JPH04501711A - ２−ヒドロキシ−３−フェノキシ−プロピル−置換ピペラジンないしはホモピペラジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ２−ヒドロキシ−３−フェノキシ−プロピル−置換ピペラジン及びホモ−ピペラ ジン、その製造及び使用 本発明は、２−ヒドロキシ−３−フェノキシ−プロピル−置換ピペラジン及びホ モピペラジン、その製法及び薬剤としてのその使用に関する。

すでに多くの種々異なるピペラジンは公知である。

すなわち例えば一連のベンズヒドリル−及びジアリールブチルピペラジンのうち フルナリジン及びリドフラジンは心臓−循環系−及び脳血管性疾患の治療薬とし て公知である。その作用形式は細胞内へのカルシウムの流入を阻止することによ る。

この作用機構は西ドイツ国特許出願公開第３，６００．３９０号明細書に記載さ れているω−フェノキシ−アルキル−ピペラジンに対しても当てはまる。これら の化合物の治療目的は、西ドイツ国特許出願公開第３，３２６，１４８号明細書 に記載されているベンズヒドリル−フェニルアルカノールー置換ピペラジンの治 療目的と同様、脳循環系疾患の治療である。

ピペラジン環にジアリールブチル置換分を有するＮ−アリ−ルビへラジンアルカ ンアミド（欧州特許出願公開第６８５４４号明細書参照）は心臓の血液潅流を改 善し、虚血、無酸素症又は低酸素症の続発を阻止する。

更にフェニルピペラジンの３−アリールオキシ−２−１０パノール誘導体が公知 であるが、これはカルシウム拮抗作用又は抗酸素圧低下作用を有さない（”Ａｒ −ｚｎｅｉｍ、Ｆｏｒｓｃｈ、”　、　（１９７ｇ）、２８よ、　２４１　〜２ ４６＞　。

ところで式Ｉ： ［式中Ｒ１及びＲ２は水素原子、弗素原子又は塩素原子、メトキシ基、メチル基 又はトリフルオルメチル基を表し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は水素原子、弗素原子又 は塩素原子、メチル基、トリフルオルメチル基、シアン基又はニトロ基、又は炭 素原子数３までの飽和又は不飽和アルコキシ基を表し、Ｙは酸素原子又は硫黄原 子を表し、ｍは１．２又は３を表し、ｎは２又は３を表す］で示される２−ヒド ロキシ−３−フェノキシ−プロピル−置換ピペラジン又はホモピペラジンは、局 部的脳血液潅流を十分に改善する、高い脳−抗酸素圧低下作用を有する強力なカ ルシウム拮抗薬をもたらすことが判明した。

従って本発明による化合物は一最に心臓−循環系−疾患の治療用としてまた特に 脳の急性及び慢性酸素欠乏状態を処置するのに適していると思われる。これには 例えば脳梗塞、頭蓋−脳一外傷又は血管痙申によりまた例えば心拍停止、心臓不 整脈又は循環ショックでの心臓−循環系−不能により生じる急性の低酸素又は虚 血状態が考えられる。慢性の酸素欠乏状態を伴う病型としては例えば一過性の虚 血発作（ＴＩＡｓ）　、及び持続する可逆性の虚血性神経学的欠損（ＰＲＩＮＤ ｓ）があるが、多梗塞痴呆及びアテローム性動脈硬化性痴呆、更には片頭痛及び てんかんも挙げることができる。

生理学的に相容性の酸としては、無機酸例えば塩酸、帽り燐酸、帽り又は有機酸 例えば酒石酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、蓚酸、酢酸 、グルコン酸又は粘液酸が挙げられる。

式Ｉ中Ｒ１及びＲ２は水素原子、弗素原子又は塩素原子であるのが有利であり、 Ｒ３及びＲ４は水素原子であるのが好ましく、Ｒ５は特に弗素原子又は塩素原子 である。ｎは有利には２であり、ｍは２又は３であることが好ましい、Ｙは特に 酸素原子である。置換分Ｒ１，Ｒ２及びＲ５は特にフェニル環の３−位又は４− 位にあるが、４−位が好ましい。

