JPH04506354A - 循環不全治療用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 局部塗布による循環不全の治療に用いる薬品を調剤するための過酸化脂質の使用 法 本発明は、一般に、公知の製品に対する新規な治療指示に関し、特に、局所塗布 による循環不全、特に男性の性的無力症の治療に用いる薬品の調剤に過酸化脂質 を使用することに関する。

多くの人が、しばしば慢性となる動脈または靜脈起始の循環不全を患っているこ とが知られている。

循環不全は時として局所的で良性であるが、例えば、厳しい寒さにより引き起こ される指末端における痛みを伴うしびれるような感覚（ビリビリする刺激）や、 下半身が重いというような症状となって現れる。

循環不全はまた、局所壊死を引き起こす可能性のある血液循環の停止（虚血）に 関わるより深刻な形となって現れることもある。例えば動脈または静脈下肢潰瘍 は、このような循環不全から生じるものであり、血液流による表面及び深層組織 の不完全な潅流の臨床的な出現の例である。

これらの不全を克服するため、これまで多くの治療法が提案されてきた。

従って、すでに、経口または経皮投与により、または時どして局所潅流により、 多くの血管拡張用または血管保護用製品を用いることが勧められてきている。

しかしながら、これらの製品は多くの望ましくない副オ　朝２１″ＣＩ、゛６ｆ Ｓ？ｌ）パ謁０關ｌ訃卸し深刻な場合のみに限定されている。

〕 、　更９°・完全９°有毒性を排除賦局所的９°塗布７きる２共に、その使用が あらゆる段階の循環不全の治療に考え、　；　ｔ’Ｌ　６　Ａ　５　ｆｔ組織１ 管移植製８は“か°飢ある過酸化脂質が局所的に塗布された場合に組織血管移植 に非常に効力を有していること、又、これらの製品がなんら有害な副作用を引き 起こすことがないことが発見されている。本発明の基礎となっているのは、かか る発見である。

従って、本発明は、局所的に塗布することにより、循環不全、特に男性の性的無 力症の治療に用いられる医薬、　組成物を調剤するために、１キログラムあたり ５０〜２００ミリ当量、好ましくは１キログラムあたり５０〜１ｊ　５０５“１ 量０過酸１度をも°過酸化脂質を使用す６−″とに関する。

１キログラムあたり５０ミリ当量以下の過酸化度ではそれほどの効果が得られな いことがわかった。

更に、１キログラムあたり２００ミリ当量以上の過酸化度では、有害な遊離基が 生じた。

本発明によって用いられる過酸化脂質は、例えば酸素を飽和させることにより、 又紫外線に強度に、そして抑制されて曝すことによって、脂質から調合された公 知の製品である。

これらの製品は、特に次の文献、つまり、ＢＳＭ第２３３０Ｍ号、ヨーロッパ特 許第２９３５３５号、フランス特許第２５９’１ｌｌＺ号、ヨーロッパ特許第２ ２５８３１号、ヨーロツｌ”ｆＨ’Ｆ第２２５８３２号、ヨーロッパ特許第２２ ５，８３３号、ヨーロッパ特許第２２６５０６号、フランス特許第２４６１７４ ４号、フランス特許第２５３９１４２号、及びヨーロッパ特許第２１７９６２号 に記載されている。

これらの先行技術の文献では、これらの化合物は、特にリウマチ病学上あるいは 外傷掌上においである種の疾患の治療に用いることのできるものとして、あるい は治癒製品として紹介されている。

しかし、この従来技術には、これらの製品を、循環不全の治療に用いられる医薬 組成物の調剤に使用することは、示唆もしていなければ、些かも暗示しているも のではない。

これらの製品の局所的な塗布が、皮相的な血液流のみならず、皮下つまり深層の 血液流をも、目を見張るほどにまで増加させるということが、全く驚異的にかつ 予想外に発見されたのである。特に、これらの製品が、製品の適用前と比較して 、血液流を二倍にすることがわかった。この血液流の増加は、局所潅流に採用さ れる従来の血管拡張製品で得られる増加よりかなり大きいものであり、異なる機 構の作用と思われる。

