｇ６．２　５８７．０　１７１−ヒトミ４シ１ １１１１１．！１日［１５９０，２５９＋、、０１２−１−エチル Ｈ２一方Ｍ４シ　Ｒ１１，ＩＩ　ＨＩｆ　５１１１．２　６１！１．０　ｌｌ− １−エチル ｌ−ブチル　Ｂ　Ｂ　Ｂ、ＩＩ　ｎ　１１　６０２．２　−−−　−−２−ブａ Ｅｋ　ＥＩ　Ｈ［１，Ｈ［１１１５８１１，２５１１９，０１９２−１ｆｋ　１ １　Ｈ［１，１１［Ｉ　Ｈ６０２，３６０２，８２４４−ヒト■壽シＨＨＨＪＨ ［１６５２，２６５３，２２３ベンクル ４−７ミノーエープチｋＨＨＨ，＋１１１Ｈ６１７，３６１８，０ＩＯヒドロ今 ジメチル　ＨＨＩＩＩ、ＨＨＨ５７８，２５７６，１ＩＯＨｔ６ｆキシ　ｆｆ　 ＬＨｆｆ　＋１　６０４．２６（１５，１１２メチル ２−メチルｆｔ工ｆｋ　ＨＨＨ，Ｈ１！　ＩＩ　６２０．２８２０．１１２０３ −インドリルメチルＢ［ＩＩＩ、１１１１８６７５．３６７６．０３２３−７ミ ／−１−ＩＩＨＩＩＩ、Ｈ［１［１６０３，２６０４，２５１αＥル 書ルポキ号ミＦメチル　■　Ｈ［１，１１１１［１６０３，２６０３，９９ベン ジル　ＨＨＩ（、日　ｉｆ　ＨＨ６，２８３７，０２８２−メチ＆−１−［Ｉ　 ＨＨ，Ｂ　Ｈ■　６０２．３　６０２．８　２４ａｃｋ ２−カルポロミＦＨ［ＩＨ，ＨＨ１１６１７，２６１８，Ｏ１Ｏ工ｆル ２−カルボキンＳチル　ｌ！　ＨＨ，ＨＨＢ　６１ｇ、２６１８．８１２倉ルポ 什メヂル　■　ＩＩ　Ｈ，ＨＨＨ６０４，２６０４，８１０Ｈ１−ヒドロキシ　 ＨＨ，７ｘニル　１１　１１　６６６．２　６６７．２　２６（６）Ｈ１−ヒル ０４シ　ＩＩ　ＩＩ、７ヱニル　Ｈ［１８６６，２６６７，２２８（７）ＨＨ［ １１ｆ、７ｚニル　ＩＩ　１１　６２２．２　８２３．１　１６（６）Ｈ［１１ １Ｈ，フエ二＆　Ｂ　ｔＴ　６２２．２６２３゜１．　１８（７）１１　）１　 １１　亀４−　ＨＨ６９８゜４　６９９．０　５０（６）ビアＬニル ＨＨＨＲ，４−ＩＩ　Ｈ６９ｇ、４６ｉ１９，０５２（７）ＢＨＩｆ［！、ｌ− ■Ｈ６７２，２６７３，０３９（６）す７チル ＩＩ　Ｈｌ’ｌ　ｌＩ、Ｉ−１（Ｈ８７２，２８７３，０４０（７）エステル ＩＩ　ＨＨＨ，２−ＨＨ６７２Ｊ６７３．０４２（８）す７チル ＨＨ■　１１．２−　１（Ｂ　８７２．３　６７３．０　４４（７）ＩＩ　ＨＨ １１，エチル　Ｈ日　５７４．２　５７５．０　１６（６）■■ＨＨ，エヂル１ Ｈ５７４，２５７５，０１８（７）ＨＨ１１Ｈ，１−Ｈ１１５１１８，２５１１ ９，０２２（８）Ｉａｅル ＩＩ　ＨＦＩ　Ｈ，１−ＨＩＩ　５８８．２５８９．０２４（７）プロｌニル ＨＨＨＨ，２−Ｈｌ（６９０，３６９１，０３６（６）トリフ）ｊＧＩｆｋ ビＨＨＨ，２−ＨＲ６９０，３６９１，０３１１（７）トリプルオαエチル ＨＨロ　Ｈ，３−Ｈｌ（６９Ｑ、３　６９１．０　４０（８）トルフルオロメｆ ｋ ＨＨＨｌ（，３−Ｈ！！　６９０４６９１．０４２（７）トリフルｔＩＩＩメチ ル ＨＥＨＨ，４−１１Ｈ６９０，３６９１，０４２（６）トリプルオαエチル ＨＨ１１［１，４−［Ｉ　１１　６９０．３６９１．０４４（７）トルフル１ａ ｌｆル ＨＨＨＨ，ＣＢ３Ｈ■５６０．２５６１．０＋、４Ｈ４−ヒＦｉキン　Ｂ　Ｈ， ７！ニル　ＨＩＩ　７２ｇ、２　７２９．０　３８注・ （１）ペプチドの分子量の計算値。

（２）ＦＡＢマススペトロメトリーに基づいたトｊについての分子量の実測値（ 輩は分子イオン）。

（３）実施例２に記載した条件を用いて測定した、ペプチドのクロマトグラフィ ー保持時間（分）の実測値。

（４）　Ｒ，＋Ｒ４＝Ｃｌ１．ＣＨ，ＣＨ。

（５）　Ｒ，＋１１．＝ｃＨ，Ｃｌ１ｔＣＨ！（６）　異性体１−クロマトグラ フィーのカラムから第１番目に溶出する。

（７）異性体２−クロマトグラフィーのカラム力・ら第２番目（こ！容ｔｉ’１ する。

実施例１１ ７クローＳ−アセチル−（Ｄ−Ｔｙｒ）−へｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｏ ＣｔＨｓ実施例５〜９に記載の方法を用い、ン、−、テイニ・パ（Ｓ−ｔ〜１− チノトベンンル）ヘンジルエステルトリフノトオ仁７アセテートヲ対応スルエチ ルエステルと取り替えることによって、上記の標題化合物力＜ｉ辱られる。

）ＩＰＬＣの保持時間　３０分。分子量計算値、　６８０．２、分子量実ａｌｌ 値（Ｉ’ＡＢ）二　６８１．　Ｏ（Ｍ＋１）　。

実施例１２ ／クロＳ−アセチル−（Ｄ−Ｔｙｒ）−入ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＣｔｌｌ、 ）−Ｃｙｓ−ＯＨ実施例５〜９に記載の方法を用い、Ｎ−ｔ−ブトキシ・カルボ ニル−シクロヘキシルエステル）アスノ〈ラギン酸ヲ対応スルβーエチルエステ ルと取り替えることによって、上記標題の化合物力く得られる。

ＨＰＬＣの保持時間・２６分。分子量計算値−６８０．　２、分子量実漬り値（ ＦＡＢ）：　６８１．２（鷺＋１）。

実施例Ｉ３ ジクロ−Ｓ−アセチル−（Ｄ−Ｔｙｒ）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＣｔＨ５ ＋　−Ｃｙｓ−ＯＣＪｓ実施例５〜９に記載の方法を用い、システィン（Ｓ＋メ チルベンジル）ベンジルニステルトリフルオロアセテートを対応するエチルニス テルト取り替え、かつＮ−ｔ−ブトキシカルボニルキシルエステル）アスパラギ ン［対応ｔ　るβ−エチルニステルト取り替えることによって、上記の標題化合 物が得られる。ＨＰＬＣのイ呆持時間：４０分。分子量計算値＝７０９．２、分 子量実測値（ＦＡＢ）　：　７１０．　１（Ｍ＋１）。

実施例１４ 環状チオエーテルペプチドエステル類の製造上記実施例１１〜１３に記載の方法 を利用し、下記の環化ペプチドエステルを同様にして製造する。

シクロ−Ｓ−アセチル−ｃｔｙ−＾ｒｇーＧｌｙーＡｓｐーＣｙｓーＯＣｔＨｓ シクロ−Ｓ−アセチル−Ｇｌｙ−＾ｒｇーＧｌｙーＡｓｐ（ＯＣＪｓ）−Ｃｙｓ −０）（シフｏ−５−アセチル−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＣＪｓ） −Ｃｙｓ−ＱＣｓ■。

