JPH04354954A - 薬物のリポソームを充填した注射器 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、薬物のリポソームから
成る凍結乾燥製剤を一室に、当該凍結乾燥製剤を溶解す
るための溶媒を他室に充填してなる複数室を有する注射
器、その製造方法およびその用途に関する。

【０００２】

【従来技術】従来、リポソームの凍結乾燥製剤は、その
貯蔵安定性を改善させるため、一般的には凍結乾燥製剤
とされる。当該凍結乾燥製剤は，通常バイアル中に保存
され、用時に注射用蒸留水等にて溶解して投与されてい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ところが、用時溶解す
る操作はバイアル中に注射器によって注射用蒸留水を注
入し、薬物を溶解させ、次いで溶解液を注射器にて吸入
する操作が行われるため、手順が煩雑であり、手間を要
し、且つその操作時に雑菌の混入する恐れがあるという
問題点がある。また、薬物を水性溶媒にて希釈すること
によって（特に、大希釈することによって）、薬物はリ
ポソーム外に放出（遊離）されてしまう。一方、少量投
与される薬物にあっては、少量の薬物を少量の水によっ
て希釈し、これを注射器にて吸入する操作時にロスが多
くなるという問題点があり、逆にこのロスを最小限にす
るために多量の水に溶解させた場合、前記大希釈に起因
する薬物の遊離が起こりうる。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、上記の問題点
を解決せんとするものであり、第一番目に薬液排出口側
の室には薬物のリポソームから成る凍結乾燥製剤が、前
記室の薬液排出口側とは反対側に位置する室には当該製
剤溶解用の溶媒が充填されてなることを特徴とする複数
室を有する注射器に関する。本発明は、第二番目に薬物
のリポソームから成る溶液を注射器に装填した後、凍結
乾燥する工程を含むことを特徴とする前記注射器の製造
方法に関する。本発明は、第三番目に薬物のリポソーム
凍結乾燥製剤を速やかに経注投与するための前記注射器
の用途に関する。

【０００５】本発明において、リポソームは、それ自体
公知のものであり、多重同心二重層、単一層あるいは多
重層の構造をなし、各種薬物をその間隙に取り込む能力
を有するものである。

【０００６】本発明において、リポソームを形成するた
めの脂質としては、リン脂質、糖脂質、誘導脂質等この
分野で既知のものが挙げられ、生理的に許容され、そし
て代謝されうる脂質であればいずれも本発明に用いられ
る。リン脂質としては、例えばホスファチジルコリン、
ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、ホスファチ
ジルグリセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホ
スファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、ジセ
チルホスフェート、リゾホスファチジルコリン（リゾレ
シチン）、あるいはこれらの混合物である大豆リン脂質
、卵黄リン脂質等が例示される。

【０００７】糖脂質としては、特にセレブロシド、硫脂
質（Ｓｕｌｆａｔｉｄｅ）　、ガングリオシド等が例示
される。誘導脂質としては、特にコール酸、デオキシコ
ール酸等が例示される。特に、好ましい脂質としては、
ホスファチジルコリン、その含有物が挙げられる。脂質
は薬物１重量部当たり、通常１０〜３００００重量部、
好ましくは２００〜２０００重量部配合される。

【０００８】本発明で使用される薬物としては、たとえ
ば次の如きものが例示される。 （１）　全身麻酔薬（チアミラールナトリウム、チオペ
ンタールナトリウム、ペントバルビタールナトリウム、
塩酸ケタミンなど）

【０００９】（２）　催眠・鎮静薬（塩酸フルラゼパム
、アモバルビタールナトリウム、フェノバルビタール、
ペントバルビタールカルシウム、ブロムワレリル尿素、
抱水クロラールなど）

【００１０】（３）　抗てんかん薬（フェニトインナト
リウム、エトトイン、フェノバルビタールナトリウム、
トリオメタジオン、プリミドン、エトスクシミド、カル
バマゼピン、バルプロ酸ナトリウムなど）

【００１１】（４）　解熱鎮痛消炎薬（アセトアミノフ
ェン、フェナセチン、アスピリン、サリチル酸ナトリウ
ム、アミノピリン、アンチピリン、スルピリン、メピリ
ゾール、塩酸チアラミド、クエン酸ペリソキサール、ジ
クロフェナックナトリウム、アンフェナックナトリウム
、塩酸ブプレノルフィン、酒石酸ブトルファノール、臭
化水素酸エプタゾシンなど）

