JPH0441125B2

JPH0441125B2 -

Info

Publication number: JPH0441125B2
Application number: JP57116919A
Authority: JP
Inventors: Shigemitsu Oosawa; Iwao Amada
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1982-07-07
Filing date: 1982-07-07
Publication date: 1992-07-07
Also published as: DE3382637D1; KR840005339A; ATE82139T1; DE3382637T2; EP0100459A2; CA1209908A; EP0100459B1; PH18659A; KR890004577B1; JPS5910511A; EP0100459A3

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は脂溶性物質含有水性液に関する、脂溶
性物質を水に透明に溶解するかあるいは乳化する
目的のために、従来から非イオン界面活性剤を多
量に使用する例が知られてきた。しかしながら、
周知のごとく非イオン界面活性剤は各種の投与方
法のいずれにおいても人体に対しなんらかの障害
をもたらすものである。かかる観点から合成界面
活性剤に代わつて、天然物質であり比較的安全性
の高いレシチンを用いる技術がおこなわれるよう
になつた。例えば特開昭55−62010、特開昭55−
147228、特開昭55−38314、特開昭52−83912、特
開昭52−83911、特開昭49−50124、特開昭50−
126821にみられるごとくである。しかしながら、
これらの技術においては、レシチンの弱い乳化力
を補う目的で強力な機械的応力が加えられる必要
があり、また得られる乳化液における粒子の平均
粒子径は0.5μm以上という大きなものであり、か
つ粒度分布が大きいために、経時的な安定性は十
分でない。かかる観点から、本発明者の一部のも
のは、脂溶性物質とレシチンのほかにエタノール
を加えた系について検討をおこない、その結果、
脂溶性物質１重量部、レシチン0.1〜10重量部、
エタノール１〜50重量部に水が加えられて乳化す
る系を見出し、先に特開昭53−56315によつて示
される発明として特許出願をおこなつた。その後、本発明者はさらに脂溶性物質、レシチ
ンおよびアルコールを必須成分とする系であつて
簡便単純なる方法によつて安定なる乳化液あるい
は可溶化液となる系について検討をおこなつた。
特に乳化液あるいは可溶化液をローシヨン剤、化
粧水、乳液などとして使用する目的のためには当
該乳化液あるいは可溶化液中におけるアルコール
濃度が例えば20〜50％といつた高濃度となるごと
き系が必要であり、それを求めて検討した。すな
わち、一般に、脂溶性物質をレシチンのごとき界
面活性物質をもつて乳化あるいは可溶化した系に
アルコールを多量に添加することは当該乳化系あ
るいは可溶化系をそこなうものであり、困難な技
術であるとみられている。例えばBBA298（1973）
1015〜1019にはレシチンのエタノール溶液を
0.16M KCl水溶液に加えた場合、得られる溶液
中におけるエタノールの濃度としては7.5％が最
高であつた旨の報告がなされている。従つて高濃
度アルコール水溶液に脂溶性物質およびレシチン
が添加されて安定な乳化系または可溶化系が形成
されるためには、これら配合物質間の組成比につ
いて一定の数値限定がなされることが必要である
とみられる。本発明者は前記したごとく脂溶性物
質、レシチンおよびアルコールを必須成分とする
乳化液あるいは可溶化液をローシヨン液、化粧
水、乳液などとする要請からアルコールを高濃度
に含有する系から出発して種々の成分系について
検討をおこなつた。その結果、エタノールまたは
イソプロパノールとレシチンとを特定の配合条件
のものとで用いることにより外観的に優れた澄明
度を有する脂溶性物質含有水性液が得られること
を見出した。本発明はかかる知見にもとづくもの
である。すなわち本発明は、脂溶性物質、レシチ
ンおよびエタノール、イソプロパノールまたはエ
タノールイソプロパノール混合液を必須成分とす
る脂溶性物質含有水性液であつて、エタノール、
イソプロパノールまたはエタノールイソプロパノ
ール混合液の容量が当該水性液の50V／Ｖ％以下
であるものにおいて、脂溶性物質１重量部に対
し、エタノールが51.4〜1600重量部配合されると
きはレシチンが0.01〜15重量部であり、イソプロ
パノールが6.6〜320重量部配合されるときはレシ
チンが0.17〜0.3重量部である脂溶性物質含有水
性液を提供するものである。従つて本発明の目的
は特定要件の組成をもつて各成分を配合すること
により脂溶性物質、レシチンおよびエタノールま
たはイソプロパノールを必須成分とする安定な乳
化液または可溶化液を提供することである。次に本発明を説明する。本発明脂溶性物質含有水性液において水性液と
は乳化液または可溶化液を言う。当該水性液は脂
溶性物質、レシチン、エタノール、イソプロパノ
ールまたはエタノールイソプロパノール混合液を
必須成分とするものである。本発明において脂溶性物質とはエタノールまた
はイソプロパノールに溶解する脂溶性の医薬用、
化粧用、食品用物質の一または二以上の混合物で
あり、具体的には例えばビタミンＡ，Ｅ，Ｋなど
の脂溶性ビタミン類およびその誘導体あるいは
CoQ₈，CoQ₁₀などのコエンザイム類、ゲフアル
ナート、エチルデカプレノエイト、ビタミンＡ酸