シクロ−Ｓ−アセチル−（Ｄ−Ａｌａ）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｏ ＣｔＨｓシクロ−Ｓ−アセチル−（Ｄ−Ａｌａ）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（Ｏ ＣＪｓ）　−Ｃｙｓ−ＯＨシクロ＝Ｓ−アセチル−（Ｄ−Ａｌａ）−Ａｒｇ−Ｇ ｌｙ−Ａ＝ｐ（ＯＣＪｓ）−Ｃｙｓ−ＯＣｔＨｓシクロ−Ｓ−アセチル−（Ｄ− Ｖａｌ）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−ＯＣｔＨｓシクロ−Ｓ−アセチル −（Ｄ４ａｌ）−＾ｒｇーＧｌｙー＾５ｐ（ＱＣ，Ｈｓ）−Ｃｙｓ−ＯＨシクロ −５−アセチル−（Ｄ−Ｖａｌ）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＣｔＨｓ）−Ｃ ｙｓ−ＯＣｔＨｓシクロ−Ｓ−アセチル−（Ｄ−Ｌｅｕ）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ ｓｐ−Ｃｙｓ−ＯＣ＊Ｈｓシクロ−Ｓ−アセチル−（Ｄ−Ｌｅｕ）−Ａｒｇ−Ｇ ｌｙ−Ａｓｐ（ＯＣｔＨｓ）−Ｃｙｓ−ＯＨシクロ＝Ｓ−アセチル−（Ｄ−Ｌｅ ｕ）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＣｔＨｓ）−Ｃｙｓ−ＯＣｔＨｓシクロ−Ｓ −アセチル−（Ｄ−ｔｌｅ）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−ＯＣｔＨｓシ クロ−Ｓ−アセチル＝（Ｄ−１１ｅ）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＣＪｓ）　 −Ｃｙｓ−Ｏｆ＋シクロ−Ｓ−アセチル−（Ｄ−　１　１ｅ）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ −Ａｓｐ（ＯＣｔＨ５）−Ｃｙｓ−ＯＣＪｓシクロ−Ｓ−アセチル−（Ｄ−Ｐｈ ｅ）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−ＯＣｔＨｓシクロ−Ｓ−アセチル−（ Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−＾ｓｌ）（ＯＣＪｓ）−Ｃｙｓ−ＯＨシクロ− Ｓ−アセチル−（Ｄ−Ｐｈｅ）　−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＣｔＨｓ）−Ｃ ｙｓ−ＯＣｔＨｓシクロ−Ｓ−アセチル−（Ｄ−Ｔｈｒ）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ ｓｐ−Ｃｙｓ−ＯＣＪｓシクロ−Ｓ−アセチル−（Ｄ−Ｔｈｒ）−Ａｒｇ−Ｇｌ ｙ−Ａｓｐ（ＯＣＪａ）−Ｃｙｓ−ＯＨシクロ−Ｓ−アセチル−（Ｄ−Ｔｈｒ） −Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＣｔＨｓ）−Ｃｙｓ−ＯＣＪａシクロ−Ｓ−アセ チル−（Ｄ−Ｐｒｏ）　−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−ＱＣ，Ｈｓシクロ −Ｓ−アセチル−（Ｄ−Ｐｒｏ）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＣｔＨｓ）−Ｃ ｙｓ−ＯＨシクロ＝Ｓ−アセチル−（Ｄ−Ｐｒｏ）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ ＯＣｔＨｓ）−Ｃｙｓ−ＯＣｔＨｓ（以下余白） 実施例１５ ７クローＳ−アセチル−（Ｄ−Ｔｙｒ）−＾ｒｇーＧｌｙー＾ｓｐーＣｙｓーＮ Ｈｔ標題の化合物の合成は、４−メチルベンジルヒドリルアミン樹脂上で標準の Ｂｏａ−合成プロトコルを用いて行ったが、まず実施例１に記載したようにして 線状ペプチドを製造した。この線状ポリペプチドをフッ化水素で樹脂から開裂さ せ、次いで実施例２に記載したようにして環化し、ＨＰＬＣで精製して標題の化 合物が得られる。ＨＰＬＣ保持時間：１８分。分子量計算値：　６５１．　２、 分子量実測値（ＦＡＢマススペクトル）　：　６５２．　２（Ｍ−１）。

この方法を用いて以下の化合物か同様に得られる。

７クローＳ−アセチル−（Ｄ−Ａｌａ）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｎ Ｈｔンクａ−５−アセチル−（Ｄ−Ｖａｌ）−Ａｒｇ−Ｇ１．ｙ−Ａｓｐ−Ｃｙ ｓ−ＮＨｙシクｏ−３−アセチル−（Ｄ−Ｌｅｕ）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ− Ｃｙｓ−ＮＨ。

シクａ−８−アセチル−（Ｄ−ｆ　Ｉｅ）−Ａｒｇ−ＧＩｙ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ− ＭＨｚツクローＳ−アセチル−（Ｄ−Ｐｈｅ）−４ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｃｙ ｓ−Ｎｉｌ。

シクロ−８−アセチル−（Ｄ−Ｐｒｏ）−＾ｒｇ−Ｇｌｙ−＾ｓｐ−Ｃｙｓ−Ｍ Ｈｚンクロ〜Ｓ−アセチル−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ、５ｐ−Ｃｙｓ−ＮＨ 。

（以下余白） 実権例１６ シクロ−Ｓ−アセチル−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−＾ｒｐ−Ｃｙｓ−ＯＨスルポ キンド実施例２由来の精製生成物を１Ｏｎ＋ｇ／ｍｌの濃度で水に溶解した。得 られた溶液のｐ［（を７に調節した。５０％過酸化水素溶液を添加して、最終濃 度を３％過酸化水素にし、得られた反応混合物を一夜室温で撹拌した。得られた 溶液をオクタデシルシリル逆相クロマトグラフィーのカラムに直接注入した。反 応で生成したスルホキシド異性体を１％トリフルオロ酢酸水溶液中の線状勾配濃 度のアセトニトリルで溶出させた。異性体１は３．５分に溶出した。異性体２は ４分に溶出した。

両人性についての分子量計算値　５６２．２、分子量実測値（ＦＡＢマススペク トル）・異性体１：５６３．３；異性体２　：　５６３．３（Ｍ＋１）。

実施例１７ 環状チオエーテルスルホ牛シト類の製造実施例４で製造し表１に示したチオエー テルペプチドと実施例１５の方法で製造したペプチドとに、実施例１６の方法を 適用すると、表３に列挙した式■のスルホキシド立体異性体（ただしＲ１４は水 素、Ｒ９はＯＨ１およびＸはＳｏ）が得られる。

ＩＩＩ 表３ 式■で表されるスルホキノド類 （計算値）（実測値） ｏＨＨｔ−ヒＦＯキシ　１１　Ｈ，ＨＩＩ　［１６０８，２６０７゜１５−１− ＩＦル ０）Ｉ　Ｈ１−ｔＦ［＋４）　Ｈｉｌ、ＨＩＩ　バ　６０Ｇ、２　６０７．１　 ７エチル ０ＨＨ４−４Ｆａ＋ノＢＨ，ＨＣＨ，Ｃ１１，６１１０，２６８１，１１５ベン フシ ０ＨＨ４−ヒトａｌｔｖｌＨ，■ＣａｔＣＢ＊６８０．２６８１．１２０べ“シ リル ＯＨＨ’　（４）　（４）　Ｈ，Ｉｌ　［Ｉ　Ｈ６０２，２６Ｇ３．２　９．５ ０［ＩＩＩ（４）（４）ｉｌ、ｌｌｌｌＨ６０２，２６０３，２１０，５０ＨＨ ２−メチル−１−Ｈｌｌ、ｌｌｌｌＨ８１８，３６１９，２１５ブａ〔ル ０１１　Ｈ２−１ｆルー１−　ＩＩ　ＬＨＨＨ５１１１，３６１９，１！　１９ １α〔ル ０ＨＨ４−アミノ−Ｌ−１１Ｂ、［Ｉ　１１　Ｈ６３３，２６３４゜０５１デル ０ＨＩ（４−アミノ−１−１１１１，Ｈ［１１＋　６２３．２８ｉ１４．０　８ １ｆ＆ ＯＨＨ２−１ｏＥル　）Ｉ　Ｉｌ、ＨＩＩ　Ｈ６Ｑ４．２　６０５．１　１２０ ■　■　２−１［ＩＥル　Ｈ［１，＋１　［１１’ｌ　６０４．２　８０５．１ 　１４０１’１ＨＢＨ■、７Ｘニル　ＨＩＩ　６３Ｂ、２　６３９．０　１８０ Ｈ［Ｉ　ＨＨＨ，フェニル　［！　［［６３１１，２６３９，０１８ＮＨ２Ｈ４ −とＦｕｎ’／１１Ｈ，Ｈ１１Ｈ６６７，２６６８，３１２ベンジル ＮＨ４Ｉ　４−辷ＦＯ４）　ＨＨ，日　ＩＩ　Ｈ６８７，２６６８，３＋５ベン フル ０ＨＨ４−ＬＦｏ４シＨ［１，［１１１［１６６８，２６６９，２１２ベンクシ ０ＨＨ４−ヒＦ（１キシ　１１　Ｅｌ、ＩＩ　Ｉｔ　ＩＩ　６６８．２　１ｉ６ ９．２　１６ベンジル Ｏｌｌ　Ｈベンジル　１１　［１，［Ｉ　ＩＩ　ＩＩ　６５２．２　６５３．３ 　１７０１Ｉ　１１　ベン９６　［Ｉ　Ｈ，！１　！Ｉ　［１６５２，２６５３ ，３２００１１ＨヒＦａ４ジメチル　ＨＩｆ、Ｉｆ　ｆｆ　Ｈ５９１２５９３， １３０■　■　七ＦＩＩ４ｉ７メｆｈＨＬｉｆ　ＨＨ５９２，２５９３，１５０ Ｈベンジｋ　ＨＨＨ，ＨＨＨ６５２，２６５３，３２０注： （１）ペプチドの分子量の計算値。