【００１２】（５）　鎮暈薬（ジメンヒドリナート、塩
酸ジフェニドール、ｄｌ−塩酸イソプレナリンなど）

【
００１３】（６）　精神神経用薬物（塩酸クロルプロマ
ジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸チオリダジン
、塩酸フルフェナジン、チオチキセン、塩酸フルペンチ
キソール、塩酸フロロピパミド、塩酸モペロン、塩酸カ
ルピプラミン、塩酸クロカプラミン、塩酸イミプラミン
、塩酸デシプラミン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチ
リン、塩酸クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸二カリ
ウム、メプロバメート、塩酸ヒドロキシジン、塩酸サフ
ラジンなど）

【００１４】（７）　局所麻酔薬（塩酸テトラカイン、
塩酸プロカイン、アミノ安息香酸エチル、塩酸ジブカイ
ン、塩酸リドカインなど）

【００１５】（８）　骨格筋弛緩薬（カルバミン酸クロ
ルフェネシン、メトカルバモール、塩化アルクロニウム
、塩化ツボクラリン、塩化スキサメトニウム、塩酸エペ
リゾンなど）

【００１６】（９）　自律神経用薬物（塩化アセチルコ
リン、臭化ネオスチグミンなど）

【００１７】（１０）鎮痙薬（硫酸アトロピン、臭化水
素酸スコポラミン、塩酸パパベリンなど）

【００１８】（１１）抗パーキンソン薬（塩酸ビペリデ
ン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸アマンタジン、塩
酸ピロヘプチン、塩酸プロフェナミン、レボドパ、塩酸
マザチコールなど）

【００１９】（１２）抗ヒスタミン薬（塩酸ジフェンヒ
ドラミン、マレイン酸カルビノキサミン、ｄｌ−マレイ
ン酸クロルフェニラミン、プロメタジン、酒石酸アリメ
マジン、塩酸イソチペンジル、塩酸クレミゾール、塩酸
シプロヘプタジン、フマル酸クレマスチンなど）

【００
２０】（１３）強心薬（アミノフィリン、コリンテオフ
ィリン、安息香酸ナトリウムカフェイン、ｄｌ−塩酸イ
ソプロテレノール、塩酸ドパミン、塩酸ドブタミン、メ
チルジゴキシンなど）

【００２１】（１４）不整脈用薬物（塩酸プロプラノロ
ール、塩酸アルプレノロール、塩酸ブプラノロール、マ
レイン酸チモロール、酒石酸メトプロロール、塩酸プロ
カインアミド、塩酸リドカイン、硫酸キニジン、アジマ
リン、塩酸ベラパミル、塩酸アプリンジンなど）

【００
２２】（１５）利尿薬（エチアジド、ヒドロクロロチア
ジド、アセタゾラミド、イソソルビド、エタクリン酸な
ど）

【００２３】（１６）血圧降下薬（カプトリル、マレイ
ン酸エナラプリル、塩酸デラプリル、アラセプリル、塩
酸エカラジン、塩酸ヒドララジン、臭化ヘキサメトニウ
ム、塩酸クロニジン、塩酸ブニトロロール、塩酸プロプ
ラノロール、メチルドパ、硫酸グアネチジン、硫酸ベタ
ニジンなど）

【００２４】（１７）血管収縮薬（塩酸フェニレフリン
、塩酸メトキサミンなど）

【００２５】（１８）血管拡張薬（塩酸ジルチアゼム、
塩酸ベラパミル、硝酸イソソルビド、ニコランジル、ク
エン酸ニカメタート、酒石酸ニコチニックアルコール、
塩酸トラゾリンなど）

【００２６】（１９）動脈硬化用薬物（シンフィブラー
トなど）

【００２７】（２０）その他の循環器系薬物（塩酸ニカ
ルジピン、酒石酸イフェンプロジル、ピペリジノカルバ
メート、マレイン酸シネパジド、塩酸チアプリドなど）

【００２８】（２１）呼吸促進薬（ジモルホラミン、酒
石酸レバロルファン、塩酸ロベリン、塩酸ナロキソンな
ど）

【００２９】（２２）鎮咳去痰薬（リン酸コデイン
、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸ノスカピン
、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、テオフ
ィリン、ジプロフィリン、ｄｌ−塩酸エピネフリン、塩
酸エフェドリン、硫酸イソプロテレノール、硫酸サルブ
タノール、塩酸ツロブテロール、フマル酸ケトチフェン
、塩酸アゼラスチン、臭化イプラトロピウムなど）