レチノイドなどのイソプレノイド類およびその誘
導体、サリチル酸メチル、サリチル酸モノグリコ
ール、ｌ−メントール、カンフアー、α−ビサボ
ロール、グリチルレチン酸およびその誘導体をあ
げることができる。また化粧品用のパラアミノ安
息香酸およびその誘導体であるオクチルジメチル
パラアミノ安息香酸、エチル安息香酸などあるい
はスクワラン、イソプロピルミリステート、ミリ
スチルオクチルドデシル、オクチルドデカノー
ル、植物油をあげることができる。ここで植物油
とはゴマ油、大豆油、オリーブ油などを言う。本発明に係るレシチンとは、卵黄もしくは植物
油から抽出され、場合によつてはさらに精製され
たリン脂質含有物またはその水素添加物あるいは
次の一般式で示される合成グリセロリン酸エステ
ルおよびこれらの混合物を言う。〔式中、R₁，R₂は水素または炭素数８〜20の
飽和またま不飽和の炭化水素を，またR₃は水素、
コリン、エタノールアミン、セリン、イノシトー
ル、グリセロール等を表わす〕次にエタノールおよびイソプロパノールはそれ
ぞれ単独であるいは両者を混合して使用する。混
合して使用する場合において両者の比率は任意で
よい。エタノール、イソプロパノールまたはエタ
ノールイソプロパノール混合液の容量は本発明脂
溶性物質含有水性液の50％以下である。ここで％
はＶ／Ｖ％を表わす。本発明においては脂溶性物質含有水性液を調製
するにあたり、エタノール、イソプロパノールま
たはエタノールイソプロパノール混合液の容量が
当該水性液の50V／Ｖ％以下であるものにおい
て、脂溶性物質１重量部に対し、エタノールが
51.4〜1600重量部配合されるときはレシチンが
0.01〜15重量部であり、イソプロパノールが6.6
〜320重量部配合されるときはレシチンが0.17〜
0.3重量部であることを特徴とするものであるが、
これらの要件は本発明者らが実験的に確認して得
られたものである。これらについて後記の実験例
１〜４並びに実施例を参照して説明する。実験例１は脂溶性物質として酢酸トコフエロー
ル１重量部を用い、レシチンの使用量を15重量部
としてエタノールの使用量を４〜2400重量部の範
囲で変えて使用して調製した各種の水性液につい
て安定性並びに外観を調べたものであるが、この
実験結果によるとエタノールの使用量40重量部
（1.0V／Ｖ％）の場合において最も乳濁状態が大
であり、それを境にエタノール使用量の増加およ
び減少に伴い次第に澄明度が増す（表１中の透過
率T₆₄₀（％）の数値参照）ことが判明する。次に実験例２は脂溶性物質としてスクワラン１
重量部を用い、エタノールの使用量を32重量部と
してレシチンの使用量を0.002〜0.1重量部の範囲
で変えて使用して調製した各種の水性液について
安定性並びに外観を調べたものであるが、この実
験結果と実験例１および実施例４により、少なく
ともエタノール重量部が24以下であり、レシチン
重量部が0.002〜0.05である組合わせによれば澄
明度が優れ安定性が良い水性液が得られることが
判明する。次に実験例４は脂溶性物質としてスクワラン１
重量部を用い、エタノールの使用量を200重量部
としてレシチンの使用量を0.01〜60重量部の範囲
で変えて使用して調製した各種の水性液について
安定性並びに外観を調べたものであるが、この実
験結果と実験例１および実施例２により、少なく
ともエタノール重量部が51.4〜1600であり、レシ
チン重量部が0.01〜15である組合わせによれば澄
明度が優れ安定性が良い水性液が得られることが
判明する。次に実験例３は脂溶性物質としてスク
ワラン１重量部を用い、レシチンの使用量を0.3
重量部としてイソプロパノールの使用量を４〜
480重量部の範囲で変えて使用して調製した各種
の水性液について安定性並びに外観を調べたもの
であるが、この実験結果と実施例５により、少な
くともイソプロパノール重量部が6.6〜320であ
り、レシチン重量部が0.17〜0.3である組合わせ
によれば澄明度が優れ安定性が良い水性液が得ら
れることが判明する。本発明水性液において後記実施例な示されるご
とく必須成分のほかに乳化剤、緊張化剤、緩衝
剤、溶解補助剤、矯臭剤、防腐剤、安定化剤を適
宜配合することができ、この配合は自由であつて
本発明を限定するものではない。本発明水性液は医薬用、化粧用、食品用に使用
され、具体的な形態としては注射剤、内服用液
剤、ローシヨン剤、ヘヤートニツク、化粧用乳
液、ドリンク液がある。本発明水性液の製造は水性液製造の一般的な常
法に従つておこなえばよいが、例えば脂溶性物質
およびレシチンをエタノール、イソプロパノール
またはエタノールイソプロパノール混合液に溶解
し、これを他の所望の成分をあらかじめ溶解した
水溶液に加え、通常の攪拌をおこなえばよい。攪
拌にあたり、加圧処理あるいは超音波処理を加え
ることは自由におこなうことができる。以下の実験例をもつて本発明の効果を説明す
る。実験例１試料および方法表１のエタノール濃度欄に記載の濃度となるエ
タノール（0.1〜60ml）に酢酸トコフエロール
0.02ｇおよび精製水添卵黄レシチン0.3ｇを溶解
し、約40℃に加温し、これを約35℃に加温した精
製水に攪拌下に加圧注入して乳化液または可溶化
液とし、精製水で全量100mlとして試料とした。
当該試料において酢酸トコフエロールは１重量
部、精製水添レシチンは15重量部、エタノールは
４〜2400重量部である各試料について調製時およ
び５℃、45℃で30日間保存後における外観性状お
よび640nmでの透過率T₆₄₀（％）を求めた。結果結果を表１に示す。表１よりエタノール濃度が
50V／Ｖ％以下、特に40V／Ｖ％以下において安
定な水性液が得られることが判明する。