（２）ＦＡＢマススペクトロメトリーに基づいたトｌについての分子量の実測値 （Ｉｌｌよ分子イオン）。

（３）実施例２に記載した条件を用いて測定したペプチドのクロマトグラフィー 保持時間（分）の実測値。

（４）　Ｒｓ”Ｒ−＝ＣＨ＊Ｃ［ｌ−ＣＩｌｍ（以下余白） Ｘ α−ＦＭＯＣ−アミ７アジビン酸δ−アリルエステルを塩化メチレン溶媒中の触 媒量の４−ジメチルアミノピリジンおよびジイソプロピルカルボジイミドでワン プ（ｌｌａｎｇ）樹脂に結合させた。次いでこのＦＭＯＣ基をＮ、Ｎ−ジメチル アセトアミド中の２０％ピペリジンで除去した。次いで、標準的なＦＭＯＣ合成 化学を利用して、Ａｓｐ、ＧｌｙＳＡｒｇおよびＤ−Ｖａｌ残基を付加した。Ｄ −Ｖａ１残基を結合させた後、樹脂に結合しているペプチドを、２０％ピペリジ ンを含有するＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド中のテトラ牛ス（トリフェニルホス フィン）パラジウム（０）　０．３当！で処理することによって、アリル基およ びＦＭＯＣ基を除去した。次いで、樹脂に結合しているペプチドをＮ、Ｎ−ジメ チルアセトアミド中の５％Ｎ〜メチルモルホリンで５回洗浄した。次いで、ペプ チドをＢＯＰ試薬２当雪で環化した。ペプチドと樹脂との切断を、トリフルオロ 酢酸ニトリエチルシラン（９８：２）で処理することによって行った。ペプチド を実施例２に記述したＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ保持時間：１４分。分子１ ：計算値５５６．３、実測値（ＦＡＢ質量分析）５５７．３゜ 実施例１９ グルタミン酸または２−アミノアジピン酸から誘導される式■の化合物の合成 式■の化合物（ただしＲ，およびＲ８がＯＨであり、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ６、Ｒ１お よびＲ１４が水素であり、基Ｘが（ＣＨ，）、（ただしｋはＯまたは１）であり 、ｍが１であり、ｎが３である）を、実施例１８の方法で調製した。表４におい て、ｋ＝ｏはグルタミン酸を意味し、ｋ＝１はアミノアジピン酸を意味する。

（以下余白） 表４ グルタミン酸または２−アミノアジピン酸を含有する環状ペプチドＨ２−ブａＥ ｋ　Ｈ５５６，３５５７，０１４’　ＯＨべｙ’）ｋ　Ｈ６０４，３６０５，２ ２９０Ｈ（４）　（４）　５５４．２　５５４．８　ＨＯＨメチル　Ｈ５２８， ２５２９，０１００（５）　（５）　Ｈ５５４，２５５５，１１００Ｈ２−プロ ピル　Ｈ５７０，２５７Ｌ、ｌ　１５　１（注） （１）ペプチドの分子量の計算値。

（２）ＦＡＢ質量分析に基づくＭ＋１の実測値、ただしＭは分子イオンを意味す る。

（３）実施例２に記載した条件を用いて決定したペプチドのクロマトグラフィー 保持時間（実測値）（単位：分）（４）　Ｒ３＋　Ｒ４””　ＣＨｔ　ＣＨＩ　 ＣＨ２（５）Ｒ，＋Ｒ，＝ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ。

ベンゼン中の触媒量のｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩、Ｎ−ＣＢＺ−Ｄ −セリンメチルエステルおよびジメトキシプロパン（５当ｉｌ）の溶液をゆっく り蒸留することによって、３−Ｃｂｚ−２，２−ジメチルオキサゾリジン−４− カルボン酸メチルエステルがきれいに生成した。このメチルエステルをエタノー ル：ＴＨＦ（２，１）中のＬ　ｉ　ＢＨ，（３当Ｉりで還元することによって３ −Ｃｂｚ−２，２−ジメチルオキサゾリジン−４−メタノールを得た。塩化メチ レン中、（ＣＯＣＩ）、（２当量）、ＤＭＳＯ・（４当量）およびトリエチルア ミン（５当Ｎ）でスワン酸化して３−Ｃｂｚ−２゜２−ジメチルオキサゾリジン −４−カルボキシアルデヒドを得て、これをメタノール中のＮ　ａ　Ｂ　Ｈ３Ｃ Ｎ　（１当量）、およびグリシンベンジルエステル塩酸塩（５当ＩＩ）で還元的 にアミ／化して４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチル）−アミノメチル− ３−Ｃｂｚ−２，２−ジメチルオキサゾリジンを得た。得られたアミンを、ＴＨ Ｆ　：　Ｈ，Ｏ（２：　１）中のＢｏｃｔＯ（１，２５当量）およびＮａＨＣＯ ２（１，，４当量）を用いて、Ｂｏｃ誘導体として保護した。

先の工程で得た４−（Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル−Ｎ−ベンジルオキシカル ボニルメチル）−アミノメチル−Ｃｂｚ−２，２−ジメチルオキサプリジンのメ タノール溶液の水素処理を１０％Ｐｄ−Ｃの存在下、５Ｑｐｓｉで行うことによ ってＣＢＺおよびベンジルエステル基を切断、オキサゾリジン環を加水分解して 、Ｌ−２−アミノ−３〜（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−カルボキシメチル ）アミ／−１−プロパツールを得た。Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニ ルオキシ）スクシンイミド（１，１５当量）およびＮａＨＣＯ２（２，５当量） （ジオキサン：　Ｈ，Ｏ（＋、　：　］−）中）を用いて、ＦＭＯＣ基をその２ −アミノ官能基に付加した。ω−カカルキンル基を、ＤＭＦ中の臭化アリル（７ 当量）およびＮａ、ＨＣＯ，（２、５当１１）を用いてアリルエステル化した後 、１級アルコールをジョーンズ酸化（３当ＩＩ）　して、目的の標記化合物を得 た。

ＤＭＦ溶液中のＮ−ＣＢＺ−Ｌ−セリンの○−アリル化を、ＮａＨ（２，２当Ｎ ）および臭化アリル（１，１当量）で順次処理することによって行った。このカ ルボン酸を、塩化メチレン中のインブチレンおよびＨ，Ｓｏ、を用いてｔｅｒｔ −エステルに変換して〇−ア’）ルーＮ−Ｃｂｚ−Ｌ〜セリンーｔ−ブチルエス テルを得た。メタノール中でオゾン分解し、ジメチルスルフィドで後処理するこ とによってこのアリル基の末端オレフィンを切断してアルデヒドを得て、これを 単離することなくＮａＢＨ，（１当量）でｏ−（２−ヒドロキシ−１−エチル） −Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−セリンｔ−ブチルエステルに還元した。まずそのＣＢＺ基を メタノール中、１０％Ｐｄ−Ｃ触媒上で５Ｑｐｓ　ｉのＨｌで還元的に切断した 後、得られた遊離のアミンをフルオレニルメチルクロロホルメートク１．１５当 量）およびＮａＨＣＯｓ　（１，８当量）（ＴＨＦ−Ｈ，○（２：１）中）で再 保護することによって、ＦＭＯＣ基を導入した。ヒドロキシエチル基中のアルコ ールをジョーンズ酸化（３当量）することによってＦＭＯＣ−０−カルボキシメ チル−Ｌ−セリン−ｔ−ブチルエステルを得て、これをＤＭＦ中の臭化アリル（ ３当量）およびＮａＨＣ○、（１，５当量）で処理することによってＦＭＯＣ− 〇−アリルオキシカルボニルメチル−Ｌ−セリン−ｔ−ブチルエステルを得た。

最後にトリフルオロ酢酸でこのｔ−ブチルエステルを除去して目的のＮ−ＦＭＯ Ｃ−〇−アリルオキシカルボニルメチル−し−セメチル）−２，３−ジアミノプ ロピオン酸から誘導される式■の環状ペプチドの合成 実施例２０および実施例２１の保護アミノ酸を、ジイソプロピルカルボジイミド および４−ジメチルアミノピリジン触媒を用いて、ワング樹脂に結合させた。標 準的なＦＭＯＣ固相合成法を使用して、Ａｓｐ、Ｇｌ　ｙ、Ａｒｇおよび選択さ れたＤ−アミノ酸残基を結合させた。したがって、結合工程はＮ、Ｎ−ジメチル アセトアミド中のＢＯＰおよびＮ−メチルモルホリンを用いて行った。脱保護を Ｎ。

Ｎ−ジメチルアセトアミド中の２０％ピペリジンで実行した。アリルエステル基 の切断は２０％ピペリジン／Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド中の（Ｐｈ３Ｐ）、 Ｐｄで達成した。環化を達成するために、このペプチドをまだ樹脂に結合させた まま、塩化メチレン中のジイソプロピルカルボジイミドおよび触媒量のＮ−ヒド ロキシベンズトリアゾールを用いて環化させた。環化したペプチドをトリフルオ ロ酢酸で樹脂から切り離し、逆相ＨＰＬＣで精製した。この経路で合成されたペ プチドは式■の誘導体であり、式中Ｒ３およびＲ８がＯＨ。

Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１１ＳＲ７、Ｒ８およびＲ１４が水素、ｎか３、ｍが１で あって、残りの置換基は示されているとおりである。

（以下余白） ２−プロピル　ＮＨ５７１，２５７２，３８４−ヒドロキシベンジル　ＮＨ６３ ５，２６３６，３２５（注） （１）ペプチドの分子量の計算値。

（２）ＦＡＢ質量分析に基づくＭ＋１の実測値、ただしＭは分子イオンを意味す る。

（３）実施例２に記載した条件を用いて決定したペプチドのクロマトグラフィー 保持時間（実測値）く単位二分）実施例２３ ＧＰＩＩｂＩＩＩａに対する線維素原結合の阻害微量滴定プレートを線維素原（ １０μｇ／ｍｌ）で被覆した後、０．５％ＢＳＡを含有するＴＡＣＴＳ緩衝液で 遮蔽する。ただしＴＡＣＴＳ緩衝液は２０ｍＭ　Ｔｒ　ｉ　ｓ、ＨＣＩ　（ｐＨ ７，５）　、０゜０２％ナトリウムアジド、２ｍＭ塩化カルシウム、０．０５％ トウィーン２０．１５０ｍＭ塩化ナトリウムを含有している。このプレートを０ ．０１％トウイーン２０を含有するリン酸緩衝食塩水で洗浄し、測定する試料の 希釈物を加えた後、ＴＡＣＴＳ、０．５％ＢＳＡ中の可溶化したｎｂｌＩｌａ受 容体（４０μｇ／ｍｌ）を加える。インキュベーション後、プレートを洗浄し、 ネズミの単クローン抗血小板抗体ＡＰ３　（１μｇ／ｍｌ）を加える。さらに洗 浄した後、ヤギおよび西洋ワサビペルオキシダーゼに共役させた抗マウスＩｇＧ を加える。最後の洗浄を行い、展開試薬緩衝液（０−フェニレンジアミンニ塩酸 塩　１０ｍｇ、０１０２１２％過酸化水素、０．２２ｍＭクエン酸塩、５０ｍＭ リン酸塩、ｐＨ５，０）を加えた後、呈ｎｍの吸光度を記録し、ＩＣ６゜値を決 定する。この結果を表５に記録する。

（以下余白） 表５ 式■の化合物によるＧＰｆｆｂＩ［Ｉｍに対する線維素原の結合の阻害ＯＨＨ１ −七Ｆ１シ　ｌＩ　Ｈ，ＨＨｌｌ　ｏｕｓ　ｉ、ａＯＨＨｌｌＨＨ，Ｉ−チッチ 浄峠Ｉｔ０１１Ｓ１．４（５１０ＨＨＨＩＩ　Ｈ，ＨＨＨ０ＩＩＳＯＬ、４（７ ）０１１１１４−七ｌ’ａ％シＨ１１，１１１１１１０１１ＳＱＬ、５（７）Ｏ ｌｌ　Ｈ１−七Ｆ１シ　Ｈに、フ、二＆　ＩＩ　１１　０１１Ｓ　１．７（５） ＯＨＩｌ−ヒＦｌ＋４シ１１１１．Ｈ８ｌｌ０ｉＩＳＯ１，８（７）ＯＨＩｔＨ ［ＩＮ、４−Ｅ）、ニルＨＩＩＯＨ５１，９（５）ＯＨＨ４−ヒＦＩ４ノＩＩＨ ，１１，ＣＩ、ＣＩ＋、０１１Ｓｏ１．９（７）ＯＨＩｌ４−ヒＦ＋＋４シＨＨ ，Ｈ１１＋１０１１Ｓ２０Ｈ１１ＨＨＨ，ｙ工；ル　ＨＩＩ　０＋１Ｓ２（５） ＯＨＩＩ　Ｈ！ｌ　ＩＩ、ＨＣＨ，Ｃｌｌ０ＩＩＳ　２０ＨＩＩ２−ブ吐給１＋ １１．１ｌｌＩＩＩｏｌＩｓ２０ＨＨ（２１（２１Ｈ，ＨＨＨ０ＩＩＳＯ２，１ （７１０１１１１２−ブ吐ｋＩ１１１．［１１１ＨＯＩＩＣＩＩ、２．２０ＨＨ ２−ｉナト１−１１１１．ＩｔＩｔＩｔＯＩＩＳＯ２，３（７）ブ吐− ０１ｌ　ｌ　を軸　１　１．１１　ｉ＋　１１　０１１５　２．５ＮＨ，Ｉ４− 七Ｆｌ＋＊シｌ１１１．１■１１０１１Ｓ２．５ベシジ− ０１ｌＨ４−アミ／−１−１１，諸１１０１１Ｓｏ２．１！（７）ブチ弗 ＯＨＩ＊ａ４勢シ１１１．ＩＩｔＩＩＯ１１５２，７ｎＦｉチー ０１１ＨＩＩＩＩ１．２−トリＨＩｔ０１１ｇ２．７（５）Ｏｌｌ２−ブ吐＆Ｈ Ｈ，１ＩＨＨＯＨ５Ｏ２，９（７）Ｏ１ｌＨ４−イミタＩ尋１１１１．１１８Ｈ ＯＩＩＳ３．０１チ島 ０１ヒＦ＋＋４シ１１１１．１１１１１１０１１５２２０１ＨＨ！１１１．２− ）す７励ｌｌｌｌ０１１Ｓ２３（６１０１Ｈｕ４＊シＩｆ＋１．１１Ｎ１１０１ １Ｓ２５ＯＮ　Ｎ　ＲＨＲ，ＨＨＨ０ＮＳＯ２５（８）ＯＭＺ−１＋ｈＨ１１， ）１１１１１０１１５２８０Ｈ３−イシＦｉｌ龍１１．ＩＲＩＩ０１１５２９０ Ｈ３−アミノ−ＩｆＩＮ、１１ＨＭＯＨ５３１１−プロ２ｋ ＯＮ　＜坏ｈ　Ｂ　Ｂ　１．Ｉ　Ｈ１１０１１ＳＯ３３（８）０８＄ｈ１４シＨ １１１，１１１１０１１Ｓ３５アミＦｉチ浄 Ｏ１ｌペシ５励１１１［１，ＩｆＲｌＩＯ［ｌ５３５０ｉｌＩＩＨＨＨ，３−） リフル１１Ｈ０１１Ｓ３５（６）０８イソブチル１１１Ｈ，Ｈ，ＨＩＩＯＨ５３ ８Ｏ１ｌ　Ｂ　日　Ｒ［１，Ｃ１１，Ｉｆ　ｌ　ＯＢＳ　３９龍、１１　４−ヒ トＷ４シ　１１　１＋、１１　Ｉｆ　Ｉｆ　０ＩＩＳＯ３９（８）ペシジ身 ０ＨＩＴＨＩｌｌ、Ｉｔ１１１０！！０４２０１１ＨＢ［ＩＬｙ、：ｈＩｆＨ０ １１Ｓ０４３（６）ＯＨＢ辷Ｆ１シｌすａＦＩＨ，ＨＩｆＢＯＢＳＯ５０（８） Ｏ１ｌＨ２−ノチトｌｌ１ｒ、１１１１１０１Ｓ０５０（８）ｌ−ブ瞥ＥＡ ＯＨＺ−＊ｈ４１１　ｊｌ　ＩＩ、ＨＨ［１０１１Ｓ　１１０キうアミドエチル エト１シに４−七ＦＮシＮＩ１．１ＩＩＩｌｌエト４うＳ！５８ＯＮＭＩＢ１１ ．４−）す７ｈＩｆＩｔＯ１ｌＳ１８０（６）ＯｌｌＺ−ｈｈ４１１１１１ＨＨ ＯＩＩＳ２６００１Ｉ　＊ｈ４４シ　１１　ＩＩ　１＋、１１　１１　Ｉｔ　０ ＩＩＳ　５０００ＨＨ４−ヒｌ＋＋４シ１ｌ１１．ＨＩＩ１１エトキシ５５００ べ）り励 ０１１１ｆｌ−ｋＦ＋＋４シＩｆ１１．ＨＩｔＩＩＯｌｌ（４）１．０５０ＨＩ ２−フ吐ｈＩ１１１．ＨＩＩＩｔＯＨ（４）２．９０１１ＩＩイソフ軸１１１１ ．１１１ｔＩＩＯｉｌ（４）３．０ＯＮＨ３−イシＦすｈＨｌｌ、１＋ＩＩＨＯ Ｈ＋４１４．００１１Ｈ４−ｒ！／−ＩＩｔｉ、ＨＨＨｏｌｌ（４１５，０１− フチ身 ＯＨＢ＜シＣｈＭＭ、１ｌＨＩｆ０１１（４）６．００ＨＩ２−ｉチ喬チト１１ １．１１１ＩＨ０１１（４）８．００ＨＩＩｋＦａ＊シＮａＨＨ，）ＩＩＩＨＯ Ｈ（４）１Ｇ０ＨＨ４−七Ｆｏ４シ　Ｈ）１．１１　ＩＩ　ＨＯｌｌ　（４１１ １，２ベンジ扉 ０１１　８　２−傘Ｍｕ　Ｈ１１，１１ＨＨ０１１（４）　１２７ミＦＸチ鳥 Ｏｉｌ　Ｂ　（２）　（２）　肘、Ｈ１１ＩＩ　０１ｌ（４）１２０ＨＨ浄ｈ０ シＴミド１１．Ｂ１１ＨＯＨ（４）２５０ＨＩＩメチｈ１１．１１．ＨＢＯｌｌ （４）４１．５０ｉｌ　４−七Ｆ＋ｌＩ　Ｂ　１．１１　Ｈ［１０ｆｆ（４）６ ０キシ〜シジ昂 ＯＨＮネ畢ＩキシノチｋＨＨ，ＨＨＨＯＮ（４）６７（注） （１）線維素原結合阻害検定データは実施例２３から得たものである。ＩＣ６゜ 値の単位はｎＭである。