【０
０３０】（２３）化膿性疾患用外用薬（酢酸マフェニド
、スルファメトキサゾールナトリウム、塩酸テトラサイ
クリンなど）

【００３１】（２４）鎮痛・鎮痒・吸斂・消炎用薬物（
サリチル酸メチル、塩酸イソチペンジル、ジフェンヒド
ラミン、プレドニゾロン、アミノ安息香酸エチル、クロ
タミトンなど）

【００３２】（２５）寄生性皮膚疾患用薬物（サリチル
酸、ナイスタチン、硝酸エコナゾール、塩酸クロコナゾ
ールなど）

【００３３】（２６）ビタミン（塩酸チアミン、塩酸シ
コチアミン、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリ
ウム、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、リン
酸ピリドキサミン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パ
ントテン酸カルシウム、パンテノール、パンテチン、ビ
オチン、アスコルビン酸など）

【００３４】（２７）止血用薬物（トラネキサム酸、エ
タンシラート、硫酸プロタミンなど）

【００３５】（２８）痛風治療用薬物（コルヒチン、ア
ロプリノールなど）

【００３６】（２９）糖尿病用薬物（トラザミド、グリ
ミジンナトリウム、グリブゾール、塩酸メトホルミン、
塩酸ブホルミンなど）

【００３７】（３０）他に分類されない代謝性薬物（オ
ロチン酸、アザチオプリン、ラクツロースなど）

【００
３８】（３１）抗悪性腫瘍用薬物（塩酸ナイトロジェン
マスタード−Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、チオ
テパ、塩酸ニムスチン、チオイノシン、フルオロウラシ
ル、デガフール、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリス
チン、硫酸ビンデシン、マイトマイシンＣ、塩酸ダウノ
ルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸プロカルバジン、
シスプラチンなど）

【００３９】（３２）抗生物質（ベンジルペニシリンカ
リウム、アモキシシリン、アンピシリン、セファレキシ
ン、セファゾリンナトリウム、エリスロマイシン、酒石
酸キタサマイシン、クロラムフェニコール、チアンフェ
ニコール、塩酸テトラサイクリン、塩酸ミノサイクリン
、塩酸リンコマイシン、塩酸クリンダマイシン、硫酸ス
トレプトマイシン、硫酸カナマイシン、硫酸フラジオマ
イシン、硫酸ゲンタマイシン、塩酸スペクチノマイシン
、サイクロセリン、ドキソルビシンなど）

【００４０】（３３）化学療法薬（スルフイソミジン、
イソニアジド、塩酸エタンブトール、アシクロビルなど
）

【００４１】（３４）麻薬（塩酸モルヒネ、リン酸コ
デイン、塩酸コカイン、塩酸ペチジン、クエン酸フェン
タニールなど）

【００４２】（３５）ホルモン類〔リン酸デキサメタゾ
ンナトリウム、プレドニゾロン、ノルエチステロン、ク
エン酸クロミフェン、エピネフリン、ノルエピネフリン
、アセチルコリン、メラトニン、セロトニン、チロキシ
ン、トリヨードチロニン、ドパミン、ヒスタミン、オー
キシン、カイネチン、シベレリン、ハイドロコルチゾン
、コルチコステロン、デオキシコルチコステロン、アル
ドステロン、デヒドロエピアンドロステロン、アドレノ
ステロン、プレグネノロン、プロゲステロン、テストス
テロン、アンドロステンジオン、ジヒドロテストステロ
ン、エストロン、エストラジオール、エストリオール、
１，２５ジヒドロコレカルシフェロール（ビタミンＤ３
）、エキレニン、エクジソン、コルチコリベリン、フォ
リベリン、コナドリベリン、ルリベリン、メラノリベリ
ン、プロラクトリベリン、ソマトリベリン、チロリベリ
ン、メラノスタチン、プロラクトスタチン、ソマトスタ
チン、バゾプレシン、オキシトシン、カリジン、ブラジ
キニン、メラノトロピン、コルチコトロピン、ソマトト
ロピン、エントルフィン、ルテオトロピン（プロラクチ
ン）、リポトロピン、ラクトーゲン、レラキシン、ソマ
トメジン、アンジオテンシン、インシュリン、グルカゴ
ン、パラスリン（パラソルモン）、カルシトニン、セク
レチン、ガストリン、コレシストキニン、胃抑制ポリペ
プチド、血管作用性小腸、ペプチド、神経成長因子、表
皮成長因子、血小板由来成長因子、インターロイキン、
インターフェロン、変異細胞成長因子、腫瘍細胞壊死因
子、フォリトロピン、ルテオトロピン、コリオゴナドト
ロピン、メノポ−ザルゴナドトロピン、妊馬尿ゴナドト
ロピン、チロトロピン、エリトロポエチン、チモポイエ
チン（サイモシン）、コロニー形成刺激因子（ＣＳＦ）
、組織プラスミノーゲン活性化因子、修飾組織プラスミ
ノーゲン活性化因子、プラスミノーゲン、ウロキナーゼ
など〕