式Ｉの化合物はアリールオキシ−プロパツールの構造要素中に掌性中心を有する 。従ってこの化合物は光学的対掌体（エナンチオマー）の形で存在する。ラセミ 化合物は常法でジベンゾイル酒石酸のような掌性補助成分で塩を形成し、分別結 晶し、引続き塩から塩基を除去するか又は適当な掌性前駆体から合成することに より得ることができる。

更に本発明は式Ｉの化合物を製造する方法に関し、この方法は、 ａ）　式■： ［式中Ｒ’　、Ｒ”　、ｍ及びｎは前記のものを表す］の化合物を、式■： ［式中Ｙ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記のものを表す］のエポキシドと反応させる か、又は ［式中Ｙ、Ｒ３、Ｒ’　、Ｒ’及びｎは前記のものを表す］の化合物を、式Ｖ： 口式中Ｒ１，Ｒ２及びｍは前記のものを表し、Ｘは反応可能の酸基を表すコの化 合物と反応させることによって特徴づけられる。引続きこうして得られた化合物 を生理学的に相容性の酸でその塩に変えることも可能である。

弐■のエポキシドと式■の第二アミンとの自体公知の反応は有利にはアセトニト リル、ジメチルホルムアミド１．テトラヒドロフラン又は低級アルコール有利に はメタノール又はエタノールのような溶剤中で高めた温度（３０〜１２０℃）、 有利には溶剤の沸騰温度で実施する。

方法ｂ）はアルコール例えばメタノール、エタノール、イソプロパツールのよう な極性有機溶剤中で又は低級ケトン有利にはアセトン、メチルエチルケトン又は メチルイソブチルケトン中でか又はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ ド、アセトニトリル中で、場合によっては更にドルオールのような炭化水素中で 、有利には例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、トリエチル アミン又はピリジンのような、生じる酸を捕捉するための補助塩基の存在で、高 めた温度有利には２０〜１２０℃で実施することが好ましい９反応可能の酸基Ｘ としては塩素原子、臭素原子又は沃素原子並びにスルホン酸基有利にはメタンス ルホニル基、ペンゾールスルホニル基、Ｐ−ドルオールスルホニル基又はトリフ ルオルメタンスルホニル基が適している。

式■〜Ｖの出発化合物は文獣から公知であるか又は自体公知の方法で同様にして 製造することができる。

すなわち光学活性の（Ｒ）−又は（Ｓ）−エピクロルヒドリンを、式■： 二式中Ｙ、Ｒ’　、Ｒ’及びＲ５は前記のものを表す］のフェノール又はチオフ ェノールと反応させることによって式■の光学活性エポキシドを製造し、これを 式■の化合物と反応させることによって式■の光学活性化合物を得ることができ る。

本発明による化合物は常法で経口、直腸又は腸管外（皮下、静軸内、筋向、経皮 ）に投与することができる。この投与は鼻咽腔を介しての蒸発又は噴霧法で行う ことも可能である。

配量は患者の年齢、病状及び体重並びに投与形式によって影響される。一般に１ 日当たりの有効成分投与量は経口投与の場合本型１ｋｇ当たり約０．０１〜２０ Ｂでありまた腸管外投与の場合には体重１ｋｇ当たり約０．０１〜２ｍｇである 。標準的な場合、満足のいく効果は経口の場合１日当たり１０〜１００ｍｇまた 腸管外の場合１〜Ｌｏｎｇで達成される。

新規化合物は慣用の生薬投与形で固体又は液状で、例えば錠剤、フィルムタブレ ット、カプセル剤、粉末、顆粒、糖衣丸、生薬、溶液、軟膏、クリーム、スプレ ー又は経皮的治療系として使用することができる。