（２）Ｒ３＋Ｒ４＝ＣＨＩＣＨＩＣＨ！（３）Ｒ，＋Ｒ，＝ＣＨｔＣＨ＊ＣＨｔ （４）Ｘ＝　（ＣＨ，）、およびに＝ｏである（５）Ｒｓ／Ｒｅのより活性の高 い異性体に関するＩＣ５゜（６）Ｒｓ／Ｒｅのより活性の低い異性体に関するＩ Ｃ，。

（７）より活性の高いスルホキシド異性体に関するＩＣ，。

（８）より活性の低いスルホキシド異性体に関するＩＣ６゜実施例２４ ヒトの全血５０ｍ１　（９体積）を、少なくとも２週間アスピリンあるいはこれ に関連する薬物を接種していない供給者から、２．６％クエン酸ナトリウム（１ 体積ン上に取り出す。この血液を２２℃、１６０ｘｇで１０分間遠心分離した後 、５分間静置し、その後ＰＲＰをデカンテーシ言ンした。２０００ｘｇで２５分 間遠心分離した後、残りの血液から血小板が少ない血漿（ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｐ ｏｏｒ　ｐｌａｓｍａ、Ｐ　Ｐ　Ｐ）　ヲ単離ｔル。ＰＲＰの血小板数をＰＰＰ ｔ’約３０００００／μｍに希釈した。

被験試料の希釈物２５μｍまたは対照（ＰＢＳ）を加えたＰＲＰ２２５μｌをク ロノログホールブラッドアグレゴメーター（Ｃｈｏｒｏｎｏ−１ｏｇ　Ｗｈｏｌ ｅ　Ｂｌｏｏｄ　Ａｇｇｒｅｇｏｍｅｔｅｒ）中で２５℃で５分間インキコベー トする。アデノシンニリン酸（ＡＤＰ、８μＭ）を加え、血小板凝集を記録する 。この試験の結果を表６に記録する。立体異性体が考え得る場合、表６の値は最 も活性の高い立体異性体に関するものである。

（以下余白） 表６ ０ＨＨ２−１ａＥ４　［１ｔ（、ｔ（Ｈｆ（０ＨＣ）１，０．０９０ＨＨＨ）Ｉ Ｈ，１−す７チル　）Ｉ　ＨＯＨＳ　Ｏ，１１０ＨＨ２−ブａＥｋ　ＨＨ，ＨＨ ，ＨＯＨ３００，１９０ＨＨべｙジル　）ｌ　Ｈ，ＨＨＦＩ　０ＨＳＯＯ，３６ ０ＨＨ２−１１１ビル　［（Ｈ，ＨＦｆ　［１０ｆ（Ｓ　Ｏ，４４０ＨＩ（４− ７ミ／−１−１１Ｈ，Ｉ（ＨＩｆ　０）ＩＳＯ０，４６プチル ＯＨＨ２−プαビｋ　Ｉ（Ｈ，）ｒ　Ｉ（Ｈ０Ｈ（３）０．７００ＨＨＨＨＨ， ２−ｆ７ｆｋ　ＨＨＯＨＳ　Ｏ，７１Ｏｆ（Ｆｌ　２−ブａＥｌｔ　ＨＨ，Ｈ） Ｉ　［１０ＨＮＨＱ、７３０ＨＨＨＨ）１．フェニル　ｌ（［（ＯＨＳ　Ｏ，８ ７０ＨＨベンジル　ＨＨ，ＨＨＨ０Ｈ（３）１．１ＯＨＨＱジル　ＨＨ，ＨＨＨ ＯＨＳ　１．３５０ＨＨＨＨＨ，ＨＣＨ，ＣＨ３０１（Ｓ　１．７０）Ｉ　ＨＨ 、ＨＩｆ、）［ＨＨ０ＨＳＯ１，９０ＨＨ（２）　（２）Ｈ，）ｌ　Ｉ（ＦＩ　 ＯＨＳ　２．００ＦＩ　Ｆｌ　／ｆｌ　ＨＩ（、ＨＨＨ０ＦＩＳ　３．００ＨＨ ＨＨ［Ｉ、ＨＨＨＯＨ３６，６ ０［（１（Ｈ）Ｉ’［Ｉ、４−ビアｘ二ｋ　ＥＩ　ＨＯＨＳ　７．５６０ＨＨ（ ２）　（２）Ｈ，Ｉ（［（Ｈ０Ｈ（３）１０．２０Ｈ）Ｉ　ＨＨｌ（、ＨＨＨ０ ＨＳ０．３９．５（注） （１）血小板凝集阻害検定データは実施例２４で得たものである。ｒＣｓｏ値の 単位はμＭである。

（２）Ｒ３＋Ｒ４”　ＣＨｔ　ＣＨｔ　ＣＨ！（３）Ｘ＝　（ＣＨりｋおよびに ＝ｏである。

ＧＰＩ［ｂ［［ａに対する線維素原の結合の阻害剤としてのこれらの環状ポリペ プチドの有効性と、本明細書で立証されたこれらの環状ポリペプチド製造の実現 可能性を考慮すれば、本発明は、高血栓状態を伴う多くの障害あるいは高血栓状 態を特徴とする多くの障害の治療に応用され得る。そのような障害の好例は、通 常は高血栓状態を予防する因子の遺伝的な、あるいは後天的な欠陥；血管形成術 および血栓溶解療法などの医療法；血流への機械的閉塞、例えば腫瘍塊、人工器 官の合成心臓弁および身体外の潅流装置など：アテローム性動脈硬化症：冠状動 脈疾患である。

本明細書においては、ある特定の方法と物質を参照して本発明を議論する必要が あった。これらの特定の方法と物質に関する議論によって、本発明の目的を遂行 するのに適したあらゆる代替物質および代替方法を包含する本発明の範囲に、何 らかの限定が与えられることが決してないことは理解されるべきである。