【００４３】（３６）プロスタグランジン類（Ｐ
Ｇ類）本発明に関するＰＧ類とは、プロスタグランジン
様活性を有する物質およびその前駆体をいい、アラキド
ン酸代謝物またはそれらの構造類似化合物である。アラ
キドン酸代謝物としては、例えばプロスタグランジン、
プロスタサイクリン、トロンボキサン、ロイコトリエン
等が挙げられる。また、アラキドン酸代謝産物構造類似
化合物としては、例えばアラキドン酸代謝産物を基本骨
格とし構造修飾された６−ケト−ＰＧＥ１　誘導体、カ
ルバサイクリン誘導体、ＰＧＤ２　誘導体等が挙げられ
る。

【００４４】本発明のリポソームの製造の概略は次の通
りである。即ち、適当な脂質を含有する溶液（当該溶液
は脂質を変成しない溶媒であればよく、例えばクロロホ
ルム等の溶液が例示される）から溶媒を留去して脂質の
薄膜を作り、この薄膜にリポソーム内封溶液と同組成の
溶液を加え、凍結融解を行い、リポソームを調製する。 凍結融解の際の凍結はドライアイス上に静置する方法等
によって行われ、融解は３０〜４０℃の温浴に浸漬する
方法等によって行われる。

【００４５】形成されたリポソームを均一なサイズ分布
（例えば、２００ｎｍ程度）にまで、そのサイズをフィ
ルター等を用いて減少させた後、リポソーム外液と同組
成の溶液を加え、膜透過ｐＨ勾配を形成させる。これは
３００００〜７００００ｒｐｍ程度での超遠心操作等に
より行う。リポソーム外液の交換方法としては、その他
、ゲル濾過、限外濾過等の既知の手段が使用できる。 次いでこの水性懸濁液に薬物を添加し、薬物含有リポソ
ームを得る。薬物は膜透過ｐＨ勾配を形成させる前に添
加することもできる。

【００４６】なお、脂質薄膜の調製に際し、トコフェロ
ール（ビタミンＥ）、コレステロール、ホスファチジン
酸、ジセチルホスフェート、脂肪酸（パルミチン酸等）
等を安定化剤として配合してもよい。特にコレステロー
ルはリポソームの安定性に寄与するのみでなく、膜透過
ｐＨ勾配を形成するうえでも有利である。コレステロー
ルは脂質１モル当たり好ましくは０．２〜１．０モル、
より好ましくは０．８モル程度配合される。

【００４７】上記に例示した製造法は凍結融解法（Ｐｉ
ｃｋ　Ｕ．：　Ａｒｃｈ．　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｂｉｏ
ｐｈｙｓ．，　２１２，　１８６（１９８６））による
製造法であるが、これに限らず超音波処理法（Ｈｕａｎ
ｇ，　Ｃ．：　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　８，　３
４４　（１９６９））、界面活性剤処理法（Ｂｒｕｎｎ
ｅｒ，　Ｊ．　ｅｔ　ａｌ．　：　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　
Ｂｉｏｐｈｙｓ．　Ａｃｔａ，　４５５，　３２２　（
１９７６））　、逆相蒸発法（Ｓｚｏｋａ，　Ｆ．　ｅ
ｔ　ａｌ．　：Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　
Ｓｃｉ．：　ＵＳＡ，　７５，　４１９４　（１９７８
））、乳化機による方法（Ｔａｌｓｍａ，　Ｈ．　ｅｔ
　ａｌ．：　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖ．　ａｎｄ　Ｉｎｄ．　
Ｐｈａｒｍａｃｙ，　１５，　１９７　（１９８９））
　等によっても製造することができる。