本発明によって用いることのできる過酸化脂質は、非常に多様な化学的性質を育 しているが、必ず、ＡＦＮＯＲ法により測定された、１キログラムあたり５０〜 ２００ミリ当量、好ましくは１キログラムあたり５０〜１５０ミリ当量の過酸化 度を育していなければならない。

ある特定の実施例では、これらの脂質は５〜４０％の酸化グリセリドを含有して いることが望ましい。

本発明によると、用いられる過酸化脂質は、例えば少なくとも１種類の自然植物 油などの、植物性の脂質の過酸化によって得られる１種類の過酸化物であること が好ましい。これらの油は、スィートアーモンド油、ハシバミの実の油、ビーナ ツツ油、コーン油、ブドウ種油、ゴマ油、サフラワー油の中から選択される。

本発明のある実施例では、用いられる過酸化脂質は、主に次の一般式のトリグリ セリドからなる。

ＣＨ，−０−Ｒ ここに、Ｒ基は主にオクタデカン酸及び過酸化オクタデカン酸によって表される 。

本発明のある特徴によると、これらの製品は、局所的な塗布に用いられる医薬組 成物の調剤に用いられ、主にクリーム状またはゲル状である。又、脂質の形態で 、あるいは過酸化脂質を含有するソフトカプセルの形態での組成物として考える ことができる。

重量パーセントで表すと、このように調合された医薬組成物は、薬学的に許容・ できる賦形剤及び脱塩水と共に２〜９９％の過酸化脂質と約１％の香料からなる 。

この医薬組成物は、下記の成分を含有するクリーム状である二′とが望ましい。

−セチルアルコール　２．　０％ −゛ステ２アリン酸　５６０％ −′過酸・化脂質’　２５．　０９１５、−　シリコン□’　０．　５９６ −　プロピレングリコール　３．　０％−トリエタノールアミン　０．２％ −香料　０．８％ −非イオン乳化剤　６．０％ −抗菌剤　０．３％ −脱塩水　Ｑ、Ｓ、　ｐ、　１００ 本発明により用いられる化合物の血液法増加効果は、皮相血管における循環率の ドツプラー測定により、またレオブレチスモグラフィ−（ｒｈｅｏｐｌｅｔｈｙ ｓｍｏｇｒａｐｈｙ）による全体の皮相及び深層循環の測定により、実験的に決 定される。

下記の例は本発明を説明するものである。

実験例　１ 市販されている新鮮なサフラワー油から採れる過酸化脂質を基礎とする医薬組成 物の調剤。

次の主な特徴を備えた市販されている新鮮なサフラワー油が、フランス特許第２ ４６１７４４号に記載されているように、過酸化処理される。

−過酸化物数　、、、、、　１８．７０　ｍｅｑ／ｋｇ−酸化グリセリド、、、 、、４．１８　％−５０℃での粘度、、、０．２３．２　センチストークスこの 方法では、サフラワー油をステンレス製のバットに貯める・。このバットは、蒸 気を集めることができ、また例えば１２５ワツトのＰＨＩＬＩＰＳタイプＨＰ４ の紫外線放射ランプの支持体として機能することのできるヒンジ式フードによっ て覆われている。

このバットは気泡効果を生み出すために、例えば３０１／分の率で空気ポンプに より連続して供給される。このバットはまた、８０〜１０．０℃の温度を維持で きるように、通電された抵抗器によって加熱される。

油は、本発明により過酸化度を得るために、脂質の出所により２０〜３５時間、 特にこの例で考えられるサフラワー油の場合は２５時間、この状態のまま維持さ れる。

このようにして過酸化の後得られた油は、いくつかの過酸化バットから送られる 過酸化サフラワー油を受ける貯油タンクに貯蔵される。

上述した方法によって得られる過酸化サフラワー油は、次の主な特徴を育する。

−過酸化物数　、、、　１４９．０　ｍｇ／ｋｇ−酸化グリセリド　、、、１１ ．３０％−５０°Ｃにおける粘度、、、２５．９　センチストークスこの過酸化 油は、過酸化サフラワー油をカプセルに包み、マツサージによる局所塗布で過酸 化す°フラワー油を放出するソフトカプセルを調合するのに用いることができる 。