（以下余白） 国際調査報告 国際調査報告

Claims (64)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物および医薬的に許容され得るその塩；ただし式中、Ｒ１およびＲ■は同 一であるか、もしくは異なっており、次の群：ヒドロキシ、 Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、 Ｃ３〜Ｃ１２アルケンオキシ、 Ｃ■〜Ｃ１２アリールオキシ、 ジ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アセチルアミノエトキ シ、ニコチノイルアミノエトキシおよびスクシンアミドエトキシ基から選択され るアシルアミノ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、 ピバロイルオキシエトキシ、 Ｃ８〜Ｃ１２アワール−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（ただしこのアリール基は非置換 であるか、もしくは次の基：ニトロ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１〜Ｃ４ アルコキシおよびアミノ；の１または複数によって置換されている）、 ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ■アルコキシ、 ジヒドロキシ−Ｃ３〜Ｃ■アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１（ただしＲ１０およびＲ １１は同一であるか、もしくは異なっており、これらは水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキ ル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ８〜Ｃ１２アリール（ただしこのアリール基は非 置換であるか、あるいは次の基：ニトロ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１〜 Ｃ４アルコキシおよびアミノ；の１または複数によって置換されている）、Ｃ■ 〜Ｃ１２アリール−Ｃ１〜Ｃ■アルキル（ただしこのアリール基は非置換である か、もしくは次の基：ニトロ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１〜Ｃ４アルコ キシおよびアミノ；の１または複数によって置換されている）である）； から選択され； Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は同一であるか、もしくは異なっており、 次の群： 水素、 Ｃ８〜Ｃ１２アリール（ただしこのアリールは非置換であるか、もしくは次の基 ：ニトロ、ヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハ ロ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、フェニルオキシ、フ ェニル、アセトアミド、ベンズアミド、ジ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１〜 Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ８〜Ｃ１２アロイル、Ｃ１〜Ｃ８アルカノイルおよびヒ ドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル；の１または複数によって置換されている）、Ｃ １〜Ｃ１２アルキル（ただしこの基は置換されているか、もしくは非置換であり 、分枝しているか、もしくは直鎖型であり、置換基はハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ ）から選択される）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、 Ｃ８〜Ｃ１２アリールオキシ（ただしこのアリール基は非置換であるか、もしく は次の基：ニトロ、ヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１〜Ｃ８アル コキシ、アミノ、フェニルオキシ、アセトアミド、ベンズアミド、ジ−Ｃ１〜Ｃ ８アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ８〜Ｃ１２アロイルおよびＣ １〜Ｃ８アルカノイル；の１または複数によって置換されている）、イソチオウ レイド、 Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、 ウレイド、 アミノ、 Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、 ジ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、 ヒドロキシ、 アミノ−Ｃ２〜Ｃ８アルキルチオ、 アミノ−Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ、 アセトアミド、 ベンズアミド（ただしこのフェニル環は非置換であるか、もしくは次に基：ニト ロ、ヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ ８アルコキシ、アミノ、フェニルオキシ、アセトアミド、ベンズアミド、ジ−Ｃ １〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ８〜Ｃ１２アロイルお よびＣ１〜Ｃ８アルカノイル；の１または複数によって置換されている）、Ｃ８ 〜Ｃ１２アリールアミノ（ただしこのアリール基は非置換であるか、もしくは次 の基：ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ 、アミノ、フェニルオキシ、アセトアミド、ベンズアミド、ジ−Ｃ１〜Ｃ８アル キルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ８〜Ｃ１２アロイルおよびＣ１〜Ｃ ８アルカノイル；の１または複数によって置換されている）、グアニジノ、 フタルイミド、 メルカプト、 Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、 Ｃ８〜Ｃ１２アリールチオ、 カルボキシ、 カルボキシアミド、 カルボ−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、 Ｃ８〜Ｃ１２アリール（ただしこのアリール基は非置換であるか、もしくは次の 基：ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、 アミノ、フェニルオキシ、アセトアミド、ベンズアミド、ジ−Ｃ１〜Ｃ８アルキ ルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ８ 〜Ｃ１２アロイルおよびＣ１〜Ｃ８アルカノイル：の１または複数によって置換 されている）、芳香族複素環（ただしこの複素環基は５〜１０の環原子を有し、 ２個までのＯ、ＮまたはＳ異項原子を含有する）；から選択され； Ｒ２およびＲ３、Ｒ５およびＲ６、またはＲ７およびＲ８は場合によっては、そ れぞれ独立に結合しあって、４ないし７原子の炭素環または複素環を形成してい てもよく、この際異項原子はＯ、ＳまたはＮＲ１２（ただしここでＲ１２は次の 群：水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ８〜Ｃ１２アリール 、Ｃ８〜Ｃ１２−アリール−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルカノイルおよ びＣ８〜Ｃ１２アロイル； から選択される）から選択され、 Ｒ４は次の群： 水素、 Ｃ１〜Ｃ８アルキル、 Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、 Ｃ８〜Ｃ１２アリール、 Ｃ８〜Ｃ１２アリール−Ｃ１〜Ｃ８アルキル；から選択され； Ｒ２またはＲ３は場合によって、Ｒ４と結合してピペリジン、ピロリジンまたは チアゾリジン環を形成してもよく；Ｒ１４は次の群： 水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ８〜Ｃ１２アリール、Ｃ ８〜Ｃ１２アリール−Ｃ１〜Ｃ８アルキル；から選択され； Ｘは次の群： １原子のＯまたはＳ原子、 １また２原子のＯを保持している１原子のＳ、ＮＲ１３（ただしＲ１３は水素、 Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ８〜Ｃ１２アリール、Ｃ８〜Ｃ １２アリール−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルカノイル、Ｃ８〜Ｃ１２ア ロイルである）、Ｃ８〜Ｃ１２アリール、 Ｃ１〜Ｃ８アルカノイル、 （ＣＨ２）ｋ（ただしｋは０から５までの整数である）；から選択され； ｎは１から６までの整数であり； ｍは０から４までの整数である。
2. ２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物および医薬的に許容され得るその塩；ただし式中、Ｒ１およびＲ８は同 一であるか、もしくは異なっており、水素、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまた はベンジルオキシであり；Ｒ２は水素であり、 Ｒ３は次の群： 水素、 Ｃ１〜Ｃ８アルキル（ただし分枝していても、分枝していなくてもよく、非置換 であるか、もしくは次の群：アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、メチルチオ、カ ルボキシ、カルボキシアミド、グアニジノ、フェニル、４−ヒドロキシフェニル 、４−メトキシフェニル、３−インドリルおよび４−イミダゾリル；から選択さ れる複数の置換基で置換されていてもよい）、 フェニル（ただし非置換であるか、もしくはそれぞれ独立に、ニトロ、ヒドロキ シ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ 、アミノ、フェニルオキシ、フェニル、アセトアミド、ベンズアミド、ジ−Ｃ１ 〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル 、Ｃ６〜Ｃ１２アロイルおよびＣ１〜Ｃ４アルカノイル、であり得る１ないし３ 置換基で置換されていてもよい）、１−ナフチル、 ２−ナフチル、 ２−チェニル、 ２−ピリジル、 ３−ピリジル、 ４−ピリジル； から選択され； Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に次の群：水素、 Ｃ１〜Ｃ８アルキル（ただし分枝していても、分枝していなくてもよく、非置換 であるか、もしくは次の群：アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、メチルチオ、カ ルボキシ、カルボキシアミド、グアニジノ、フェニルまたは４−ヒドロキシフェ ニル、４−メトキシフェニル、３−インドリルおよび４−イミダゾリル；から選 択される複数の置換基で置換されていてもよい）、 フェニル（ただし非置換であるか、もしくはそれぞれ独立に次の群：ニトロ、ヒ ドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アル コキシ、アミノ、フェニルオキシ、フェニル、アセトアミド、ベンズアミド、ジ −Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４ア ルキル、Ｃ８〜Ｃ１２アロイルおよびＣ１〜Ｃ４アルカノイル；から選択され得 る１ないし３置換基で置換されていてもよい）、 １−ナフチル、 ２−ナフチル、 ２−チェニル、 ２−ビリジル、 ３−ビリジル、 ４−ピリジル； から選択され； Ｒ７またはＲ８は同一であるか、もしくは異なっており、次の群：水素、 Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 フェニル（ただし非置換であるか、もしくは次の群：ヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃ ｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシ；から独立に 選択される１から３個までの置換基で置換されていてもよい）； から選択され； Ｒ４は水素であるか、もしくはＲ３と結合してピリジン、ピロリジンまたはチア ゾリジンから選択される複素環を形成してもよく；Ｒ１４は水素またはメチルで あり； Ｘは次の群： １原子のＯまたはＳ、 １または２原子のＯを保持している１原子のＳ、ＮＲ１３（ただしＲ１３は水素 、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、ベンゾ イルから選択される）、（ＣＨ２）ｋ（ただしｋは０ないし５である）；から選 択され； ｎは３または４であり； ｍは１である。
