JPH04352788A - 新規キノリンカルボン酸誘導体、該化合物を有効成分とする抗菌剤および該化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規キノリンカルボン酸
誘導体またはその薬学的に許容される塩、該化合物を有
効成分とする抗菌剤および該化合物の製造方法に関する
。さらに詳しくは下式（Ｉ）

【０００２】

【化１】 （式中、Ｚは

【０００３】

【化２】 を示し、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基または
低級アルキルオキシ基を、Ｒ２はハロゲン原子、水酸基
または低級アルキルオキシ基を、Ｒ３は低級アルキル基
を、Ｒ４は水酸基またはジ低級アルキルアミノ基を意味
する。）で表わされるキノリンカルボン酸誘導体または
その薬学的に許容される塩、該化合物を有効成分とする
抗菌剤および該化合物の製造方法に関する。

【０００４】

【従来の技術】合成抗菌剤としてナリジクス酸が発見さ
れて以来、抗菌活性の向上を目指して種々のキノリンカ
ルボン酸誘導体の検討がなされ、縮合３環性化合物およ
び縮合４環性化合物も検討されている。即ち、特開昭５
７−４６９８６号にはピリド［１，２，３−ｄｅ］［１
，４］ベンゾオキサジン骨格の縮合３環性化合物、例え
ば下記化合物Ｘが開示され、ヨーロッパ公開特許公報２
８６０８９号および日本薬学会第１０９年会講演要旨集
ＩＶ、３０頁（１９８９）には、９，１−エポキシメタ
ノ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン骨格の縮合
４環性化合物、例えば下記化合物Ｙが開示されている。

【０００５】

【化１１】 しかしながら上記各公報および講演要旨集は、前記式（
Ｉ）で示される９，１−イミノメタノ−５Ｈ−チアゾロ
［３，２−ａ］キノリン骨格の縮合４環性化合物につい
て何ら開示していない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、優れた
抗菌活性を有する縮合４環性骨格の新規化合物を見い出
すべく検討を行なった。本発明の目的は、縮合４環性骨
格の新規化合物またはその薬学的に許容される塩、該化
合物を有効成分とする抗菌剤および該化合物の製造方法
を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】種々検討の結果、本発明
者等は下式（Ｉ）

【０００８】

【化１】 で表わされる縮合４環性骨格の新規化合物、すなわち、
９，１−イミノメタノ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］
キノリン−４−カルボン酸誘導体およびその塩の合成に
成功し、その優れた抗菌活性を確認して本発明を完成し
た。上記式（Ｉ）において、Ｚは

【０００９】

【化２】 で表わされる環状アミノ基を示し、ここでＲ１は水素原
子、ハロゲン原子、水酸基または低級アルキルオキシ基
を、Ｒ２はハロゲン原子、水酸基または低級アルキルオ
キシ基を、Ｒ３は低級アルキル基を、Ｒ４は水酸基また
はジ低級アルキルアミノ基を意味する。

【００１０】本願明細書において低級アルキル基とは、
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基
、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等の直鎖または分岐
の炭素数１〜４のアルキル基を意味する。また、ジ低級
アシルオキシボリル基とは、ジアセチルオキシボリル基
、ジプロピオニルオキシボリル基、ジブチリルオキシボ
リル基等の炭素数２〜５のアシルオキシ基２個とホウ素
原子１個よりなる基〔−Ｂ（ＯＣＯＲ３）２、Ｒ３は前
記に同じ。〕を意味する。

【００１１】前記環状アミノ基（Ｚ）の好ましい具体例
としては２−メチルモルホリノ基、２−ヒドロキシメチ
ルモルホリノ基、２−フルオロメチルモルホリノ基、２
−クロロメチルモルホリノ基、２−メトキシメチルモル
ホリノ基、２−エトキシメチルモルホリノ基、４−メチ
ル−３−フルオロメチル−１−ピペラジニル基、４−メ
チル−３−ヒドロキシメチル−１−ピペラジニル基、４
−メチル−３−メトキシメチル−１−ピペラジニル基、
４−ヒドロキシピペリジノ基、４−ジメチルアミノピペ
リジノ基、１，８−ジアザ−４−オキサビシクロ［４，
４，０］デカ−８−イル基あるいは４−オキソピペリジ
ノ基等を挙げる事が出来る。前記環状アミノ基（Ｚ）の
うち、

【００１２】

【化１２】 には不斉炭素が存在するのでこれら環状アミノ基を有す
る本発明化合物（Ｉ）には光学異性体が存在するが、本
発明は、これら光学異性体およびそれらの混合物を包含
する。

【００１３】また、本発明の化合物には、式（Ｉ）で示
される化合物の薬学的に許容される塩も包含される。本
発明化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩としては、そ
のカルボキシル基におけるナトリウム塩、カリウム塩、
カルシウム塩等の金属塩またはアンモニウム塩、あるい
はリジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸塩等がある。 さらに、式（Ｉ）においてＺが

【００１４】

【化４】 （Ｒ２およびＲ３は前記に同じ）の場合、４−ジ低級ア
ルキルアミノピペリジノ基の場合、あるいは１，８−ジ
アザ−４−オキサビシクロ［４，４，０］デカ−８−イ
ル基（下式で示される基）

【００１５】

【化６】 の場合には、塩酸塩、硫酸塩等の無機酸の付加塩、また
はマレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩などの有機酸の付加
塩がある。

【００１６】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、例
えば下記Ａ法の通り、式（ＩＩ）で示される製造用中間
体に環状アミン（ＺＨ）またはその酸付加塩をジメチル
スルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性
有機溶媒中で酸捕捉剤の存在下に反応させ、要すればそ
の生成物を加水分解して製造することが出来る。

【００１７】

【化１３】 （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、ジ低級アシル
オキシボリル基またはジフルオロボリル基を示し、Ｚは
前記の通りである。）すなわち、環状アミン（ＺＨ）ま
たはその酸付加塩を、式（ＩＩ）でＲが水素原子の化合
物に反応させると本発明の化合物（Ｉ）を直接得ること
が出来、式（ＩＩ）でＲが低級アルキル基、ジ低級アシ
ルオキシボリル基〔−Ｂ（ＯＣＯＲ３）２〕またはジフ
ルオロボリル基（−ＢＦ２）の化合物に環状アミン（Ｚ
Ｈ）またはその酸付加塩を反応させると化合物（Ｉ）の
エステルが生成するので、これを加水分解して本発明の
化合物（Ｉ）を得ることが出来る。

【００１８】酸捕捉剤としてはトリエチルアミン等の３
級アミン類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩
基、あるいは上記環状アミン（ＺＨ）を用いることが出
来る。酸捕捉剤として３級アミンあるいは無機塩基を用
いる場合には、通常、化合物（ＩＩ）１モルに対して環
状アミン（ＺＨ）またはその酸付加塩１〜１．５モルと
酸捕捉剤２〜６モルとを用いて反応を行なう。環状アミ
ン（ＺＨ）を酸捕捉剤として使用する場合には、化合物
（ＩＩ）に対して過剰の環状アミン（ＺＨ）を、すなわ
ち、化合物（ＩＩ）１モルに対して通常、３〜７モルの
環状アミン（ＺＨ）を用いて反応を行なう。

【００１９】化合物（ＩＩ）と環状アミン（ＺＨ）また
はその酸付加塩との反応温度は、これら化合物の種類に
より異なるが、一般には、室温〜１５０℃である。化合
物（ＩＩ）のうちＲがジ低級アシルオキシボリル基の化
合物〔化合物（ＩＩ−１）と呼ぶ〕、Ｒがジフルオロボ
リル基の化合物〔化合物（ＩＩ−２）と呼ぶ〕あるいは
Ｒが水素原子の化合物〔化合物（ＩＩ−３）と呼ぶ〕を
用いる場合には、Ｒが低級アルキル基の化合物〔化合物
（ＩＩ−４）と呼ぶ〕を用いる場合に比べ、一般に緩和
な条件で反応がすみやかに進行し、反応時間は通常、１
〜３０時間である。化合物（ＩＩ−４）を用いる場合の
反応時間は、通常、１０〜２５０時間である。

【００２０】化合物（ＩＩ−１）と環状アミン（ＺＨ）
あるいはその酸付加塩との反応により生成する化合物の
加水分解は、例えばアセトン、メタノール、エタノール
等の水溶性有機溶媒と水との混合溶媒中で、酸性条件下
、好ましくは塩酸酸性条件下に室温〜溶媒の沸点の温度
範囲で１〜１０時間行なう。

【００２１】化合物（ＩＩ−２）あるいは化合物（ＩＩ
−４）と環状アミン（ＺＨ）またはその酸付加塩との反
応により生成する化合物の加水分解は、例えばアセトン
、メタノール、エタノール等の水溶性有機溶媒と水との
混合溶媒中で、アルカリ性条件下に室温〜溶媒の沸点の
温度範囲で通常、１〜１２時間行なう。また、本発明の
化合物のうちＺが２−ヒドロキシメチルモルホリノ基で
ある化合物（　Ｉ′）は、以下のＢ法で製造することも
できる。

【００２２】

【化１４】 （式中、Ｒは前記の通りであり、Ｒ５は低級アルキル基
、フェニル基又は低級アルキル置換フェニル基を示す。 ）

【００２３】即ち、化合物（ＩＩ）と２−アシルオキシ
メチルモルホリン又はその酸付加塩を前記Ａ法の場合と
同様に反応させ、次いでその生成物を加水分解して製造
する。上記各方法で得られる本発明の化合物（Ｉ）また
はその酸付加塩は通常の精製手段、例えばシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーあるいは再結晶により単離精製
される。また本発明の化合物（Ｉ）は常法に従って、前
述の薬学的に許容される塩に変換することが出来る。な
お、前記の製造方法で使用される本発明化合物（Ｉ）の
製造用中間体（ＩＩ）は例えば以下の方法で製造するこ
とが出来る。

【００２４】

【化１５】 （式中、Ｒ３は前記の通りである。）すなわちまず、公
知化合物（ＩＩＩ）（ヨーロッパ公開特許公報２８６０
８９号参照）に、クロロホルム、酢酸エチル、塩化メチ
レンあるいは低級アルコール等の有機溶媒中で１，３−
ジクロロアセトンを反応させてＮ−（２，３，４−トリ
フルオロフェニル）ジチオカルバミド酸３−クロロ−２
−オキソプロピルエステル（ＩＶ）を得る。

【００２５】次いで、化合物（ＩＶ）にエタノール等の
低級アルコール中あるいは酢酸エチル中で塩化水素、硫
酸等の無機酸を反応させ、４−クロロメチル−３−（２
，３，４−トリフルオロフェニル）−２（３Ｈ）−チア
ゾールチオン（Ｖ）を得る。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリルなどの有機溶媒中で化合物
（Ｖ）とメチルアミンとを反応させて１Ｈ，４Ｈ−チア
ゾロ［３，４−ａ］キノキサリン−１−チオン誘導体（
ＶＩ）を得る。

【００２６】次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ア
セトニトリル、エタノール等の極性有機溶媒中で化合物
（ＶＩ）とヨウ化低級アルキルとを反応させ、１−低級
アルキルチオキノキサリノ［１，２−ｃ］チアゾリウム
ヨ−ジド誘導体（ＶＩＩ）を得る。次に、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等の有機溶媒中で化合物（ＶＩＩ）
とマロン酸ジ低級アルキルエステル　　ナトリウム（マ
ロン酸ジ低級アルキルエステルと水素化ナトリウムより
調製する。）とを反応させて（１Ｈ，４Ｈ−チアゾロ［
３，４−ａ］キノキサリン−１−イリデン）マロン酸ジ
低級アルキルエステル誘導体（ＶＩＩＩ）を得る。

【００２７】なお、化合物（ＶＩＩＩ）は、トルエン、
ベンゼン等の不活性溶媒中で化合物（ＶＩ）にホスゲン
あるいはトリクロロメチルクロロホルメートを反応させ
、次いでこの生成物に例えばアセトニトリル等の溶媒中
でマロン酸ジ低級アルキルエステルをトリエチルアミン
等の３級アミンの存在下に反応させて製造する事も出来
る。次に、化合物（ＶＩＩＩ）をポリ燐酸、ポリ燐酸エ
チルエステルなどの縮合剤と共に加熱して環化させて、
化合物（ＩＩ）のうちＲが低級アルキル基の化合物〔化
合物（ＩＩ−４）〕を得る。

【００２８】次に、化合物（ＩＩ−４）にトリ低級アシ
ルオキシボランを低級アルキルカルボン酸無水物中で反
応させて、化合物（ＩＩ）のうちＲがジ低級アシルオキ
シボリル基の化合物〔化合物（ＩＩ−１）〕を得る。化
合物（ＩＩ）のうちＲが水素原子である化合物〔化合物
（ＩＩ−３）〕は、化合物（ＩＩ−１）を酸性条件下、
好ましくは塩酸酸性下に加水分解することにより、ある
いは化合物（ＩＩ−４）を濃硫酸中で６０〜１００℃に
加熱し加水分解することにより製造することが出来る。

【００２９】化合物（ＩＩ）のうちＲがジフルオロボリ
ル基の化合物〔化合物（ＩＩ−２）〕は、無水酢酸など
の酸無水物中で化合物（ＶＩＩＩ）に三フッ化ホウ素，
三フッ化ホウ素エーテラートなどの三フッ化ホウ素錯体
、ホウフッ化水素酸またはホウフッ化水素酸アンモニウ
ム等のホウフッ化水素酸塩を反応させて、容易に製造す
る事が出来る。一方、本発明で使用する環状アミン（Ｚ
Ｈ）のうち、

【００３０】

【化１６】 （Ｒ１は前記の通り）

【００３１】

【化１７】 （Ｒ２およびＲ３は前記の通り）

【００３２】

【化１８】 およびこれらの酸付加塩は例えば、下記の通り製造する
ことが出来る。即ち化合物（ＩＸ）及びその酸付加は対
応する４−ベンジルモルホリン誘導体（ＸＩＩ）　また
はその酸付加塩を、低級アルコール中、酢酸中、あるい
は酢酸、塩酸等の有機または無機酸を含有する低級アル
コール中でパラジウム触媒の存在下に水素化分解して製
造することができる（下記反応式参照）。

【００３３】

【化１９】 （式中、Ｒ１は前記の通り。）ここで使用する（ＸＩＩ
）のうち、Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子または水酸基
であるモルホリン誘導体（ＸＩＩ−１）及びそれらの酸
付加塩は、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔ
ｉｏｎ、１０巻、５９〜７３頁、１９８０年の記載を参
考にしてエポキシド体（ＸＩＩＩ−１）とＮ−ベンジル
エタノールアミンとを反応させた後、濃硫酸中で脱水縮
合して製造する（下記反応式参照）。

【００３４】

【化２０】 （式中、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子または水酸基を
示す。）なお、４−ベンジル−２−ヒドロキシメチルモ
ルホリン〔式（ＸＩＩ−１）においてＲ６が水酸基の化
合物〕は、４−ベンジル−２−クロロメチルモルホリン
〔式（ＸＩＩ−１）においてＲ６がクロル基の化合物〕
を加水分解して得ることもできる（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ
　Ｃｏｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ、１０巻、５９〜７３頁、
１９８０年の記載参照）。

【００３５】４−ベンジルモルホリン誘導体（ＸＩＩ）
のうちＲ１が低級アルコキシ基である化合物（ＸＩＩ−
２）は、４−ベンジル−２−ハロゲノメチルモルホリン
〔式（ＸＩＩ−１）においてＲ６がハロゲン原子の化合
物〕または公知の４−ベンジル−２−（ｐ−トルエンス
ルホニルオキシメチル）モルホリンに低級アルコラート
を反応させるか、あるいは下式の通りエポキシド体より
製造することができる。

【００３６】

【化２１】 （式中、Ｒ３は前記の通りである。）即ちエポキシド体
（ＸＩＩＩ−２）とＮ−ベンジルエタノールアミンとを
反応させ、得られる生成物をメタンスルホニルクロリド
等の低級アルキルスルホニルクロリドまたはｐ−トルエ
ンスルホニルクロリド等のアリールスルホニルクロリド
とを非プロトン性有機溶媒中で相間移動触媒〔トリス（
３、６−ジオキサヘプチル）アミン、１８−クラウン−
６等〕および無機塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリ
ウム等）の存在下に反応させて化合物（ＸＩＩ−２）を
得る。なお本発明化合物（　Ｉ′）の製造（Ｂ法）に使
用する２−アシルオキシメチルモルホリン

【００３７】

【化９】 （式中、Ｒ５は前記の通りである。）も、その対応する
４−ベンジル体〔４−ベンジル−２−ヒドロキシメチル
モルホリンを酸クロリドまたは酸無水物でアシル化する
か、４−ベンジル−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキ
シメチル）モルホリンに、極性有機溶媒中で炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム等の無機塩基の存在下カルボン酸を
反応して得られる。〕を前記と同様に水素化分解して容
易に製造することができる。一方、化合物（Ｘ）

【００
３８】

【化１７】 （Ｒ２およびＲ３は前記に同じである。）の酸付加塩は
、化合物（Ｘ）のＮ−ベンジル体である化合物（ＸＩＶ
）

【００３９】

【化２２】 （Ｒ２およびＲ３は前記に同じである。）を、酢酸中で
、あるいは酢酸、塩酸等の有機酸または無機酸を含有す
る有機溶媒中でパラジウム触媒の存在下に水素化分解し
製造することが出来、化合物（Ｘ）はこの酸付加塩をア
ルカリで処理して得ることが出来る（以下の反応式参照
）。

【００４０】

【化２３】 （Ｒ２およびＲ３は前記に同じである。）なお、上記Ｎ
−ベンジル体（ＸＩＶ）は、その置換基Ｒ２に応じ、以
下の反応式に従って製造する。

【００４１】

【化２４】 （式中、Ｒ３は前記の通りであり、Ｘ１は塩素原子また
は臭素原子を示し、Ｘ２はフッ素原子またはヨウ素原子
を示す。）すなわち、塩化メチレン、エタノ−ルあるい
は酢酸エチルなどの有機溶媒中で、エチル　　ピペラジ
ン−２−カルボキシレート（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃ
ｔａ，４５巻、２３８３頁、１９６２年参照）　または
その酸付加塩に約等モル量のベンジルブロミドを、トリ
エチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］
−７−ウンデセンなどの有機塩基の存在下に反応させエ
チル　　４−ベンジルピペラジン−２−カルボキシレー
ト（ＸＶ）　を得る。

【００４２】次に化合物（ＸＶ）にハロゲン化低級アル
キルを反応させて化合物（ＸＶＩ）を得る。なお化合物
（ＸＶＩ）のうちＲ３がメチル基の化合物は、化合物（
ＸＶ）にホルマリンおよびギ酸を反応させて製造するこ
とも出来る。次に、テトラヒドロフランなどの有機溶媒
中で水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤で化合物
（ＸＶＩ）を還元して、化合物（ＸＩＶ）においてＲ２
が水酸基の化合物〔化合物（ＸＩＶ−１）〕を得る。

【００４３】次に、化合物（ＸＩＶ−１）に四塩化炭素
、クロロホルムなどの溶媒中で塩化チオニル、臭化チオ
ニル等のハロゲン化剤を反応させて、化合物（ＸＩＶ）
においてＲ２が塩素原子または臭素原子の化合物〔化合
物（ＸＩＶ−２）〕を得る。次に、化合物（ＸＩＶ−２
）に低級アルコラートを反応させて化合物（ＸＩＶ）に
おいてＲ２が低級アルキルオキシ基の化合物〔化合物（
ＸＩＶ−３）〕を得る。化合物（ＸＩＶ）においてＲ２
がフッ素原子またはヨウ素原子の化合物〔化合物（ＸＩ
Ｖ−４）〕は、化合物（ＸＩＶ−２）にフッ化ナトリウ
ム等のフッ化水素酸塩または、ヨウ化ナトリウム等のヨ
ウ化水素酸塩を反応させて得ることが出来る。また、本
発明で使用する環状アミン（ＺＨ）のうち、化合物（Ｘ
Ｉ）