これらは常法で製造される。この場合有効成分は常用の生薬佐剤例えば錠剤結合 剤、充填剤、貯蔵剤、錠剤砕解剤、流出調整剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化 剤、溶剤、遅延剤、酸化防止剤及び／又は放射ガスを用いて加工することができ る（　Ｈ，５ｕｃｋｅｒその他著、”Ｐｈａｒｍａｚｅｎｔｉｓｃｈｅ　Ｔｅｃ ｈｎｏｌｏｇｉｅ”、Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ出版、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ在 、１９７８参照）、こうして得られた投与形は常態では有効成分を１〜７５重量 ％の量で含む。

例 １．１−［４，４−ビス（４−フルオルフェニル）ブチル］−４−［２−ヒドロ キシ−３（４−クロルフェノキシ）プロピルコピペラジン １−［４，４−ビス（４−フルオルフェニル）］ブチルピペラジン６．６ｇ　（ ０，０２モル）及び３−（４−クロルフェノキシ）−１，２−エポキシプロパン ３．７ｇ（０，０２モル）を、エタノール１００ｍ　１１中で２時間還流下に加 熱沸騰させた。冷却した後溶剤を減圧下に留去した、油状残渣にエーテル性塩酸 を加え、沈殿を吸引濾別し、生成物をインプロパノ−ルー水で再結晶させた、収 量：５．２ｇ。

二塩酸塩Ｃ２，Ｈ，５ＣＩＦ２Ｎ２０２・２ＨＣｌ、融点２０５〜２１１℃。

同様にして次の化合物を製造した： ２、１−［４，４−ビス（４−フルオルフェニル）ブチル］　−４−［２−ヒド ロキシ−３（４−フルオルフェノキシ）プロピルコピペラジン、 二塩酸塩Ｃ２９Ｈ３ＳＦＳＮ２０２・２ＨＣ１、融点２２５〜２２７℃。

３、１−［４，４−ビス（４−フルオルフェニル）ブチル］　−４−［２−ヒド ロキシ−３−フェノキシプロピル］ピペラジン、 二塩酸塩Ｃ２９Ｈ１４Ｆ２Ｎ２０２・２ＨＣ１、融点２３７〜２４０℃。

４、　１−［４，４−ジフェニルブチル］−４−［２−ヒドロキシ−３−フェノ キシブロビルゴピペラジン二塩酸塩Ｃ２９Ｈ１６Ｎ２０□・２ＨＣＩ、融点２３ ７〜２４２℃。

５、１−［４，４−ビス（４−フルオルフェニル）ブチル］−４−［２−ヒドロ キシ−３（２−メトキシフェノキシ）プロピルコピペラジン、 二塩酸塩Ｃ３ＯＨ８６Ｆ２Ｎ２０Ｓ　−２ＩＣ！　、融点１９９〜２０１℃。

６、１−［４，４−ビス（４−フルオルフェニル）ブチル］　−４−［２−ヒド ロキシ−３（２−アリルオキシフェノキシ）プロピルコピペラジン、二塩酸塩Ｃ Ｂ２１ｈａＦ２Ｎ２０３・２ＨＣ１、融点１５４〜１５６℃。

７、　１−［３，３−ジフェニル１０ピル］　−４−［２−ヒドロキシ−３−フ ェノキシプロピル］−ピペラジン、 二塩酸塩ＣｚＪｓＪ２０□・２ＨＣ１、融点２４２〜２５０℃。

８．１−［３，３−ジフェニル１０ビル］　−４−［２−ヒドロキシ−３（４− クロルフェノキシ）プロピルコピペラジン、 二塩酸塩Ｃ２，Ｈ，，ＣＩＮ、０２・２ＨＣ１、融点２３５〜２４０℃。

９、　１−［２，２−ジフェニルエチル］−４−［２−ヒドロキシ−３−（４− クロルフェノキシ）プロピルコピペラジン、 二塩酸塩Ｃ２７Ｈ２９ＣＩ３Ｎ２０Ｓ　・２ＨＣｌ、融点２４０〜２４５℃。

１０、１−［４，４−ビス（４−トリフルオルメチルフェニル）ブチル］−４− ［２−ヒドロキシ−３（４−フルオルフェノキシ）プロピルコピペラジン、二塩 酸塩ｃｓｔｈ□Ｆ、Ｎ２０□・２ＨＣ１、融点１９５〜１９８℃。