これを行うためには、外皮が主にゼラチン水とグリセロールの混合物からできて いるソフトカプセルにおける従来のカプセル化方法で、過酸化サフラワー油がカ プセルに入れられ、ソフトカプセルに含有されるそれぞれの組成物及びカプセル の外皮は、例えば１回分６３５．４１５ｋｇで次のようになっており、ｅｏｏ、 ｏｏｏ個のカプセルをその倍数及び約数で調剤することができる。

Ａ　−ソフトカプセルの含有物 −過酸化サフラワー油、、、、　１３６．８００　ｋｇ−アニス実の香料　、、 、、３．００　ｋｇ−コロイド状シリカ　、、、、１０．Ｓ襄し工ｊ−１５０， ０００ｋ　ｇ Ｂ　−外皮（ソフトカプセルの壁部） −　ゼラチン　、、、、、、、、、、　２１１．７９６　ｋｇ−グリセロール０ ．．０．、、、、、１０６．３５７　ｋ　ｇ−純水　、、、、、、、、、、　１ ６４．１４７　ｋｇ−二酸化チタン１０６０１００８１．−虹至り−１４８５， ４１５ｋ　ｇ 用いられる機械は、例えば次の組成物を育する４６０ｍｇのソフトカプセルを調 合することができる。

含有物　ｍｇ／カプセル 過酸化サフすワー油　、、、、、、、、、、　２２８．０００　ｍｇアニス実の 香料 ｒ　ｅ　ｆ　、　９１５００９１８　、、、、、、、、、、　５．０００　ｍ　 ｇコロイド状シリカ　、、、、、、、、、、　１．７００　ｍｇ含有量として　 １．、、、、、．１．２５０．０００　ｍｇ外皮　、、、、、、、２．、２１０ ．０００　ｍｇ±１０％ 二酸化チタン　、、、、、、、、、、０．７５％ゼラチン水とグリセロールの 混合物（６７／３３）　、、、　Ｑ、Ｓ、％カプセルとして　４６０．０００　 ｍ　ｇ±　５％ 実験例　２ 特表平４−５０６３５４　（４） しオブレチスモグラフィーによる深層末梢循環の測定。

ａ、測定の原則 テストは、ふくらはぎのｌＯｘ１０ｃｍの領域（ひざがしらの下端部から５ｃｍ 下）で行われる。

これらの領域は、軽くマツサージすることで、実験例１で得られた純粋な過酸化 サフラワー油で覆われる。

測定は、Ｔ＝０（製品の塗布前）と、医薬組成物の箇布後Ｔ＝５分において、右 側のふくらはぎで一度、左側のふくらはぎで一度行われる。

体積の変動を測定する２つの電極が上端部と下端部に設けられる。

関部に加圧帯を巻く。加圧帯は、「静脈逆流」を阻止しながら実験中に足に血液 が流れるように５　ｃｍＨｇの圧力まで膨張される。

体積の変動は、この足の部分で記録される。閉塞の瞬間には、最大値まで増加す る。この初期の体積変動は、動脈流における増加を表す。

最大値に達すると、加圧帯は収縮する。静脈の排液が、最初は急速にその後ゆる やかに減衰する曲線を、描くように起こる。ふくらんだ曲線の上り勾配に対応す る角度が調べられる。

比較テストは組成物を含まないものについて行うことができる。

ｂ、結果 本発明による過酸化サフラワー油を塗布した後に得られる曲線と、組成物がない 場合に得られる曲線とを比較すれば、最初のケースにおいて動脈体積にかなりの 増加、０．５〜１．４の角度及び０．４〜１．５の角度における増加を認めるこ とができる。

換言すると、本発明により用いられる過酸化脂質は、局所的に塗布すると、１０ ０％以上の血液流の増加を引き起こす。

ａ、測定の原則 この実験を行うためには、被検者は、両手を平坦な面において腰をおろす。

放射状のひじの骨間歯髄動脈が、基本状態Ｔ＝Ｏにおいて、ドツプラ一方法によ り検査される。皮相静脈も同様に検査される。

実験例１によって得られる本発明による純粋な過酸化サフラワー油は、被検者の 両手の指に延ばされる。一度に１０本の指を調べることはできないので、次のも のが任意に調べられる。