【００４４】

【化１８】 およびその酸付加塩は、下記の反応式に従って製造する
ことが出来る。

【００４５】

【化２５】 （式中、Ｒ３は前記に同じであり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−
ブチルオキシカルボニル基を示す。）すなわち、まず、
Ｎ−ｔｅｒｔ−　ブチルオキシカルボニルセリン（ＸＶ
ＩＩ）とベンジルアミンとを、塩化メチレン中で１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド・塩酸塩等の縮合剤により縮合してベンジルアミド
体（ＸＶＩＩＩ）を得る。

【００４６】次に、化合物（ＸＶＩＩＩ）とブロム酢酸
とを、テトラヒドロフラン中でカリウム　　ｔｅｒｔ−
ブトキシドの存在下に反応して化合物（ＸＩＸ）を得る
。次に、化合物（ＸＩＸ）に低級アルキルハライドを、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基の存在下、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等の極性有機溶媒中で反応させ、化合物（ＸＸ）を得る
。次に、化合物（ＸＸ）を４規定の塩化水素／ジオキサ
ン溶液中で処理してＮ−ｔｅｒｔ−　ブチルオキシカル
ボニル基を除去し、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、メタノ−ル等の極性有機溶媒中で炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム等の塩基で処理することにより環化反応を
行なわしめて、化合物（ＸＸＩ）を得る。

【００４７】次に、化合物（ＸＸＩ）を、トルエン、エ
ーテル等の不活性有機溶媒中で水素化リチウムアルミニ
ウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウ
ムナトリウム等の還元剤で還元して化合物（ＸＸＩＩ）
を得る。 次に、化合物（ＸＸＩＩ）と１，２−ジブロモエタンと
を、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基存在下
にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等の極性有機溶媒中で反応させて化合物（ＸＸＩＩＩ
）を得る。最後に、化合物（ＸＸＩＩＩ）を、パラジウ
ム触媒の存在下に水素化分解し化合物（ＸＩ）を得る。 化合物（ＸＩ）の酸付加塩は酢酸、塩酸などの有機酸ま
たは無機酸で化合物（ＸＩ）を処理することにより容易
に製造することが出来る。

【００４８】本発明化合物（Ｉ）には光学異性体が包含
されるが、これら異性体は光学活性な環状アミン（ＺＨ
）又はその誘導体を用いて前記Ａ法又はＢ法により製造
する。光学活性な環状アミンはそれ自体を光学分割する
かあるいは光学活性な中間体を用いて製造する。光学活
性な中間体、例えば４−ベンジル−２−低級アルキルオ
キシメチルモルホリン〔化合物（ＸＩＩ−２）〕の光学
活性体は、公知の４−ベンジル−２−（ｐ−トルエンス
ルホニルオキシメチル）モルホリンを光学分割し（Ｊｏ
ｕｒｎａｌ　ｏｆ　　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ、１９巻、１０７４頁、１９７６年参照）、こ
れに低級アルコラートを反応させて製造することができ
る。

【００４９】又、中間体のひとつである４−ベンジル−
２−アシルオキシメチルモルホリンの光学活性体は、光
学分割された４−ベンジル−２−（ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシメチル）モルホリンにカルボン酸を反応させ
て製造することができる。本発明の化合物（Ｉ）および
その薬学的に許容される塩は、後述する通り優れた抗菌
活性を示し、かつ低毒性であり抗菌剤として有用である
。本発明の化合物（Ｉ）およびその薬学的に許容される
塩は抗菌剤として、経口または例えば注射等の非経口で
ヒトに投与される。

【００５０】経口投与の剤形としては、錠剤、顆粒剤、
散剤、細粒剤、硬カプセル剤等の固形製剤のほか、シロ
ップ剤、軟カプセル剤等の液剤が含まれる。かかる製剤
は常法によって製造され、錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤
は、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容され
る塩と、例えば、乳糖、でんぷん、結晶セルロース、ス
テアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、タルク等の通常の医薬添加物とを混合して製造され
、硬カプセル剤は上記の細粒剤、散剤を適宜カプセルに
充填して製造される。

【００５１】また、シロップ剤は、白糖、カルボキシメ
チルセルロース等を含む水溶液に本発明の化合物（Ｉ）
またはその薬学的に許容される塩を溶解または懸濁して
製造され、軟カプセル剤は、脂質賦形剤、例えば、植物
油、油性エマルジョン、グリコール類等に本発明の化合
物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を溶解または
懸濁し、軟カプセルに充填して製造される。注射剤は、
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩
を生理食塩水あるいは例えば、植物油、油性エマルジョ
ン、グリコール等の脂質賦形剤に溶解または乳化させ無
菌的にアンプルあるいはバイヤルに封入することによっ
て製造される。

【００５２】本発明の化合物（Ｉ）およびその薬学的に
許容される塩は抗菌剤として、経口または非経口でヒト
に投与される。投与量は、患者の年齢、体重あるいは症
状等により異なるが、一般には化合物（Ｉ）として０．
５〜３０ｍｇ／ｋｇ　体重／日、好ましくは２〜２０ｍ
ｇ／ｋｇ　体重／　日の範囲が適当であり、これを１日
１回、または１日２〜４回に分けて投与する。

【００５３】

【発明の効果】本発明の化合物（Ｉ）およびその薬学的
に許容される塩は、広い抗菌スペクトルを有しその抗菌
活性は強い（後記試験例１参照）。とりわけグラム陽性
菌に対する抗菌活性に優れ、臨床分離菌に対しても強い
抗菌活性を示す（後記試験例２参照）。また、本発明の
化合物（Ｉ）およびその薬学的に許容される塩、例えば
、実施例１、実施例２、実施例３、実施例７、実施例１
１および実施例２０の化合物は、実験動物を用いた試験
においても優れた感染防御効果を示した（後記試験例３
および試験例４参照）。

【００５４】一方、本発明の化合物（Ｉ）およびその薬
学的に許容される塩は、毒性が低い（後記試験例５〜８
参照）。従って、本発明の化合物（Ｉ）およびその薬学
的に許容される塩は各種感染症、特にグラム陽性菌に起
因する各種感染症の優れた予防および治療薬になり得る
。 以下に試験例を記載する。尚、試験例に記載された化合
物には不斉炭素を有する化合物もあるが、不斉炭素の立
体配置の表示がされてない化合物はラセミ体を意味する
。 〔試験例１〕抗菌活性（最小発育阻止濃度：ＭＩＣ）

【
００５５】１．試験化合物 下記の本発明化合物の抗菌活性を試験した。なお、参考
のために前記公知化合物Ｘおよび公知化合物Ｙの抗菌活
性も試験した。 ・本発明化合物Ａ　　・・・・９，１−（メチルイミノ
）メタノ−７−フルオロ−８−（２−メチルモルホリノ
）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリ
ン−４−カルボン酸〔実施例１の化合物〕・本発明化合
物Ｂ　　・・・・９，１−（メチルイミノ）メタノ−７
−フルオロ−８−（２−ヒドロキシメチルモルホリノ）
−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン
−４−カルボン酸〔実施例２の化合物〕・本発明化合物
Ｃ　　・・・・９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−
フルオロ−８−（２−フルオロメチルモルホリノ）−５
−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４
−カルボン酸〔実施例３の化合物〕・本発明化合物Ｄ　
　・・・・９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−フル
オロ−８−（２−クロロメチルモルホリノ）−５−オキ
ソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カル
ボン酸〔実施例４の化合物〕・本発明化合物Ｅ　　・・
・・９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−
８−（２−メトキシメチルモルホリノ）−５−オキソ−
５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン
酸〔実施例５の化合物〕・本発明化合物Ｆ　　・・・・
９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−
〔（６Ｒ）−１，８−ジアザ−４−オキサビシクロ［４
，４，０］デカ−８−イル〕−５−オキソ−５Ｈ−チア
ゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸〔実施例
７の化合物〕・本発明化合物Ｇ　　・・・・９，１−（
メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−（４−オキ
ソピペリジノ）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２
−ａ］キノリン−４−カルボン酸〔実施例８の化合物〕

【００５６】・本発明化合物Ｈ　　・・・・９，１−（
メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−（４−ジメ
チルアミノピペリジノ）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ
［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸〔実施例９の
化合物〕 ・本発明化合物Ｉ　　・・・・９，１−（メチルイミノ
）メタノ−７−フルオロ−８−（３−ヒドロキシメチル
−４−メチル−１−ピペラジニル）−５−オキソ−５Ｈ
−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸・
塩酸塩〔実施例１０の化合物〕 ・本発明化合物Ｊ　　・・・・９，１−（メチルイミノ
）メタノ−７−フルオロ−８−（３−メトキシメチル−
４−メチル−１−ピペラジニル）−５−オキソ−５Ｈ−
チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸・塩
酸塩〔実施例１１の化合物〕 ・本発明化合物Ｋ　　・・・・９，１−（メチルイミノ
）メタノ−７−フルオロ−８−（３−フルオロメチル−
４−メチル−１−ピペラジニル）−５−オキソ−５Ｈ−
チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸・塩
酸塩〔実施例１２の化合物〕 ・本発明化合物Ｌ　　・・・・９，１−（メチルイミノ
）メタノ−７−フルオロ−８−（４−ヒドロキシピペリ
ジノ）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キ
ノリン−４−カルボン酸〔実施例１３の化合物〕・本発
明化合物Ｍ　　・・・・９，１−（メチルイミノ）メタ
ノ−７−フルオロ−８−〔（２Ｓ）−２−ヒドロキシメ
チルモルホリノ〕−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，
２−ａ］キノリン−４−カルボン酸〔実施例１７の化合
物〕 ・本発明化合物Ｎ　　・・・・９，１−（メチルイミノ
）メタノ−７−フルオロ−８−〔（２Ｒ）−２−ヒドロ
キシメチルモルホリノ〕−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ
［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸〔実施例１８
の化合物〕 ・本発明化合物Ｏ　　・・・・９，１−（メチルイミノ
）メタノ−７−フルオロ−８−〔（２Ｓ）−２−メトキ
シメチルモルホリノ〕−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［
３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸〔実施例２１の
化合物〕

【００５７】・本発明化合物Ｐ　　・・・・９，１−（
メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−〔（２Ｒ）
−２−メトキシメチルモルホリノ〕−５−オキソ−５Ｈ
−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸〔
実施例２２の化合物〕 ・本発明化合物Ｑ　　・・・・９，１−（メチルイミノ
）メタノ−７−フルオロ−８−（２−エトキシメチルモ
ルホリノ）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ
］キノリン−４−カルボン酸〔実施例２４の化合物〕・
公知化合物Ｘ　　・・・・　　９−フルオロ−３−メチ
ル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−
ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸・
公知化合物Ｙ　　・・・・・　　９，１−エポキシメタ
ノ−７−フルオロ−８−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノ
リン−４−カルボン酸・塩酸塩

【００５８】２．試験方法 本発明化合物Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｌおよび公知化合物Ｘを
それぞれ０．１規定水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、
５０００μｇ／ｍｌの溶液を調製した。本発明化合物Ｂ
、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＱはそれぞれジメ
チルスルホキシドに溶解し、５０００μｇ／ｍｌの溶液
を調製した。本発明化合物Ｉ、Ｊ、Ｋおよび公知化合物
Ｙはそれぞれ滅菌精製水に溶解し、５０００μｇ／ｍｌ
の溶液を調製した。次に上記溶液をそれぞれ滅菌精製水
で希釈して各試験化合物の濃度が１０００μｇ／ｍｌの
標準液を調製した。その後は、日本化学療法学会指定の
方法〔Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，２９，７６〜７９（
１９８１），ＴＯＫＹＯ〕に従って行った。

【００５９】なお、ストレプトコッカス・ニューモニエ
およびストレプトコッカス・ピオゲネスの前培養の培地
にはブレインハートインフュ−ジョン培地（ＤＩＦＣＯ
社製）を、最小発育阻止濃度の測定の培地には馬脱繊血
を５％含むハートインフュ−ジョン寒天培地（日水製薬
株式会社製）をそれぞれ使用した。その他の菌の前培養
の培地には感受性測定用ブイヨン（日水製薬株式会社製
）を、最小発育阻止濃度の測定の培地には、感受性測定
用寒天培地（日水製薬株式会社製）をそれぞれ使用した
。 ３．試験結果 第１−１表から第１−３表に示す。尚、各表中における
試験菌の詳細な名称は第１−３表の次に（試験菌株一覧
）として記載する。各表中の試験菌に付した数字番号と
（試験菌株一覧）に付した数字とはそれぞれ対応する。

【００６０】

【表１】

【００６１】

【表２】

【００６２】

【表３】

【００６３】（試験菌株一覧） １）　スタヒロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌ
ｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）　ＦＤＡ　２０９Ｐ　
ＪＣ−１ ２）　スタヒロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌ
ｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）　ＩＩＤ　８０３３）
　スタヒロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃ
ｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）　Ｔｅｒａｊｉｍａ（ＩＩ
Ｄ　６７０） ４）　スタヒロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌ
ｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）　ＭＳ−３５３５）　
スタヒロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏ
ｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）　Ｃｏｗａｎ　Ｉ（ＩＩＤ　
９７５） ６）　スタヒロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌ
ｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）　ＡＴＣＣ　９１４４
７）　スタヒロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌ
ｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）　ＦＤＡ　２４３８）
　スタヒロコッカス・エヒ゜テ゛ルミテ゛ィス（Ｓｔａ
ｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）　
ＩＡＭ　１２９６ ９）　ストレフ゜トコッカス・ヒ゜オケ゛ネス（Ｓｔｒ
ｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏｇｅｎｅｓ）　Ｓｕ１０
）　ストレフ゜トコッカス・ヒ゜オケ゛ネス（Ｓｔｒｅ
ｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｙｏｇｅｎｅｓ）　Ｃｏｏｋ１１
）　ストレフ゜トコッカス・ヒ゜オケ゛ネス（Ｓｔｒｅ
ｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｙｏｇｅｎｅｓ）　Ｓｖ１２）　
ストレフ゜トコッカス・ニュモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃ
ｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）　ＩＩＤ　５５２ １３）　ストレフ゜トコッカス・ニュモニエ（Ｓｔｒｅ
ｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）　ＩＩＤ
　５５４ １４）　ハ゛シラス・サチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　ｓ
ｕｂｔｉｌｉｓ）　ＡＴＣＣ　６６３３１５）　ハ゛シ
ラス・セレウス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　ｃｅｒｅｕｓ）　
ＩＡＭ　１０２９１６）　ミクロコッカス・ルテウス（
Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｌｕｔｅｕｓ）　ＡＴＣＣ　
９３４１１７）　エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉ
ｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）　ＮＩＨＪＪＣ−２１８）　クレ
フ゛シェラ・ニュ−モニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐ
ｎｅｕｍｏｎｉａｅ）　ＰＣＩ−６０２１９）　シュ−
ト゛モナス・エルシ゛ノ−サ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）　ＮＣＴＣ　１０４９０ ２０）　フ゜ロテウス・ミラヒ゛リス（Ｐｒｏｔｅｕｓ
　ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）ＩＦＯ　３８４９２１）　エン
テロハ゛クタ−・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅ
ｒ　ｃｌｏａｃａｅ）　９６３２２）　アシネトハ゛ク
タ−・カルコアセチカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ
ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）　Ａｃ　５４

【００６４】〔試験例２〕　　臨床分離菌に対する抗菌
活性 １．試験化合物 試験例１の場合に同じ（本発明化合物Ａ〜本発明化合物
Ｑ、公知化合物Ｘおよび公知化合物Ｙ）２．試験方法 本発明化合物Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｌおよび公知化合物Ｘは
０．１規定水酸化ナトリウム水溶液に、本発明化合物Ｂ
、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＱはジメチルスル
ホキシドに、また本発明化合物Ｉ、Ｊ、Ｋおよび公知化
合物Ｙは滅菌精製水に溶解し、それぞれ５０００μｇ／
ｍｌの溶液を調製した。次に上記溶液をそれぞれ滅菌精
製水で希釈して各試験化合物の濃度が１０００μｇ／ｍ
ｌの標準液を調製した。その後は、日本化学療法学会指
定の方法〔Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，２９，７６〜７
９（１９８１），　ＴＯＫＹＯ〕に従って、臨床分離さ
れたスタヒロコッカス・アウレウス（黄色ブドウ球菌）
２５株（このうちに、メチシリンに対する最小発育阻止
濃度が６．２５μｇ／ｍｌ以上のメチシリン耐性黄色ブ
ドウ球菌１６株を含む）、スタヒロコッカス・エピデル
ミディス２５株、エンテロコッカス・フェカ−リス２５
株およびエンテロコッカス・フェシウム２５株に対する
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定し、これらの菌株に
対する試験化合物のＭＩＣの範囲（ＭＩＣｒａｎｇｅ）
、５０％の菌株の発育を阻止する最小濃度（ＭＩＣ５０
）、および９０％の菌株の発育を阻止する最小濃度（Ｍ
ＩＣ９０）を求めた。

【００６５】なお、各菌株の前培養の培地には感受性測
定用ブイヨン（日水製薬株式会社製）を、最小発育阻止
濃度の測定用の培地には感受性測定用寒天培地（日水製
薬株式会社製）を使用した。また、上記臨床分離菌は、
１９８８年１１月より１９８９年６月の間に臨床より分
離されたものであり、東京総合臨床検査センターから入
手した。 ３．試験結果 第２−１表から第２−４表に示す。

【００６６】

【表４】

【００６７】

【表５】

【００６８】

【表６】

【００６９】

【表７】

【００７０】〔試験例３〕全身感染症に対する治療効果
１．試験化合物 ・本発明化合物Ａ　　・・・　　９，１−（メチルイミ
ノ）メタノ−７−フルオロ−８−（２−メチルモルホリ
ノ）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノ
リン−４−カルボン酸〔実施例１の化合物〕・本発明化
合物Ｂ　　・・・　　９，１−（メチルイミノ）メタノ
−７−フルオロ−８−（２−ヒドロキシメチルモルホリ
ノ）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノ
リン−４−カルボン酸〔実施例２の化合物〕・本発明化
合物Ｃ　　・・・　　９，１−（メチルイミノ）メタノ
−７−フルオロ−８−（２−フルオロメチルモルホリノ
）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリ
ン−４−カルボン酸〔実施例３の化合物〕・本発明化合
物Ｆ　　・・・　　９，１−（メチルイミノ）メタノ−
７−フルオロ−８−〔（６Ｒ）−１，８−ジアザ−４−
オキサビシクロ［４，４，０］デカ−８−イル〕−５−
オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−
カルボン酸〔実施例７の化合物〕・本発明化合物Ｊ　　
・・・　　９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−フル
オロ−８−（３−メトキシメチル−４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−
ａ］キノリン−４−カルボン酸・塩酸塩〔実施例１１の
化合物〕 ・公知化合物Ｘ　　・・・・　　９−フルオロ−３−メ
チル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−
オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３
−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
・公知化合物Ｙ　　・・・・　　９，１−エポキシメタ
ノ−７−フルオロ−８−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノ
リン−４−カルボン酸・塩酸塩

【００７１】２．試験菌 ・スタヒロコッカス・アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）
　　ＩＩＤ　８０３３．試験方法 試験菌をブレインハ−トインフュ−ジョンブイヨン（Ｄ
ｉｆｃｏ　社製）中３７℃で１６〜１８時間静置培養し
た後、ＰＢＳ　（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　ｐｈｏｓｐｈ
ａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒｅｄ　　ｓａｌｉｎｅ）　で希釈
し、４〜８　×１０７ＣＦＵ／ｍｌ　の菌濃度に調製し
た。その菌液をさらに等量の１０％（Ｗ／Ｖ）　Ｍｕｃ
ｉｎ［ＢＡＣＴＯ　ＭＵＣＩＮ　ＢＡＣＴＥＲＩＯＬＯ
ＧＩＣＡＬ　（Ｄｉｆｃｏ社製）］と等量混合して接種
菌液を調製した。この菌液をｄｄＹ　系雄性マウス（５
週齢、体重２４〜２７ｇ、一群５匹）の腹腔内へ０．５
ｍｌ　ずつ接種し、全身感染モデルを作成した。