１１、１−［４，４−ビス（４−フルオルフェニル）ブチル］　−４−［２−ヒ ドロキシ−３（３−）−リフルオルメチルフェノキシ）プロピルコピペラジン、 二塩酸塩Ｃ，ｏＨ，３Ｆ、Ｎ２０２−２ＨＣＩ　、融点１８０〜１８５℃。

１２、１−［４，４−ビス（４−フルオルフェニル）ブチル］−４−［２−ヒド ロキシ−３−（３，４−ジクロルフェノキシ）プロピルコピペラジン、二塩酸塩 Ｃｚ９Ｈｓ２ＣｈＦ２Ｎｚ（ｈ・２ＨＣＩ、融点２０２〜２０９℃。

１３、１−［４，４−ビス（４−フルオルフェニル）ブチル］　−４−［２−ヒ ドロキシ−３−（ｃ−クロルフェノキシ）プロピルコピペラジン、 二塩酸塩Ｃｚ９Ｈｓ１ＣＩＦ２Ｎ２０２・２ＨＣ１，融点２０５〜２１１℃。

１４、１−［４，４−ビス（４−フルオルフェニル）ブチル］　−４−［２−ヒ ドロキシ−３（４−メチルフェノキシ）プロピルコピペラジン、 二塩酸塩Ｃ５ｏＨ３ｂＦｚＮ２０ｚ　・２　ＨＣＩ　、融点２２９〜２３５℃。

１５、１−［４，４−ビス（４−フルオルフェニル）ブチル］　−４−［２−ヒ ドロキシ−３（３，４−ジメチルフェノキシ）プロピルコピペラジン、二塩酸塩 Ｃ５ｔＨｓｓＦ２ＮｚＯ□・２ＨＣ！、融点２２４〜２２９℃。

１６、１−［４，４−ビス（４−フルオルフェニル）ブチル］−４−［２−ヒド ロキシ−３−（４−ニトロフェノキシ）プロピルコピペラジン、 二塩酸塩Ｃ２９Ｈ１ＳＦ３’ｂ０４・２ＨＣ１、融点２１７〜２２４℃。

１７、１−［４，４−ビス（４−フルオルフェニル）ブチル］　−４−［２−ヒ ドロキシ−３−（２−シアノフェノキシ〉プロピルコピペラジン、 二塩酸塩Ｃ５ｏＨｓｓＦｚＮｓＯ□・２　ＨＣＩ　、融点２１６〜２２４℃。

１８、１−［４，４−ビス（４−トリフルオルメチルフェニル）ブチル］−４− ［２−ヒドロキシ−３−（３−クロルフェノキシ）プロピルコピペラジン、二塩 酸塩Ｃ３□Ｈ３１ＣＩＦ６ＮｚＯｚ・２ＩＣ！、融点１９０〜１９５℃。

１９、１−［４，４−ビス（４−トリフルオルメチルフェニル）ブチル］　−４ −［２−ヒドロキシ−３−（３，４−ジクロルフェノキシ）プロピル］ビベラジ ン二塩酸塩Ｃ１ｘＨ３ｏＣ１ｚＦｓＮ２０ｚ・２ＨＣ１、融点１９０〜１９７℃ 。

２０、１−［４，４−ビス（４−トリフルオルメチルフェニル）ブチル］−４− ［２−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオルメチルフェノキシ）プロピルコピペ ラジン、 二塩酸塩Ｃ５２Ｈ３ｔＦｓＮ２０□・２　ＨＣＩ　、　＠点１９３〜２ｏｏ℃。

２１、１−［４，４−ビス（４−トリフルオルメチルフェニル）ブチル］−４− ［２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェノキシ）プロピルコピペラジン、二塩 酸塩Ｃ３□Ｈ３□Ｆ６Ｎ、０．・２ＨＣ１，融点１２４〜１２７℃（無定形）。