【００４８】また、本発明に関してリポソームにはアル
ブミン、デキストラン、ビニル重合体、非イオン性界面
活性剤、ゼラチン、ヒドロキシエチル澱粉等から選ばれ
た高分子物質等を安定化剤として配合してもよい。当該
高分子物質安定化剤は、薬物と共にリポソーム内の空隙
に取りこまれていてもよいし、また薬物を取りこんだリ
ポソームに配合（即ち、リポソーム外に配合）してもよ
い。もちろんリポソームの内外ともに配合してもよいこ
とはいうまでもない。当該安定化剤の添加量は脂質１重
量部に対して、好ましくは０．５〜１０重量部、より好
ましくは１〜５重量部である。

【００４９】また、糖類の添加は、浸透圧の調整および
、後述する凍結乾燥製剤を調製する際に有利である。 かかる糖類としては、単糖類（グルコース、マンノース
、ガラクトース、果糖等）、二糖類（ショ糖、麦芽糖、
乳糖等）、糖アルコール（マンニット、ソルビット、キ
シリット等）が好適なものとして例示されるが、これら
に限定されるものではない。その添加量は脂質１重量部
に対して、好ましくは０．５〜４０重量部、より好まし
くは５〜２０重量部である。

【００５０】本発明に関してリポソームの直径は、通常
２０〜５００ｎｍ、好ましくは１００〜２５０ｎｍであ
り、かかる粒径のものは肺での捕捉を受けにくいもので
ある。本発明のリポソームへの薬物の取り込み率は１０
０％に近いため、さらに精製処理する必要はなく、その
まま医薬品として使用可能であるが、要すれば、さらに
分子ふるい処理、夾雑物、遊離物を除去するためのゲル
濾過処理等の任意の少なくとも一つの処理を行うことも
できる。

【００５１】薬物を取り込んだリポソームは沈澱物とし
て回収することができる。例えば、リポソームを含有す
る媒体を超遠心処理し、リポソームを沈澱として回収す
ることができる。このものは次いで要すれば生理的に許
容される水溶液で洗浄し、ペレット状、懸濁状の製剤と
して調製される。

【００５２】かくして得られた薬物リポソーム組成物を
液状で、例えば後記図１に示す注射器の第一室に充填し
た後、自体既知の方法で処理して凍結させた後、減圧下
で乾燥させ、凍結乾燥製剤とする。その際、凍結乾燥処
理は、通常図１における塞栓２、３を設けていない状態
、すなわち予め複数室とされていない注射器に充填して
おこなわれ、溶媒を充填後塞栓２を施し、さらに溶媒を
充填後、塞栓３を施す。なお、凍結乾燥処理前に複数室
とした注射器を使用してもよい。

【００５３】複数室、特に二室注射器自体は、種々の形
態のものが知られており、本発明においてはこれらのい
ずれのものを使用してもよい。二室注射器としては、例
えば図１（正面図）および図２（縦断面図）に示したも
のが例示される。図１および図２の注射器においては、
先端に注射針着脱部１ａを有する注射筒１内に、注射筒
１内を摺動可能に２個の塞栓２、３が適宜間隔をおいて
内接させて嵌装され、塞栓２にて形成される第一室４に
は適量の薬物のリポソームより成る凍結乾燥製剤５が、
塞栓２と塞栓３とによって形成される第二室６には適量
の溶媒７が充填されており、塞栓２の注射針着脱部１ａ
側前方には、注射筒１の側壁を溝状に突出させた側路８
が成形され、塞栓３は柄杆９（後記図３参照）を取り付
け可能な形状〔例えば、ネジきり部３ａ〕〕とされてい
る。注射針着脱部１ａには、キャップ１０が取り付けら
れている。

【００５４】図３は、本発明注射器の使用状態を示す図
である。すなわち、柄杆９を取り付けて塞栓２、３を図
３の状態にまで押し下げることによって、側路８を経て
溶媒７を第一室４に流入させる（図３はこの時の状態を
示すものである。）。流入終了後、さらに塞栓２にて側
路８を閉鎖しえる箇所にまで塞栓２、３を押し下げて溶
媒７の逆流のない状態とした上で、凍結乾燥製剤５を溶
媒７に溶解させ、注射針１１を装填して薬液を患者に投
与する。