【００７２】菌接種１時間後に１％（Ｗ／Ｖ）　アラビ
アゴムに懸濁させた本発明化合物Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｆまたは
公知化合物Ｘ、あるいは蒸留水に溶解させた本発明化合
物Ｊまたは公知化合物Ｙを経口投与した。それより１週
間マウスの生死を観察し、１週間後の生存数をもって、
Ｗｅｉｌ法により５０％有効量（ＥＤ５０）を算出した
。この試験を数回にわたり繰り返し、５０％有効量（Ｅ
Ｄ５０）の平均値を求めた。 ４．試験結果 第３表に示す。

【００７３】

【表８】

【００７４】〔試験例４〕全身感染症に対する治療効果
１．試験化合物 ・本発明化合物Ｅ・・・・・・・９，１−（メチルイミ
ノ）メタノ−７−フルオロ−８−（２−メトキシメチル
モルホリノ）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−
ａ］キノリン−４−カルボン酸〔実施例２０の化合物〕
２．試験菌 ・スタヒロコッカス・アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）
　　ＩＩＤ　８０３

【００７５】３．試験方法 試験菌をブレインハ−トインヒュ−ジョンブイヨン（Ｄ
ｉｆｃｏ　社製）中３７℃で１６〜１８時間静置培養し
た後、ＰＢＳ　（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　ｐｈｏｓｐｈ
ａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒｅｄ　ｓａｌｉｎｅ）で希釈し、
３×１０７　ＣＦＵ／ｍｌ　の菌濃度に調製した。その
菌液をさらに等量の１０％（Ｗ／Ｖ）　Ｍｕｃｉｎ［Ｂ
ＡＣＴＯ　ＭＵＣＩＮ　ＢＡＣＴＥＲＩＯＬＯＧＩＣＡ
Ｌ　（Ｄｉｆｃｏ社製）］と等量混合して接種菌液を調
製した。この菌液をｄｄＹ　系雄性マウス（５週齢、体
重２２〜２９ｇ、一群１０匹）の腹腔内へ０．５ｍｌず
つ接種し、全身感染モデルを作成した。菌接種１時間後
に１％（Ｗ／Ｖ）　アラビアゴムに懸濁させた試験化合
物を経口投与した。 それより１週間マウスの生死を観察し、１週間後の生存
数をもって、Ｗｅｉｌ法により５０％有効量（ＥＤ５０
）を算出した。 ４．試験結果 第４表に示す。

【００７６】

【表９】

【００７７】〔試験例５〕急性毒性試験１．試験化合物 ・本発明化合物Ａ　　・・・・９，１−（メチルイミノ
）メタノ−７−フルオロ−８−（２−メチルモルホリノ
）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリ
ン−４−カルボン酸〔実施例１の化合物〕・本発明化合
物Ｂ　　・・・・９，１−（メチルイミノ）メタノ−７
−フルオロ−８−（２−ヒドロキシメチルモルホリノ）
−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン
−４−カルボン酸〔実施例２の化合物〕・本発明化合物
Ｃ　　・・・・９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−
フルオロ−８−（２−フルオロメチルモルホリノ）−５
−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４
−カルボン酸〔実施例３の化合物〕

【００７８】２．試
験方法 本発明化合物ＡまたはＢについてはそれぞれ蒸留水に懸
濁させ、濃度２００ｍｇ／ｍｌの懸濁液とし、本発明化
合物Ｃについては蒸留水に懸濁させ濃度１００ｍｇ／ｍ
ｌの懸濁液とし、この懸濁液を試験化合物として２００
０ｍｇ／ｋｇ体重の割合でそれぞれ１８時間絶食させた
ｄｄＹ　系雄性マウス（５週齢、体重１９〜２４ｇ、一
群５匹）に経口投与した。その後、一週間までのマウス
の死亡数を観察した。 ３．試験結果 本発明化合物Ａ、ＢあるいはＣを２０００ｍｇ／ｋｇ体
重の割合で投与しても全く死亡例は認められなかった。

【００７９】〔試験例６〕急性毒性試験１．試験方法 ９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−
（２−メトキシメチルモルホリノ）−５−オキソ−５Ｈ
−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸〔
本発明化合物Ｅ：実施例２０の化合物〕を１％アラビア
ゴム水溶液に懸濁させ、濃度１００ｍｇ／ｍｌの懸濁液
とし、この懸濁液を本発明化合物Ｅとして１０００ｍｇ
／ｋｇ体重または２０００ｍｇ／ｋｇ体重の割合で５時
間絶食させたＦ３４４／ＤｕＣｒｊ系雌雄ラット（５週
齢、体重、雄：１１０〜１１５ｇ、雌：９１〜９５ｇ、
一群３匹）に経口投与した。その後１週間までのラット
の死亡数を観察した。 ２．試験結果 本発明化合物Ｅを１０００ｍｇ／ｋｇ体重および２００
０ｍｇ／ｋｇ　体重の割合で投与しても全く死亡例は認
められなかった。

【００８０】〔試験例７〕　　小核試験１．試験方法 ９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−
（２−フルオロメチルモルホリノ）−５−オキソ−５Ｈ
−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸〔
本発明化合物Ｃ：実施例３の化合物〕を滅菌精製水に懸
濁し、この懸濁液を本発明化合物Ｃとして３０００、１
０００、３００あるいは１００ｍｇ／ｋｇ体重の割合で
ＩＣＲ系雄性マウス（８週齢、体重３０〜３６ｇ、一群
３匹）に経口投与した。２４時間後に屠殺し、骨髄細胞
を採取して小核の有無を調べた。 ２．試験結果 本発明化合物Ｃに小核誘発性は認められなかった。

【００８１】〔試験例８〕小核試験 １．試験化合物 ・本発明化合物Ｂ　　・・・・９，１−（メチルイミノ
）メタノ−７−フルオロ−８−（２−ヒドロキシメチル
モルホリノ）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−
ａ］キノリン−４−カルボン酸〔実施例１６の化合物〕
・本発明化合物Ｅ　　・・・・９，１−（メチルイミノ
）メタノ−７−フルオロ−８−（２−メトキシメチルモ
ルホリノ）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ
］キノリン−４−カルボン酸〔実施例２０の化合物〕２
．試験方法 本発明化合物ＢまたはＥをそれぞれ１％アラビアゴム水
溶液に懸濁し、この懸濁液を本発明化合物ＢまたはＥと
して３０００、１０００あるいは３００ｍｇ／ｋｇ体重
の割合でＩＣＲ系雄性マウス（７〜８週齢、体重３０〜
３９ｇ、一群５匹）に経口投与した。２４時間又は４８
時間後に屠殺し、骨髄細胞を採取して小核の有無を調べ
た。 ２．試験結果 本発明化合物ＢおよびＥに小核誘発性は認められなかっ
た。

【００８２】

【実施例】以下、参考例および実施例を挙げて本発明を
説明する。尚、以下の参考例および実施例には不斉炭素
を有する化合物も記載されているが、不斉炭素の立体配
置の標示がされていない化合物はラセミ体を意味する。 参考例１ Ｎ−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ジチオカル
バミド酸３−クロロ−２−オキソプロピルエステル〔式
（ＩＶ）の化合物〕： １，３−ジクロロアセトン２．０ｇを塩化メチレン１０
０ｍｌに加え撹拌しながら２〜５℃で、Ｎ−（２，３，
４−トリフルオロフェニル）ジチオカルバミド酸トリエ
チルアンモニウム（ヨーロッパ公開特許公報２８６０８
９号参照）　５．０ｇを加えた。その後６０分間撹拌し
、３規定塩酸、次いで水で洗浄した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去した。残渣をヘ
キサン−酢酸エチル−エーテルの混合溶媒から結晶化し
て標記化合物４．２ｇを得た。マススペクトル（ｍ／ｅ
）：３１３（Ｍ＋）．

【００８３】参考例２ ４−クロロメチル−３−（２，３，４−トリフルオロフ
ェニル）−２（３Ｈ）−チアゾールチオン〔式（Ｖ）の
化合物〕： Ｎ−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ジチオカル
バミド酸３−クロロ−２−オキソプロピルエステル４．
０ｇを３０％塩化水素／メタノール溶液１５ｍｌに加え
３時間加熱還流した。次いで減圧下に溶媒を留去し、残
渣に冷水を加えてクロロホルムで抽出した。抽出液を食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧下に留去した。残渣をシクロヘキサンから再結晶して
淡黄色結晶として標記の化合物２．６ｇを得た。

【００８４】融点：１２７〜１３０℃．ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）δ：４．１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），６．８（１Ｈ，ｓ），７
．２（２Ｈ，ｍ）．ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ　ｃｍ−１
：３０７２，１５１６，１５０４，１３１４，１２６０
，１１０２．元素分析値（Ｃ１０Ｈ５ＮＳ２Ｆ３Ｃｌと
して）：計算値（％）　　Ｃ，４０．６１；Ｈ，１．７
０；Ｎ，４．７４．分析値（％）　　Ｃ，４０．５９；
Ｈ，１．８０；Ｎ，４．７１．

【００８５】参考例３ ５−メチル−６，７−ジフルオロ−１Ｈ，４Ｈ−チアゾ
ロ［３，４−ａ］キノキサリン−１−チオン〔式（ＶＩ
）の化合物〕： ４−クロロメチル−３−（２，３，４−トリフルオロフ
ェニル）−２（３Ｈ）−チアゾールチオン２．５ｇをア
セトニトリル２５ｍｌに溶解し、これにメチルアミンの
４０％メタノール溶液３．３ｇを加え５０℃で１６時間
撹拌した。反応混合物を減圧乾固し、残渣に水を加え、
クロロホルムで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得ら
れた残渣をシクロヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒から
再結晶して淡黄色結晶として標記化合物２．０ｇを得た
。

【００８６】融点：１６５〜１６７℃．ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）δ：３．０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），６．４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
１Ｈｚ），６．９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），９．３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝５
Ｈｚ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）．ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ　ｃ
ｍ−１：１５０２，１４９２，１３０６，１２９０，１
０３２．元素分析値（Ｃ１１Ｈ８Ｎ２Ｓ２Ｆ２として）
：計算値（％）　　Ｃ，４８．８７；Ｈ，２．９８；Ｎ
，１０．３６．分析値（％）　　Ｃ，４９．０４；Ｈ，
２．９６；Ｎ，１０．４１．

【００８７】参考例４ ５−メチル−６，７−ジフルオロ−１−メチルチオ−４
Ｈ−キノキサリノ［１，２−ｃ］チアゾリウムヨージド
〔式（ＶＩＩ）においてＲ３がメチル基の化合物〕：５
−メチル−６，７−ジフルオロ−１Ｈ，４Ｈ−チアゾロ
［３，４−ａ］キノキサリン−１−チオン０．４ｇとヨ
ウ化メチル０．４ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
３ｍｌに溶解し、室温で４０時間暗所に放置した。析出
物を濾取しアセトニトリル、エ−テルで順次洗浄して黄
色結晶として標記の化合物０．５ｇを得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４Ｈｚ），３．１（３Ｈ，ｓ），４．４（２Ｈ，ｓ），
７．３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），
７．９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｊ＝
９．５Ｈｚ），８．０（１Ｈ，ｓ）．

【００８８】参考
例５ （５−メチル−６，７−ジフルオロ−１Ｈ，４Ｈ−チア
ゾロ［３，４−ａ］キノキサリン−１−イリデン）マロ
ン酸ジエチルエステル〔式（ＶＩＩＩ）においてＲ３が
エチル基の化合物〕： 油性水素化ナトリウム（含有率約６０ｗ／ｗ％）　５４
ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに懸濁し、２０℃でマ
ロン酸ジエチル０．２ｇを滴下し、２０分間撹拌した。 次に、上記の５−メチル−６，７−ジフルオロ−１−メ
チルチオ−４Ｈ−キノキサリノ［１，２−ｃ］チアゾリ
ウムヨージド０．５ｇを１０℃で加え、室温で３０分間
撹拌した。反応混合物を減圧下に乾固し、冷水を加え、
不溶物を濾取し、水洗、乾燥の後、ヘキサン−酢酸エチ
ルの混合溶媒から再結晶して黄色結晶として標記化合物
０．３４ｇを得た。

【００８９】融点：１４６〜１４８℃．ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）δ：１．２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．１（
３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．９（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７Ｈｚ），４．０（２Ｈ，ｓ），６．５（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝１Ｈｚ），６．８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝９
Ｈｚ），７．３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ，Ｊ＝９Ｈｚ）．ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ　ｃｍ−１
：１７００，１６４２，１５０６，１４２６，１２９４
，１１８８，１０８２． 元素分析値（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ４ＳＦ２として）：計
算値：Ｃ，５４．５４；Ｈ，４．５８；Ｎ，７．０７．
分析値：Ｃ，５４．４５；Ｈ，４．６１；Ｎ，６．８９
．

【００９０】参考例６ （５−メチル−６，７−ジフルオロ−１Ｈ，４Ｈ−チア
ゾロ［３，４−ａ］キノキサリン−１−イリデン）マロ
ン酸ジエチルエステル〔式（ＶＩＩＩ）においてＲ３が
エチル基の化合物〕： ５−メチル−６，７−ジフルオロ−１Ｈ，４Ｈ−チアゾ
ロ［３，４−ａ］キノキサリン−１−チオン（参考例３
参照）１８ｇにトルエン１１０ｍｌおよびトリクロロメ
チルクロロホルメート９．７４ｍｌを加え８０℃で１７
時間撹拌した。生成した沈殿をデカンテーションにより
少量のトルエンを含有した状態で採取し、これにアセト
ニトリル６０ｍｌおよびマロン酸ジエチル１２．８８ｇ
を加えた。氷冷下に、トリエチルアミン１４．９ｇを加
えた後、この混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混
合物を減圧下に乾固し、残渣に水を加えクロロホルムで
抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧留去した。残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し
、標記化合物２４．３ｇを得た。この化合物の物性分析
値は参考例５で得られた（５−メチル−６，７−ジフル
オロ−１Ｈ，４Ｈ−チアゾロ［３，４−ａ］キノキサリ
ン−１−イリデン）マロン酸ジエチルエステルのそれに
一致した。

【００９１】参考例７ ９，１−（メチルイミノ）メタノ−７，８−ジフルオロ
−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン
−４−カルボン酸エチルエステル〔式（ＩＩ−４）にお
いてＲ３がエチル基の化合物〕： （５−メチル−６，７−ジフルオロ−１Ｈ，４Ｈ−チア
ゾロ［３，４−ａ］キノキサリン−１−イリデン）マロ
ン酸ジエチルエステル（参考例５参照）１．２ｇとポリ
燐酸１０ｇの混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応
混合物に冷水を加えクロロホルムで抽出した。抽出液を
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒
を減圧留去した。残渣をクロロホルム−エタノールの混
合溶媒から再結晶し淡黄色結晶として標記化合物０．６
ｇを得た。

【００９２】融点：２８５℃付近で分解．ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ：１．３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３
．２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．３（２Ｈ，ｑ
，Ｊ＝７Ｈｚ），４．５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７
．３（１Ｈ，ｓ），７．４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）．ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ　ｃ
ｍ−１：３０６０，１７０８，１５７４，１４９６，１
４７８，１４５６，１０５０． 元素分析値（Ｃ１６Ｈ１２Ｎ２Ｏ３ＳＦ２として）：計
算値（％）　　Ｃ，５４．８５；Ｈ，３．４５；Ｎ，８
．００．分析値（％）　　Ｃ，５４．６５；Ｈ，３．５
９；Ｎ，７．９７．

【００９３】参考例８ ９，１−（メチルイミノ）メタノ−７，８−ジフルオロ
−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン
−４−カルボン酸〔式（ＩＩ−３）の化合物〕：９，１
−（メチルイミノ）メタノ−７，８−ジフルオロ−５−
オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−
カルボン酸エチルエステル１．６ｇに濃硫酸１８ｍｌを
加え８５℃で６時間撹拌した。氷片を加え、生じた沈澱
物をろ取、水洗して淡黄色粉状物１．２５ｇを得、これ
をジメチルスルホキシド−エタノールの混合溶媒から再
結晶して標記化合物１．０ｇを得た。

【００９４】融点：２６２℃付近で分解．ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ：３．２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），４
．６（２Ｈ，ｓ），７．５（１Ｈ，ｓ），７．６（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），１５．６（１Ｈ，
ｂｓ）．ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ　ｃｍ−１：１６９０
，１５５２，１５０６，１４８０，１４７２，１４５６
，１４０４． 元素分析値（Ｃ１４Ｈ８Ｎ２Ｏ３ＳＦ２として）：計算
値（％）　　Ｃ，５２．１７；Ｈ，２．５０；Ｎ，８．
６９．分析値（％）　　Ｃ，５２．０７；Ｈ，２．７７
；Ｎ，８．４７．

【００９５】参考例９ ９，１−（メチルイミノ）メタノ−７，８−ジフルオロ
−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン
−４−カルボン酸〔式（ＩＩ−３）の化合物〕：　　ジ
プロピオニルオキシ　　〔９，１−（メチルイミノ）メ
タノ−７，８−ジフルオロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾ
ロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボキシ〕ボラン（
後記参考例２７参照）０．５ｇをアセトン２ｍｌに懸濁
し、濃塩酸０．１５ｍｌを加え室温で撹拌した。得られ
た固体を濾取し、水、アセトン、イソプロピルエ−テル
で順次洗浄し、これをジメチルスルホキシド−エタノー
ルの混合溶媒から再結晶し標記化合物０．３６ｇを得た
。 ここで得られた化合物の物性分析値は参考例８で得られ
た９，１−（メチルイミノ）メタノ−７，８−ジフルオ
ロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリ
ン−４−カルボン酸のそれに一致した。

【００９６】参考例１０ ２−メトキシメチルモルホリン〔式（ＩＸ）において、
Ｒ１がメトキシ基である化合物〕： 以下の２工程で製造した。 （１）　Ｎ−ベンジル−２−メトキシメチルモルホリン
：Ｎ−ベンジルエタノールアミン４５９ｇおよび１，２
−エポキシ−３−メトキシプロパン４２２ｇを５０℃で
１６時間撹拌し、過剰の１，２−エポキシ−３−メトキ
シプロパンを減圧下に留去した。残渣を１，４−ジオキ
サン３ｌに溶解し、粉状の水酸化カリウム６９２．５ｇ
およびトリス（３，６−ジオキサヘプチル）アミン１１
．４ｇを加え撹拌しながらこの中に、ｐ−トルエンスル
ホニルクロリド８０９．４ｇを１，４−ジオキサン２ｌ
に溶解した溶液を１．５時間かけて滴下した。このとき
反応液温が上昇し、溶媒の還流が観察された。滴下終了
後２時間撹拌した後、不溶物を濾去した。濾液と、この
不溶物を酢酸エチルで洗浄した洗液とを合わせ、溶媒を
減圧下に留去した。残渣に水６００ｍｌと濃塩酸３００
ｍｌを加え強酸性とした後、酢酸エチルで洗浄した。次
いで水層に水酸化ナトリウム１６０ｇを加えて氷冷下に
強アルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣を減圧蒸留し
、無色の液体として標記化合物３９１．３ｇを得た。 沸点：１０３℃／０．２５ｍｍＨｇ． 元素分析値（Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ２として）：計算値（％
）　　Ｃ，７０．５６；Ｈ，８．６５；Ｎ，６．３３．
分析値（％）　　Ｃ，７０．５３；Ｈ，８．７０；Ｎ，
６．１９．

【００９７】（２）　２−メトキシメチルモ
ルホリン〔式（ＩＸ）においてＲ１がメトキシ基である
化合物〕：Ｎ−ベンジル−２−メトキシメチルモルホリ
ン４１２．３ｇをメタノール２ｌに溶解し、１０％パラ
ジウム−炭素３３ｇを加え、９ｋｇ／ｃｍ２の水素圧下
に１００℃で撹拌した。反応終了後パラジウム−炭素を
濾去し、常圧下に溶媒を留去し淡黄色の油状物質を得た
。この油状物質を合わせた後減圧蒸留し、無色の液体と
して標記化合物２１２．３ｇを得た。 沸点：９０℃／１９ｍｍＨｇ． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０（１Ｈ，ｂｓ），２．
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），
２．８〜３．０（３Ｈ，ｍ），３．４（３Ｈ，ｓ），３
．３〜３．５（２Ｈ，ｍ），３．６〜３．７（２Ｈ，ｍ
），３．９〜４．０（１Ｈ，ｍ）．