3. ３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物および医薬的に許容され得るその塩；ただし式中、Ｒ１およびＲ８は同 一であるか、もしくは異なっており、水素、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまた はベンジルオキシであり；Ｒ３は水素であり； Ｒ２は次の群： 水素、 Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ただし分枝していても、分枝していなくてもよく、非置換 であるか、もしくは次の群：アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、メチルチオ、カ ルボキシ、カルボキシアミド、グアニジノ、フェニル、４−ヒドロキシフェニル 、４−メトキシフェニル、３−インドリルおよび４−イミダゾリル； から選択される置換基で置換されている）、フェニル（ただし非置換であるか、 もしくはそれぞれ独立に次の群； ニトロ、ヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１ 〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、フェニルオキシ、フェニル、アセトアミド、ベンズ アミド、ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ハロ−Ｃ １〜Ｃ４アルキル、Ｃ８〜Ｃ１２アロイルおよびＣ１〜Ｃ４アルカノイル； であり得る１ないし３置換基で置換されていてもよい）、１−ナフチル、 ２−ナフチル、 ２−チェニル、 ２−ピリジル、 ３−ピリジル、 ４−ピリジル； から選択され； Ｒ５およびＲ８はそれぞれ独立に次の群：水素、 Ｃ１〜Ｃ８アルキル（ただし分枝していても、分枝いていなくてもよく、非置換 であるか、もしくは次の群：アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、ガルボキシ、カ ルボキシアミド、グアニジノ、フェニルまたは４−ヒドロキシフェニル、４−メ トキシフェニル、３−インドリル、および４−イミダゾリル；から選択される複 数の置換基で置換されていてもよい）、 フェニル（ただし非置換であるか、もしくはそれぞれ独立に次の群：ニトロ、ヒ ドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アル キシ、アミノ、フェニルオキシ、フェニル、アセトアミド、ベンズアミド、ジ− Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４アル キル、Ｃ８〜Ｃ１２アロイルおよびＣ１〜Ｃ４アルカノイル；から選択され得る １ないし３置換基で置換されていてもよい）、 １−ナフチル、 ２−ナフチル、 ２−チェニル、 ２−ピリジル、 ３−ピリジル、 ４−ピリジル： から選択され； Ｒ７またはＲ８は同一であるか、もしくは異なっており、次の群：水素、 Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 フェニル（ただし非置換であるか、もしくは次の群：ヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃ ｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシ；からそれぞ れ独立に選択される１から３個までの置換基で置換されていてもよい）； から選択され； Ｒ４は水素であるか、もしくはＲ３と結合してピペリジン、ピロリジンまたはチ アゾリジンから選択される複素環を形成してもよく；Ｒ１４は水素またはメチル であり； Ｘは次の群： １原子のＯまたはＳ原子、 １または２原子のＯを保持している１原子のＳ原子、ＮＲ１３（ただしＲ１３は 水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、ベ ンゾイルから選択される）、（ＣＨ２）ｋ（ただしｋは０ないし５である）；か ら選択され； ｎは３または４であり； ｍは１である。
4. ４．Ｒ１およびＲ８がＯＨであり； Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１４が水素であり；Ｒ３が次の群 ； 水素、４−アミノ−１−ブチル、３−アミノ−１−プロピル、ヒドロキシメチル 、２−ヒドロキシ−１−プロピル、メチル、エチル、２−プロピル、イソブチル 、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、メチルチオエチル、ベンジル、４− ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、３−インドリルメチル、４−イミ ダゾリルメチル、フェニル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシ アミドメチルおよびカルボキシアミドエチル；から選択され； ＸがＳであり； ｎが３または４である、請求項２の化合物。
5. ５．Ｒ１およびＲ８がＯＨであり； Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１４が水素であり；Ｒ３が次の群 ； 水素、４−アミノ−１−ブチル、３−アミノ−１−プロピル、ヒドロキシメチル 、２−ヒドロキシ−１−プロピル、メチル、エチル、２−プロピル、イソブチル 、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、メチルチオエチル、ベンジル、４− ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、３−インドリルメチル、４−イミ ダゾリルメチル、フェニル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシ アミドメチルおよびカルボキシアミドエチル；から選択され； ＸがＳＯであり； ｎが３または４である、請求項２の化合物。
6. ６．Ｒ１およびＲ８がＯＨであり； Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１４が水素であり；Ｒ５およびＲ６が、 水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ベンジ ル、フェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェ ニル、４−トリフルオロメチルフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ピ フェニルおよびベンタフルオロフェニルからそれぞれ独立に選択され；ＸがＳで あり； ｎが３または４である、請求項２の化合物。
7. ７．Ｒ１およびＲ８がＯＨであり； Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１４が水素であり；Ｒ５およびＲ６が、 水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ベンジ ル、フェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェ ニル、４−トリフルオロメチルフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ピ フェニルおよびベンタフルオロフェニルからそれぞれ独立に選択され；ＸがＳＯ であり； ｎが３または４である、請求項２の化合物。
8. ８．Ｒ１よびＲ８がＯＨであり； Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１４が水素であり；Ｒ７およびＲ８が、 水素、メチルおよびフェニルからそれぞれ独立に選択され； ＸがＳであり； ｎが３または４である、請求項２の化合物。
9. ９．Ｒ１およびＲ８がＯＨであり； Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１４が水素であり；Ｒ７およびＲ８が、 水素、メチルおよびフェニルからそれぞれ独立に選択され； ＸがＳＯであり； ｎが３または４である、請求項２の化合物。
10. １０．Ｒ１およびＲ８がＯＨであり； Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１４が水素であり；Ｒ３が、４−アミノ−１− ブチル、３−アミノ−１−プロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−１− プロピル、メチル、エチル、２−プロピル、イソブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブ チル、２−ブチル、メチルチオエチル、べンジル、４−ヒドロキシベンジル、４ −メトキシベンジル、３−インドリルメチル、４−イミダゾリルメチル、フェニ ル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシアミドメチルおよびカル ボキシアミドエチルから選択され；Ｒ５およびＲ６が、水素、メチル、エチル、 プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ベンジル、フェニル、２−トリ フルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロ メチルフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ピフェニルおよびベンタフ ルオロフェニルからそれぞれ独立に選択され；ＸがＳであり； ｎが３または４である、請求項２の化合物。
11. １１．Ｒ１およびＲ８がＯＨであり； Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１４が水素であり；Ｒ３が、４−アミノ−１− ブチル、３−アミノ−１−プロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−１− プロピル、メチル、エチル、２−プロピル、イソブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブ チル、２−ブチル、メチルチオエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４ −メトキシベンジル、３−インドリルメチル、４−イミダゾリルメチル、フェニ ル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシアミドメチルおよびカル ボキシアミドエチルから選択され；Ｒ５およびＲ６が、水素、メチル、エチル、 プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ベンジル、フェニル、２−トリ フルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロ メチルフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ピフェニルおよびベンタフ ルオロフェニルからそれぞれ独立に選択され；ＸがＳＯであり； ｎが３または４である、請求項２の化合物。
12. １２．Ｒ１およびＲ８がＯＨであり； Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１４が水素であり；Ｒ３が、４−アミノ−１− ブチル、３−アミノ−１−プロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−１− プロピル、メチル、エチル、２−プロピル、イソブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブ チル、２−ブチル、メチルチオエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４ −メトキシベンジル、３−インドリルメチル、４−イミダゾリルメチル、フェニ ル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシアミドメチルおよびカル ボキシアミドエチルから選択され；Ｒ７およびＲ８が、水素、メチルおよびフェ ニルからそれぞれ独立に選択され； ＸがＳであり； ｎが３または４である、請求項２の化合物。
13. １３．Ｒ１およびＲ９がＯＨであり； Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１４が水素であり；Ｒ３が、４−アミノ−１− ブチル、３−アミノ−１−プロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−１− プロピル、メチル、エチル、２−プロピル、イソブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブ チル、２−ブチル、メチルチオエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４ −メトキシベンジル、３−インドリルメチル、４−イミダゾリルメチル、フェニ ル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシアミドメチルおよびカル ボキシアミドエチル；から選択され； Ｒ７およびＲ８が、水素、メチルおよびフェニルからそれぞれ独立に選択され； ＸがＳＯであり； ｎが３または４である、請求項２の化合物。
14. １４．Ｒ１およびＲ８がＯＨであり； Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１４が水素であり；Ｒ５およびＲ６が、水素、メチル 、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ベンジル、フェニル 、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−ト リフルオロメチルフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ピフェニルおよ びベンタフルオロフェニルからそれぞれ独立に選択され；Ｒ７およびＲ８が、水 素、メチルおよびフェニルからそれぞれ独立に選択され； ＸがＳであり； ｎが３または４である、請求項２の化合物。
15. １５．Ｒ１およびＲ９がＯＨであり； Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１４が水素であり；Ｒ５およびＲ６が、水素、メチル 、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ベンジル、フェニル 、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−ト リフルオロメチルフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ピフェニルおよ びベンタフルオロフェニルからそれぞれ独立に選択され；Ｒ７およびＲ８が、水 素、メチルおよびフェニルからそれぞれ独立に選択され； ＸがＳＯであり； ｎが３または４である、請求項２の化合物。
16. １６．Ｒ１およびＲ９がＯＨであり； Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１４が水素であり；Ｒ３が、水素 、４−アミノ−１−ブチル、３−アミノ−１−プロピル、ヒドロキシメチル、２ −ヒドロキシ−１−プロピル、メチル、エチル、２−プロピル、イソブチル、ｎ −プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、メチルチオエチル、ベンジル、４−ヒド ロキシベンジル、４−メトキシベンジル、３−インドリルメチル、４−イミダゾ リルメチル、フェニル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシアミ ドメチルおよびカルボキシアミドエチルから選択され；ＸがＯであり； ｎが３または４である、請求項２の化合物。