２２、１−［４，４−ジフェニルブチル］−４−［２−ヒドロキシ−３−（４− フルオルフェノキシ）プロピルコピペラジン、 二塩酸塩Ｃ２９Ｈ３５ＦＮ２０２　・２　ＨＣＩ　、１１点１９８〜２０１’Ｃ 。

２３、　１−［４，４−ジフェニルブチル］　−４−［２−ヒドロキシ−３−（ ３，４−ジクロルフェノキシ）プロピルコピペラジン、 二塩酸塩Ｃ２，Ｈ，４Ｃ１□Ｎ２Ｏ２・２ＨＣＩ、融点２００〜２０５℃。

２４、１−［４，４−ビス（４−メチルフェニル）ブチル］−４−［２−ヒドロ キシ−３−（４−フルオルフェノキシ）プロピルコピペラジン、 二塩酸塩Ｃ，１Ｈ，９ＦＮ２０□・２８Ｃ１，融点１９２〜１９６℃。

２５、１−［４，４−ビス（４−メトキシフェニル）ブチル］−４−［２−ヒド ロキシ−３−フェノキシプロピルコピペラジン、 二塩酸塩ｃ、　１　ｔｉ４゜Ｎ２０□・２ＨＣ１，融点２１４〜２１６℃。

２６、１−［４，４−ビス（４−メトキシフェニル）ブチル］　−４−［２−ヒ ドロキシ−３−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）プロピルコピペラジン 、二塩酸塩Ｃ３４Ｈ４６Ｎ２０７・２ＨＣＩ、融点１９ＯＳ−１９３℃。

２７、１−［４，４−ビス（３−フルオルフェニル）ブチル］　−４−［２−ヒ ドロキシ−３−（４−フルオルフェノキシ）プロピルコピペラジン、二塩酸塩Ｃ ２４Ｈｇ３Ｆ３Ｃ２４Ｈ・２１（ＣＩ　、　１１点２２２〜２２５℃。

２８、１−［４，４−ビス（４−クロルフェニル）ブチル］−４−［２−ヒドロ キシ−３−（４−クロルフェノキシ）プロピルコピペラジン、 二塩酸塩Ｃ２ｇＪ３Ｃ１３Ｎ２０２　・２ＨＣＩ、融点１９０〜１９６℃。

エナンチオマー３−（４−フルオルフェノキシ）−１，２−エポキシ−プロパン （４−フルオルフェノール及び（Ｒ）−又は（Ｓ）−エピクロルヒドリンから合 成することによって製造した）を、例１と同様にしてｌ−４，４−ビス（４−フ ルオルフェニル）ブチルコピペラジンと反応させることによって次の化合物が得 られた： ２９、　（−）　−１［４，４−ビス（４−フルオルフェニル）ブチル］　−４ −［２−ヒドロキシ−３（４−フルオルフェノキシ）プロピルコピペラジン、二 塩酸塩ＣｚＪｓｉＦｓＮｚＯｚ　・２　ＨＣＩ　、融点２０８〜２１６℃。

（：　（Ｚ　］　２０５８９１１１１　＝　−９，４°　（メタノール、ＩＯＢ ／ｍｉ）　。

３０、　（＋）　−１［４，４−ビス（４−フルオルフェニル）ブチル］　−４ −［２−ヒドロキシ−３（４−フルオルフェノキシ）プロピルコピペラジン、二 塩酸塩ＣｚｅＨｓｓＦｓＮ２０２　・２　ＨＣＩ　、融点２０８〜２１６℃。

［α］　”ｓａ、□＝　−９，４°　（メタノール、１０＠ｇ／鳳ｇ）。

３１、　（−）−１（３，３−ジフェニルプロピル）−３−［２−ヒドロキシ− ３（４−フルオルフェノキシ）プロピルコピペラジン、 二塩酸塩Ｃ２ｔｓＨｓｓＦＮｚＯｚ　・２　ＨＣＩ　、融点２３０〜２３３℃。