【００９８】参考例
１１ （２Ｓ）−２−メトキシメチルモルホリン・塩酸塩〔化
合物（ＩＸ）において、Ｒ１がメトキシ基で２位がＳの
立体配置である化合物の塩酸塩〕： 以下の３工程で（２Ｓ）−２−メトキシメチルモルホリ
ン・塩酸塩を得た。 （１）　４−ベンジル−２−（ｐ−トルエンスルホニル
オキシメチル）モルホリン：４−ベンジル−２−ヒドロ
キシメチルモルホリン（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｍ
ｕｎｉｃａｔｉｏｎ、１０巻、５９−７３頁、１９８０
年に記載の方法に従って合成した）５１ｇをピリジン１
００ｍｌに溶かし、氷冷しながらｐ−トルエンスルホニ
ルクロリド５１．７ｇを加え、室温で１２時間撹拌した
。析出している結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄して標
記化合物の塩酸塩７０ｇを得た。このうち５０ｇを水２
００ｍｌに懸濁させ、２規定水酸化ナトリウムでｐＨ１
０に調節し、エ−テルで抽出した。抽出液を水洗し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して、標記化合物４
３ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７〜２．９（４Ｈ，ｍ）
，２．４（３Ｈ，ｓ），３．４〜４．１（５Ｈ，ｍ），
３．５（２Ｈ，ｓ），７．２〜７．５（７Ｈ，ｍ），７
．８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．

【００９９】（２）　
（２Ｓ）−４−ベンジル−２−メトキシメチルモルホリ
ン：Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ、１９巻、１０７４−１０７６頁、１９
７６年に記載の方法に従って、前記４−ベンジル−２−
（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）モルホリンを
Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｌ−グルタミン酸（
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓ
ｏｃｉｅｔｙ、７０６頁、１９４０年に記載の方法に従
って合成した）で光学分割することにより（２Ｓ）−４
−ベンジル−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチ
ル）モルホリン・Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｌ
−グルタミン酸塩を得た。この化合物１０ｇをメタノ−
ル１０ｍｌに溶かし、２８％ナトリウムメトキシド／メ
タノール５３ｇを加え、１８時間加熱還流した。次いで
希塩酸でｐＨ８にし、エ−テル２００ｍｌで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶
媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルムで溶出）で精製し、次いで減圧
蒸留し、無色の液体として標記化合物３．５ｇを得た。

【０１００】沸点：１１９℃／０．２５ｍｍＨｇ．ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈ
ｚ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１
１Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ），２．６〜２．７（１Ｈ，ｍ），
２．７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ），３
．３〜４．０（７Ｈ，ｍ），３．４（３Ｈ，ｓ），７．
２〜７．４（５Ｈ，ｍ）．元素分析値（Ｃ１３Ｈ１９Ｎ
Ｏ２として）：計算値（％）　　Ｃ，７０．５６；Ｈ，
８．６５；Ｎ，６．３３．分析値（％）　　Ｃ，７０．
３３；Ｈ，８．８４；Ｎ，６．２９．［α］　Ｄ２１：
　＋２８．１°（ｃ＝１．０，ＣＨ３ＯＨ）．

【０１０
１】（３）　（２Ｓ）−２−メトキシメチルモルホリン
・塩酸塩：（２Ｓ）−４−ベンジル−２−メトキシメチ
ルモルホリン３ｇをエタノ−ル５０ｍｌに溶かし、４規
定塩化水素／ジオキサン３．４ｍｌと１０％パラジウム
−炭素０．３ｇを加え、５ｋｇ／ｃｍ２の水素圧下に４
０℃で６時間撹拌した。パラジウム−炭素を濾去し、溶
媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル−メタノールの混
合溶媒から再結晶して、標記化合物１．８ｇを得た。

【０１０２】融点：１４１−１４２℃．ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）δ：３．０〜３．２（２Ｈ，ｍ），３．４（３Ｈ
，ｓ），３．３〜３．６（４Ｈ，ｍ），４．０〜４．２
（３Ｈ，ｍ），１０．０（２Ｈ，ｂｒ）．元素分析値（
Ｃ６Ｈ１３ＮＯ２・ＨＣｌとして）：計算値（％）　　
Ｃ，４２．９９；Ｈ，８．４２；Ｎ，８．３６．分析値
（％）　　Ｃ，４３．１０；Ｈ，８．４０；Ｎ，８．２
８．［α］　Ｄ２０：−１．７　°（ｃ＝１．０，ＣＨ
３ＯＨ）．

【０１０３】参考例１２ （２Ｒ）−２−メトキシメチルモルホリン・塩酸塩〔化
合物（ＩＸ）において、Ｒ１がメトキシ基で２位がＲの
立体配置である化合物の塩酸塩〕： 以下の２工程で（２Ｒ）−２−メトキシメチルモルホリ
ン・塩酸塩を得た。 （１）　（２Ｒ）−４−ベンジル−２−メトキシメチル
モルホリン：参考例１１（２）で行った光学分割の母液
から（２Ｒ）−４−ベンジル−２−（ｐ−トルエンスル
ホニルオキシメチル）モルホリンに富む成分を回収し、
さらにこのものとＮ−（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｄ
−グルタミン酸（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ、７０６頁、１９４０年
に記載の方法を参考にして合成した）とからＪｏｕｒｎ
ａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
、１９巻、１０７４−１０７６頁、１９７６年に記載の
方法を参考にして、標記（２Ｒ）−４−ベンジル−２−
（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）モルホリン・
Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｄ−グルタミン酸塩
を得た。この化合物にナトリウムメトキシドを反応〔参
考例１１（２）と同様〕させ、標記化合物を得た。

【０１０４】沸点：１２０℃／０．４５ｍｍＨｇ．ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈ
ｚ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．２，（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝
１１Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ），２．６〜２．７（１Ｈ，ｍ）
，２．７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ），
３．３〜４．０（７Ｈ，ｍ），３．４（３Ｈ，ｓ），７
．２〜７．４（５Ｈ，ｍ）．元素分析値（Ｃ１３Ｈ１９
ＮＯ２として）：計算値（％）　　Ｃ，７０．５６；Ｈ
，８．６５；Ｎ，６．３３．分析値（％）　　Ｃ，７０
．３８；Ｈ，８．８４；Ｎ，６．２６．［α］　Ｄ２１
：−２７．９°（ｃ＝１．０，ＣＨ３ＯＨ）．

【０１０
５】（２）　（２Ｒ）−２−メトキシメチルモルホリン
・塩酸塩 （２Ｓ）−４−ベンジル−２−メトキシメチルモルホリ
ンのかわりに前記（２Ｒ）−４−ベンジル−２−メトキ
シメチルモルホリンを用いる他は、参考例１１（３）の
場合と同様にして、標記化合物を得た。 融点：１４１−１４２℃． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０〜３．２（２Ｈ，ｍ）
，３．４（３Ｈ，ｓ），３．３〜３．６（４Ｈ，ｍ），
４．０〜４．２（３Ｈ，ｍ），１０．０（２Ｈ，ｂｒ）
．元素分析値（Ｃ６Ｈ１３ＮＯ２・ＨＣｌとして）：計
算値（％）　　Ｃ，４２．９９；Ｈ，８．４２；Ｎ，８
．３６．分析値（％）　　Ｃ，４２．９５；Ｈ，８．３
９；Ｎ，８．３４．［α］　Ｄ２０：＋１．９　°（ｃ
＝１．０，ＣＨ３ＯＨ）．

【０１０６】参考例１３ ２−フルオロメチルモルホリン・塩酸塩〔式（ＩＸ）に
おいてＲ１がフッ素原子である化合物の塩酸塩〕：以下
の２工程により２−フルオロメチルモルホリン・塩酸塩
を得た。 （１）　Ｎ−ベンジル−２−フルオロメチルモルホリン
・塩酸塩〔式（ＸＩＩ−１）においてＲ６がフッ素原子
である化合物の塩酸塩〕：Ｎ−ベンジルエタノールアミ
ン１０ｇとエピフルオロヒドリン１０ｇの混合物を４５
℃で３時間撹拌した。過剰のエピフルオロヒドリンを減
圧留去し、得られた油状物質に濃硫酸２０ｍｌを加え、
１５０℃で１時間撹拌した。反応溶液を放冷し、氷中に
注いだ。溶液に水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性と
した後、トルエンで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去した
。得られた油状物に４規定塩化水素／酢酸エチル溶液を
加え、析出した固体を濾取し、エーテルで洗浄して標記
化合物８．９ｇを得た。

【０１０７】融点：１６０〜１６３℃．ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ
）δ：３．１〜３．３（２Ｈ，ｍ），３．５〜３．６（
２Ｈ，ｍ），３．９〜４．２（３Ｈ，ｍ），４．４〜４
．７（４Ｈ，ｍ），７．５（５Ｈ，ｓ）．元素分析値（
Ｃ１２Ｈ１６ＮＯＦ・ＨＣｌとして）：計算値（％）　
Ｃ，５８．６６；Ｈ，６．９７；Ｎ，５．７０．分析値
（％）　Ｃ，５８．４５；Ｈ，６．８２；Ｎ，５．６３
．

【０１０８】（２）　２−フルオロメチルモルホリン
・塩酸塩：Ｎ−ベンジル−２−フルオロメチルモルホリ
ン・塩酸塩１．４６ｇとエタノール８５ｍｌの溶液に１
０％パラジウム−炭素０．２ｇを加え、水素雰囲気下（
最高水素圧６ｋｇ／ｃｍ２）に室温で撹拌した。水素ガ
スの吸収終了後、パラジウム−炭素を濾別した。濾液を
減圧濃縮し、残渣にエーテル２ｍｌおよびエタノール０
．５ｍｌを加えた。析出結晶を濾取し、減圧乾燥して標
記化合物０．６ｇを得た。 ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：３．１〜３．５（４Ｈ，ｍ），３
．９〜４．２（３Ｈ，ｍ），４．５〜４．７（２Ｈ，ｍ
）． ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ　ｃｍ−１：２９２０，１４６
０，１０８６，１０２８．

【０１０９】参考例１４ ２−メチルモルホリン・塩酸塩〔式（ＩＸ）においてＲ
１が水素原子である化合物の塩酸塩〕： 以下の２工程により２−メチルモルホリン・塩酸塩を得
た。 （１）　Ｎ−ベンジル−２−メチルモルホリン〔式（Ｘ
ＩＩ−１）においてＲ６が水素原子である化合物〕：Ｎ
−ベンジルエタノールアミン１４ｇと酸化プロピレン１
６．１ｇの混合物を室温で５５．５時間撹拌した。過剰
の酸化プロピレンを減圧留去し、得られた油状物質に濃
硫酸３０ｍｌを加え、１４５℃で３０分間撹拌した。反
応液を放冷し、氷中に注いだ。次に、水酸化カリウム１
５０ｇを加えてｐＨを塩基性とし、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去し、油状物として標記化合物１
２．５ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ），１．６〜２．９（４Ｈ，ｍ），３．４（２Ｈ
，ｓ），３．４〜４．０（３Ｈ，ｍ），７．３（５Ｈ，
ｓ）．

【０１１０】（２）　２−メチルモルホリン・塩
酸塩：酢酸６０ｍｌにＮ−ベンジル−２−メチルモルホ
リン６．５ｇと１０％パラジウム−炭素１．１ｇを加え
、水素雰囲気下（最高水素圧６ｋｇ／ｃｍ２）に室温で
６０時間撹拌した。 パラジウム−炭素を濾別し、濾液に４規定塩化水素／酢
酸エチル溶液１５ｍｌを加え減圧濃縮した。濃縮物にト
ルエンを加え、減圧乾固する操作を２回繰り返し、無色
の粉末として標記化合物４．６ｇを得た。 ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：１．２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ），２．７〜４．３（７Ｈ，ｍ）．

【０１１１】参考
例１５ ２−クロロメチルモルホリン・塩酸塩〔式（ＩＸ）にお
いてＲ１が塩素原子である化合物の塩酸塩〕Ｎ−ベンジ
ル−２−クロロメチルモルホリン（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ
　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，１０巻，５９〜７３頁
，１９８０年に従って合成した）１．５ｇを３規定塩化
水素／エタノール１０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム
−炭素３３０ｍｇを加え、６ｋｇ／ｃｍ２の水素圧下に
室温で撹拌した。水素ガスの吸収終了後、パラジウム−
炭素を濾別し、濾液を減圧濃縮した。 残渣にエーテル２ｍｌおよびエタノール０．５ｍｌを加
え、析出結晶を濾取し、減圧乾燥して標記化合物１．４
ｇを得た。 ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．９〜３．１（４Ｈ，ｍ），３
．５〜４．０（５Ｈ，ｍ）．

【０１１２】参考例１６ ２−ヒドロキシメチルモルホリン・塩酸塩〔式（ＩＸ）
においてＲ１が水酸基である化合物の塩酸塩〕：Ｎ−ベ
ンジル−２−ヒドロキシメチルモルホリン（Ｓｙｎｔｈ
ｅｔｉｃ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，１０巻，５９
〜７３頁，　１９８０年の記載に従って合成した）１．
３ｇを塩酸含有のエタノール中で参考例１５の操作法に
従って水素化分解し、２−ヒドロキシメチルモルホリン
・塩酸塩１．３ｇを得た。 ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：３．０〜３．２（４Ｈ，ｍ），３
．５〜４．０（５Ｈ，ｍ）．

【０１１３】参考例１７ ２−メトキシメチルモルホリン・塩酸塩〔式（ＩＸ）に
おいて、Ｒ１がメトキシ基である化合物の塩酸塩〕：以
下の２工程で２−メトキシメチルモルホリン・塩酸塩を
得た。 （１）　４−ベンジル−２−メトキシメチルモルホリン
：ナトリウム０．５８ｇと無水メタノール２８ｍｌから
調製したナトリウムメトキシド溶液に、Ｎ−ベンジル−
２−クロロメチルモルホリン（参考例１５参照）２．９
ｇおよびヨウ化ナトリウム２．８ｇを加え、２４時間加
熱還流した後、耐圧容器中にて１６５〜１７０℃で２３
時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣に
クロロホルムを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧乾
固した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒、クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精
製して標記化合物１．０５ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１
Ｈｚ），２．２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，Ｊ＝１１Ｈ
ｚ），２．６〜２．８（２Ｈ，ｍ），３．４（３Ｈ，ｓ
），３．３〜３．５（２Ｈ，ｍ），３．５（２Ｈ，ｓ）
，３．７〜３．８（２Ｈ，ｍ），３．９〜４．０（１Ｈ
，ｍ），７．２〜７．４（５Ｈ，ｍ）．

【０１１４】（２）　２−メトキシメチルモルホリン・
塩酸塩〔式（ＩＸ）において、Ｒ１がメトキシ基である
化合物の塩酸塩〕：Ｎ−ベンジル−２−メトキシメチル
モルホリンを塩酸含有のエタノール中、参考例１５の操
作法に従って水素化分解し、２−メトキシメチルモルホ
リン・塩酸塩を得た。 ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：３．０〜３．３（２Ｈ，ｍ），３
．３〜３．４（２Ｈ，ｍ），３．４（３Ｈ，ｓ），３．
５〜３．７（２Ｈ，ｍ），３．８〜４．２（３Ｈ，ｍ）
．

【０１１５】参考例１８ ２−ヒドロキシメチル−１−メチルピペラジン・２酢酸
塩〔式（Ｘ）においてＲ２が水酸基であり、Ｒ３がメチ
ル基の化合物の２酢酸塩〕： 以下の４工程により２−ヒドロキシメチル−１−メチル
ピペラジン・２酢酸塩を得た。 （１）　エチル　　１−ベンジルピペラジン−３−カル
ボキシレート〔式（ＸＶ）の化合物〕：エチル　　ピペ
ラジン−２−カルボキシレ−ト２酢酸塩３５．０ｇの塩
化メチレン４００ｍｌ懸濁液に、塩化メチレン５０ｍｌ
に溶解した１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７
−ウンデセン６０ｍｌおよび、塩化メチレン５０ｍｌに
溶解したベンジルブロミド１５．０ｍｌを氷冷撹拌下に
滴下した。その後　１．５時間室温で撹拌し、反応混合
物を水１５０ｍｌで２回洗浄した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒、クロロホ
ルム：メタノール＝５０：１）で精製して標記化合物　
　１８．６ｇを得た。

【０１１６】マススペクトル（ｍ／ｅ）：２４８（Ｍ＋
）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ），２．１（１Ｈ，ｓ），２．２〜２．３（１Ｈ，
ｍ），２．３〜２．５（１Ｈ，ｍ），２．５〜２．６（
１Ｈ，ｍ），２．８〜３．０（２Ｈ，ｍ），３．０〜３
．１（１Ｈ，ｍ），３．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）
，３．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．６（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．２（２Ｈ，ｑ，
Ｊ＝７Ｈｚ），７．２〜７．３（５Ｈ，ｍ）．

【０１１７】（２）　エチル　　４−ベンジル−１−メ
チルピペラジン−２−カルボキシレート〔式（ＸＶＩ）
　においてＲ３がメチル基の化合物〕：エチル　　１−
ベンジルピペラジン−３−カルボキシレート４．２５ｇ
に室温で撹拌しながらホルマリン２．１ｍｌおよびギ酸
０．９７ｍｌを加え、さらに９５〜１００℃で３０分間
撹拌した。反応液を水で希釈し、１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えそのｐＨを１１に調整した後、クロロホ
ルム２００ｍｌで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して、
標記の化合物４．４５ｇを得た。 マススペクトル（ｍ／ｅ）：２６２（Ｍ＋）ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）δ：１．２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．
３（３Ｈ，ｓ），２．３〜２．５（３Ｈ，ｍ），２．６
〜２．７（１Ｈ，ｍ），２．８〜２．９（１Ｈ，ｍ），
２．９〜３．０（１Ｈ，ｍ），３．０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝３Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３
Ｈｚ），３．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．２（
２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２〜７．３（５Ｈ，ｍ）
．

【０１１８】（３）　４−ベンジル−２−ヒドロキシ
メチル−１−メチルピペラジン〔式（ＸＩＶ−１）にお
いてＲ３がメチル基の化合物〕：水素化リチウムアルミ
ニウム０．９８ｇのテトラヒドロフラン５０ｍｌの懸濁
液に、室温撹拌下にエチル　　４−ベンジル−１−メチ
ルピペラジン−２−カルボキシレート４．５４ｇのテト
ラヒドロフラン溶液１０ｍｌを滴下した。その後、５０
分間撹拌し、氷冷撹拌下に氷を加え、水素化リチウムア
ルミニウムを分解した。析出した不溶物を濾去し、ろ液
を減圧乾固した。残渣をクロロホルムに溶解し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを減圧留去して
標記化合物２．９５ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　＋　Ｄ２Ｏ）δ：２．２〜２．４
（２Ｈ，ｍ），２．３（３Ｈ，ｓ），２．４〜２．５（
１Ｈ，ｍ），２．６〜２．８（１Ｈ，ｍ），２．８〜２
．９（１Ｈ，ｍ），２．５〜３．２（１Ｈ，ｂｒ），３
．４（１Ｈ，ｄｄ　，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３
．５（２Ｈ，ｓ），３．９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，
Ｊ＝１１Ｈｚ），７．２〜７．３（５Ｈ，ｍ）．

【０１
１９】（４）　２−ヒドロキシメチル−１−メチルピペ
ラジン・２酢酸塩〔式（Ｘ）においてＲ２が水酸基であ
り、Ｒ３がメチル基の化合物の２酢酸塩〕：４−ベンジ
ル−２−ヒドロキシメチル−１−メチルピペラジン０．
９０ｇの酢酸１０ｍｌ溶液に１０％パラジウム−炭素１
８０ｍｇを加え水素ガス中（５ｋｇ／ｃｍ２）、室温で
２３時間撹拌した。パラジウム−炭素を濾去し、濾液を
減圧乾固した。残渣にエタノール２０ｍｌを加え減圧乾
固した。さらに残渣をエタノールに溶解し、溶媒を減圧
留去した。この操作を４回繰り返し標記化合物０．９２
ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０（６Ｈ，ｓ），２．５
（３Ｈ，ｓ），２．３〜４．０（１０Ｈ，ｍ），８．２
（３Ｈ，ｓ）．