【００５５】当該薬物のリポソームより成る凍結乾燥製
剤は、薬液排出口側の室（第一室）に充填される。その
充填量は治療上有効な１回投与量であり、その量は薬物
の種類、疾病、症状、体重、性別などによって変わりえ
るものである。

【００５６】上記薬液排出口側の室の薬液排出口側とは
反対側に位置する室（第二室）には、当該凍結乾燥製剤
を溶解するための溶媒が充填される。当該溶媒としては
、生理的に許容される水性溶媒（例えば、注射用蒸留水
）が例示される。当該溶媒は実質的に発熱物質を含有せ
ず、実質的に無菌である。その充填量は、薬物のリポソ
ームより成る凍結乾燥製剤を溶解するに十分な量である
。溶媒の量は好ましくはリポソームを形成する脂質量に
よって決定される。即ち、一般的には溶媒１ｍｌ当たり
、脂質０．１〜３００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇ
、より好ましくは３〜３０ｍｇに相当するように溶媒を
充填する。脂質の量を０．０５〜３０ｍｇとした場合、
溶媒の量は０．２〜４０ｍｌ、好ましくは０．５〜２ｍ
ｌであり、脂質量の増減に応じてこの割合にて溶媒量を
増減させればよい。

【００５７】

【実施例】実施例１ ＥＰＣ１５ｍｇとコレステロール６．５ｍｇを混合する
。この混合物をクロロホルム１ｍｌに溶解した後、２５
ｍｌ容のナシ型フラスコに入れ、ロータリーエバポレー
タでクロロホルムを留去して脂質薄膜を調製した。内壁
に脂質薄膜を形成したフラスコをデシケータに入れ真空
ポンプで１時間吸引した。次にフラスコに第１の緩衝液
（０．５Ｍ炭酸水素ナトリウム緩衝液、ｐＨ１０．０）
を１ｍｌ加え、ボルテクス・ミキサーで攪拌して脂質懸
濁液を調製した。次にこの脂質懸濁液を凍結融解するこ
とによってリポソームを調製した。リポソーム液を第２
に緩衝液（０．８Ｍ蔗糖を含有する０．０２Ｍクエン酸
ナトリウム緩衝液、ｐＨ４．５）で透析し、これにＰＧ
類（例、ＰＧＥ１　）を添加して除菌濾過した。図１の
二室注射器に相当するものであって、塞栓２、３未装填
で、且つキャップ１０装のものに上記除菌濾過物を充填
し凍結乾燥する。凍結乾燥製剤中のＰＧ類（例、ＰＧＥ
１　）の量は５μｇであった。次に塞栓２を装填して注
射用蒸留水０．７５ｍｌを充填した後、塞栓３を施して
本発明の注射器を製造した。

【００５８】実施例２ ＥＰＣ４５０ｍｇとオレイン酸１００ｍｇを混合する。 これに緩衝液（０．１Ｍトリス−塩酸緩衝液、ｐＨ８．
０）を１０ｍｌ加え、ミキサーを用いて懸濁液を調製し
た。次にこの懸濁液をプローブ型ソニケーターで処理し
た後、孔径０．２μｍのフィルターで濾過してリポソー
ム（ＳＵＶ）を調製した。リポソーム液のｐＨを８．０
に、また上記緩衝液を加えてＥＰＣ濃度を７５ｍｇ／ｍ
ｌに調整した。一方、ウロキナーゼ（以下ＵＫと略す）
は５００００国際単位（以下、ＩＵと略す）／ｍｌの液
を上記緩衝液で透析した。ＵＫ２００００ＩＵに対して
上記のリポソーム液を１ｍｌ混合し、３７℃で１時間加
温した。上記のＵＫとリポソーム混合液に蔗糖を終濃度
で２５０ｍＭ添加し、除菌濾過した。図１の二室注射器
に相当するものであって、塞栓２、３未装填で、且つキ
ャップ１０装のものに上記除菌濾過物を充填し凍結乾燥
する。凍結乾燥製剤中のＵＫ量は１００００ＩＵであっ
た。次に塞栓２を装填して注射用蒸留水１ｍｌを充填し
た後、塞栓３を施して本発明の注射器を製造した。