［ａ　］　”５１１９−．　＝　−１０，９°　（メタノール、ｃ　＝　１５ｍ ｇ／ｍｌ）。

３２、　（＋）−１（３，３−ジフェニルプロピル）−３−［２−ヒドロキシ− ３（４−フルオルフェノキシ）プロピルコピペラジン、 二塩酸塩ＣｚａＨｚｓＦＮｚ０２　・２　ＨＣＩ　、融点２３０〜２３３℃。

［ａ　］　”５８９１１１１１　＝　＋　ｌＯ’、９°　（メタノール、ｃ　＝ 　１５ｗ＋ｇ／ｍ１）。

３３、１−　［４，４−ビス（４−フルオルフェニル）ブチル］　−４−［２− ヒドロキシ−３（４−フルオルフェノキシ）プロピル］ホモピペラジン１−［２ −ヒドロキシ−３（４−フルオルフェノキシ）プロピル〕ホモピペラジン５．９ ｇ　（０，０２２モル）及び４．４−ビス（４−フルオルフェニル）ブチルクロ リド６．２ｇ（０，０２２モル）を、炭酸カルシウム３．２ｇと共にドルオール １００ｍ　ｆｌに溶かし、攪拌しながら２．５時間還流下に加熱沸騰させた。冷 却した後吸引濾過し、溶剤を減圧下に留去し、残渣をカラムクロマトグラフィに より精製した（シリカゲル、溶［１：メタノール４％を有する塩化メチレン）、 収量４．０ｇ　。

蓚酸塩Ｃ３゜Ｈ，、Ｆ、Ｎ２０□・２Ｃ２Ｈ２０４、融点１６０〜１６５℃。

３４、例１と同様にして１−Ｃ４，４−ビス（４−フルオルフェニル）ブチルコ ピペラジンを、３−　（４−フルオル−チオフェノキシ）１．２−エポキシプロ パン（これは４−フルオル−チオフェノールをエピクロルヒドリンと反応させる ことによって得た）と反応させることにより１−　Ｈ４，４−ビス（４−フルオ ルフェニル）ブチル］−４−Ｃ２−ヒドロキシ−３−（４−フルオル−チオフェ ノキシ）プロピルコピペラジンを製造した。

二塩酸塩Ｃｚｃ＋Ｈ３，ＦｓＮｚＯ３・２１（ＣＩ、融点２１２〜２１５℃。

同様にして次の化合物を製造した： ３５、　１−！：３．３−ジフェニルプロピル７　３　ｆ（２−ヒドロキシ−３ −千オフェノキシ）プロピルコピペラジン、 二塩酸塩Ｃ２８Ｈ，４Ｎ２０Ｓ・２８ＣＩ、融点２３６〜２４０℃。

新規物質の作用は次のようにして測定した：１、　急性脳低酸素症に対する保護 値のマウス（体重２２〜２８ｇ）を、酸素３．５部及び窒素９６．５部からなる 混合物を通したガラス管（直径６ｃｍ）に配置した。未処理の対照動物はこのガ ラス管内で平均１３８秒間生存した。有効物質を腹膜内に投与することにより動 物の生存時間が５０％延長された有効物質の投与量を測定した。

２、　全体的脳虚血病に対する保護 値のマウス（体重２４〜２７ｇ）に、１．１　ｇ　Ｃ！□・６１（２０の８０％ 溶液（ｇ／β）　０．１ｍβを投与する前に腹膜内に有効物質を施した。予め処 置しなかった対照動物はＭｇＣｌ２投与後平均２４秒間生存した。擬薬−処置し た動物に対し動物の生存時間が５０％延長される有効物質の投与量を測定した。