【表】実験例２試料および方法エタノール20mlにスクワラン0.5ｇおよび表２
の精製水添卵黄レシチン重量部欄に記載の重量部
となる精製水添卵黄レシチン（０／001〜0.05ｇ）
を溶解し、約40℃に加温し、これを約35℃に加温
した精製水に攪拌下に加圧注入して乳化液とし、
精製水で全量100mlとして試料とした。当該試料
においてスクワランは１重量部、精製水添卵黄レ
シチンは0.002〜0.1重量部、エタノールは32重量
部であり、試料中のエタノール濃度は20V／Ｖ％
である。試料を45℃，５℃および室温で30日間放
置し、外観変化および640nmでの透過率T₆₄₀（％）
を求めた。結果室温で30日間放置後の結果を表２に示す。また
いずれの試料も45℃および５℃で30日間放置後に
おいて分離が認められなかつた。スクワラン１重
量部に対しエタノールを32重量部使用したとき、
精製水添卵黄レシチンは0.1重量部以下でよいこ
とが判明する。

【表】表中、精製水添卵黄レシチン重量部はスク
ワラン１重量部に対する重量部を表わす。
実験例３試料および方法表３のイソプロパノール濃度欄に記載の濃度と
なるイソプロパノール（0.5〜60ml）にスクワラ
ン0.1ｇおよび精製大豆レシチン0.03ｇを溶解し、
以下実験例１記載に準じて調製し試料とした。当
該試料においてスクワランは１重量部、精製大豆
レシチンは0.3重量部、イソプロパノールは４〜
480重量部である。以下実験例１記載と同じ方法
によつて安定性を求めた。結果結果を表３に示す。表３よりイソプロパノール
濃度が50V／Ｖ％以下において安定な水性液が得
られることが判明する。