【０１２０】参考例１９ ２−メトキシメチル−１−メチルピペラジン・２塩酸塩
〔式（Ｘ）においてＲ２がメトキシ基であり、Ｒ３がメ
チル基の化合物の２塩酸塩〕： 以下の３工程で２−メトキシメチル−１−メチルピペラ
ジン・２塩酸塩を得た。 （１）　４−ベンジル−２−クロロメチル−１−メチル
ピペラジン〔式（ＸＩＶ−２）においてＲ３がメチル基
であり、Ｘ１が塩素原子の化合物〕：４−ベンジル−２
−ヒドロキシメチル−１−メチルピペラジン〔参考例１
８（３）参照〕２ｇを四塩化炭素３５ｍｌに溶解し、四
塩化炭素５ｍｌで希釈した塩化チオニル１．３３ｍｌを
滴下し、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温ま
で放冷した後、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、
ｐＨ９に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層を水
洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥の後、溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒、クロロホルム：メタノ−ル＝５０：１）で精製して
標記化合物１．１３ｇを得た。 マススペクトル（ｍ／ｅ）：２３８（Ｍ＋）ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）δ：２．３〜２．５（５Ｈ，ｍ），２．４（
３Ｈ，ｓ），２．６〜２．７（１Ｈ，ｍ），２．７〜２
．９（２Ｈ，ｍ），３．５〜３．６（３Ｈ，ｍ），３．
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．２
〜７．４（５Ｈ，ｍ）．

【０１２１】（２）　４−ベン
ジル−２−メトキシメチル−１−メチルピペラジン〔式
（ＸＩＶ−３）においてＲ３がメチル基の化合物〕：ナ
トリウム０．２４ｇと無水メタノ−ル５０ｍｌから調製
したナトリウムメトキシドのメタノール溶液に、４−ベ
ンジル−２−クロロメチル−１−メチルピペラジン１．
２ｇおよびヨウ化ナトリウム０．９ｇを加え、６０〜６
５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、得ら
れた残渣をアセトンに溶解し不溶物を濾去した。濾液を
減圧乾固した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒、クロロホルム：メタノ−ル＝５０：１）で精製
して標記化合物１．０ｇを得た。 マススペクトル（ｍ／ｅ）：２３４（Ｍ＋）ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）δ：２．１〜２．４（４Ｈ，ｍ），２．３（
３Ｈ，ｓ），２．７〜２．９（３Ｈ，ｍ），３．３（３
Ｈ，ｓ），３．３〜３．４（２Ｈ，ｍ），３．５（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３
Ｈｚ），７．２〜７．４（５Ｈ，ｍ）．

【０１２２】（
３）　２−メトキシメチル−１−メチルピペラジン・２
塩酸塩〔式（Ｘ）においてＲ２がメトキシ基であり、Ｒ
３がメチル基の化合物の２塩酸塩〕：４−ベンジル−２
−メトキシメチル−１−メチルピペラジン０．９５ｇの
酢酸１５ｍｌ溶液に１０％パラジウム−炭素０．２９ｇ
を加え水素ガス中（最高水素圧５ｋｇ／ｃｍ２）で１７
時間撹拌した。パラジウム−炭素を濾去し、ろ液に２規
定塩酸６ｍｌを加えた後、減圧乾固した。残留物にエタ
ノール２０ｍｌを加え減圧乾固する操作を５回繰り返し
標記化合物１．０１ｇを得た。 ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：３．０（３Ｈ，ｓ），３．４（３
Ｈ，ｓ），３．４〜３．７（４Ｈ，ｍ），３．７〜３．
９（４Ｈ，ｍ），４．０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，Ｊ
＝１２Ｈｚ）．

【０１２３】参考例２０ ２−フルオロメチル−１−メチルピペラジン・２塩酸塩
〔式（Ｘ）においてＲ２がフッ素原子であり、Ｒ３がメ
チル基の化合物の２塩酸塩〕： 以下の２工程により２−フルオロメチル−１−メチルピ
ペラジン・２塩酸塩を得た。 （１）　４−ベンジル−２−フルオロメチル−１−メチ
ルピペラジン〔式（ＸＩＶ−４）において、Ｒ３がメチ
ル基であり、Ｘ２がフッ素原子の化合物〕：４−ベンジ
ル−２−クロロメチル−１−メチルピペラジン〔参考例
１９（１）参照〕２．１４ｇと酸性フッ化カリウム２．
１０ｇとエチレングリコール２０ｍｌの混合物を１３５
℃で２時間２５分間撹拌した。反応液を室温まで冷却し
、水および飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えｐＨ９に調
整して酢酸エチル３００ｍｌで抽出した。有機層を水洗
し、希塩酸を加え、水１５０ｍｌで抽出した。水層を酢
酸エチルで洗い、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えｐＨ
９にして酢酸エチル３００ｍｌで抽出した。有機層を水
および飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒；クロロホルムで溶出し、次い
でクロロホルム：メタノール＝５０：１で溶出）で精製
して標記化合物０．１９ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０
Ｈｚ），２．４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），２．２〜２
．６（３Ｈ，ｍ），３．５（２Ｈ，ｓ），４．４（１Ｈ
，ｄｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝４８Ｈｚ）
，４．５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｊ＝１０Ｈｚ，
Ｊ＝４８Ｈｚ），７．２〜７．４（５Ｈ，ｍ）．

【０１２４】（２）　２−フルオロメチル−１−メチル
ピペラジン・２塩酸塩〔式（Ｘ）においてＲ２がフッ素
原子であり、Ｒ３がメチル基の化合物の２塩酸塩〕：４
−ベンジル−２−フルオロメチル−１−メチルピペラジ
ン０．２ｇの酢酸１５ｍｌ溶液に１０％パラジウム−炭
素０．１３ｇを加え、水素ガス中（最高水素圧５ｋｇ／
ｃｍ２）で、２時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液に
２規定塩酸１．５ｍｌを加えた後、減圧乾固した。残渣
にエタノール１０ｍｌを加え、さらに減圧乾固する操作
を５回繰り返しシロップ状の標記化合物０．１７ｇを得
た。

【０１２５】参考例２１ （６Ｒ）−１，８−ジアザ−４−オキサビシクロ［４，
４，０］デカン〔式（ＸＩ）の化合物〕：以下の７工程
により（６Ｒ）−１，８−ジアザ−４−オキサビシクロ
［４，４，０］デカンを得た。 （１）　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−
セリンベンジルアミド〔式（ＸＶＩＩＩ）の化合物〕：
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−セリン４
９．３ｇをジクロロメタン４００ｍｌ　に溶解し、氷冷
下に撹拌しながらベンジルアミン３０．６ｇと１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド・塩酸塩５０．２ｇを加え、さらに室温で７２時間撹
拌した。反応液を水、０．５規定塩酸、水および飽和の
炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。得られた固体を
ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒で再結晶して標記化合
物４０．９ｇを得た。 融点：１０１〜１０３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４（９Ｈ，ｓ），３．５
〜４．５（６Ｈ，ｍ），５．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５
Ｈｚ），７．０〜７．４（１Ｈ，ｍ），７．２（５Ｈ，
ｓ）．

【０１２６】（２）　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｏ−カルボキシメチル−Ｌ−セリンベン
ジルアミド〔式（ＸＩＸ）の化合物〕：Ｎ−ｔｅｒｔ−
　ブチルオキシカルボニル−Ｌ−セリンベンジルアミド
５．６ｇをテトラヒドロフランに溶解し、氷冷下にブロ
モ酢酸２．９ｇおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４
．７ｇを加え、室温で７２時間撹拌した。減圧下に溶媒
を留去し、残渣に１％水酸化カリウム水溶液５０ｍｌを
加え、クロロホルム５０ｍｌで３回洗浄した。水層を１
規定塩酸でｐＨ３．５とし、クロロホルム１５０ｍｌで
抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。得られ
た固体をエーテルで洗浄し標記化合物５．７ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４（９Ｈ，ｓ），３．４
〜４．６（７Ｈ，ｍ），６．３（１Ｈ，ｍ），７．２（
５Ｈ，ｓ），７．５（１Ｈ，ｍ），１０．６（１Ｈ，ｓ
）．

【０１２７】（３）　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ
カルボニル−Ｏ−メトキシカルボニルメチル−Ｌ−セリ
ン　　ベンジルアミド〔式（ＸＸ）においてＲ３がメチ
ル基の化合物〕：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−Ｏ−カルボキシメチル−Ｌ−セリン　　ベンジルア
ミド４０．５ｇおよびヨウ化メチル１９．６ｇをＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド２００ｍｌに溶解し、炭酸カリ
ウム９．５ｇを加えて室温で２時間撹拌した。溶媒を減
圧留去し、残渣に水２００ｍｌを加え、クロロホルム６
００ｍｌで抽出した。クロロホルム層をチオ硫酸ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥して溶媒を減圧留去し、油状物として標記化
合物４０ｇ得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４（９Ｈ，ｓ），３．７
（３Ｈ，ｓ），３．６〜４．５（５Ｈ，ｍ），４．１（
２Ｈ，ｓ），５．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７
．１（１Ｈ，ｍ），７．３（５Ｈ，ｓ）．

【０１２８】（４）（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−５−オキソ
−３−モルホリンカルボキサミド〔式（ＸＸＩ）の化合
物〕：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｏ−メ
トキシカルボニルメチル−Ｌ−セリン　　ベンジルアミ
ド４７ｇを４規定塩化水素／ジオキサン１００ｍｌに溶
解し、氷冷下１時間撹拌した。その後、減圧下に溶媒を
留去し、残渣にメタノール５０ｍｌを加えて再度、溶媒
を減圧留去した。残渣をメタノール２００ｍｌに溶解し
、さらに炭酸カリウム１５．４ｇを加えて室温で２０時
間撹拌した。反応終了後、不溶物を濾過し溶媒を減圧留
去した。残渣に水５０ｍｌを加え、クロロホルム６００
ｍｌで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後溶媒を減圧留去し、残渣をエタノールから
再結晶し標記化合物１８ｇを得た。

【０１２９】融点：１３０〜１３３℃．ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）δ：３．８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｊ＝１２
Ｈｚ），３．９〜４．０（３Ｈ，ｍ），４．２（１Ｈ，
ｍ），４．４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２〜７．
３（５Ｈ，ｍ）．元素分析値（Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ３と
して）：計算値（％）　Ｃ，６１．５３；Ｈ，６．０２
；Ｎ，１１．９６．分析値（％）　Ｃ，６１．３７；Ｈ
，５．９３；Ｎ，１１．９６．

【０１３０】（５）（Ｒ
）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−モルホリニルメチル）ア
ミン〔式（ＸＸＩＩ）の化合物〕：トルエン３０ｍｌに
懸濁した（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−５−オキソ−３−モル
ホリンカルボキサミド３．０ｇに、氷冷下、水素化ビス
（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム２０
ｇを徐々に滴下し、室温で２０時間撹拌した。反応液の
温度を２０℃以下に保ちながら水を加え、析出した不溶
物を濾過して除去した。濾液のトルエン層を分取し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧留去し、油状物として標
記化合物２．０ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４〜３．９（９Ｈ，ｍ）
，３．８（２Ｈ，ｓ），７．２（５Ｈ，ｓ）．

【０１３１】（６）（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１，８−ジ
アザ−４−オキサビシクロ［４，４，０］デカン〔式（
ＸＸＩＩＩ）の化合物〕：（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（３−モルホリニルメチル）アミン１．０ｇをＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム
０．６７ｇおよび１，２−ジブロモエタン１．０ｇを加
えて５０℃で１６時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドを減圧留去し、残渣に水１０ｍｌを加え、３規
定塩酸でｐＨを２．０に調整した。水層を酢酸エチル１
０ｍｌで２回洗浄し、そのｐＨを飽和炭酸水素カリウム
で８．０に調整の後、酢酸エチル５０ｍｌで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し
、油状物として標記化合物０．７ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１〜３．８（１３Ｈ，ｍ
），３．５（２Ｈ，ｓ），７．３（５Ｈ，ｓ）．

【０１３２】（７）（Ｒ）−１，８−ジアザ−４−オキ
サビシクロ［４，４，０］デカン〔式（ＸＩ）の化合物
〕：（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１，８−ジアザ−４−オキ
サビシクロ［４，４，０］デカン０．７ｇをエタノール
に溶解し、１０％パラジウム−炭素８０ｍｇを加えて３
０℃で水素化分解（最高水素圧６ｋｇ／ｃｍ２）した。 水素ガスの吸収が終了後、触媒を濾別し溶媒を減圧留去
し油状物として標記化合物０．４ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３〜３．８（１３Ｈ，ｍ
）．

【０１３３】参考例２２ ２−エトキシメチルモルホリン〔式（ＩＸ）において、
Ｒ１がエトキシ基である化合物〕： 以下の２工程で２−エトキシメチルモルホリンを得た。 （１）　４−ベンジル−２−エトキシメチルモルホリン
：４−ベンジル−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ
メチル）モルホリン・塩酸塩〔参考例１１（１）　参照
〕３ｇとナトリウムエトキシド２ｇをエタノール１５０
ｍｌに加え、７０℃で２４時間撹拌した。反応液を減圧
濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−〔クロロホルム−メタノール（４０：１）の混合溶
媒で溶出〕で精製し、さらにバルブ・ツ−・バルブ蒸留
に付して標記化合物０．９ｇを無色の液体として得た。 沸点：１６２℃／０．４ｍｍＨｇ． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，Ｊ＝１０．
５Ｈｚ），２．２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，Ｊ＝３
Ｈｚ），２．６〜２．７（１Ｈ，ｍ），２．８（１Ｈ，
ｄｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ），３．３〜３．５（
６Ｈ，ｍ），３．６〜３．８（２Ｈ，ｍ），３．８〜３
．９（１Ｈ，ｍ），７．２〜７．４（５Ｈ，ｍ）．

【０
１３４】（２）　２−エトキシメチルモルホリン：１０
％パラジウム−炭素２００ｍｇと４−ベンジル−２−エ
トキシメチルモルホリン１．６ｇをエタノール３０ｍｌ
に加え、５ｋｇ／ｃｍ２の水素圧下に２４時間撹拌した
。パラジウム−炭素を濾去し、溶媒を減圧留去して標記
化合物０．７ｇを無色の液体として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），３．０〜３．２（２Ｈ，ｍ），３．４〜３．６（
６Ｈ，ｍ），４．０〜４．２（３Ｈ，ｍ），８．２（１
Ｈ，ｂｒ）．

【０１３５】参考例２３ ２−ベンゾイルオキシメチルモルホリン・塩酸塩：以下
の２工程で２−ベンゾイルオキシメチルモルホリン・塩
酸塩を得た。 （１）　４−ベンジル−２−ベンゾイルオキシメチルモ
ルホリン・塩酸塩：４−ベンジル−２−ヒドロキシメチ
ルモルホリン（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　　Ｃｏｍｍｕｎｉ
ｃａｔｉｏｎ、１０巻、５９−７３頁、１９８０年に記
載の方法に従って合成した）２００ｇとトリエチルアミ
ン１２２ｇをクロロホルム１．５ｌに溶解し、氷冷下撹
拌しながらベンゾイルクロリド１３５ｇを滴下した。滴
下後室温で１６時間撹拌した後、反応液に水を加え、ク
ロロホルム層を分取した。得られたクロロホルム層を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残
渣を酢酸エチル１５０ｍｌに溶解し、氷冷下に撹拌しな
がら４規定塩化水素／酢酸エチル２５０ｍｌを加え、析
出した結晶を濾取し、酢酸エチル、アセトンで順次洗浄
して標記化合物２４０ｇを無色の結晶として得た。

【０１３６】融点：１６８℃． ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０〜３．３（３Ｈ，
ｍ），３．４〜３．５（１Ｈ，ｍ），３．９〜４．１（
２Ｈ，ｍ），４．３〜４．５（５Ｈ，ｍ），７．４〜７
．５（３Ｈ，ｍ），７．５〜７．６（２Ｈ，ｍ），７．
６〜７．７（３Ｈ，ｍ），８．０（２Ｈ，ｍ），１１．
９（１Ｈ，ｂｓ）．元素分析値（Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ３・
ＨＣｌ・１／２Ｈ２Ｏとして）： 計算値（％）　　Ｃ，６３．９５；Ｈ，６．５０；Ｎ，
３．９３．分析値（％）　　Ｃ，６３．９５；Ｈ，６．
７６；Ｎ，４．００．

【０１３７】（２）　２−ベンゾ
イルオキシメチルモルホリン・塩酸塩：１０％パラジウ
ム−炭素４０ｇと４−ベンジル−２−ベンゾイルオキシ
メチルモルホリン・塩酸塩２０２ｇをエタノ−ル６００
ｍｌと水２００ｍｌの混合溶媒に加え、１０ｋｇ／ｃｍ
２の水素圧下に４０℃で５時間撹拌した。パラジウム−
炭素を濾去し、溶媒を減圧留去した。 残渣にエタノ−ルを加え減圧留去する操作を３回繰り返
した。得られた結晶をエ−テルで洗浄し、クロロホルム
−エタノールの混合溶媒から再結晶することにより無色
結晶として標記化合物９１ｇを得た。

【０１３８】融点：１９６℃． ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９〜３．１（２Ｈ，
ｍ），３．１〜３．２（１Ｈ，ｍ），３．３〜３．４（
１Ｈ，ｍ），３．８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝
２Ｈｚ），４．０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，Ｊ
＝３Ｈｚ），４．１〜４．２（１Ｈ，ｍ），４．３〜４
．４（２Ｈ，ｍ），７．５〜７．６（２Ｈ，ｍ），７．
７（１Ｈ，ｍ），８．０（２Ｈ，ｍ），９．７（２Ｈ，
ｂｒ）．元素分析値（Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ３・ＨＣｌ・１
／４Ｈ２Ｏとして）： 計算値（％）　　Ｃ，５４．９７；Ｈ，６．３４；Ｎ，
５．３４．分析値（％）　　Ｃ，５４．８９；Ｈ，６．
３１；Ｎ，５．３０．

【０１３９】参考例２４ （２Ｓ）−２−ベンゾイルオキシメチルモルホリン・塩
酸塩： 以下の２工程で（２Ｓ）−２−ベンゾイルオキシメチル
モルホリン・塩酸塩を得た。 （１）　（２Ｓ）−４−ベンジル−２−ベンゾイルオキ
シメチルモルホリン・塩酸塩：（２Ｓ）−４−ベンジル
−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）モルホ
リン・Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｌ−グルタミ
ン酸塩〔参考例１１（２）参照〕１６．０ｇを過剰の水
酸化ナトリウム水溶液に加え、クロロホルムで抽出した
。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留
去した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
８０ｍｌに溶かし、安息香酸５．９ｇおよび炭酸カリウ
ム６．７ｇを加えて１５０℃で２時間撹拌した。反応液
を氷水にあけ、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を
減圧留去した。得られた残渣をアセトン１０ｍｌに溶か
し、４規定塩化水素／酢酸エチル１０ｍｌを加えた。析
出した沈殿を濾取し、酢酸エチル−エタノールの混合溶
媒から再結晶して、標記化合物４．３ｇを得た。

【０１４０】融点：２１４〜２１７℃．ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ：３．０〜３．３（３Ｈ，ｍ），３．４〜
３．５（１Ｈ，ｍ），４．０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
，４．３〜４．５（５Ｈ，ｍ），７．４〜７．５（３Ｈ
，ｍ），７．５〜７．６（２Ｈ，ｍ），７．７（３Ｈ，
ｍ），８．０（２Ｈ，ｍ），１２．１（１Ｈ，ｂｓ）．
元素分析値（Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ３・ＨＣｌとして）：計
算値（％）　　Ｃ，６５．６１；Ｈ，６．３７；Ｎ，４
．０３．分析値（％）　　Ｃ，６５．５４；Ｈ，６．３
１；Ｎ，３．９７．［α］　Ｄ２１：＋２２．７°（Ｃ
＝１．０，ＣＨ３ＯＨ）．

【０１４１】（２）　（２Ｓ
）−２−ベンゾイルオキシメチルモルホリン・塩酸塩：
（２Ｓ）−４−ベンジル−２−ベンゾイルオキシメチル
モルホリン・塩酸塩４．０ｇをメタノール３２ｍｌに溶
かし、１０％パラジウムー炭素０．８ｇを加え、５ｋｇ
／ｃｍ２の水素圧下に室温で４時間撹拌した。パラジウ
ム−炭素を濾去し、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロ
ホルム−エタノールの混合溶媒から再結晶して、標記化
合物１．２５ｇを得た。

【０１４２】融点：１７０〜１７１℃．ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ
）δ：３．２〜３．３（２Ｈ，ｍ），３．４（１Ｈ，ｍ
），３．５〜３．６（１Ｈ，ｍ），３．９〜４．０（１
Ｈ，ｍ），４．２〜４．３（２Ｈ，ｍ），４．４（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．６（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．５〜７．６（
２Ｈ，ｍ），７．７〜７．８（１Ｈ，ｍ），８．０〜８
．１（２Ｈ，ｍ）．元素分析値（Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ３・
ＨＣｌとして）：計算値（％）　　Ｃ，５５．９３；Ｈ
，６．２６；Ｎ，５．４３．分析値（％）　　Ｃ，５５
．９４；Ｈ，６．１２；Ｎ，５．３９．

【０１４３】参
考例２５ （２Ｒ）−２−ベンゾイルオキシメチルモルホリン・塩
酸塩： 以下の２工程で（２Ｒ）−２−ベンゾイルオキシメチル
モルホリン・塩酸塩を得た。 （１）　（２Ｒ）−４−ベンジル−２−ベンゾイルオキ
シメチルモルホリン・塩酸塩：（２Ｓ）−４−ベンジル
−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）モルホ
リン・Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｌ−グルタミ
ン酸塩のかわりに（２Ｒ）−４−ベンジル−２−（ｐ−
トルエンスルホニルオキシメチル）モルホリン・Ｎ−（
ｐ−トルエンスルホニル）−Ｄ−グルタミン酸塩〔参考
例１２（１）参照〕を用いる他は、参考例２４（１）の
場合と同様にして、標記化合物を得た。

【０１４４】融点：２１４〜２１５℃．ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ：３．０〜３．３（３Ｈ，ｍ），３．４〜
３．５（１Ｈ，ｍ），４．０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
，４．３〜４．５（５Ｈ，ｍ），７．４〜７．５（３Ｈ
，ｍ），７．５〜７．６（２Ｈ，ｍ），７．７（３Ｈ，
ｍ），８．０（２Ｈ，ｍ），１２．１（１Ｈ，ｂｓ）．
元素分析値（Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ３・ＨＣｌとして）：計
算値（％）　Ｃ，６５．６１；Ｈ，６．３７；Ｎ，４．
０３．分析値（％）　Ｃ，６５．４９；Ｈ，６．３９；
Ｎ，３．９６．［α］　Ｄ２１：−２３．２°（Ｃ＝１
．０，ＣＨ３ＯＨ）．

【０１４５】（２）　（２Ｒ）−
２−ベンゾイルオキシメチルモルホリン・塩酸塩：（２
Ｓ）−４−ベンジル−２−ベンゾイルオキシメチルモル
ホリン・塩酸塩のかわりに上記（２Ｒ）−４−ベンジル
−２−ベンゾイルオキシメチルモルホリン・塩酸塩を用
いる他は、参考例２４（２）の場合と同様にして、標記
化合物を得た。 融点：１７０〜１７１℃． ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９〜３．１（２Ｈ，
ｍ），３．１〜３．２（１Ｈ，ｍ），３．３〜３．４（
１Ｈ，ｍ），３．８〜３．９（１Ｈ，ｍ），４．０（１
Ｈ，ｍ），４．１〜４．２（１Ｈ，ｍ），４．３〜４．
４（２Ｈ，ｍ），７．５〜７．６（２Ｈ，ｍ），７．７
（１Ｈ，ｍ），８．０（２Ｈ，ｍ），９．８（２Ｈ，ｂ
ｓ）． 元素分析値（Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ３・ＨＣｌとして）：計
算値（％）　　Ｃ，５５．９３；Ｈ，６．２６；Ｎ，５
．４３．分析値（％）　　Ｃ，５５．８８；Ｈ，６．１
８；Ｎ，５．４１．

【０１４６】参考例２６ ジアセトキシ　　〔９，１−（メチルイミノ）メタノ−
７，８−ジフルオロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３
，２−ａ］キノリン−４−カルボキシ〕ボラン〔式（Ｉ
Ｉ−１）においてＲ３がメチル基の化合物〕：ホウ酸０
．２７ｇおよび無水酢酸３ｇの混合物を７５〜８０℃で
５０分間撹拌しトリアセトキシボラン溶液を得、これに
９，１−（メチルイミノ）メタノ−７，８−ジフルオロ
−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン
−４−カルボン酸エチルエステル１．０ｇを加え、１０
０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を室温に放冷して
生じた結晶を濾取し、イソプロピルエ−テルで洗浄し、
標記化合物１．２６ｇを得た。アセトニトリルから再結
晶した標記化合物は下記物性値を示した。

【０１４７】融点：２８５℃以上． ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９（６Ｈ，ｓ），３
．３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．８（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１Ｈｚ），７．６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｊ＝１
０Ｈｚ），７．９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）　νｍａｘ　ｃｍ−１：１７１８，１６
９７．元素分析値（Ｃ１８Ｈ１３Ｎ２Ｏ７ＳＦ２Ｂとし
て）：計算値（％）　　Ｃ，４８．０２；Ｈ，２．９１
；Ｎ，６．２２．分析値（％）　　Ｃ，４７．９２；Ｈ
，３．０２；Ｎ，６．２１．

【０１４８】参考例２７ ジプロピオニルオキシ　　〔９，１−（メチルイミノ）
メタノ−７，８−ジフルオロ−５−オキソ−５Ｈ−チア
ゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボキシ〕ボラン
〔式（ＩＩ−１）でＲ３がエチル基の化合物〕：ホウ酸
１．１ｇおよび無水プロピオン酸８．０ｇの混合物を７
５〜８０℃で５０分間撹拌し、トリプロピオニルオキシ
ボランの溶液を得た。これに９，１−（メチルイミノ）
メタノ−７，８−ジフルオロ−５−オキソ−５Ｈ−チア
ゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸エチルエ
ステル４．０ｇを加え、加熱還流下に４０分間撹拌した
。室温に放冷し生じた結晶を濾取し、イソプロピルエ−
テルで洗浄し、アセトニトリルから再結晶して標記化合
物５．１ｇを得た。

【０１４９】融点：２５６℃付近で分解．ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ：０．９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
，２．２（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．３（３Ｈ
，ｓ），４．８（２Ｈ，ｓ），７．６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１０Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．０（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ　ｃｍ−１：１７２４，１７０
２，１５３４．元素分析値（Ｃ２０Ｈ１７Ｎ２Ｏ７ＳＦ
２Ｂとして）：計算値（％）　　Ｃ，５０．２３；Ｈ，
３．５８；Ｎ，５．８６．分析値（％）　　Ｃ，５０．
２１；Ｈ，３．６２；Ｎ，５．９２．

【０１５０】参考
例２８ ジフルオロ　　〔９，１−（メチルイミノ）メタノ−７
，８−ジフルオロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，
２−ａ］キノリン−４−カルボキシ〕ボラン〔式（ＩＩ
−２）の化合物〕： （５−メチル−６，７−ジフルオロ−１Ｈ，４Ｈ−チア
ゾロ［３，４−ａ］キノキサリン−１−イリデン）マロ
ン酸ジエチルエステル（参考例６参照）２．０ｇに無水
酢酸６ｍｌと三フッ化ホウ素エーテル錯体０．７２ｍｌ
を加え、１００℃で８時間撹拌した。放冷後、析出した
結晶を濾取し、無水酢酸、イソプロピルエーテルで順次
洗浄し、標記化合物１．６６ｇを得た。

【０１５１】融点：２８０℃以上． ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６Ｈｚ），４．８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．７（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．０（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ）．ＩＲ（ＫＢｒ）　νｍａｘ　ｃ
ｍ−１：１６９５，１５３３，１４９４，１４７１，１
４６２，１４１０． 元素分析値（Ｃ１４Ｈ７Ｎ２Ｏ３ＳＦ４Ｂとして）：計
算値（％）　　Ｃ，４５．４３；Ｈ，１．９１；Ｎ，７
．５７．分析値（％）　　Ｃ，４５．４１；Ｈ，２．１
５；Ｎ，７．５６．

【０１５２】実施例１ ９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−
（２−メチルモルホリノ）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾ
ロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸〔式（Ｉ）
においてＺが２−メチルモルホリノ基である化合物〕：
ジアセトキシ　　〔９，１−（メチルイミノ）メタノ−
７，８−ジフルオロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３
，２−ａ］キノリン−４−カルボキシ〕ボラン（参考例
２６参照）０．７５ｇを、ジメチルスルホキシド３０ｍ
ｌ、２−メチルモルホリン・塩酸塩（参考例１４参照）
０．４ｇおよびトリエチルアミン０．８ｇの混合物に加
え、８０℃で１５時間撹拌した。ジメチルスルホキシド
を減圧下に留去し、残渣をイソプロピルエーテル、アセ
トニトリルで順次洗浄した。これにアセトン５０ｍｌお
よび水１０ｍｌおよび濃塩酸５ｍｌを加え、室温で２時
間撹拌した。得られた固体を水、エタノールで順次洗浄
した。これをアセトニトリル−エタノールの混合溶媒か
ら再結晶し、標記化合物０．４２ｇを得た。

【０１５３】融点：約２５６℃付近で分解．ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
２．８（３Ｈ，ｓ），２．９〜３．０（１Ｈ，ｍ），３
．２〜３．５（３Ｈ，ｍ），３．７〜３．８（２Ｈ，ｍ
），３．８〜３．９（１Ｈ，ｍ），４．５（２Ｈ，ｓ）
，７．６（１Ｈ，ｓ），７．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．
５Ｈｚ），１５．８（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）　νｍａｘ　ｃｍ−１：１６９１，１６
１４，１４６３．元素分析値（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ３Ｏ４Ｓ
Ｆとして）：計算値（％）　　Ｃ，５６．５７；Ｈ，４
．５０；Ｎ，１０．４２．分析値（％）　　Ｃ，５６．
４８；Ｈ，４．６４；Ｎ，１０．３３．

【０１５４】実
施例２ ９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−
（２−ヒドロキシメチルモルホリノ）−５−オキソ−５
Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸
〔式（Ｉ）においてＺが２−ヒドロキシメチルモルホリ
ノ基である化合物〕： ジアセトキシ　　〔９，１−（メチルイミノ）メタノ−
７，８−ジフルオロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３
，２−ａ］キノリン−４−カルボキシ〕ボラン（参考例
２６参照）２ｇを、ジメチルスルホキシド２０ｍｌ、２
−ヒドロキシメチルモルホリン・塩酸塩（参考例１６参
照）１．５ｇおよびトリエチルアミン３．６ｇの混合物
に加え、６０℃で１５時間撹拌した。ジメチルスルホキ
シドを減圧下に留去し、残渣にアセトン５ｍｌおよび濃
塩酸５ｍｌおよび水１０ｍｌを加え、６０℃で１時間撹
拌した。得られた固体を水、エタノールで順次洗浄した
。これをクロロホルム−エタノールの混合溶媒から再結
晶し、標記化合物０．８ｇを得た。

【０１５５】融点：２５７℃付近で分解．ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ：２．８（３Ｈ，ｓ），３．０〜３．１
（１Ｈ，ｍ），３．２〜３．８（７Ｈ，ｍ），３．９〜
４．０（１Ｈ，ｍ），４．５（２Ｈ，ｓ），４．８（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６（１Ｈ，ｓ），７．
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１５．８（１Ｈ，
ｓ）．ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ　ｃｍ−１：１６９６，
１６１４，１４７２，１４５２，１４０４．元素分析値
（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ３Ｏ５ＳＦとして）：計算値（％）　
　Ｃ，５４．４１；Ｈ，４．３３；Ｎ，１０．０２．分
析値（％）　　Ｃ，５４．２２；Ｈ，４．３０；Ｎ，９
．９３．

【０１５６】実施例３ ９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−
（２−フルオロメチルモルホリノ）−５−オキソ−５Ｈ
−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸〔
式（Ｉ）においてＺが２−フルオロメチルモルホリノ基
である化合物〕： ジアセトキシ　　〔９，１−（メチルイミノ）メタノ−
７，８−ジフルオロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３
，２−ａ］キノリン−４−カルボキシ〕ボラン（参考例
２６参照）３ｇを、ジメチルスルホキシド６０ｍｌ、２
−フルオロメチルモルホリン・塩酸塩（参考例１３参照
）３ｇおよびトリエチルアミン４．８ｇの混合物に加え
、７０℃で６時間撹拌した。ジメチルスルホキシドを減
圧下に留去し、残渣にアセトン９ｍｌ、濃塩酸９ｍｌお
よび水１５ｍｌを加え、５０℃で６時間撹拌した。得ら
れた固体を水で洗浄した。これをアセトニトリル−エタ
ノールの混合溶媒から再結晶し、標記化合物１．３ｇを
得た。

【０１５７】融点：２４５℃付近で分解．ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ：２．８（３Ｈ，ｓ），３．１〜３．３
（２Ｈ，ｍ），３．４〜３．５（２Ｈ，ｍ），３．７〜
４．０（３Ｈ，ｍ），４．５（２Ｈ，ｓ），４．５（２
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｊ＝４７Ｈｚ），７．６（１Ｈ
，ｓ），７．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１５
．８（１Ｈ，ｓ）．ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ　ｃｍ−１
：１６９４，１６１４，１４６８．元素分析値（Ｃ１９
Ｈ１７Ｎ３Ｏ４ＳＦ２として）：計算値（％）　　Ｃ，
５４．１５；Ｈ，４．０６；Ｎ，９．９７．分析値（％
）　　Ｃ，５４．０６；Ｈ，４．０７；Ｎ，９．９８．

【０１５８】実施例４ ９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−
（２−クロロメチルモルホリノ）−５−オキソ−５Ｈ−
チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸〔式
（Ｉ）においてＺが２−クロロメチルモルホリノ基であ
る化合物〕： ジアセトキシ　　〔９，１−（メチルイミノ）メタノ−
７，８−ジフルオロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３
，２−ａ］キノリン−４−カルボキシ〕ボラン（参考例
２６参照）１ｇを、ジメチルスルホキシド５０ｍｌ、２
−クロロメチルモルホリン・塩酸塩（参考例１５参照）
１．２ｇおよびトリエチルアミン１．６ｇの混合物に加
え、７０℃で６時間撹拌した。ジメチルスルホキシドを
減圧下に留去し、残渣にアセトン５ｍｌ、濃塩酸３ｍｌ
および水１０ｍｌを加え、５０℃で１時間撹拌した。得
られた固体を水、エタノールで順次洗浄した。これをク
ロロホルム−メタノールの混合溶媒から再結晶し、標記
化合物０．１ｇを得た。

【０１５９】融点：２５０℃付近で分解．ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ：２．８（３Ｈ，ｓ），３．１〜３．３
（２Ｈ，ｍ），３．４〜３．５（１Ｈ，ｍ），３．５〜
３．６（１Ｈ，ｍ），３．７〜３．９（４Ｈ，ｍ），４
．０〜４．１（１Ｈ，ｍ），４．５（２Ｈ，ｓ），７．
６（１Ｈ，ｓ），７．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ
），１５．８（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）　νｍａｘ　ｃｍ−１：１６９４，１６
１４，１４８８．元素分析値（Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｓ
ＦＣｌ　として）：計算値（％）　　Ｃ，５２．１２；
Ｈ，３．９１；Ｎ，９．６０．分析値（％）　　Ｃ，５
２．２３；Ｈ，４．０２；Ｎ，９．５９．

【０１６０】
実施例５ ９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−
（２−メトキシメチルモルホリノ）−５−オキソ−５Ｈ
−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸〔
式（Ｉ）においてＺが２−メトキシメチルモルホリノ基
である化合物〕： ジアセトキシ　　〔９，１−（メチルイミノ）メタノ−
７，８−ジフルオロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３
，２−ａ］キノリン−４−カルボキシ〕ボラン（参考例
２６参照）０．９ｇを、ジメチルスルホキシド２０ｍｌ
、２−メトキシメチルモルホリン・塩酸塩（参考例１７
参照）０．８ｇおよびトリエチルアミン５．１ｇの混合
物に加え、６０℃で２２時間撹拌した。ジメチルスルホ
キシドを減圧下に留去し、残渣にアセトン１５ｍｌ、濃
塩酸５ｍｌおよび水４０ｍｌを加え、室温で１時間撹拌
した。得られた固体を水およびアセトンで順次洗浄した
。 これをアセトニトリルから再結晶し、標記化合物０．５
４ｇを得た。

【０１６１】融点：２２４℃付近で分解．ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）δ：２．９（３Ｈ，ｓ），３．３（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝　２．５Ｈｚ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，Ｊ＝１２．
５Ｈｚ），３．４（３Ｈ，ｓ），３．４〜３．６（５Ｈ
，ｍ），３．８〜４．０（２Ｈ　，ｍ），４．０（１Ｈ
，ｄｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．４（２Ｈ，
ｓ），７．０（１Ｈ，ｓ），７．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
２．５Ｈｚ），１５．４（１Ｈ，ｂｓ）．ＩＲ（ＫＢｒ
）νｍａｘ　ｃｍ−１：１６９６，１６１６，１４９０
．元素分析値（Ｃ２０Ｈ２０Ｎ３Ｏ５ＳＦ・１／４Ｈ２
Ｏ　として）： 計算値（％）　　Ｃ，５４．８５；Ｈ，４．７２；Ｎ，
９．５９．分析値（％）　　Ｃ，５４．９０；Ｈ，４．
７３；Ｎ，９．５９．

【０１６２】実施例６ ９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−
（２−メチルモルホリノ）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾ
ロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸〔式（Ｉ）
において、Ｚが２−メチルモルホリノ基である化合物〕
： 以下の２工程で製造した。 （１）　ジフルオロ　　〔９，１−（メチルイミノ）メ
タノ−７−フルオロ−８−（２−メチルモルホリノ）−
５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−
４−カルボキシ〕ボラン：ジフルオロ　　〔９，１−（
メチルイミノ）メタノ−７，８−ジフルオロ−５−オキ
ソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カル
ボキシ〕ボラン（参考例２８参照）０．７５ｇ、２−メ
チルモルホリン塩酸塩（参考例１４参照）０．４２ｇお
よびジメチルスルホキシド５０ｍｌの混合物にトリエチ
ルアミン１．０ｇを加え、８０℃で２０時間撹拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残渣にアセトニトリ
ル１０ｍｌおよびイソプロピルエーテル２０ｍｌを加え
、不溶物を濾取した。得られた不溶物を、イソプロピル
エーテル、水、アセトニトリルで順次洗浄し、標記化合
物０．８ｇを得た。

【０１６３】融点：２８０℃以上． ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６Ｈｚ），２．８（３Ｈ，ｓ），２．９〜３．１（１Ｈ
，ｍ），３．２〜３．４（１Ｈ，ｍ），３．５〜３．６
（２Ｈ，ｍ），３．７〜３．８（２Ｈ，ｍ），３．９〜
４．０（１Ｈ，ｍ），４．６（２Ｈ，ｓ），７．９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５　Ｈｚ），８．０（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）　νｍａｘ　ｃｍ−１：１６８７，１５
１３，１４８３，１４４１．元素分析値（Ｃ１９Ｈ１７
Ｎ３Ｏ４ＳＦ３Ｂ・１／２Ｈ２Ｏとして）： 計算値（％）　　Ｃ，４９．５８；Ｈ，３．９４；Ｎ，
９．１３．分析値（％）　　Ｃ，４９．６２；Ｈ，３．
９８；Ｎ，９．０２．

【０１６４】（２）　９，１−（
メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−（２−メチ
ルモルホリノ）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２
−ａ］キノリン−４−カルボン酸：水３ｍｌに水酸化ナ
トリウム０．１８ｇを溶かした溶液に、ジフルオロ　　
〔９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８
−（２−メチルモルホリノ）−５−オキソ−５Ｈ−チア
ゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボキシ〕ボラン
０．４５ｇとエタノール１５ｍｌを加え、３０分間加熱
還流した。放冷後、酢酸１ｍｌと水５０ｍｌを加え、析
出した結晶を濾取し、水、エタノールで順次洗浄した。 これをアセトニトリルとエタノールの混合溶媒から再結
晶して標記化合物０．２８ｇを得た。 ここで得られた化合物の物性分析値は実施例１で得られ
た９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８
−（２−メチルモルホリノ）−５−オキソ−５Ｈ−チア
ゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸のそれに
一致した。

【０１６５】実施例７ ９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−
〔（６Ｒ）−１，８−ジアザ−４−オキサビシクロ［４
，４，０］デカ−８−イル〕−５−オキソ−５Ｈ−チア
ゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸〔式（Ｉ
）においてＺが（６Ｒ）−１，８−ジアザ−４−オキサ
ビシクロ［４，４，０］デカ−８−イル基である化合物
〕： ジアセトキシ　　〔９，１−（メチルイミノ）メタノ−
７，８−ジフルオロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３
，２−ａ］キノリン−４−カルボキシ〕ボラン（参考例
２６参照）０．８ｇを、ジメチルスルホキシド１０ｍｌ
、（６Ｒ）−１，８−ジアザ−４−オキサビシクロ［４
，４，０］デカン（参考例２１参照）０．３３ｇおよび
トリエチルアミン１．５ｇの混合物に加え、６０℃で５
時間撹拌した。ジメチルスルホキシドを減圧下に留去し
、残渣にアセトン５ｍｌ、濃塩酸３ｍｌおよび水１０ｍ
ｌを加え、５０℃で１時間撹拌した。溶液を約半量にな
るまで濃縮後、水１０ｍｌを加え不溶物を濾去した。濾
液をクロロホルムで洗浄後、水酸化ナトリウム水溶液で
ｐＨを７．５に調整し、析出した結晶をクロロホルム−
メタノール（３０：１　ｖ／ｖ　）の混合溶媒で抽出し
た。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、残渣
をクロロホルム−エタノールの混合溶媒から再結晶し標
記化合物０．１１ｇを得た。

【０１６６】融点：３００℃以上． ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２〜２．５（４Ｈ，
ｍ），２．７〜３．０（３Ｈ，ｍ），２．８（３Ｈ，ｓ
），３．１〜３．４（２Ｈ，ｍ），３．５〜３．８（４
Ｈ，ｍ），４．５（２Ｈ，ｓ），７．６（１Ｈ，ｓ），
７．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１５．８（１
Ｈ，ｓ）．元素分析値（Ｃ２１Ｈ２１Ｎ４Ｏ４ＳＦとし
て）：計算値（％）　　Ｃ，５６．７５；Ｈ，４．７６
；Ｎ，１２．６０．分析値（％）　　Ｃ，５６．７１；
Ｈ，４．８９；Ｎ，１２．４９．

【０１６７】実施例８ ９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−
（４−オキソピペリジノ）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾ
ロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸〔式（Ｉ）
においてＺが４−オキソピペリジノ基である化合物〕：
４−ピペリドン・塩酸塩・１水和物０．５ｇをジメチル
スルホキシド３ｍｌに溶解し、ジアセトキシ　　〔９，
１−（メチルイミノ）メタノ−７，８−ジフルオロ−５
−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４
−カルボキシ〕ボラン（参考例２６参照）０．５ｇおよ
びトリエチルアミン１．６ｍｌを加えて６０℃で５時間
撹拌した。トリエチルアミン１ｍｌを追加し同温度でさ
らに一晩撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣にアセ
トン５ｍｌ、水１０ｍｌおよび濃塩酸３ｍｌを加えて室
温で１時間撹拌した。得られた固体を濾取し、水、アセ
トニトリル、エーテルで順次洗浄し、標記化合物０．３
６ｇを得た。 このものをアセトニトリル−ジメチルスルホキシドの混
合溶媒で再結晶したものは下記の物性値を示した。

【０１６８】融点：２９０℃付近で分解．ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ：２．５〜２．６（４Ｈ，ｍ），２．８
（３Ｈ，ｓ），３．６〜３．７（４Ｈ，ｍ），４．５（
２Ｈ，ｓ），７．６（１Ｈ，ｓ），７．７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１５．９（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ　ｃｍ−１：１６９６，１６１
２，１５８２，１４６２．元素分析値（Ｃ１９Ｈ１６Ｎ
３Ｏ４ＳＦ・１／４Ｈ２Ｏとして）：計算値（％）　　
Ｃ，５６．２２；Ｈ，４．１０；Ｎ，１０．３５．分析
値（％）　　Ｃ，５６．２２；Ｈ，４．１１；Ｎ，１０
．３６．

【０１６９】実施例９ ９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−
（４−ジメチルアミノピペリジノ）−５−オキソ−５Ｈ
−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸〔
式（Ｉ）においてＺが４−ジメチルアミノピペリジノ基
である化合物〕： ジアセトキシ　　〔９，１−（メチルイミノ）メタノ−
７，８−ジフルオロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３
，２−ａ］キノリン−４−カルボキシ〕ボラン（参考例
２６参照）０．６４ｇ、４−ジメチルアミノピペリジン
・２塩酸塩〔Ｊ．Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，３１６５（１
９５７）　参照〕０．８６ｇ、トリエチルアミン１．４
ｇおよびジメチルスルホキシド１０ｍｌの混合物を６０
℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し
、残渣に２規定塩酸８ｍｌを加え、室温で１時間撹拌し
た。析出した結晶を濾取し、２規定塩酸、アセトンで順
次洗浄し、水２０ｍｌに溶解した。溶液に水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えてｐＨ９．０に調整した。析出した沈
殿を濾取し、水洗、乾燥後、クロロホルム−メタノール
の混合溶媒から再結晶して標記化合物０．２４ｇを得た
。

【０１７０】融点：２３８℃付近で分解．ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ：１．５〜１．６（２Ｈ，ｍ），１．８
〜１．９（２Ｈ，ｍ），２．２（６Ｈ，ｓ），２．２〜
２．４（１Ｈ，ｍ），２．８（３Ｈ，ｓ），３．１〜３
．２（２Ｈ，ｍ），３．６〜３．７（２Ｈ，ｍ），４．
５（２Ｈ，ｓ），７．５（１Ｈ，ｓ），７．５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１５．７（１Ｈ，ｂｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ　ｃｍ−１：１７１０，１６１
４，１４９２，１４６０．元素分析値（Ｃ２１Ｈ２３Ｎ
４Ｏ３ＳＦとして）：計算値（％）　　Ｃ，５８．５９
；Ｈ，５．３９；Ｎ，１３．０１．分析値（％）　　Ｃ
，５８．４４；Ｈ，５．４０；Ｎ，１３．１３．

【０１
７１】実施例１０ ９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−
（３−ヒドロキシメチル−４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノ
リン−４−カルボン酸・塩酸塩〔式（Ｉ）においてＺが
３−ヒドロキシメチル−４−メチル−１−ピペラジニル
基である化合物の塩酸塩〕： ジアセトキシ　　〔９，１−（メチルイミノ）メタノ−
７，８−ジフルオロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３
，２−ａ］キノリン−４−カルボキシ〕ボラン（参考例
２６参照）０．８７ｇ、２−ヒドロキシメチル−１−メ
チルピペラジン・２酢酸塩０．９２ｇ（参考例１８参照
）、トリエチルアミン３．２５ｍｌおよびジメチルスル
ホキシド１６ｍｌの混合物を６０℃で４時間撹拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、得られた残渣に２規
定塩酸７ｍｌおよびアセトン１４ｍｌを加え室温で３０
分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、結晶を２規定塩
酸およびアセトンで洗浄した。得られた結晶を２規定塩
酸−メタノールの混合溶媒から再結晶し、標記化合物０
．４５ｇを得た。

【０１７２】融点：２７０℃付近で分解．ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６　＋　Ｄ２Ｏ）δ：２．８（３Ｈ，ｓ），３
．０（３Ｈ，ｓ），２．３〜４．１（９Ｈ，ｍ），４．
５（２Ｈ，ｓ），７．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ
），７．５（１Ｈ，ｓ）．ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ　ｃ
ｍ−１：１６８９，１６１５，１４６３．元素分析値（
Ｃ２０Ｈ２１Ｎ４Ｏ４ＳＦ・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏとして）： 計算値（％）　　Ｃ，４９．３３；Ｈ，４．９７；Ｎ，
１１．５１．分析値（％）　　Ｃ，４９．２３；Ｈ，４
．８８；Ｎ，１１．４１．

【０１７３】実施例１１ ９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−
（３−メトキシメチル−４−メチル−１−ピペラジニル
）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリ
ン−４−カルボン酸・塩酸塩〔式（Ｉ）においてＺが３
−メトキシメチル−４−メチル−１−ピペラジニル基の
化合物の塩酸塩〕： ジアセトキシ　　〔９，１−（メチルイミノ）メタノ−
７，８−ジフルオロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３
，２−ａ］キノリン−４−カルボキシ〕ボラン（参考例
２６参照）０．６３ｇ、２−メトキシメチル−１−メチ
ルピペラジン・２塩酸塩（参考例１９参照）０．７６ｇ
、トリエチルアミン１．９５ｍｌおよびジメチルスルホ
キシド１２ｍｌの混合物を６０℃で５時間撹拌した。反
応混合物を減圧下に濃縮乾固し、得られた残渣に２規定
塩酸１０ｍｌおよびエタノール２０ｍｌを加え、氷冷下
で３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、エタノー
ルおよびアセトンで洗浄した後、２規定塩酸から再結晶
し、標記化合物０．４ｇを得た。

【０１７４】融点：２４８℃付近で分解．ＮＭＲ（Ｄ２
Ｏ）δ：２．７（３Ｈ，ｓ），３．１（３Ｈ，ｓ），３
．５（３Ｈ，ｓ），３．４〜３．８（６Ｈ，ｍ），３．
９〜４．１（１Ｈ，ｍ），４．３（２Ｈ，ｓ），６．６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．３（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ　ｃｍ−１：１６８０，１６１
６，１４７６．元素分析値（Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ４ＳＦ
・ＨＣｌ・３／２Ｈ２Ｏとして）： 計算値（％）　　Ｃ，４９．４６；Ｈ，５．３４；Ｎ，
１０．９９．分析値（％）　　Ｃ，４９．４８；Ｈ，５
．４３；Ｎ，１０．９７．

【０１７５】実施例１２ ９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−
（３−フルオロメチル−４−メチル−１−ピペラジニル
）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリ
ン−４−カルボン酸・塩酸塩〔式（Ｉ）においてＺが３
−フルオロメチル−４−メチル−１−ピペラジニル基の
化合物の塩酸塩〕： ジアセトキシ　　〔９，１−（メチルイミノ）メタノ−
７，８−ジフルオロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３
，２−ａ］キノリン−４−カルボキシ〕ボラン（参考例
２６参照）０．１９ｇ、２−フルオロメチル−１−メチ
ルピペラジン・２塩酸塩（参考例２０参照）０．１７ｇ
、トリエチルアミン０．９４ｍｌおよびジメチルスルホ
キシド５ｍｌの混合物を６５℃で４時間撹拌した。反応
混合物を減圧下に濃縮乾固し、得られた残渣に２規定塩
酸６ｍｌを加え室温で３０分間撹拌した。反応液を濾過
し、濾液を減圧乾固した。残渣にエタノールを加え、析
出した結晶を濾取した。この結晶を２規定塩酸−エタノ
ールの混合溶媒から再結晶し、標記化合物７２ｍｇを得
た。

【０１７６】融点：２５０℃付近で分解．ＮＭＲ（Ｄ２
Ｏ）δ：２．８（３Ｈ，ｓ），３．２（３Ｈ，ｓ），３
．５〜４．０（７Ｈ，ｍ），４．４（２Ｈ，ｓ），４．
７〜５．３（２Ｈ，ｍ），６．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２
Ｈｚ），７．４（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）　νｍａｘ　ｃｍ−１：１６７６，１６
１６，１４７２．元素分析値（Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓ
Ｆ２・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏとして）： 計算値（％）　　Ｃ，４９．１３；Ｈ，４．７４；Ｎ，
１１．４６．分析値（％）　　Ｃ，４９．３０；Ｈ，４
．７２；Ｎ，１１．０９．

【０１７７】実施例１３ ９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−
（４−ヒドロキシピペリジノ）−５−オキソ−５Ｈ−チ
アゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸〔式（
Ｉ）においてＺが４−ヒドロキシピペリジノ基の化合物
〕： ジアセトキシ　　〔９，１−（メチルイミノ）メタノ−
７，８−ジフルオロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３
，２−ａ］キノリン−４−カルボキシ〕ボラン（参考例
２６参照）０．５ｇ、４−ヒドロキシピペリジン０．４
３ｇおよびジメチルスルホキシド５ｍｌの混合物を室温
で１９時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し
、残渣に２規定塩酸６ｍｌおよびアセトン１０ｍｌを加
え室温で３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水
およびアセトンで洗浄した。これをジメチルスルホキシ
ドから再結晶し、標記化合物０．１７ｇを得た。

【０１７８】融点：２８０℃以上． ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５〜１．７（２Ｈ，
ｍ），１．８〜１．９（２Ｈ，ｍ），２．８（３Ｈ，ｓ
），３．１〜３．３（２Ｈ，ｍ），３．５〜３．６（２
Ｈ，ｍ），３．７（１Ｈ，ｍ），４．５（２Ｈ，ｓ），
４．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．５（１Ｈ，ｓ）
，７．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１５．８（
１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ　ｃｍ−１：１６９３，１５２
６，１４５５．元素分析値（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４Ｏ４ＳＦ
・Ｈ２Ｏとして）：計算値（％）　　Ｃ，５４．１５；
Ｈ，４．７８；Ｎ，９．９７．分析値（％）　　Ｃ，５
４．２３；Ｈ，４．８０；Ｎ，９．７７．

【０１７９】
実施例１４ ９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−
（２−メチルモルホリノ）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾ
ロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸〔式（Ｉ）
においてＺが２−メチルモルホリノ基である化合物〕：
９，１−（メチルイミノ）メタノ−７，８−ジフルオロ
−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン
−４−カルボン酸（参考例９参照）０．３ｇを、ジメチ
ルスルホキシド３ｍｌ、２−メチルモルホリン・塩酸塩
（参考例１４参照）０．１５ｇおよびトリエチルアミン
０．４７ｇの混合物に加え、９５℃で１５時間撹拌した
。ジメチルスルホキシドを減圧下に留去し、残渣を水、
エタノール、ジエチルエーテルで順次洗浄した。これを
アセトニトリル−エタノールの混合溶媒から再結晶し、
標記化合物０．１８ｇを得た。この化合物の物性分析値
は実施例１で得られた９，１−（メチルイミノ）メタノ
−７−フルオロ−８−（２−メチルモルホリノ）−５−
オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−
カルボン酸のそれに一致した。

【０１８０】実施例１５ ９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−
（２−フルオロメチルモルホリノ）−５−オキソ−５Ｈ
−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸〔
式（Ｉ）においてＺが２−フルオロメチルモルホリノ基
である化合物〕： 以下の２工程で製造した。 （１）　９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−フルオ
ロ−８−（２−フルオロメチルモルホリノ）−５−オキ
ソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カル
ボン酸エチルエステル：９，１−（メチルイミノ）メタ
ノ−７，８−ジフルオロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ
［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸エチルエステ
ル（参考例７参照）０．５ｇ、２−フルオロメチルモル
ホリン・塩酸塩（参考例１３参照）０．２８ｇおよびト
リエチルアミン０．７２ｇをジメチルスルホキシド５ｍ
ｌに加え、９５℃で２４０時間撹拌した。反応混合物を
減圧下に濃縮乾固し、残渣に水を加えクロロホルムで抽
出した。クロロホルム層を水洗し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後減圧下に濃縮乾固した。得られた残渣を中圧シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、クロロ
ホルム−メタノール＝５０：１）で精製し、エタノール
−クロロホルムの混合溶媒から再結晶し標記化合物０．
１６ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），２．８（３Ｈ，ｓ），３．２〜３．６（４Ｈ，ｍ
），３．８〜４．１（３Ｈ，ｍ），４．３（２Ｈ，ｓ）
，４．４〜４．６（３Ｈ，ｍ），６．８（１Ｈ，ｓ），
７．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）．

【０１８１】
（２）　９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−フルオ
ロ−８−（２−フルオロメチルモルホリノ）−５−オキ
ソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カル
ボン酸：上記の９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−
フルオロ−８−（２−フルオロメチルモルホリノ）−５
−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４
−カルボン酸エチルエステル０．１ｇおよび１規定水酸
化ナトリウム１．６ｍｌをエタノ−ル５０ｍｌに加え、
１０時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固
し、残渣に水を加えクロロホルムで洗浄した。水層を分
取し、３規定塩酸を加えて溶液のｐＨを６．８に調整し
た。析出した結晶を濾取し乾燥後、クロロホルム−エタ
ノールの混合溶媒から再結晶し、標記化合物０．０４ｇ
を得た。ここで得られた化合物の物性分析値は、実施例
３で得られた９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−フ
ルオロ−８−（２−フルオロメチルモルホリノ）−５−
オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−
カルボン酸のそれに一致した。

【０１８２】実施例１６ ９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−
（２−ヒドロキシメチルモルホリノ）−５−オキソ−５
Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸
〔式（Ｉ）においてＺが２−ヒドロキシメチルモルホリ
ノ基である化合物〕： ジフルオロ　　〔９，１−（メチルイミノ）メタノ−７
，８−ジフルオロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，
２−ａ］キノリン−４−カルボキシ〕ボラン（参考例２
８参照）１１４ｇ，２−ベンゾイルオキシメチルモルホ
リン・塩酸塩（参考例２３参照）１１４ｇ，トリエチル
アミン１５７ｇおよびジメチルスルホキシド６５０ｍｌ
からなる混合物を７０℃で２４時間撹拌した。析出して
いる結晶を濾取し、水、エタノ−ルで順次洗浄した。得
られた結晶に水１．５ｌ、　エタノ−ル１．５ｌおよび
水酸化ナトリウム６１ｇを加え、７０℃で２４時間撹拌
した。 不溶物を濾去した後、６規定の塩酸を加えてｐＨを５と
し、析出した結晶を濾取して、水、アセトンで順次洗浄
した。これをジメチルスルホキシドから再結晶して標記
化合物４６ｇを得た。ここで得られた化合物の物性分析
値は実施例２で得られた９，１−（メチルイミノ）メタ
ノ−７−フルオロ−８−（２−ヒドロキシメチルモルホ
リノ）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キ
ノリン−４−カルボン酸のそれに一致した。

【０１８３】実施例１７ ９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−
〔（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチルモルホリノ〕−５−
オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−
カルボン酸〔式（Ｉ）においてＺが（２Ｓ）−２−ヒド
ロキシメチルモルホリノ基である化合物：ジフルオロ　
　〔９，１−（メチルイミノ）メタノ−７，８−ジフル
オロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノ
リン−４−カルボキシ〕ボラン（参考例２８参照）０．
７ｇ、（２Ｓ）−２−ベンゾイルオキシメチルモルホリ
ン・塩酸塩（参考例２４参照）１．０ｇおよびジメチル
スルホキシド１０ｍｌの混合物にトリエチルアミン１．
４ｍｌを加え、７０℃で１９時間撹拌した。反応液を水
３０ｍｌにあけ、不溶物を濾取し、水、アセトンで順次
洗浄した。得られた不溶物に２規定の水酸化ナトリウム
水溶液１０ｍｌおよびエタノール１０ｍｌを加え、３時
間加熱還流した。反応液を氷冷し、濃塩酸を加えて酸性
とし、析出した結晶を濾取してアセトンで洗浄した。こ
れをジメチルスルホキシドとエタノールの混合溶媒から
再結晶し、標記化合物０．３ｇを得た。