−右の人差指とくすり指の末端の指節骨における血液流（髄質流）、 −左の親指（骨間の間隔）における血液流。

少量の製品がこれらの部分のそれぞれに軽くマツサージすることにより延ばされ る。

被検者は、検査の３０分間両手を動かさない。

血液流は１分後、５分後、！θ後、３０分後に記録される。測定もまた、６時間 まで行われる。

得られた結果は、最初の１分から、動脈流と静脈流の両方において非常に著しい 増加（心収縮−心拡張領域における増加）を示しており、３０分を越えるまで維 持される。曲線はまた、この維持状態を６時間まで示している。

製品が塗布された指の皮膚に痛みは認められなかった。

製品の誘出作用（ｒｅｖｕｌｓｉｖｅ　ａｃｔｉｏｎ）を妨げるような赤色状態 も、皮膚には見られなかった。

レイノー病を患っている被検者に対する過酸化脂質の効果の分析。

測定時にレイノー病の発作に襲われた２人の女性患者に対する、過酸化脂質を基 礎とする組成物の活性を証明するための試みが行われた。

この検査は片手に対して行われた。

測定は、ドツプラー装置により行われた。

実験例１の純粋な過酸化サフラワー油で得られた曲線は、ルソー波の漸次再現を 伴う血管新生において増加を示した。同時に、この組成物で治療された指に、非 常に顕著に色が戻ったことが１５〜４５分の間に見られた。

この発見は、観察された髄質流における増加と一致する。

実験例　５ 男性の性的無力症の治療における過酸化脂質を基礎とする組成物の効果の分析。

性的無力症が、しばしば動脈−静脈問題と関連することが知られている。全体が 海綿性のペニスの動脈及び静脈供給網における血液流の変動の測定が、実験例１ で得られる４　６０ｍｇの用量を含有するカプセルの塗布前と塗布後に行われる 。これは、過酸化サフラワー油を放出するために切り開かれて、軽いマツサージ により延ばされる。

ペニスで行われたドツプラー測定により、血液流におけるかなりの増加が明かと なった。

かなりの数の被検者に対する臨床実験は、過酸化脂質が局所塗布による４５回の 治療の後に性的機能不全に対して決定的な結果をもたらすことを示した。

本発明による過酸化脂質の使用は、又、下肢の栄養障害、周辺の動静脈不全、糖 尿病性の動脈病などの疾患に顕著な改善を期待することができる。

国際調査報告 ”’　ＰＣＴ／ＦＲ９０１００４９４ 国際調査報告 ＦＲ９０００４９４ Ｓ＾　３８５０４

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．局所塗布による循環不全、特に男性の性的無力症の治療に用いられる医薬組 成物を調剤するための過酸化脂質の使用法であって、１キログラムあたり５０〜 ２００ミリ当量、好ましくは１キログラムあたり５０〜１５０ミリ当量の過酸化 度を有する過酸化脂質の使用法。
2. ２．前記過酸化脂質が、例えば１種類の自然植物油などの植物性の脂質の過酸化 によって得られる過酸化物である請求項１に記載の使用法。
3. ３．前記自然植物油が、スイートアーモンド油、ハシバミの実の油、ピーナッツ 油、コーン油、ブドウ種油、ゴマ油、サフラワー油からなるグループから選択さ れる請求項２に記載の使用法。
4. ４．前記過酸化脂質が、好ましくは５〜４０％の酸化グリセリドを含有している 請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用法。
5. ５．前記医薬組成物が、過酸化脂質を含むクリーム状、ゲル状、液状、またはソ フトカプセル状に調剤される請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用法。
6. ６．前記医薬組成物が、２〜９９重量％の過酸化脂質からなっている請求項１〜 ５のいずれか１項に記載の使用法。
7. ７．前記医薬組成物がまた、薬学的に許容できる賦形剤及び脱塩水と共に約１％ の香料からなる請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用法。