17. １７．Ｒ１およびＲ９がＯＨであり； Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１４が水素であり；Ｒ３が、水素 、４−アミノ−１−ブチル、３−アミノ−１−プロピル、ヒドロキシメチル、２ −ヒドロキシ−１−プロピル、メチル、エチル、２−プロピル、イソブチル、ｎ −プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、メチルチオエチル、ベンジル、４−ヒド ロキシベンジル、４−メトキシベンジル、３−インドリルメチル、４−イミダゾ リルメチル、フェニル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシアミ ドメチルおよびカルボキシアミドエチルから選択され；ＸがＮＲ１３（ただしＲ １３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、ベンゾイルおよ びベンジルから選択される）であり；ｎが３または４である、請求項２の化合物 。
18. １８．Ｒ１およびＲ９がＯＨであり； Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１４が水素であり；Ｒ３が４−ヒ ドロキシベンジルであり；ＸがＳであり； ｎが３である、請求項２の化合物。
19. １９．Ｒ１およびＲ９がＯＨであり； Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１４が水素であり；Ｒ３が４−ヒ ドロキシベンジルであり；ＸがＳＯであり； ｎが３である、請求項２の化合物。
20. ２０．Ｒ１およびＲ９がＯＨであり； Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１４が水素であり；Ｒ３がイソプ ロピルであり： ＸがＳであり； ｎが３である、請求項２の化合物。
21. ２１．Ｒ１およびＲ９がＯＨであり； Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１４が水素であり；Ｒ３がイソプ ロピルであり； ＸがＳＯであり； ｎが３である、請求項２の化合物。
22. ２２．Ｒ１およびＲ８がＯＨであり； Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１４が水素であり；Ｒ３が２−ブ チルであり； ＸがＳであり； ｎが３である、請求項２の化合物。
23. ２３．Ｒ１およびＲ８がＯＨであり； Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１４が水素であり；Ｒ３が２−ブ チルであり； ＸがＳＯであり； ｎが３である、請求項２の化合物。
24. ２４．Ｒ１およびＲ９がＯＨであり； Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１４が水素であり；Ｒ３およびＲ４が 両者でピロリジン環を形成しており；ＸがＳであり； ｎが３である、請求項２の化合物。
25. ２５．Ｒ１およびＲ９がＯＨであり； Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１４が水素であり；Ｒ３およびＲ４が両 者でピロリジン環を形成しており；ＸがＳＯであり： ｎが３である、請求項２の化合物。
26. ２６．Ｒ１およびＲ９がＯＨであり； Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１４が水素であり；Ｒ３が４−ヒドロキシベン ジルであり；Ｒ７およびＲ８がメチルであり； ＸがＳであり； ｎが３である、請求項２の化合物。
27. ２７．Ｒ１およびＲ９がＯＨであり； Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１４が水素であり；Ｒ３が４−ヒドロキシベン ジルであり；Ｒ７およびＲ８がメチルであり； ＸがＳＯであり； ｎが３である、請求項２の化合物。
28. ２８．Ｒ１およびＲ９がＯＨであり； Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１４が水素であり；Ｒ３がイソプロピルであり ； Ｒ７およびＲ８がメチルであり； ＸがＳであり； ｎが３である、請求項２の化合物。
29. ２９．Ｒ１およびＲ９がＯＨであり； Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１４が水素であり；Ｒ３がイソプロピルであり ； Ｒ７およびＲ８がメチルであり； ＸがＳＯであり； ｎが３である、請求項２の化合物。
30. ３０．Ｒ１およびＲ９がＯＨであり； Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１４が水素であり；Ｒ７およびＲ８がメ チルであり； ＸがＳであり； ｎが３である、請求項２の化合物。
31. ３１．Ｒ１およびＲ８がＯＨであり； Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１４が水素であり；Ｒ７およびＲ８がメ チルであり； ＸがＳＯであり； ｎが３である、請求項２の化合物。
32. ３２．Ｒ１がＮＨ２であり； Ｒ９がＯＨであり； Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１４が水素であり；Ｒ３が、水素 、４−アミノ−１−ブチル、３−アミノ−１−プロピル、ヒドロキシメチル、２ −ヒドロキシ−１−プロピル、メチル、エチル、２−プロピル、イソブチル、ｎ −プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、メチルチオエチル、ベンジル、４−ヒド ロキシベンジル、４−メトキシベンジル、３−インドリルメチル、４−イミダゾ リルメチル、フェニル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシアミ ドメチルおよびカルボキシアミドエチルから選択され；ＸがＳであり； ｎが３または４である、請求項２の化合物。
33. ３３．Ｒ１がＮＨ２であり； Ｒ８がＯＨであり； Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１４が水素であり；Ｒ３が、水素 、４−アミノ−１−ブチル、３−アミノ−１−プロピル、ヒドロキシメチル、２ −ヒドロキシ−１−プロピル、メチル、エチル、２−プロピル、イソブチル、ｎ −プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、メチルチオエチル、ベンジル、４−ヒド ロキシベンジル、４−メトキシベンジル、３−インドリルメチル、４−イミダゾ リルメチル、フェニル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシアミ ドメチルおよびカルボキシアミドエチルから選択され；ＸがＳＯであり； ｎが３または４である、請求項２の化合物。
34. ３４．Ｒ１およびＲ８がＯＨであり； Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１４が水素であり；Ｒ３が、水素 、４−アミノ−１−ブチル、３−アミノ−１−プロピル、ヒドロキシメチル、２ −ヒドロキシ−１−プロピル、メチル、エチル、２−プロピル、イソブチル、ｎ −プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、メチルチオエチル、ベンジル、４−ヒド ロキシベンジル、４−メトキシベンジル、３−インドリルメチル、４−イミダシ リルメチル、フェニル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシアミ ドメチルおよびカルボキシアミドエチルから選択され；Ｘが（ＣＨ２）ｋ（ただ しｋが０、１または２である）であり；ｎが３または４である、請求項２の化合 物。
35. ３５．Ｒ１およびＲ９がＯＨであり； Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１４が水素であり；Ｒ３が４−ヒ ドロキシベンジルであり；ＸがＣＨ２であり； ｎが３である、請求項２の化合物。
36. ３６．Ｒ１およびＲ９がＯＨであり； Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１４が水素であり；Ｒ３がイソプ ロピルであり； ＸがＣＨ２であり； ｎが３である、請求項２の化合物。
37. ３７．Ｒ１およびＲ８がＯＨであり； Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１４が水素であり；Ｒ３が２−ブ チルであり； ＸがＣＨ２であり； ｎが３である、請求項２の化合物。
38. ３８．Ｒ１およびＲ８がＯＨであり； Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１４が水素であり；Ｒ３およびＲ４が両 者でピロリジン環を形成しており；ＸがＣＨ２であり； ｎが３である、請求項２の化合物。
39. ３９．次の工程： （ａ）式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし式中、 Ｒ１〜Ｒ９、ｎおよびｍは請求項２における定義と同意義であり；ＷはＢｒ、Ｃ ｌまたＩであり； Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ８〜Ｃ１２アリールから選択され ； Ｒ１５は２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニルであり； Ｒ１６は水素であり； ＸはＳである） の中間体の環化： （ｂ）目的産物の、樹脂からの切断； （ｃ）あらゆる保護基の切断； （ｄ）生物学的により活性な異性体の精製および単離；からなる、請求項２の化 合物の製造工程。
40. ４０．次の工程： （ａ）式ＶＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし式中、 Ｒ１〜Ｒ９、ｎおよびｍは請求項２における定義と同意義であり；ＷはＢｒ、Ｃ ｌまたはＩであり； Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ８〜Ｃ１２アリールから選択され ； Ｒ１５は２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニルであり； Ｒ１６はＨであり； ＸはＳである） の中間体の環化； （ｂ）あらゆる保護基の切断； （ｃ）生物学的により活性な異性体の精製および単離；からなる、請求項２の化 合物の製造工程。
41. ４１．医薬的に許容され得る添加剤および請求項１の化合物を含有する医薬組成 物。
42. ４２．血小板凝集を阻害する量の請求項１の化合物を投与することからなる、血 小板凝集を阻害する方法。
43. ４３．請求項１によって定義される物質の医薬的に有効な量を哺乳動物に投与す ることからなる、哺乳動物中の血小板凝集を減少させる方法。
44. ４４．さらに該物質を医薬的に許容され得る担体と混合して該哺乳動物に投与す ることからなる、請求項４３の方法。
45. ４５．請求項１によって定義される物質の医薬的に有効な量を、増大した血栓生 成傾向を有する哺乳動物に投与することからなる、増大した血栓生成傾向を有す る哺乳動物の治療法。
46. ４６．請求項１によって定義される物質を含有する、哺乳動物中の血小板凝集を 減少させるための物質。
47. ４７．請求項１によって定義される物質を含有する、増大した血栓生成傾向を有 する哺乳動物を治療するための物質。
48. ４８．請求項１によって定義される物質を含有する、哺乳動物中で血小板に対す る線維素原の結合を阻害するための物質。
49. ４９．Ｒ１が分枝した不飽和のアルキル基を含むＣ１〜Ｃ８アルコキシである請 求項１の物質からなる物質。
50. ５０．Ｒ９が分枝した不飽和アルキル基を含むＣ１〜Ｃ８アルコキシである請求 項１の物質からなる物質。
51. ５１．Ｒ１およびＲ９が共に、分枝した不飽和のアルキル基を含むＣ１〜Ｃ６ア ルコキシである請求項１の物質からなる物質。
52. ５２．増大した血栓生成傾向を有する哺乳動物に投与した後にＲ１およびＲ９の アルコキシ基が加水分解される、請求項５１、５２あるいは５３の物質の治療的 に有効な量を該哺乳動物に投与することからなる、増大した血栓生成傾向を有す る哺乳動物の治療法。
53. ５３．請求項１によって定義される物質の医薬的に有効な量を血栓溶解剤と組み 合わせて投与することからなる、増大した血栓生成傾向を有する哺乳動物の治療 法。
54. ５４．請求項１によって定義される物質の医薬的に有効な量を抗凝固剤と組み合 わせて投与することからなる、増大した血栓生成傾向を有する哺乳動物の治療法 。
55. ５５．請求項１によって定義される物質の医薬的に有効な量を血管形成術後に投 与することからなる、増大した血栓生成傾向を有する哺乳動物の治療法。
56. ５６．環内のチオエステル結合およびトリペプチド配列Ａｇｒ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ を含有する環状ペプチド。
57. ５７．環状ペプチドがその環内に５アミノ酸を含む請求項５７の環状ペプチド。
58. ５８．環内に１７または１８原子を含む請求項５７の化合物。
59. ５９．環状ペプチドが少なくとも１つのＤ−α−アミノ酸を含有する請求項５８ の環状ペプチド。
60. ６０．Ｄ−アミノ酸がＡｒｇ−Ｇｌｙ−ＡＳＰ配列以外のいずれかの位置にある 請求項５９の環状ペプチド。
61. ６１．チオエステル結合の硫黄が少なくとも１つの酸素に結合している請求項５ ７の環状ペプチド。
62. ６２．環がアミノ酸側鎖を通したペプチド結合を含む、トリペプチド配列Ａｒｇ −Ｇｌｙ−Ａｓｐを含有する環状ペンタペプチド。
63. ６３．該ペプチド結合が２−アミノ−１，６−ヘキサンジオン酸の６カルボキシ ルによるものである請求項６２の環状ペプチド。
64. ６４．環内に１７または１８原子を含有する請求項６３の環状ペンタペプチド。