【００５９】実施例３ ＥＰＣ４５０ｍｇとオレイン酸１００ｍｇを混合する。 これに緩衝液（０．１Ｍトリス−塩酸緩衝液、ｐＨ８．
０）を１０ｍｌ加え、ミキサーを用いて懸濁液を調製し
た。次にこの懸濁液をプローブ型ソニケーターで処理し
た後、孔径０．２μｍのフィルターで濾過してリポソー
ム（ＳＵＶ）を調製した。リポソーム液のｐＨを８．０
に、また上記緩衝液を加えてＥＰＣ濃度を７５ｍｇ／ｍ
ｌに調整した。一方、プロウロキナーゼ（以下ＰＰＡと
略す）は２０００単位（以下、Ｕと略す）／ｍｌの液を
上記緩衝液で透析した。ＰＰＡ１０００Ｕに対して上記
のリポソーム液を１ｍｌ混合し、３７℃で１時間加温し
た。上記のＰＰＡとリポソーム混合液に蔗糖を終濃度で
２５０ｍＭ添加し、除菌濾過した。図１の二室注射器に
相当するものであって、塞栓２、３未装填で、且つキャ
ップ１０装のものに上記除菌濾過物を充填し凍結乾燥す
る。凍結乾燥製剤中のＰＰＡ量は７００Ｕであった。次
に塞栓２を装填して注射用蒸留水１ｍｌを充填した後、
塞栓３を施して本発明の注射器を製造した。

【００６０】実施例４ ＥＰＣ４５０ｍｇとオレイン酸１００ｍｇを混合する。 これに緩衝液（０．１Ｍトリス−塩酸緩衝液、ｐＨ８．
０）を１０ｍｌ加え、ミキサーを用いて懸濁液を調製し
た。次にこの懸濁液をプローブ型ソニケーターで処理し
た後、孔径０．２μｍのフィルターで濾過してリポソー
ム（ＳＵＶ）を調製した。リポソーム液のｐＨを８．０
に、また上記緩衝液を加えてＥＰＣ濃度を７５ｍｇ／ｍ
ｌに調整した。一方、組織プラスミノゲンアクチベータ
（以下ＴＰＡと略す）は５００００国際単位（以下、Ｉ
Ｕと略す）／ｍｌの液を上記緩衝液で透析した。ＴＰＡ
２００００ＩＵに対して上記のリポソーム液を１ｍｌ混
合し、３７℃で１時間加温した。上記のＴＰＡとリポソ
ーム混合液に蔗糖を終濃度で２５０ｍＭ添加し、除菌濾
過した。図１の二室注射器に相当するものであって、塞
栓２、３未装填で、且つキャップ１０装のものに上記除
菌濾過物を充填し凍結乾燥する。凍結乾燥製剤中のＴＰ
Ａ量は１００００ＩＵであった。次に塞栓２を装填して
注射用蒸留水１ｍｌを充填した後、塞栓３を施して本発
明の注射器を製造した。

【００６１】実施例５ ＥＰＣ４５０ｍｇとステアリルアミン１００ｍｇを混合
する。これに緩衝液（０．１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ６．
０）を１０ｍｌ加え、ミキサーを用いて懸濁液を調製し
た。次にこの懸濁液をプローブ型ソニケーターで処理し
た後、孔径０．２μｍのフィルターで濾過してリポソー
ム（ＳＵＶ）を調製した。リポソーム液のｐＨを８．０
に、また上記緩衝液を加えてＥＰＣ濃度を７５ｍｇ／ｍ
ｌに調整した。一方、ｍ−ＣＳＦは１０５　単位（以下
、Ｕと略す）／ｍｌの液を上記緩衝液で透析した。マク
ロファージ−ＣＳＦ　　４×１０４　Ｕに対して上記の
リポソーム液を１ｍｌ混合し、３７℃で１時間加温した
。上記のマクロファージ−ＣＳＦとリポソーム混合液に
蔗糖を終濃度で２５０ｍＭ添加し、除菌濾過した。図１
の二室注射器に相当するものであって、塞栓２、３未装
填で、且つキャップ１０装のものに上記除菌濾過物を充
填し凍結乾燥する。凍結乾燥製剤中のマクロファージ−
ＣＳＦ量は１５０００Ｕであった。次に塞栓２を装填し
て注射用蒸留水１ｍｌを充填した後、塞栓３を施して本
発明の注射器を製造した。