３、　カルシウム−管に対する試験物質の親和力カルシウム−管に対する試験物 質の親和力をモルモット骨格筋膜への（Ｓ）−３Ｈ−デバパミル（Ｄｅｖａｐ− ａｍｉｌ）の特異結合の阻止によって測定した（”ＦＥＢＳＬｅｔｔ、”、１７ ６　、３７１（１９８４）　）　、このため膜をトリス−ＨＣｌ１０．ｌａ＋ｔ ４フェニルメチルスルホニルフルオリド５０１４中の試験物質の上昇濃度及び１ ＨＭ（Ｓ）−３Ｈ−デババミルの固定濃度で２０℃で（ｐ　Ｈ７，４）　６０分 間インキュベートした。非特異結合を１０−’Ｍ　（Ｓ　）−デババミルで測定 した。引続きこのバッチをガラス繊維フィルタを介して濾過し、フィルタ上に回 収された（Ｓ）−３Ｈ−デバパミルの量を７α体シンチレーション測定法により 測定した。Ｋｉ−値は非線形の回帰分析により確認した。

次表は上記の各テストで得られた結果を示すものである。比較物質としては、市 販の有効成分であるフルナリジン及びリドフラジンを使用した。

表 各側の　実験１　実験２　実験３ 物質　ｍｇ／ｋｇ（腹膜内）　ｍｇ／ｋｇ（腹膜内）　Ｋｉ（口Ｍ）ＥＤ５０％ 　Ｅ０５０％ ４　６．６　８．６　１８ ７　４．６　１０　２８０ ８　５．０　１３　１６０ ３０　４．０　１７　１０ ３１　４．１　９．３　１４９ ３２　４．２　９．５　２４９ ３３　４．８　３１　１３ ３４　９．０　２８　９ ３５　８．７　１４　１５９ フルナリジン　＞１００　２６．５　２８８リドフラジン　１０　＞４６　２０ 国際調査報告 国際調査報告 εＰ　８９０１０５８ Ｓ＾　３１０４７

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中Ｒ１及びＲ２は水素原子、弗素 原子又は塩素原子、メトキシ基、メチル基又はトリフルオルメチル基を表し、 Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は水素原子、弗素原子又は塩素原子、メチル基、トリフルオ ルメチル基、シアン基又はニトロ基、又は炭素原子数３までの飽和又は不飽和ア ルコキシ基を表し、 Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表し、 ｍは１，２又は３を表し、ｎは２又は３を表す］で示される２−ヒドロキシ−３ −フェノキシ−プロピルー置換ピペラジン又はホモピペラジン並びに生理学的に 相容性の酸との塩。
2. ２．１−［４，４−ビス（４−フルオルフェニル）ブチル］−４−［２−ヒドロ キシ−３−（４−フルオルフェノキシ）プロピル］ピペラジン。
3. ３．（−）−１〔４，４−ビス（４−フルオルフェニル）ブチル］−４−［２− ヒドロキシ−３−（４−フルオルフェノキシ）プロピル］ピペラジン。
4. ４．（＋）−１［４，４−ビス（４−フルオルフェニル）ブチル］−４−［２− ヒドロキシ−３−（４−フルオルフェノキシ）プロピル１ピペラジン。
5. ５．請求項Ｉ記載の式Ｉの化合物を製造する方法において、 ａ）式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中Ｒ１、Ｒ２、ｍ及びｎは前記 のものを表す］の化合物を、式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中Ｙ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は 前記のものを表す］のエポキシドと反応させるか、又は ｂ）式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中Ｙ、Ｒ３Ｒ４Ｒ５及びｎは前 記のものを表す］のピペラジン又はホモピペラジンを、式Ｖ：▲数式、化学式、 表等があります▼（Ｖ）［式中Ｒ１、Ｒ２及びｍは前記のものを表し、Ｘは反応 可能の酸基を表す］の化合物と反応させ、こうして得られた化合物を場合によっ ては生理学的に相容性の酸でその塩に変えることを特徴とする、請求項１記載の 式Ｉの化合物の製法。
6. ６．式Ｉの化合物を含む薬剤。
7. ７．心臓−循環系−疾患及び生体器官の酸素欠乏状態を治療する薬剤を製造する ための、式Ｉの化合物の使用。
8. ８．患者に請求項１記載の式Ｉの化合物の有効量を投与することを特徴とする、 心臓−循環系−疾患及び生体器官の酸素欠乏状態を有する患者の治療法。