JPH04327588A - 置換縮合ピリミジノン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は血圧上昇及び鬱血性心不全の治療
においてアンギオテンシンＩＩ拮抗薬として有用である
新規な置換縮合ピリミジノン化合物に関する。従って本
発明の置換縮合ピリミジノン化合物は血圧降下剤として
有用である。

【０００２】本発明の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）活
性を有する。これらはアルツハイマー病、記憶喪失及び
老年痴呆を含む認識障害の治療に有用である。これらの
化合物はまた抗不安及び抗うつ特性を有するので不安及
び緊張の軽減及び抑うつ又は不機嫌性精神症状を伴う患
者の治療に有用である。

【０００３】更にこれらの化合物は抗ドーパミン作動特
性を示すので精神分裂病のようなドーパミン機能障害を
含む障害を治療するのに有用である。本発明の化合物は
特に、高血圧であったり鬱血性心不全症状を有する患者
の前記症状の治療に有用である。

【０００４】レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）は
正常血圧の調節に中心的な役割を担っており高血圧症の
発病と持続並びに鬱血性心不全に臨界的に関係している
と思われている。アンギオテンシンＩＩであるオクタペ
プチドホルモンは肺、腎及び多くの他の臓器の血管内皮
に局在するアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）による
アンギオテンシンＩの分解中に主として血中に生産され
、ＲＡＳの最終産物である。ＡＩＩは細胞膜に存在する
特異受容体と相互作用することによってその作用を示す
強力な動脈血管収縮物質である。ＲＡＳを調節する可能
な方法の１つがアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗である
。このホルモンの作用を阻害する数種のＡＩＩのペプチ
ド類縁体が既知であるがそれらの実験及び臨床応用は、
それらの有する部分的アゴニスト活性や経口吸収ができ
ないことから限られたものとなっている〔Ｍ．アントナ
ッチオ、Ｃｌｉｎ．　Ｅｘｐ．　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．
Ａ４、２７〜４６頁（１９８２年）；Ｄ．Ｈ．Ｐストリ
ーテン及びＧ．Ｈ．アンダーソン、Ｊｒ．　「高血圧ハ
ンドブック、抗高血圧薬の臨床薬理」編集Ａ．Ｅ．ドイ
ル、第５巻、２４６〜２７１頁、エルセビアサイエンス
パブリッシャー、アムステルダム、オランダ、１９８４
年（Ｍ．　Ａｎｔｏｎａｃｃｉｏ．　Ｃｌｉｎ．　Ｅｘ
ｐ．　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．Ａ４、２７〜４６頁（１９
８２）；Ｄ．　Ｈ．　Ｐ．　Ｓｔｒｅｅｔｅｎ　ａｎｄ
　Ｇ．　Ｈ．　Ａｎｄｅｒｓｏｎ、Ｊｒ．　−Ｈａｎｄ
ｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．　Ｃｌｉ
ｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ａｎｔ
ｉｈｙｐｅｒ　Ｔｅｎｓｉｖｅ　Ｄｒｕｇｓ　ｅｄ．　
Ａ．　Ｅ．　Ｄｏｙｌｅ，Ｖｏｌ．５、ｐｐ２４６〜２
７１、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉ
ｓｈｅｒ：Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，　Ｔｈｅ　Ｎｅｔｈｅ
ｒｌａｎｄｓ、１９８４）〕。

【０００５】最近数種の非ペプチド化合物がＡＩＩ拮抗
薬として記載されている。このような化合物の具体例は
米国特許第４，２０７，３２４　号、同第４，３４０，
５９８　号、同第４，５７６，９５８　号、同第４，５
８２，８４７　及び同第４，８８０，８０４　号、欧州
特許出願第０２８，８３４　号、同第２４５，６３７　
号、同第２５３，３１０　号、同第２９１，９６９　号
、同第３２３，８４１　号及び同第３２４，３７７　号
及びＡ．Ｔ．チュー（Ｃｈｉｕ）　等〔Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍ．　Ｅｘｐ．　Ｔｈｅｒａｐ．　第１５７巻１
３〜２１頁（１９８８年）〕及びＰ．Ｃ．ウォング（Ｗ
ｏｎｇ）　等〔Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．　Ｔｈｅｒ
ａｐ．　第２４７巻１〜７頁（１９８８年）ハイパーテ
ンション第１３巻、４８９〜４９７頁（１９８９年）〕
による論文に開示されている。

【０００６】米国特許の全部と欧州特許出願第０２８，
８３４　号及び同第２５３，３１０　号及び２件の論文
は一般的に低級アルキル橋を介して置換フェニルに結合
する置換イミダゾール化合物を開示している。欧州特許
出願第２４５，６３７　号は４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−イミダゾ〔４，５−Ｃ〕−ピリジン−６−
カルボン酸及びその類縁体の誘導体を血圧降下剤として
開示している。以下本発明を詳細に説明する。

【０００７】本発明は鬱血性心不全の治療及び眼内圧上
昇の治療において、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬として
、血圧降下剤として有用である新規な置換縮合ピリミジ
ノン化合物に関する。本発明の化合物は一般式（Ｉ）

【
０００８】

【化１６】 ｛式中Ａ−Ｂ−Ｃは結合しているピリミジンと一緒に

【
０００９】

【化１７】

【００１０】

【化１８】 群から選択される基を形成する；

【００１１】ＹはＯ、Ｓ又はＮＲ７　である；Ｒ１　は
（ａ）−ＣＯ２Ｒ４　、（ｂ）−ＳＯ３Ｒ５　、（ｃ）
−ＮＨＳＯ２Ｒ２２、（ｄ）−ＰＯ（ＯＲ５）２、（ｅ
）−ＳＯ２　−ＮＨ−Ｒ２２　、

【化１９】 （ｈ）−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ−Ｒ２２　、（ｉ）−ＳＯ２
ＮＨ　−ＣＯ−Ｒ２２　、（ｊ）−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ−
ＣＯ−Ｒ２２　、（ｋ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ２Ｒ２２、（
ｌ）−ＣＨ２ＣＯＮＨ　−ＳＯ２Ｒ２２、（ｍ）−ＮＨ
ＳＯ２ＮＨＣＯ　−Ｒ２２　、（ｎ）−ＮＨＣＯＮＨＳ
Ｏ２　−Ｒ２２　、

【化２０】 （ｑ）−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２ＣＦ３、（ｒ）−ＳＯ２Ｎ
Ｈ　−ＣＮ、

【化２１】 （ｕ）−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ２２　である。（ｎは
１〜３であり、ＺはＯ、Ｓ又はＮＲ４　であり、ヘテロ
アリールはＯ、Ｎ又はＳからなる群から選択される１〜
３個のヘテロ原子を含有する置換されないかモノ置換又
はジ置換された５もしくは６員環芳香族であり、置換基
は−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｃ１〜
Ｃ４−アルコキシ、−ＣＦ３　、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、
−ＮