JPH04500681A

JPH04500681A - ８α―アシルアミノエルゴリン、その製造および医薬としての使用

Info

Publication number: JPH04500681A
Application number: JP2506904A
Authority: JP
Inventors: ザウアー，ゲルハルト; ブルンビイ，トーマス; ヴアハテル，ヘルムート; トウルナー，ヨナツタン; レツシユマン，ペーター　アンドレアス
Original assignee: シエーリング　アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1989-05-12
Filing date: 1990-05-10
Publication date: 1992-02-06
Also published as: DD294259A5; CA2028832A1; ATE147742T1; SK277997B6; CZ278981B6; CZ260491A3; PT94011A; WO1990013550A1; DE59010633D1; SK277996B6; DE3915950A1; HU904426D0; CZ279080B6; ES2098263T3; HUT56363A; US5212178A; SK233190A3; PT94011B; SK260491A3; EP0427827B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】８α−アシルアミノエルゴリン、その製造および医薬としての使用本発明は、８α−アシルアミノエルゴリン、その製造および医薬としての使用ならびに８α−アシルアミノエルゴリン類製造用の中間体に関する。

西ドイツ特許出願公告（ＤＯ８）第３５００２３１号には８α−アシルアミノエルゴリンが記載されてお９、これは、プロラクチン分泌抑制作用があり、また６〜位に長細アルキル蟇が存在する場合には特に黄体化ホルモン分泌を抑制する。

６位に長鎖炭化水素基を有する８α−ジエチル尿素およびチオ尿素のエルゾリン誘導体は、ヨーロッパ！＃許出願公開（ＥＰ−Ａ）第３５１３５２号に記載されている。

本発明の６位で長鎖炭化水素基で置換された８α一アシルアミノエルゴリン銹導体は、６−メチル誘導体と比較して、アポモルフイン拮抗作用が減少し、ドーパミンアゴニスト活性が上昇する。同時に化合物の代部安定性は同程度筐たは向上する。

本発明は式ｌの化合物：〔式中、Ｃ・＝Ｃは、それぞれ単結合または二重結合、Ｒ２は、置換されていて工いＣ１−７−アルキル％ｃ２＋７−アルケニル、ＣＩ（２−０−Ｃ１−、−アルキル１几はｃａ、−５−ｃｌ−。

−アルキル、Ｒ６は、Ｃ２−６−アルキル、Ｃ，５−６−７ルケニルま友はＣ３ −５−シクロアルキル−０１−２−アルキルを表し、Ｒ８は一〇ＸＲ３箇２は− ５ｏ２Ｒ５を表し、式中、Ｒ３は水素、置換されてｂでよいｃｌ−６−アルキル、Ｓ−ｃ、−、−アルキル、−ｏ−（ｃＨａ）ｎ−Ｎ（ＣＨｓ）　ａま几はＮＲ９Ｒ１０を表し、Ｘは酸素筐たはイオウを表し、またはＲＩＳはＣＨ，ま九＃″ ｉＣよ−４−アルキルによるモノまたはジ看換されていてよいアミノ基を意味し、式中　Ｒ９およびＲＩＯはそれぞれ水素、Ｃｌ−４−アルキル、Ｃ５−４−アルケニル、−（ＣＨ２）　ｎＮ（ＣＨ３）　ａ、ＣＩ（２ＣＦ、　’！たけ窒素と共に５〜６−飽和１九は不飽和複素環を形成し、これはさらに−個から二個のへテロ原子により中断されていてもよく、筐たｎ−１，２，３または４である〕さらにこれらの酸付加体くこの場合、Ｃ２・二〇、は単結合であジ、Ｒ２がメチルおよびＲ’　２ｉＥ　Ｃｏ−Ｃ，−、−アルキルである場合には、Ｒ８はＣＸＮ（Ｃ２Ｈ，）２を意味Ｌナイ）ニ関する。

アルキルとしては、それぞれ直鎖ま友は分岐アルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−エチル、イノエチル、Ｓ−エチル、ｔ−−エチル、ペンチル、へΦシル、ヘフチル、２．２−ジメチルプロピル、２−メチルブチル、６−メチルエチル、１−メチルブチル、イソペンチル、インへブチル、１−メチル−１−エチル−プロぎルがある。

アルキル基Ｒ２は、特にヒドロキシ基、ＣＩ、−アルコキシ基または一〇（ＯＲ ’）Ｒ’　ｆ’　［式中、！及びＶ′はそれぞれ水素または最大６個の炭化水素原子゛を宵するアルキル基を表し、Ｗは特に水素またはアセチルである］に相当するＣ２−５７シロ争シ基または５−Ｃ１−、アルキル基Ｋｊり１位が置換されているものである。

アシル基としては、脂肪族カルざン酸、例えば酢酸、プローオン酸、酪酸、カプロン酸およびトリメチル酢酸が適している。

Ｒ”　！たはＲ６がアルケニル基を表す場合には、これらは好筐しくは一個の二重結合の入を有し、この場合、Ｒ６基中の二重結合は窒素原子と隣接しな匹。アルケニル基としては、例えば、ビニル、１−プロ（ニル、２−プロペニル、１− メチル−２−プロペニル、１−ブテニル、メタリル、アリルが適して−る。

Ｒ６がシクロアルキル−アルキル基を表す場合（は、例えばシクロプロピルエチル、シクロプロピルエチル、シクロエチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチルを意味する。

アルキル基Ｒ３は、ヒドロキシ、Ｃニー４−アルコキシ、アセチルオキシまたはジメチルアミノ基により一個あるいは二個置換されていてもよく、この場合、炭素原子３個以下および一個の置換基を有するアルキル基が好ましい。Ｒ９とＲ１０が、窒素原子と一緒になって、−個から二個のそれ以外のへテロ原子により中断されていてもよい飽和ま几は不飽和複素環式化合物を形成する場合には、これは酸素、硫黄または必要ならばＣＬ−４−アルキル筐たはフェニル置換間−基または２−窒素原子により中断されていてもよい。例えばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、イミダゾリジン、−被うジン、ぎロリジン、ピラゾリジン、イミダゾール、トリアゾール等が対象となる。

Ｒ６の好ましい構造は、Ｃ２−４−アルキル、Ｃ３−、−アルケニルまｔは炭素原子５個以下を有するシクロアルキルアルキル％Ｒ”Ｋ対してはＣ１−４−アルキルおよびＣ２−４−アルケニルが対象となる。

式■の化合物は、ト４たは２−異性体であってもよく、Ｒ２基中にキラル中心がある場合にはジアステレオマーであってもよく、またこれらの混合物でもよい。

異性体および異性体混合物も本発明に包含されている。生理学的に適合性がある酸付加物は、公知の無ｅま九は有磯酸、例えば塩酸、硫酸、臭素酵、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸等から導かれる。

式■の化合物およびその酸付加塩は、特に中枢ドーパミン作用効果があり、こ九くよジ医薬として使用できる。

ドーパミンアイニスト活性は、ホロ７スキおよびパハテルの方法（Ｈｏｒｏｗｓｋｉ、　Ｒ，およびＷａｃｈｔｅｌ、　Ｈ，ＢｕｒＪ、　Ｐｈａｒｍａｚ、　ｃｏｌ、　３６　：　３７３−３８５　、１９７６　）に従って測定した。試験物質と賦形剤による腹腔内の前処理から１時間後に、二分間（前処理後６０−６２分）のラットの行動常開行動（咀嘴、舐めまたは誓る行動）の存在を記録した。

この二分間に咀哄、舐めまたは薔る行動を行ったラットを常用性とじ之。

結果を第１表に示す。

第１表腹腔内の前処理から１時間後におけるラットの常開行動発生効果。９５憾信頼限界の有効量（ｇＤｓｏ）　Ｂプロビット（Ｐｒｏｂｉ　ｔ）解析にエリ得た。ｎｍラットの数。

Ａ　８　（１，０８００，０１０−０，１７０Ｂ　８　０．０５０　０．０３４ −０．０７９Ａ−Ｎ−（２−メチル−６−ｎ−ブロール−８α−エルプリニル） −ジチオカルバミド酸メチルエステルＢ−４−（２７メチルー６−ｎ−プロピル −８α−エルプリニル）−チオホルムアミドドーパミンアイニスト活性に特に優れてお９、αアドレナリン作用性がないので、本発明の化合物は生物のドーパミン欠乏状ＩＩ、ＷＫパーキンソン病の治療に適している。

本発明の化合物を医薬として使用するには、薬剤としての形態とするが、経０または非経口の製剤に適し几薬学的、有機的または年機的に不活性な担体、例えば、水、ゼラチン、アラビアデム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物注油、ポリアルキレングリコール等を含有している。薬剤の形態は固形状、例えば錠剤、糖衣錠、卒寿１、カプセル、または液体形、例えば溶液、懸濁液または乳化液にできる。心安ならばさらに助剤、倒えは保存剤、安定剤、湿潤斉！１几は乳化型、浸透圧を変化し１几は緩衝作用のある塩類を使用できる。

本発明の化合物は、生理的に認容性のある担体中で一回の処方に活性成分０．００１〜１０ａｌｌを使用する。

本発明の化合物の使用は、公知の薬剤ブロムクロブチｙ　（Ｂｒｏｍｃｒｙｐｔｉｎ）と同様ＫＯ，００００１〜０．１　ｗ１ｇ／ｋｙ／日、好−！　Ｌ、＜ハｏ、Ｏｎ　１〜０．１　＠９／ｋｆ／ａの用量で行なう。

式夏の本発明の化合物の製造は、それ自＃会知の方法により可能である。

例えば、請求項１に記載の式■の化合物には、ａ）弐璽の化合物〔式中、ＲＲおよびＲ６は上記の意味を表す〕を酸またはその活性誘導体によりアシル化するか、ｂ）式■の化合物と式■の化合物Ｒ９−Ｎ−Ｃ−Ｘ　（１）〔式中、Ｒ９およびＸは上記の意味を表すが、′Ｒ９は水素ではなくてもよい〕を−〇Ｘ−Ｎ’ＨＲ’であるＲ８を有する化合物に付加するか、Ｃ）式■の化合物〔式中、Ｒ”ｉ？よびＲＲは上記の意味を表す〕をアルキル化またはアルケニル化するか、ｄ）式Ｖの化合物〔式中、Ｒ６およびＲ８は上記の意味を表す〕の２−位を書換するか、ｅ）式■の化合物〔式中、Ｒ２およびＲ６ｄ上記の意味を表す〕を核剤と反応させる方法により、Ｒ３−８−０１−、アルキル、−０−（ＣＨｚ）ｎ−Ｎ（ＣＨｓ）　ｔまたはＮＲ９ＲＩＯＣ式中、Ｒ９、Ｒ１０およびｎは上記の意味を表す〕を有する式■の化合物を得かつ所望の場合には、引き続きＣ−Ｃ単結合を酸化するかまたはＣ− ゴニ重結合を還元するかまたはカルざニル基をチオール化するかまたは酸付加塩を失成させる。

方法ａ）による式■の化合物のアシル化は、常法にし九がって行うことができる。すなわち、遊離酸Ｒ”ＯＨ筐几はその活性Ｅｓ２ｘ体、例えば−ロデン化物または無水物を、必要ならば塩基の存在で、適当な不活性溶剤中で、室温から溶剤混合物の沸点温度の間の温度において、式１のアミンと反応させる。溶剤としては、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、塩素化炭化水素、例えばジクロルメタン、または非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦが好適である。無水物をアシル化に使用する場合には、過剰の無水物を溶剤として添加すること本できる。ホルミル化は、酢酸及び蟻酸の混合無水物が好適である。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ヒューニツヒ（Ｈ貧ｎ１ｇ　）塩基１几は２．６−ルチジンが好適であるか１九溶剤としてのピリジン中でアシル化を実施する。尿素及びチオ尿素誘導体の製造は、例えばＮ、Ｎ−カルビニルジイミダゾールまたはＮ、Ｎ−チオカルざニルジイミダゾールおよび第−級筐たは第二級アミンＲ９Ｂ１０ドＨとより得られる反応性イミダゾリドを経由して行なわれる。１次塩化カルバモイルＲ’Ｒ１’ＮＣ０−Ｃ１との反応によっても尿素誘導体を得ることもできる。

方法ｂ）によるアミンのイソシアネートまたはインチオシアネートへの付加は、ヨーロッパ特許（ＥＰ）　簗８２８０８号明細書に記載の方法に工つ行えるが、ＣれＫよると、炭化水素、塩素化炭化水素、エーテルまたはエステルのような不活性溶剤、例えばヘキサン、トルエン、ジクロルメタン、ジエチルエーテル、酢酸エチルエステル等の中で、室温筐たはよジ高い温度において反応を行わせる。

６−１九は２−位における置換基の導入は、８−位のアシル化の前または談に行ってもよい。

方法Ｃ）による６−位置における置換は、例えばＡ。

ツエルニ−等（Ａ、　Ｃｅｒｎｙ　ｅｔ　ａｌ、　Ｃｏ１１．　Ｃｚｅｃｈ−Ｃｈｅｍ。

ｃｏｍｍ、４９，２８２Ｂ（１９８４））１７ｔはヨーロッパ特許（ＥＰ）第２１２０６号に記載の方法にしたがって行うことができる。すなわち、式■の６Ｈ化合物と相当するＲ６ハロゲン化物（臭化物、塩化物、ヨウ化物）と反応させる。この反応は、不活性溶剤、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル１友はニトロメタン中において、塩基、例えば水酸化アルカリまたは炭酸アルカリの存在で行うのが適当である。

！換Ｒ２の導入は、例えばヨーロッパ特許小屋公開（ｇｐ−Ａ）　第５５１３５２号に従って行なうことができる。ここでは、式Ｖのマンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ　）塩基またはその第四級塩は核的に置換されてでいてよいか、１ｔは中間化合物としての２−アルデヒド°誘導体を経由して所望のＲ２會換基を導入しうる請求核的変換は、極性でプロトン性１九は非プロトン性溶媒、例えばアルコール、エーテル筐たは塩素化炭化水素中で、室温またはよジ高い温度において、マンニッヒ塩基の四級化により行われるが、この際、求核性アニオンとして所望の場合にはＣＨ２−０Ｆ！基に転換しうるアルコレートま７ｔｄチオレートを使用することができる。２−メチル誘導体の製造には、式Ｖの四級塩を極性溶媒、例えばアルコール中で水素化ホウ素ナトリウムにより還元する。

２−　ＣＨＯ化合物への酸化は、Ｒ，Ａ、ジョーンズ等（Ｒ。

Ａ、　Ｊｏｎｅｇ　ｅｔ　ａｌ、　５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ　１６　ｔ１７９９（１９８６））の記載の方法と類似の方法で、褐石（ＭｎＯｚ）　または次徂虐素ｆｉｔ−デチルを用い、不活性溶媒中で室温で行うことができる。２−ホルきル化４ｊ＞物の式Ｉの化合物〔式中Ｒ２はアルケニル基を表す〕への転換は、ウイテイツヒ反応により、例えばハロダン化アルキルートリフェニルホスホニウムト、極性溶媒、例えば環式筐たは非環式エーテル、塩素化炭化水素、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で、−５０”Ｃから反応混合物の沸点１での温度において行うことができ、ここでイレン（Ｙｌｅｎ）を得るために、強塩基、例えばアルカリアルコレート、有機リチウム化合物等を添加する。

１−位がヒドロΦシル化されているＲａの製造は、例えばアルデヒドおよびケトンとグリニヤール化合−１たは有機リチウム化合物との反応で可能である。グリニヤール化ハ通常のグリニヤール試薬、例えばノーロダン化アルキルマグネシウムと、非プロトン性溶媒、例えば環式ま九は非環式エーテル中で、低温（−７０ ℃〜０℃）において行うことができる。アルキルリチウムとの反応も同様の条件で行う。

ヒドロキシル基のアセチル化は、常法で倒えば酸無水物または酸塩化物と反応により行なうことができる。

直換Ｒ２がヒドロキシル基を有する場合には、これは例えばＮａ　ＢＥ　４と氷酢酸中で反応させ、相当する２−アルキル誘導体く還元するか、または褐石によりケトンに酸化するか筐たに脱水して二重結合を導入することができる。置換基Ｒ２が二１結合を有する場合には、これを例えば接触的に還元することができる。置換基Ｒ２であるＣ　（，０ＦＩ）　Ｒ’　ｆ’の導入は、上記のようにケトンとグリニヤール化合物または有機リチウム化合物との反応により行なうことができる。

式■の化合物を方法ｅ）により製造する場合には、方法ｂ）に記ｌした反応条件が反応に好適である請求核剤としては、アルコール、第−級及び第二級アミンおよび弐Ｈ−Ｒ”　［式中、Ｒ３は−８−Ｃ１−、−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１ｈ）ｎ−（ＣＨ３）ｓ　またはＮＲ９ＨＩＯを表す〕のメルカプタンが使用できる。

自由選択的なこれに続く２．６−二重結合の水素化は、例えばヨーロッパ特許出願公開（ＨＰ−Ａ）第２８６５７５号に記載の方法により、酸の存在で、有機シランまたは水素／貴金属触媒を周回て可能である。

自由選択的に０２−Ｃ，二重結合の導入を行う場合には、例えばヨーロッパ特許出す公開（ＥＰ−ｋ）第１９０５３１号明細書に記載の方法にょ９次亜塩素酸ｔ −デチルにより、またはヨーロッパ特許出願公開（ＥＰ−Ａ）第１１８８１！９号に記載の方法によりＭｎＯ２を用すて可能である。

アミドおよび尿素誘導体をチオアミドお２びチオ尿素誘導体への変換は、例えばヨーロッパ特許出願公開（ＥＰ−Ａ）第２１７７３０号に記載の方法により、オキシ塩化リンと、チオール化剤またはロウエラノン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ−Ｒｅａｇｅｎｚ　；　Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ、　Ｒｅａｇｅｎｔｓｆｏｒ　Ｏｒｇ、　８ｙｎｔｈ、　ＩＸ、　４９　）と反応させることにより可能である。式１の化合物は、遊＠壇基としても、生理学的に適合性のある酸付加物としても単離される。

塩の生成の友めに、式■の化合物を、例えば少量のメタノール筐たは環化メチレン中に溶かし、希望する酸の濃厚溶液を添加する。

異性体混合物は、常法にしたがい、例えば結晶化、クロマトグラフ分＠ま九は環生成により、ジアステレオマー１念はＲ／　Ｚ異性体に分離することができる。

本発明は、式■の化合物：Ｎ′Ｈ２ｃ式中　Ｒ２およびＲ６は上記の意味を表す〕および式■の化合物：〔式中　Ｒ２およびＲ６Ｆｉ上記の＠味を表す〕をも包含する。

これらの化合物は、薬学的に有効な化合物製造のための価値ある中間体である。

Ｃの中間体の作用物質への変換は、上記の方法にエフ行う。

出発化合物の製造の記載がない場合には、これらは公知の化合物または公知の化合物に類似の化合物であるか、１友は本明細書に記載の方法で製造できる。

以下の実施例にエフ本発明の詳細な説明する。

２．６−二置換８α−アミノ−エルゴリンの製造ｔ）テトラヒドロフラン５０１中のリチウムジイノプロぎルアミド２５ミリモルの溶液を調製し、テトラヒドロフラン５３ｄ中の６−ｎ−ブロール−２−ビニル−８β−エルゾリン炭酸メチルエステル３．３８ｇ（１０ミリモル）の溶液を一３０℃で添加し、３０分間この温度で攪拌し、次いで１０％塩酸を用いて酸性化する。室温１で加温した後、飽和重炭酸ソーダ溶液を添加し、ジクロルメタンで振出し、有機相を分離し、Ｅ燥し、濃縮させる。残留物をシリカール上でジクロルメタン／メタノールにょ９クロマトグラフ分離を行う。６−ｎ−プロピル−２−ビニル−８α−エルビリン炭酸メチルエステルの収量は２．０　ｇ　（理論量の６０僑）である。

結晶化を行わずに、８α−エステルを水利ヒト“ラジン／塩醪ヒドラクンによりプロパツール中で相当するヒドラジンに変じ、亜硝酸ナトリウムの塩酸溶液を用いてニトロシル化して８α−エルプリニルざ／Ｉ！＃アジドにし、このアジドを８０℃にお−で転移させる。冷却後上記と同様に後処理し、残留物を結晶化させる。６−ｎ−ブロール−２−ビニル−８α−エルゴリニルアミンの収量は１．３３　Ｎ　（理論量の４５６）である。

同様にして、その他の曾換エルデニリルアミン４製造できる。

２、）１．１−ジエチル−３−（２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルプリニル）−尿素Ａ、、３５ｆ！（１１ミリモル）を、ｌＮＨＣｌ中［懸／ｍｉｌセ、１６時間１２０℃に工熱する。この溶液を冷却し、注意深くアンモニア溶液によりアルカリ性とし、ジクロルメタンで抽出する。残留物をジクロルメタン／メタノール／ジイソプロピルエーテルから晶出させる。

２−メチル−６−ｎ−７’ロピルー８α−エル♂すニルアミンの収量２．６９　ｇ（理論量の８３％）、〔α〕０−−８２°（クロロホルム中０．５％）同様に、対応するエルゴリニル尿素ま九はエルゴリニルチオ尿素より下記のエルプリニルアミンが製造される。

６−エチル−２−メチル−８α−エルゴリニルアミン、収率７４％、６−７リルー２−メチル−８α−エルゴリニルアミン、収率５３％。

６−シクロブロビルメチルー２−メチル−８α−エルゴリニルアミン、収率５９囁、２．６−ジエチル−８α−エルイリニルアミン、収率７６４．２−エチル−６−ｎ−ブロール−８α−エルコリニルアミン、収率８１憾、２−エチル−６−アリル−８α−エルゴリニルアミン、収率７１％、６−エチル−２−モルホリノメチル−８α−エルゴリニルアミン、収率７１釜、２−モルホリノメチル−６・−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニルアミン、収率８０％、幻　り−（９，１０−ジデヒドロ−２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルプリニル）−１，１−ジエチル尿素８８０ｍ９（２，３ミリモル）をトリフルオル酢酸３０ｍ中に溶かし、トリエチルシラン１．４８ｄを三等分し、室温で５分間隔て添加する。次いで６０分間攪拌し、先ず氷を添加し、次いで２５％アンモニア溶液を冷却下に添加し、このアルカリ性溶液をジクロルエタンで振出する。

有機相を乾燥し濃縮させる。クロマトグラフ分離による収ｔａ５７８■である。

酢酸エステル／ジインプロピルエーテルからの晶出により、２，３−ジヒドロ誘導体１０６■が得られる〔α〕。−＋２０４°（クロロホルム中０．５％　）。

粗生成物２７１■をａＮＨｃｌ、ｉｏ＊中で１６時間１１０℃に加熱する。冷Ｉ５後氷を添加し、アンモニアによりアルカリ性とし、ジクロルエタンで振出する。粗生成物は酢酸エステル／ジイソプロビルエーテルより晶出させる。９．１０ −ジデヒドロ−２゜３β−ジヒドロ−２β−メチル−６−ｎ−プロピル−８α− エルゴリニルアミンの収量４６■（理論の２３％）〔α］、　−＋　８１°（クロロホルム中０．２％）。

同様に、相当する９、１０−クデヒドローエルイリニル尿素から、下記の９．１０−ジデヒドロ−２゜３β−ジヒドロ−８α−エルゴリニルアミンが製造される二９．１０−ジデヒドロ−２，６β−ジヒドｏ　−６−エチル−２β−メチルー８ α−エルイリニルアミン、収率５１憾、６−アリル−９，１０−ジデヒドロ−２，３β−ジヒドロ−２−β−メチル−８ α−エルゴリニルアミン、収！１９％、６−シクロブロビルメチルー９，１０−ジデヒドロ−２，３−ジヒドロ−２β− メチル−８α−エルゴリニルアミン、収率５２憾、９．１０−ジデヒドロ−２，３β−ジヒドロ−２゜６−ジエチル−８α−エルイリニルアミン、収率４１略、９．１０−ジデヒドロ−２，３−ジデヒドロ−２−エチル−６−ｎ−プロピル− ８α−エルプリニルアミン、収率３５４．６−アリル−９，１０−ジデヒドロ−２，３β−ジヒドロ−２−エチル−８α− エルテリニルアミン、収率４９４、同様の方法を用いて２，３−β−ジヒドロ−８α−エルイリニルアミンが相当するエルプリニル尿素から製造できる：２．３β−ジヒドロ−２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニルアミン、収率６５１．２．３β−ジデヒドロ−６−エチル−２−メチル−８α−エルゴリニルアミン、収率７３４．６−アリル−２，３β−ジヒドロ−２−メチル− ８α−エルビリニルアミン、収率６３％、２．３−ジヒドロ−２−エチル−６− ｎ−プロピル−８α−エルコリニルアミン、収草７８％０実施例１（ジメチルアミノ）−（２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルコリニルアミノ）−スルホン室温においてジクロルメタン３０ＩＬ／、２−６−ルチジン１０１１７およびジメチルアミノスルホン酸クロリド１１１ｊ（１０ミリモル）を混合する。これに２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルプリニルアミン３００ｍｇ（１，０３ミリモル）のジクロルエタン３Ｑｉｕ中への懸濁液を加え、１６時間室温で、次すで２時間５０℃で攪拌する。反応溶液を飽和硫酸鋼溶液それぞれ２００ｄと共に三面振盪し、有機相を水により洗浄し、乾燥し、濃縮し、最後は高真空中で行う。粗生成物をシリカゲル上でジクロルメタン／メタノールを用いてクロマトグラフ分離を行い、酢酸エステル／ジインプロピルエーテル／ヘキサンより晶出させる。収量７３ＭＱ（理論量の１７番）、［α］、−−４！、９°（クロロホルム中０．５　％　）。

同様にしてジエチルアミノスルホン酸クロリドを用いて、（ジエチルアミノ）− （２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルコリニルアミノ）−スルホンを収率２５％で製造する。〔α］、−−３４０（メタノール中０．５憾）実施ｆｌ１１と同様にして９，１ｏ−ジデヒドロ−２゜３β−ジヒドロ−２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルビリニルアミンから（９，１０−ジデヒドロ−２，３β−ジヒドロ−２−メチル−６−ｒｘ−プロピル−８α−エルコリニルアミノ）−ジメチルアミノスルホンを製造する。収ｇ３７ｑｂ。

実権例３（９，１０−ジデヒドロ−２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−ジメチルアミノ−スルホン（９，１０−ジデヒドロ−２，３β−ジヒドロ−２−メチル−６−ｎ−プロピル −８α−エルプリニルアミノ）−ジメチルアミノ−スルホン３９０％’（１モル）を缶水テトラヒドロンラン３０１およびトリエチルアミン０゜ＳＭＬｔ中に溶かし、混合物を一４０℃に冷却する。

無水テトラヒドロ７ラン１０ｄ中の次亜塩素酸ｔ−ジエチル、１６ＨＩＣ１，３４ミリモル）の溶液を滴下し、６０分間−４０℃で攪拌する。混合物を氷上に注ぐ。

アンモニアによりアルカリ性とし、ジクロルメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゾル上でジクロルメタン／メタノールを用いてクロマトグラフ分離を行す、晶出させる。収量２１７ｇ（理論量の５６傷）。

実施例４Ｎ−（２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−ホルムアミド２−７’チル−６−ｎ−１０ぎルー８α−エルゴリニルアミン８４９■（３ミリモル）′ｔ−テトラヒドロ７ラン４０ゴ中に溶かし、９８（ｉイ＃６．１５１ＬＩ？、無水酢酸１２．５＋１１ｊ、無水テトラヒドロフラン１０Ｍｔの混合物３．７５１１Ｌｔを加える。３０分間室温で攪拌した後、氷を加え、アンモニアによりアルカリ性とし、ジクロルメタンで振出する。有機相を乾燥し、溶剤を蒸発させ、残留物をシリカゾル上で酢酸エステル／メタノールを用いてクロマトグラフ分離を行い、ジイソプロピルエーテルより晶出させる。収量６４７＠９Ｃ理論量の６９％）、〔α］、−＋３０’（クロロホルム中よ５憾）。

同様にして下記の製造を行う：２．３β−ジヒドロ−２−メチル−＜５−ｎ−プロピル−８ａ−エルビリニルアミンから、Ｎ−２，３β−ジヒドロ−２−メ＋ルー６−ｎ−プロピルー８α−エルゴリニル）−ホルムアミド、収量６１４．２−エチル−７５−ｎ−７’ロビルー８α−エルゴリニルアミンから、Ｎ−（２−エチル−６−ｎ−ブロール−８α −エルゴリニル）−ホルムアミド、収８６３％、９．１０−ジデヒドロ−２，３ β−ジヒドロ−２−メチル−６−ｎ−プロぎルー８α−エルフリニルアミンから、Ｎ−（９，１０−ジデヒドロ−２，３β−ジヒドロ−２−メ＋ルー６−ｎ−プロピルー８α−エルプリニル）−ホルムアミド、収も７３４．６−アリル−９，１０−ジデヒドロ−２，３β−ジヒドロ−２−メチル−８α−エルゴリニルアミンより、Ｎ−（６−アリル−９，１０−ジデヒドロ−２，３β−ジヒドロ−２− メチル−８α−エルゴリニル）−ホルムアミド、収量５Ａ％。

９．１０−ジデヒドロ−２，３β−ジヒドロ−２−エチル−６−ｎ−ニア’ロピルー８α−エルビリニルアミン工９、Ｎ−（９，１０−ジデヒドロ−２，３β− ジヒドロ−２−エチル−６−ｎ−７”ロピルー８α−エルイリニル）−ホルムアミド、収率７１優。

実施例５実施例６と同様にして下記を得る：Ｎ−（９，１０−ジデヒドロ−２，６β−ジヒドロ−２−メチル−６−ｎ　−７ ’ロピルー８α−エルテリニル）−ホルムアミドから次亜塩素ｆＲｔ−デチルを用いて酸化し、Ｎ−（９，１０−ジデヒドロ−２−メチル−６−ｎ−プロピル− ８α−エルゴリニル）−ホルムアミド、収ｗ、６６％、Ｎ−（６−アリル−９，１０−ジデヒドロ−２，３β−ジヒドｒ：ｌ−２−メチルー８α−エルゴリニル）−ホルムアミドからＮ−（６−アリル−９，１０−ジデヒドロ−２−メチル−８α−エルゴリニル）−ホルムアミ　ド、収率４８％、Ｎ−（９，１０−ジデヒドロ−２，３β−ジヒドロ−２−エチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルビリニ→−ホルムアミドからＮ−（９，１０−ジデヒドロ−２ −エチル−６−ｎ−１０ピル−８α−エルゴリニル）−ホルムアミド、収率６３憾。

ｗｍ例６Ｎ−（２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−メトキシアセトアミド２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴ１にシアミン８４９１ｋＱ（５ミリモル）をピリジン２０ゴ中に溶かし、メトキシ酢酸クロリド２．２８ＷＬｔ（３０ミリモル）と共に３０分間室温で攪拌する。次込で氷上に注ぐ。１５分間攪拌し、アンモニアを用いてアルカリ性とし、ジクロルメタンに抽出する。有機相を乾燥、濃縮し、残Ｉ物をシリカゾル上で酢酸エステル／メタノールを用いてクロマトグラフ分離を行い、酢酸エステルより晶出させる。収量７！２９η（理論量の４０４）、［α］、−＋２．ａ°（クロロホルム中０．５４　＞。

相当するカルざン酸塩化物または酸無水物によるアシル化により、実施例６と同様にして下記のアミドを得る：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルプリニル）−メトキシアセトアミド、収率６３４、Ｎ−（２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−アセトキシアセトアミド、収率１９４（α〕０−十２７°（クロロホルム中０．５嗟）、Ｎ−（９，１０−ジデヒドロ−２，３−ジヒドロ−２−メチル−６−ｎ−プロピル−８ α−エルゴリニル）−アセトキシアセトアミド、収＄４１％。

実施例８実施例３と同様にして、Ｎ−（９，１０−ジデヒドロ−２，３−ジヒドロ−２− メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルプリニル）−アセトキシアセトアミドから、次亜虐素酸ｔ−デチルを用いて酸化し、Ｎ−（９，１０−ジデヒドロ・−２ −メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルプリニル）−アセトキシアセトアミドを得る。収率６３憾。

Ｎ−（２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルビリニル）−２−ヒドロキシアセトアミドＮ−（２−メチル−６−ｎ−ブロール−８α−エルゴリニル）−アセトキシアセトアミド５５０ＱＣ１，５８ミリモル）をメタノール２０１および７　Ｎ　ＫＯＨＱ、５　ｄ中に溶かし、１５分間室温で攪拌する。次いで氷を加え、ジクロルメタンで振出す、る。有機相を乾燥、濃縮させ、ジイソプロピルエーテル／ヘキサンから晶出すせる。収量３２１■（埋揄量の６６％）、〔α〕。

−十２０°（クロロホルム０．５％）。

同様に加水分解をおこなって下記の２−ヒドロキシアセトアミドを得る：Ｎ−（９，１０−ジデヒドロ−２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルビリニル）−２−ヒドロキシア実ｔｓｆ＋！６と同様にして、さらにカルざン酸堰化物を用いてアシル化し、下記のアミンを得る：Ｎ−（２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルク９リニル）−２−メチル−プロピオンアミド、ｆ率２１鴫、〔α］ｏ−＋２．ｄ°（クロロホルム中０．５憾）、Ｎ−（２−エチル−６−ｎ −プロピル−８α−エルコリニル）−２−メチル−プロピオンアミド、収率３５鳴、Ｎ−（９，１０−ジデヒドロ−２，３β−ジヒドロ−２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルク１１１）ニル）−２−メチル−プロピオンアミド、収率４２４、Ｎ−（２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルビリニル）−２−メチル −２−二チループチルアミド、収＊４３％、ＣαＥ　、　−＋Ｃ１，！１°（クロロホルム中０．５％）、Ｎ−（２−メチル−６−ｎ−プロぎルー８α−エルコリニル）−トリフルオルアセトアミド、収率４６％、〔α〕。−十５３°（クロロホルム中０．５％）、Ｎ −（２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルプリニル）−メタンスルホン酸アミド、収率４７鳴、〔α］、−＋５７’（クロロホルム中０．５％）、Ｎ−（２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルコリニル）−３−（ジメチルアミノ）−プロピオンアミドの酒石酸塩、収率６０％、〔α］、−＋１°（メタノール中０．５僑）。

実施例１１実施例３と同様にして、Ｎ−（９，１０−ジデヒドロ−２，３β−ジヒドロ−２ −メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルプリニル）−２−メチル−プロピオンアミドから、次亜虐素酸ｔ−デチルを用いて酸化し、Ｎ−（９，１０−ジデヒドロ−２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルコリニル）−２−メチル−プロピオンアミドを得る。収率７２％。

実施例１２１−エチル−３−（２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−尿素２−メ４−に−６−ｎ−７’ロピルー８α−エルコリニルアミン８８０Ｍ９（３，１ミＩＪ　３ル）をジクロルメタン１００ｄ中に溶かし、水冷下で１，１−カルビニルジイミダゾール１．０１１　（６，２ミリモル）を添加し、２時開室昌で攪拌する。欠いでエチルアミンのジクロルメタン溶液５ｄ（約３０ミリモル）を添加し、さらに２時間室温で攪拌し、氷およびアンモニア溶液を加え、ジクロルメタンで振出する。有機相を乾燥、濃縮し、残−物をシリカダル上でジクロルメタン／メタノールを用いてクロマトグラフ分離を行う。収率４６’４、〔α］Ｄ−＋５°（フクロホルム中０．５畳）。

同様にして、１．１’−カルビニルジイミダゾールを用いて他の尿素およびウレタンがかつ、１　、１’−チオカルボニルジイミダゾールを用いてチオ尿素が製造される。

３−（９，１０−ジデヒドロ−２，３β−ジヒドロ−２−／チルー６−ｎ−プロピルー８α−エルイリニ→−１−エチル−尿素、収率８１鴫、ピル−８α−エルプリニル）−尿素、収率６５％。

１．１−ジメチル−３−（２−エチル−６−ｒｘ−プロピル−８α−エルコリニル）−尿素、収率７３唾、３−（２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルプリニル）−１−モルホリノ−尿素、収率６７１ｔ、Ｃα〕Ｄ−＋１５°（クロロホルム９０．５畳）、１−ジメ＋ルアミノエチルー１−エチル−３−（２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルー／ＩＩニル）−尿素、酒石酸塩としての収率２３憾、〔α〕。−十１８０（メタノール中０．１１．３−（２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルコリニル）　−１、１’−ジー（２−トリフルオルエチル）−尿素、収率１１暢、０−（３−ツメチルアミノプロピル）−Ｎ−（２−メチル−６−ｎ−プロｔルー８α−エルｆ　１３ニル）−ウレタン、酒石酸塩としての収率３９１、［α］、 −＋９゜（メタノール中０．５％）、Ｎ−（２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルプリニル）−力ルパミド酸メチルエステル、収率５２憾、〔α］、−＋１５’（クロロホルム中０．５４　）。

３−（９，１０−ジデヒドロ−２，３β−ジヒドロ−２−メチル−６−ｎ−ｊロピルー８α−エルビリニ側−１−ジメチルアミノエチル−１−エチル−［１ｅ、収率２２％、１．１−ジメチル−３−（２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルプリニル）−チオ尿素、収ＩＫ５８４．１−エチル−３−（２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルプリニル）−チオ尿素、収率７３憾、１−ジメチルアミノエチル −１−エチル−３−（２−メチル−６−ｎ−７”スピル−８α−エルプリニル） −チオ尿素、収率６３係。

求核剤を添加しないと、１−１’−カル２ニルジイミダゾールを用いてＮ−（２ −メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルプリニル）−１ａ−イミ／ゾール−１ −カルざキシアミドを収率３０憾、〔α）　、＝、＝＋　５４゜（クロロホルム中０．５４）、１−１’−チオカルざニルジイミダゾールを用いてＮ−（２−メチｋ　−＜Ｓ　＋　ｎ　＋プロピルー８α−エルプリニル）−インチオシアネートを収率７６幅、〔α〕　−一３°（ピリジン中０．５％）で得る。

実権例３と同様にして、３−（９，１０−ジデヒドロ−２，３β−ジヒドロ−２ −メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルプリニル）−１−エチル−尿素より、次亜塩素酸ｔ−デエチを用いて酸化し、３−（９゜１０−ジデヒドロ−２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−１−エチル−尿素を収率４３鴫で得る。

ｙ７ｔ３−（９，１０−ジデヒドロ−２，５β−ジヒドロ−２−１−？ルー６− ｎ−７’ロピルー８α−エルゴリニル）−１−ジメチルアミノメチル−１−エチル−尿素、より３−（９，１０−ジデヒドロ−２−メチル−６−ｎ−プロピル− ８α−エルゴリニル）−１−ジメチルアミノエチル−１−エチル−原票ヲ収率６６憾Ｎ−（２〜メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴ９リニル）−２−メチル−チオプロピオン酸アミドＮ−（２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エル（１ミリモル）をトルエン２０１１ＬＺ中に懸濁し、２，４−ビス−（４−ジメトキシフェニル−１，２，３，，１１−シチアジホスフエタン−２，４−ジスルフィド〔ロクアによりアルカリ性とし、ジクロルメタンと共に振盪分離する。有機相を乾燥、濃縮し、残留物をシリカゾル上でジクロルメタン／メタノールを用いてクロマトグラフ分離を行い、酢酸エステル／ジインプロビルエーテル／ヘキサンより晶出させる。収率５５％、［：α］０−十１１６°（クロロホルム中０．５％）。

同様にして下記のチオアミドをアミドから製造する。

Ｎ−（２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−チオホルムアミド、収！５５％、〔α〕。−＋１２６°（クロロホルム中０．５％）、Ｎ−（２ −メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−メトキシ−チオアセトアミド、収率６８鳴、〔α〕。−十１０１°（クロロホルム中０．５憾）、Ｎ−（２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−２−メルヵノーチオアセトアミド、収率４６％、〔α］、−−７（１°（クロロホルム中０．２優）、Ｎ−（２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−２−アセトキシ −チオアセトアミド、収率１５％、〔α］、−＋１２１°（クロロホルム中０．５％）。

これより実施例９と同様に鹸化してＮ−（２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α −エルゴリニル）−２−ヒドロキシチオアセトアミド、収率５８１　［α〕ｏ− 十６８°（クロロホルム中０．５％）Ｎ−（２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−３−（ジメチルアミノ）−チオプロピオンアミド、収率１８傷、〔α］、−＋８３°（クロロホルム中０．２５鳴）、Ｎ−（９，１０−ジデヒドロ−２−メチル−６−ｎ−プロビル−８α−エルゴリニ〜）−２−メチル−チオプロピオン酸アミド、収率３４４、Ｎ−（２−メチル−６−１ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−２−エチル− ２−メチル−チオ酪酸アミド、収率５４畳。

実施例１５１−エチル−３−（２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−チオ尿素２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニルアミン２８３報（１ミリモル）をジクロルメタン５ゴに溶かし、ジクロルメタン５ｄ中のエチルインチオシアネート１５［）１１１２（２ミリモル）を添加する。２時間、室温において攪拌し、次いで水およびアンモニアを加え、ジクロルメタンで振出する。有機相を乾燥し、濃縮し、残留物をシリカール上でジクロルメタン／メタノールを用いてクロマトグラフ分離し、結晶化させる。収率３４％、〔α〕っ一＋３４°（クロロホルム中０．５壬）。

同様にメチルイソシアネートを使用して１−メチル−３−（２−メチル−６−ｎ −プロピル−８α−エルゴリニル）−尿素を製造する、収率５３憾。、実施例１６Ｎ−（２−メトキシメチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−ホルムアミド２−モルホリノメチル−（５−ｎ−ブロール−８α−エルゴリニル１．１１　（５ミリモル）を実施例４に記載したと同様にホルミル化し１、次いでテトラヒドロフラン５Ｑａｌ中においてヨウ化メチル２ｘｄｔｆＡｙｙａシ、２０時間、室温におりて攪拌する。次＾で水浴中で冷却し、結晶化を完全にするためにジイソプロピルエーテルを加える。結晶を分離し、メタノール３０−に溶かす。

同時にメタノール２ｎｄ中のナトリウム２３０１１９（１［１ミリモル）からメチラート溶液を製造し、この中に第四級塩溶液を０℃で滴下する。１５分間、０ ℃で、３０分間、室温で攪拌した後、氷を加え、ジクロルメタンにより抽出するａ有機相を乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゾル上でジクロルメタン／メタノールを用すてクロマトグラフ分離する。収量４７０ａＩｇ（理論量の４８嘔）。

実権例１７Ｎ−（２−メチルチオメチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルプリニル）−ホルムアミド実施例１６と同様にして請求核剤としてナトリウムメタンチオラートを使用すると、ジクロルメタン中に表題化合物が収も！１７％で得られる。

実施例１ＢＮ−（６−ｎ−プロピル−２−ビニル−８α−エルゴリニル）−ホルムアミド２−モルホリノメチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニルｉ、１　ｇ（３ミリモル）を実権例４の記載と同様にホルミル化し、次いでテトラヒドロ７ラン５Ｄｄおよびトリエチルアミン１■中に塔かし、−４０℃に冷却し、テトラヒドロクラ／１ＱＷＩｔーデチル［１．５　＠９の溶液を加える。３０時間攪拌したのち生成物を氷上に注ぎ、アンモニアを用いてアルカリ性とし、ジクロルメタンで抽出する。

有機相を乾燥させ、濃絹する。残留物をテトラヒドロ７ラン４０ｄｌｃ溶かし、ウイテイツヒ試薬（これはメチル−トリフェニルホスホニウムゾロミド６／およびカリウムを一デチラート２ｇをテトラヒドロフラン７［］ｍ中にＷえ、１５分間、−７８℃において攬拝して調製し九）に加える。１時間−７８℃において反応させ、ついで−４３℃にゆつくりと上げ、２時間、−４０℃において攪拌する。次いで食塩溶液を添加し、酢酸エステルを用いて抽出し、有機相を乾燥し製部する。残留物をシリカビル上でジクロルメタン／メタノールを用いてクロマトグラフ分離し、結晶化させる。収ｇ３５ｑｂａ実施例１９Ｎ−（２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−イソシアネート４７０ｗＣＬ４ミリモル〕をジクロルメタン１０１１ｊ中に溶かす。Ｎ′−エチル−Ｎ。

Ｎ′−ジメチルエチレンヅアミン２．３１１１／（１４ミリモル）を添加し、室温で一晩中攪拌する。次いで水を用いて希釈し、アンモニアを加え、２クロルメタンで抽出する。残留物を醇化アルミニウム上でジクロロメタンを用いてクロマトグラフ分離をおこない、酢醪エステル／ジイノブロビルエーテルから晶出させる。１−エチル（２−ジメチルアミノエチル）−５−Ｃ２−１チル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−チオ尿ｉｌ：４１５智（埋倫考の６５醤）が得られる、〔α〕０−十５０°（クロロホルム中（１１．５　％　）。

他の核剤を使用すると下記の誘導体が製造される二Ｎ−（２−メチル−６−ｎ− プロピル−８α−エルゴリニル）−チオカルバミド酸−〇−（３−ジメチル−アミノプロピル）−エーテル、収狙１４％、〔α］，ー＋４０°（クロロホルム中肌５％）、Ｎ−（２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルプリニル）−ジチオカルｐ４ミド酸メチルエステル、収率３６４、〔α］ｏー＋８６°（クロロホルム中０．５憾）。

国際調査報告国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中、Ｃ■Ｃは、それぞれ単結合または二重結合、Ｒ２は、置換していてよいＣ１−７アルキル、Ｃ２−７−アルケニル、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルまたはＣＨ２−Ｓ−Ｃ１−４−アルキルＲ６は、Ｃ２−６−アルキル、Ｃ３−６−アルケニルまたはＣ３−５−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキルおよびＲ８は−ＣＸＲ３または−ＳＯ２Ｒ５を表し、式中、Ｒ３は水素、置換されていてよいＣ１−６−アルキル、Ｓ−Ｃ１−６− アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（ＣＨ３）２またはＮＲ９Ｒ１０を表し、Ｘは酸素またはイオウを表し、またＲ５はＣＨ３またはＣ１−４−アルキルによるものまたはジ置換されていてよいアミノ基を表し、式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−４−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＦ３または窒素と共に５〜６員飽和または不飽和複素環をし、これはさらに一個から二個のヘテロ原子により中断されていてもよく、またｎ＝１，２，３または４である〕の化合物さらにこれらの酸付加塩（この場合、Ｃ２・・・・・・Ｃ３は単合であり、Ｒ２がメチルおよびＲ８がＣＯ−Ｃ１−６ −アルキルである場合には、Ｒ８はＣＸＮ（Ｃ２Ｈ５）２を意味しない）。
２．（ジメチルアミノ）−（２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニルアミノ）−スルホン、（９，１０−ジデヒドロ−２−メチル−６−ｎ−ブロピル−８α−エルゴリニル）−ジメチルアミノスルホン、Ｎ−（２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−ホルムアミド、Ｎ−（９，１０−ジデヒドロ−２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−ホルムアミド、Ｎ−（２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−メトキシアセトアミド、Ｎ−（２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−アセトキシアセトアミド、Ｎ−（２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−ヒドロキシアセトアミド、Ｎ−（２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−２−メチル−プロピオンアミド、１−エチル−３−（２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−尿素、３−（２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−１−モルホリノー尿素、３−（９，１０−ジデヒドロ−２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−１−ジメチルアミノエチル−１−エチル−尿素、Ｎ−（２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−２−メチル−チオプロピオン酸アミド、１−エチル−３−（２−メチル−６−ｎ−プロピル−８ α−エルゴリニル）−チオ尿素、Ｎ−（２−メトキシメチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−ホルムアミド、Ｎ−（６−ｎ−プロピル−２−ビニル−８α−エルゴリニル）−ホルムアミド、Ｎ−（２−メチル−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニル）−ジチオカルバミド酸メチルエステル。
３．請求項１および２に記載の化合物を少なくとも一種含有する薬剤。
４．請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造する方法において、ａ）式ＩＩの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中、Ｒ２およびＲ６は上記の意味を表す〕を酸またはその活性誘導体によりアシル化するか、ｂ）式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物Ｒ９−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ（ＩＩＩ）〔式中、Ｒ９およびＸは上記の意味を表すが、Ｒ９は水素ではなくてもよい〕を −ＣＸ−ＮＨＲ９であるＲ８を有する化合物に付加するか、ｃ）式ＩＶの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ〔式中、Ｒ２かよびＲ８は上記の意味を表す〕をアルキル化またはアルケニル化するか、ｄ）式Ｖの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ〔式中、Ｒ６およびＲ８は上記の意味を表す〕の２−位を置換するか、ｅ）式ＶＩの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ〔式中、Ｒ２およびＲ６は上記の意味を表す〕を求核剤と反応させることにより、Ｒ３＝Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（ＣＨ３）２またはＮＲ９Ｒ１０〔Ｒ９，Ｒ１０およびｎは上記の意味を表す〕を有する式Ｉの化合物を製造し、かつ、所望の場合には、引き続きＣ■Ｃ単結合を酸化し、またはＣ■Ｃ二重結合を還元し、またはカルボニル基をチオール化するか、または酸付加塩を生成することを特徴とする請求項１のＩ式の化合物を製造する方法。
５．式ＩＩの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ〔式中、Ｒ２およびＲ６は上記の意味を表す］。
６．式ＶＩの化合物▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ〔式中、Ｒ２およびＲ６は上記の意味を表す〕。