【０１８４】融点：２５４℃付近で分解．ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ：２．８（３Ｈ，ｓ），３．０〜３．１
（１Ｈ，ｍ），３．２〜３．８（７Ｈ，ｍ），３．９〜
４．０（１Ｈ，ｍ），４．５（２Ｈ，ｓ），４．８（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
２．５Ｈｚ），７．５（１Ｈ，ｓ），１５．７（１Ｈ，
ｓ）．ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ　ｃｍ−１：１６９０，
１６１２，１４８８，１４７６，１４５０，１４０６．
元素分析値（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ３Ｏ５ＳＦとして）：計算
値（％）　　Ｃ，５４．４１；Ｈ，４．３３；Ｎ，１０
．０２．分析値（％）　　Ｃ，５４．２０；Ｈ，４．４
１；Ｎ，９．８７．［α］　Ｄ２１：　＋３０．６°（
ｃ＝０．５，０．１Ｎ　ＮａＯＨ）．

【０１８５】実施
例１８ ９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−
〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリノ〕−５−
オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−
カルボン酸〔式（Ｉ）においてＺが（２Ｒ）−２−ヒド
ロキシメチルモルホリノ基である化合物：（２Ｓ）−２
−ベンゾイルオキシメチルモルホリン・塩酸塩のかわり
に（２Ｒ）−２−ベンゾイルオキシメチルモルホリン・
塩酸塩（参考例２５参照）を用いる他は、実施例１７の
場合と同様にして、標記化合物を得た。

【０１８６】融点：２５０℃付近で分解．ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ：２．８（３Ｈ，ｓ），３．０〜３．１
（１Ｈ，ｍ），３．２〜３．８（７Ｈ，ｍ），３．９〜
４．０（１Ｈ，ｍ），４．５（２Ｈ，ｓ），４．８（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
２．５Ｈｚ），７．５（１Ｈ，ｓ），１５．７（１Ｈ，
ｓ）．ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ　ｃｍ−１：１６９０，
１６１２，１４８８，１４７６，１４５０，１４０６．
元素分析値（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ３Ｏ５ＳＦとして）：計算
値（％）　　Ｃ，５４．４１；Ｈ，４．３３；Ｎ，１０
．０２．分析値（％）　　Ｃ，５４．２３；Ｈ，４．２
５；Ｎ，９．８５．［α］　Ｄ２１：　　−２９．１　
°（ｃ＝０．５，０．１ＮＮａＯＨ）．

【０１８７】実
施例１９ ９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−
（２−ヒドロキシメチルモルホリノ）−５−オキソ−５
Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸
ナトリウム〔式（Ｉ）においてＺが２−ヒドロキシメチ
ルモルホリノ基である化合物のナトリウム塩〕：９，１
−（メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−（２−
ヒドロキシメチルモルホリノ）−５−オキソ−５Ｈ−チ
アゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸（実施
例１６参照）２．２ｇを水１２．３ｍｌに懸濁し、これ
に２規定の水酸化ナトリウム水溶液２．７ｍｌを加え加
熱して溶かした。この溶液に２規定の水酸化ナトリウム
水溶液１５ｍｌを加え室温で放置した。析出した結晶を
濾取し、２規定の水酸化ナトリウム水溶液、メタノ−ル
で順次洗浄し、標記化合物１．３ｇを得た。

【０１８８】融点：２８０℃以上． ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．４（３Ｈ，ｓ），２．９〜３
．３（４Ｈ，ｍ），３．６〜４．１（５Ｈ，ｍ），３．
９（２Ｈ，ｓ），６．９（１Ｈ，ｓ），７．３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ　ｃｍ−１
：１６０７，１５６９，１４６４．元素分析値（Ｃ１９
Ｈ１７Ｎ３Ｏ５ＳＦＮａ・３／４Ｈ２Ｏとして）： 計算値（％）　　Ｃ，５０．１６；Ｈ，４．１０；Ｎ，
９．２４．分析値（％）　　Ｃ，５０．１５；Ｈ，４．
０３；Ｎ，９．２８．

【０１８９】実施例２０ ９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−
（２−メトキシメチルモルホリノ）−５−オキソ−５Ｈ
−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸〔
式（Ｉ）においてＺが２−メトキシメチルモルホリノ基
である化合物〕： ２−メトキシメチルモルホリン（参考例１０参照）４．
０ｇおよびトリエチルアミン７．１ｇをジメチルスルホ
キシド４０ｍｌに溶解し、ジフルオロ　　〔９，１−（
メチルイミノ）メタノ−７，８−ジフルオロ−５−オキ
ソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カル
ボキシ〕ボラン（参考例２８参照）８．６ｇを加えて６
０℃で２０時間撹拌した。反応液にエタノ−ル１６０ｍ
ｌを加え、室温で撹拌すると結晶が析出した。この結晶
を濾取し、水、エタノ−ルで順次洗浄後、エタノ−ル７
０ｍｌと２規定の水酸化ナトリウム３５ｍｌとの混合溶
媒に懸濁し、１００℃で１．５時間撹拌した。不溶物を
濾去した後、２規定の塩酸を加えてｐＨを約６とし、析
出した結晶を濾取して水、エタノ−ルで順次洗浄した。 これをジメチルスルホキシド−エタノ−ルの混合溶媒か
ら再結晶した。次いで、エタノール２５ｍｌに懸濁して
７時間加熱還流処理後、室温まで冷却し、エタノールに
不溶の結晶を濾取して、標記化合物６．５ｇを得た。

【０１９０】融点：２２０℃付近で分解．ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ：２．８（３Ｈ，ｓ），３．０〜３．１
（１Ｈ，ｍ），３．２〜３．５（５Ｈ，ｍ），３．３（
３Ｈ，ｓ），３．７〜３．８（２Ｈ，ｍ），３．９〜４
．０（１Ｈ，ｍ），４．５（２Ｈ，ｓ），７．５（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），７．５（１Ｈ，ｓ），１５
．７（１Ｈ，ｓ）．ＩＲ（ＫＢｒ）　νｍａｘ　ｃｍ−
１：１６９４，１６１２，１４８８．元素分析値（Ｃ２
０Ｈ２０Ｎ３Ｏ５ＳＦとして）：計算値（％）　　Ｃ，
５５．４２；Ｈ，４．６５；Ｎ，９．６９．分析値（％
）　　Ｃ，５５．３９；Ｈ，４．７５；Ｎ，９．５４．

【０１９１】実施例２１ ９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−
〔（２Ｓ）−２−メトキシメチルモルホリノ〕−５−オ
キソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カ
ルボン酸〔式（Ｉ）においてＺが（２Ｓ）−２−メトキ
シメチルモルホリノ基である化合物〕：ジフルオロ　　
〔９，１−（メチルイミノ）メタノ−７，８−ジフルオ
ロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリ
ン−４−カルボキシ〕ボラン（参考例２８参照）２．５
ｇ、（２Ｓ）−２−メトキシメチルモルホリン・塩酸塩
（参考例１１参照）１．７ｇ、トリエチルアミン３．５
ｍｌおよびジメチルスルホキシド３０ｍｌの混合物を５
５〜６０℃で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して
エタノ−ル６０ｍｌを加え、析出した結晶を濾取した。 得られた結晶に、エタノ−ル２０ｍｌと２規定の水酸化
ナトリウム１５ｍｌを加え、８０℃で２時間撹拌した。 不溶物を濾去した後、２規定の塩酸を加えてｐＨ３とし
、析出した結晶を濾取した。これを、ジメチルスルホキ
シド−エタノ−ルの混合溶媒から再結晶し、標記化合物
１．９ｇを得た。

【０１９２】融点：２２０℃付近で分解．ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ：２．８（３Ｈ，ｓ），３．０〜３．１
（１Ｈ，ｍ），３．２〜３．５（５Ｈ，ｍ），３．３（
３Ｈ，ｓ），３．７〜３．８（２Ｈ，ｍ），３．９〜４
．０（１Ｈ，ｍ），４．５（２Ｈ，ｓ），７．６（１Ｈ
，ｓ），７．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１５
．９（１Ｈ，ｓ）．ＩＲ（ＫＢｒ）　νｍａｘ　ｃｍ−
１：１６９４，１６１４，１４９０．元素分析値（Ｃ２
０Ｈ２０Ｎ３Ｏ５ＳＦとして）：計算値（％）　　Ｃ，
５５．４２；Ｈ，４．６５；Ｎ，９．６９．分析値（％
）　　Ｃ，５５．２４；Ｈ，４．６７；Ｎ，９．５７．
［α］　Ｄ２０　：　＋３９．５°（ｃ＝０．５，０．
１Ｎ　ＮａＯＨ）．

【０１９３】実施例２２ ９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−
〔（２Ｒ）−２−メトキシメチルモルホリノ〕−５−オ
キソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カ
ルボン酸〔式（Ｉ）においてＺが（２Ｒ）−２−メトキ
シメチルモルホリノ基である化合物〕：（２Ｓ）−２−
メトキシメチルモルホリン・塩酸塩のかわりに（２Ｒ）
−２−メトキシメチルモルホリン・塩酸塩（参考例１２
参照）を用いる他は、実施例２１の場合と同様にして、
標記化合物を得た。

【０１９４】融点：２２０℃付近で分解．ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ：２．８（３Ｈ，ｓ），３．０〜３．１
（１Ｈ，ｍ），３．２〜３．５（５Ｈ，ｍ），３．３（
３Ｈ，ｓ），３．７〜３．８（２Ｈ，ｍ），３．９〜４
．０（２Ｈ，ｍ），４．５（２Ｈ，ｓ），７．６（１Ｈ
，ｓ），７．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１５
．９（１Ｈ，ｓ）．ＩＲ（ＫＢｒ）　νｍａｘ　ｃｍ−
１：１６９４，１６１４，１４８８．元素分析値（Ｃ２
０Ｈ２０Ｎ３Ｏ５ＳＦとして）：計算値（％）　　Ｃ，
５５．４２；Ｈ，４．６５；Ｎ，９．６９．分析値（％
）　　Ｃ，５５．４７；Ｈ，４．７２；Ｎ，９．６６．
［α］　Ｄ２０　：　−３９．９　°（ｃ＝０．５，０
．１ＮＮａＯＨ）．

【０１９５】実施例２３ ９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−
（２−メトキシメチルモルホリノ）−５−オキソ−５Ｈ
−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸ナ
トリウム〔式（Ｉ）においてＺが２−メトキシメチルモ
ルホリノ基である化合物のナトリウム塩〕：９，１−（
メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−（２−メト
キシメチルモルホリノ）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ
［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸（実施例２０
参照）５．０ｇを水２０ｍｌに懸濁し、これに２規定の
水酸化ナトリウム水溶液５．９ｍｌを加え加熱して溶か
した。この溶液に室温、撹拌下に５規定の水酸化ナトリ
ウム水溶液１７ｍｌを加えた。析出した結晶を濾取し、
水−アセトン（１：１）の混合溶媒、アセトンで順次洗
浄し、標記化合物３．０ｇを得た。

【０１９６】融点：２８０℃以上． ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．５（３Ｈ，ｓ），２．９〜３
．３（４Ｈ，ｍ），３．４（３Ｈ，ｓ），３．５〜３．
６（２Ｈ，ｍ），３．７〜４．１（３Ｈ，ｍ），４．０
（２Ｈ，ｓ），６．９（１Ｈ，ｓ），７．４（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝１３Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ　ｃｍ−１：１６０７，１５６
９，１４６３．元素分析値（Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ５ＳＦ
Ｎａ・Ｈ２Ｏとして）： 計算値（％）　　Ｃ，５０．７４；Ｈ，４．４７；Ｎ，
８．８８．分析値（％）　　Ｃ，５０．７１；Ｈ，４．
３９；Ｎ，８．８３．

【０１９７】実施例２４ ９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−
（２−エトキシメチルモルホリノ）−５−オキソ−５Ｈ
−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸〔
式（Ｉ）においてＺが２−エトキシメチルモルホリノ基
である化合物〕： ジアセトキシ　　〔９，１−（メチルイミノ）メタノ−
７，８−ジフルオロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３
，２−ａ］キノリン−４−カルボキシ〕ボラン（参考例
２６参照）１．４ｇ、２−エトキシメチルモルホリン（
参考例２２参照）０．７ｇ，トリエチルアミン１．６ｇ
およびジメチルスルホキシド４０ｍｌの混合物を６５℃
で１６時間撹拌した。反応液に水を加え、不溶物を濾取
した。これにアセトン２５ｍｌ、濃塩酸８ｍｌおよび水
６０ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した。不溶物を濾取
し、アセトニトリルで洗浄後、ジメチルスルホキシドか
ら再結晶して標記化合物０．５ｇを得た。

【０１９８】融点：２３１℃付近で分解．ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ：１．１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２
．８（３Ｈ，ｓ），３．０〜３．１（１Ｈ，ｍ），３．
２〜３．５（７Ｈ，ｍ），３．７〜３．８（２Ｈ，ｍ）
，３．９〜４．０（１Ｈ，ｍ），４．５（２Ｈ，ｓ），
７．６（１Ｈ，ｓ），７．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５
Ｈｚ），１５．８（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ　ｃｍ−１：１７０６，１６１
４，１４９４，１４６４．元素分析値（Ｃ２１Ｈ２２Ｎ
３Ｏ５ＳＦ・１／２Ｈ２Ｏとして）：計算値（％）　　
Ｃ，５５．２５；Ｈ，５．０８；Ｎ，９．２０．分析値
（％）　　Ｃ，５５．２９；Ｈ，５．０５；Ｎ，９．２
３．

【０１９９】実施例２５　　錠剤の製造以下の通り
、１錠中に９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−フル
オロ−８−（２−フルオロメチルモルホリノ）−５−オ
キソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カ
ルボン酸〔実施例３の化合物〕１００ｍｇを含有する錠
剤を得る。 ［操作］　　主薬、コーンスターチおよび微結晶セルロ
ースを混合し、これに水５０重量部に溶解したヒドロキ
シプロピルセルロースを加えて充分練合する。この練合
物を篩に通して顆粒状に造粒して乾燥した後、得られた
顆粒にステアリン酸マグネシウムを混合し１錠２５０ｍ
ｇに打錠する。

【０２００】実施例２６　　顆粒剤の製造以下の通り、
顆粒５００ｍｇ中に９，１−（メチルイミノ）メタノ−
７−フルオロ−８−（２−フルオロメチルモルホリノ）
−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン
−４−カルボン酸〔実施例３の化合物〕２００ｍｇを含
有する顆粒剤を得る。 ［操作］主薬、乳糖およびコーンスターチを混合し、こ
れに水１２０重量部に溶解したヒドロキシプロピルセル
ロースを加えて充分練合する。この練合物を２０メッシ
ュの篩に通して造粒し、乾燥して整粒を行ない顆粒剤を
得る。

【０２０１】実施例２７　　　　カプセル剤の製造以下
の通り、１カプセル中に９，１−（メチルイミノ）メタ
ノ−７−フルオロ−８−（２−フルオロメチルモルホリ
ノ）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノ
リン−４−カルボン酸〔実施例３の化合物〕１００ｍｇ
を含有するカプセル剤を得る。 ［操作］上記の各成分を充分混合して、この混合末の２
００ｍｇ宛をカプセルに充填してカプセル剤を得る。

【０２０２】実施例２８〜３０　　　　錠剤の製造実施
例３の化合物のかわりに、９，１−（メチルイミノ）メ
タノ−７−フルオロ−８−（２−メチルモルホリノ）−
５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−
４−カルボン酸〔実施例１の化合物〕、９，１−（メチ
ルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−（２−ヒドロキ
シメチルモルホリノ）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［
３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸〔実施例２の化
合物〕あるいは９，１−（メチルイミノ）メタノ−７−
フルオロ−８−（２−メトキシメチルモルホリノ）−５
−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４
−カルボン酸〔実施例２０の化合物〕を用いる他は実施
例２５の場合と同様にして、１錠中に実施例１の化合物
１００ｍｇ、実施例２の化合物１００ｍｇあるいは実施
例２０の化合物１００ｍｇを含有する錠剤を製造する。

【０２０３】実施例３１〜３３　　　　顆粒剤の製造実
施例３の化合物のかわりに、９，１−（メチルイミノ）
メタノ−７−フルオロ−８−（２−メチルモルホリノ）
−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン
−４−カルボン酸〔実施例１の化合物〕、９，１−（メ
チルイミノ）メタノ−７−フルオロ−８−（２−ヒドロ
キシメチルモルホリノ）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ
［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸〔実施例２の
化合物〕あるいは９，１−（メチルイミノ）メタノ−７
−フルオロ−８−（２−メトキシメチルモルホリノ）−
５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−
４−カルボン酸〔実施例２０〕の化合物を用いる他は、
実施例２６の場合と同様にして、実施例１の化合物、実
施例２の化合物あるいは実施例２０の化合物を含有する
顆粒剤を製造する。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　下式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｚは 【化２】 を示し、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基または
   低級アルキルオキシ基を、Ｒ２はハロゲン原子、水酸基
   または低級アルキルオキシ基を、Ｒ３は低級アルキル基
   を、Ｒ４は水酸基またはジ低級アルキルアミノ基を意味
   する。）で表わされるキノリンカルボン酸誘導体または
   その薬学的に許容される塩。
2. 【請求項２】　　Ｚが下式 【化３】 （Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基または低級ア
   ルキルオキシ基を示す。）である請求項１に記載のキノ
   リンカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩
   。
3. 【請求項３】　　Ｚが下式 【化４】 （Ｒ２はハロゲン原子、水酸基または低級アルキルオキ
   シ基を示し、Ｒ３は低級アルキル基を示す。）である請
   求項１に記載のキノリンカルボン酸誘導体またはその薬
   学的に許容される塩。
4. 【請求項４】　　Ｚが下式 【化５】 （Ｒ４は水酸基またはジ低級アルキルアミノ基を示す。 ）である請求項１に記載のキノリンカルボン酸誘導体ま
   たはその薬学的に許容される塩。
5. 【請求項５】　　Ｚが下式 【化６】 である請求項１に記載のキノリンカルボン酸誘導体また
   はその薬学的に許容される塩。
6. 【請求項６】　　Ｚが下式 【化７】 である請求項１に記載のキノリンカルボン酸誘導体また
   はその薬学的に許容される塩。
7. 【請求項７】　　下式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｚは 【化２】 を示し、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基または
   低級アルキルオキシ基を、Ｒ２はハロゲン原子、水酸基
   または低級アルキルオキシ基を、Ｒ３は低級アルキル基
   を、Ｒ４は水酸基またはジ低級アルキルアミノ基を意味
   する。）で表わされるキノリンカルボン酸誘導体または
   その薬学的に許容される塩を有効成分とする抗菌剤。
8. 【請求項８】　　下式（ＩＩ） 【化８】 （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、ジ低級アシル
   オキシボリル基またはジフルオロボリル基を示す。）で
   表わされるキノリンカルボン酸誘導体と、ＺＨ（式中、
   Ｚは 【化２】 を示し、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基または
   低級アルキルオキシ基を、Ｒ２はハロゲン原子、水酸基
   または低級アルキルオキシ基を、Ｒ３は低級アルキル基
   を、Ｒ４は水酸基またはジ低級アルキルアミノ基を意味
   する。）で表わされる環状アミンまたはその酸付加塩を
   反応させ、要すればその生成物を加水分解することを特
   徴とする下式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｚは 【化２】 を示し、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基または
   低級アルキルオキシ基を、Ｒ２はハロゲン原子、水酸基
   または低級アルキルオキシ基を、Ｒ３は低級アルキル基
   を、Ｒ４は水酸基またはジ低級アルキルアミノ基を意味
   する。）で表わされるキノリンカルボン酸誘導体または
   その薬学的に許容される塩の製造方法。
9. 【請求項９】　　下式（ＩＩ） 【化８】 （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、ジ低級アシル
   オキシボリル基またはジフルオロボリル基を示す。）で
   表わされるキノリンカルボン酸と、下式【化９】 （式中、Ｒ５は低級アルキル基、フェニル基または低級
   アルキル置換フェニル基を示す。）で表わされる２−ア
   シルオキシメチルモルホリンまたはその酸付加塩とを反
   応させ、次いでその生成物を加水分解することを特徴と
   する下式（　Ｉ′） 【化１０】 で表わされるキノリンカルボン酸誘導体またはその薬学
   的に許容される塩の製造方法。