【表】表わす。
実験例４試料および方法エタノール20mlにスクワラン0.1ｇおよび表４
の精製水添卵黄レシチン重量部欄に記載の重量部
となる精製水添卵黄レシチン０／001〜６ｇを溶
解し、以下実験例２記載に準じて調製し試料とし
た。当該試料においてスクワランは１重量部、精
製水添卵黄レシチンは0.01〜60重量部、エタノー
ルは200重量部であり、試料中のエタノール濃度
は20V／Ｖ％である。試料で室温で30日間放置
し、外観変化および640nmでの透過率T₆₄₀（％）
を求めた。結果結果を表４に示す。表４よりスクワラン１重量
部に対しエタノールを200重量部使用したとき、
精製水添卵黄レシチンは50重量部以下でよいこと
が判明する。

【表】表中、精製水添卵黄レシチン重量部はスク
ワラン１重量部に対する重量部を表わす。
以下に記載する実施例をもつて本発明をさらに
具体的に説明する。実施例１ユビデカレノン注射剤ユビデカレノン 1.0ｇ精製卵黄レシチン 0.4ｇエタノール 65.0ml マクロゴール400 50.0ｇソルビトール 45.0ｇ注射用蒸留水全量1000ml エタノールにユビデカレノン、精製卵黄レシチ
ンを加えて溶解し、これにマクロゴール400を加
えて溶液し、得られた溶液（液）を約45℃に加
温した。ソルビトールを注射用蒸留水に加えて溶解し、
この溶液（液）を約40℃に加温した。次に液
中に、先に調製した液を、液の攪拌下に注入
して、ユビデカレノンの可溶化液を調製し、室温
に冷却後、孔径0.22μmのメンブレンを用いて
過し、液をアンプルに分注熔閉後、115℃で30
分間加熱滅菌してユビデカレノン注射剤とした。
得られた注射剤は、外観的に澄明で、安定であつ
た。実施例２メナテトレノン注射剤メナテトレノン 1.0ｇ精製ゴマ油 0.4ｇ精製卵黄レシチン 0.4ｇ精製大豆レシチン 0.2ｇエタノール 90.0ml マクロゴール400 50.0ｇブドウ糖 50.0ｇ注射用蒸留水全量1000ml メナテトレノン、精製ゴマ油、精製卵黄レシチ
ンおよび精製大豆レシチンを、エタノールとマク
ロゴールの混液に溶解し、約50℃に保つた（
液）。ブドウ糖を注射用蒸留水に溶解して約45℃
に保つた（液）。以下、実施例１の製造法に準じて、メナテトレ
ノン注射液を調製した。得られた注射剤は、外観的にほぼ透明で、経時
的に安定であつた。実施例３化粧水精製水添大豆レシチン 2.0ｇ酢酸トコフエロール 1.0ｇスクワラン 1.0ｇエタノール 140.0ml グリセリン 40.0ｇソルビツト 40.0ｇ香料 0.7ｇ精製水全量1000ml エタノールに精製水添大豆レシチン、酢酸トコ
フエロール、香料およびスクワランを溶解し、約
45℃に保つた（液）。一方、グリセリン、ソル
ビツトを精製水に溶解し、約45℃に保つた（
液）。次いで液を、液中に攪拌下注入して、
化粧水を得た。得られた化粧水は均一な、わずか
に濁りのある青白色の外観を示し、安定であつ
た。参考例１化粧水スクワラン 4.0ｇ dl−α−トコフエロール 1.0ｇ精製水添卵黄レシチン 0.25ｇエタノール 150.0ml グリセリン 40.0ｇソルビツト 40.0ｇ香料 0.5ｇ精製水全量1000ml エタノールにスクワラン、dl−α−トコフエロ
ール、精製水添卵黄レシチン、および香料を加
え、加温溶解し、約55℃に保つた（液）。別に
グリセリンとソルビツトを精製水に均一溶解し、
約45℃に保つた（液）。以下、実施例３の製造
法に準じて化粧水を調製した。得られた化粧水
は、均一なわずかに透明性のある乳青白色の外観
を示し、安定であつた。実施例４薬用ヘヤートニツク dl−α−トコフエロールニコチン酸エステル
1.0ｇスクワラン 2.0ｇイルガサンDP−300 0.5ｇコレステロール 0.2ｇｌ−メントール 0.5ｇ精製水添卵黄レシチン 1.0ｇエタノール 350ml プロピレングリコール 60.0ｇ香料 2.0ｇ精製水全量1000ml dl−α−トコフエロールニコチン酸エステル、
イソプロピルミリステート、イルガサンDP−
300、コレステロール、ｌ−メントール、香料お
よび精製水添卵黄レシチンをエタノールとプロピ