【００６２】実施例６ ＥＰＣ４５０ｍｇとオレイン酸１００ｍｇを混合する。 これに緩衝液（０．１Ｍトリス−塩酸緩衝液、ｐＨ８．
０）を１０ｍｌ加え、ミキサーを用いて懸濁液を調製し
た。次にこの懸濁液をプローブ型ソニケーターで処理し
た後、孔径０．２μｍのフィルターで濾過してリポソー
ム（ＳＵＶ）を調製した。リポソーム液のｐＨを８．０
に、また上記緩衝液を加えてＥＰＣ濃度を７５ｍｇ／ｍ
ｌに調整した。一方、プラスミノゲンは５００００カゼ
イン単位（以下、ＣＵと略す）／ｍｌの液を上記緩衝液
で透析した。プラスミノゲン２００００ＣＵに対して上
記のリポソーム液を１ｍｌ混合し、３７℃で１時間加温
した。上記のプラスミノゲンとリポソーム混合液に蔗糖
を終濃度で２５０ｍＭ添加し、除菌濾過した。図１の二
室注射器に相当するものであって、塞栓２、３未装填で
、且つキャップ１０装のものに上記除菌濾過物を充填し
凍結乾燥する。凍結乾燥製剤中のプラスミノゲン量は１
００００ＣＵであった。次に塞栓２を装填して注射用蒸
留水１ｍｌを充填した後、塞栓３を施して本発明の注射
器を製造した。

【００６３】実施例７ ＥＰＣ１５ｍｇとコレステロール６．５ｍｇを混合する
。この混合物をクロロホルム１ｍｌに溶解した後、２５
ｍｌ容のナシ型フラスコに入れ、ロータリーエバポレー
タでクロロホルムを留去して脂質薄膜を調製した。内壁
に脂質薄膜を形成したフラスコをデシケータに入れ真空
ポンプで１時間吸引した。次にフラスコに第１の緩衝液
（０．５Ｍ炭酸水素ナトリウム緩衝液、ｐＨ３．０）を
１ｍｌ加え、ボルテクス・ミキサーで攪拌して脂質懸濁
液を調製した。次にこの脂質懸濁液を凍結融解すること
によってリポソームを調製した。次にこの脂質懸濁液を
凍結融解することによってリポソームを調製した。リポ
ソーム液を第２に緩衝液（０．８Ｍ蔗糖を含有する０．
０５Ｍクエン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ９．０）で透析
し、これにドキソルビシン（以下、ＤＸＲと略す）を添
加して除菌濾過した。図１の二室注射器に相当するもの
であって、塞栓２、３未装填で、且つキャップ１０装の
ものに上記除菌濾過物を充填し凍結乾燥する。凍結乾燥
製剤中のＤＸＲ量は２０ｍｇであった。次に塞栓２を装
填して注射用蒸留水０．７５ｍｌを充填した後、塞栓３
を施して本発明の注射器を製造した。

【００６４】

【発明の効果】本発明の注射器は、用時溶解時の操作が
簡単であり、用時の手間を要さず、且つ雑菌の混入する
恐れが極めて少ない。また、本発明の双室注射器は、少
量の薬物を少量の水によって希釈しても溶液調整時のロ
スが少なくなる。さらに、大希釈後の放置による薬物の
放出の懸念も極めて少ない。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の注射器の一実施例の正面図である。

【図２】図１の縦断面図である。

【図３】本発明の注射器の使用状態の縦断面図である。

【符号の説明】

１：注射筒 １ａ：注射針着脱部 ２、３：塞栓 ３ａ：ネジきり部 ４：第一室 ５：薬物のリポソームの凍結乾燥製剤 ６：第二室 ７：溶媒 ８：側路 ９：柄杆 １０：キャップ １１：注射針

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】薬液排出口側の室には薬物のリポソームか
   ら成る凍結乾燥製剤が、前記室の薬液排出口側とは反対
   側に位置する室には当該製剤溶解用の溶媒が充填されて
   なることを特徴とする複数室を有する注射器。
2. 【請求項２】薬物のリポソーム複合体から成る溶液を注
   射器に装填した後、凍結乾燥する工程を含むことを特徴
   とする請求項１記載の注射器の製造方法。
3. 【請求項３】薬物のリポソーム複合体凍結乾燥製剤を速
   やかに経注投与するための請求項１記載の注射器の用途
   。
4. 【請求項４】薬物のリポソームから成る凍結乾燥製剤を
   形成する脂質と当該製剤溶解用の溶媒との割合が溶媒１
   ｍｌ当たり脂質０．１〜３００ｍｇに相当する割合であ
   ることを特徴とする請求項１記載の注射器。