レングリコールの混液に溶解し、約45℃に保つた
（液）。精製水を加温し、40℃に保つた（液）。
以下、実施例３の化粧水の製造法に準じて、均一
な青白色澄明な外観を持つヘヤートニツクを得
た。得られたヘヤートニツクは、経時的に安定で
あつた。実施例５日焼け防止化粧水オクチルパラジメチルパラアミノ安息香酸
10.0ｇスクワラン 1.0ｇ飽和脂肪酸（C₈−C₁₂）トリグリセライド
1.0ｇ精製水添卵黄レシチン 2.0ｇイソプロパノール 100.0ml 香料 0.7ｇマクロゴール400 50.0ｇプロピレングリコール 50.0ｇ精製水全量1000ml オクチルパラジメチルパラアミノ安息香酸、ス
クワラン、飽和脂肪酸（C₈−C₁₂）トリグリセラ
イド、香料および精製水添卵黄レシチンをイソプ
ロパノール、マクロゴール400の混液に溶解し、
約50℃に保つた（液）。別にプロピレングリコ
ールを精製水に溶解し、約40℃に保つた（液）。
以下、実施例３の製造法に準じて日焼け防止化粧
水を調製した。得られた化粧水は均一なわずかに
澄明性のある乳白色の外観を示し、安定であつ
た。参考例２ドリンク剤酢酸トコフエロール 1.0ｇ精製大豆レシチン 0.02ｇ水添卵黄レシチン 0.03ｇアスコルビン酸 1.0ｇクエン酸ナトリウム 0.3ｇソルビツト 50.0ｇシヨ糖 80.0ｇフレーバー 0.2ｇエチルパラベン 0.1ｇエタノール 10.0ml プロピレングリコール 25.0ｇ精製水全量1000ml 酢酸トコフエロール、精製大豆レシチン、水添
卵黄レシチン、フレーバーをエタノールに加え、
溶解し、約40℃に保つた（液）。これを約35℃
に加温した精製水中に実験例１方法の項に記載の
方法に準じて加圧注入し、均一な青白色澄明な溶
液を得た。この溶液にアスコルビン酸、クエン酸
ナトリウム、ソルビツト、シヨ糖、およびエチル
パラベンを溶解したプロピレングリコール液を加
え、均一に溶解し、内服液剤を得た。この溶液は、均一な青白色澄明な外観を示し、
安定であつた。実施例６ヘヤートニツク酢酸トコフエロール 1.0ｇスクワラン 2.0ｇヒノキチオール 0.5ｇコレステロール 0.1ｇニコチン酸ベンジル 0.05ｇｌ−メントール 4.0ｇ精製大豆レシチン 4.0ｇイソプロパノール 50.0ml エタノール 300.0ml グリセリン 60.0ｇ香料 2.0ｇ精製水全量1000ml 酢酸トコフエロール、スクワラン、ヒリキチオ
ール、コレステロール、ニコチン酸ベンジル、ｌ
−メントール、香料、精製大豆レシチンをエタノ
ールイソプロパノール混合液に溶解し、グリセリ
ンを加え、約45℃に保つた（液）。精製水を加
温し、約40℃に保つた（液）。以下、実施例３
の化粧水の製造法に準じて均一な青白色澄明な外
観を持つヘヤートニツクを得た。得られたヘヤー
トニツクは経時的に安定であつた。

Claims

【特許請求の範囲】１脂溶性物質、レシチンおよびエタノール、イ
ソプロパノールまたはエタノールイソプロパノー
ル混合液を必須成分とする脂溶性物質含有水性液
であつて、エタノール、イソプロパノールまたは
エタノールイソプロパノール混合液の容量が当該
水性液の50V／Ｖ％以下であるものにおいて、脂
溶性物質１重量部に対し、エタノールが51.4〜
1600重量部配合されるときはレシチンが0.01〜15
重量部であり、イソプロパノールが6.6〜320重量
部配合されるときはレシチンが0.17〜0.3重量部
である脂溶性物質含有水性液。２脂溶性物質がビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタ
ミンＤ、ビタミンＫ、ユビデカレノンおよびこれ
らの誘導体、ビサボロール、サリチル酸エステ
ル、パラアミノ安息香酸およびその誘導体、スク
ワラン、イソプロピルミリステート、植物油より
なる群から選択された一または二以上の組合わせ
である特許請求の範囲第１項記載の脂溶性物質含
有水性液。３水性液が注射剤、内服用液剤、ローシヨン
剤、ヘヤートニツク、化粧用乳液のいづれかであ
る特許請求の範囲第１項または第２項記載の脂溶
性物質含有水性液。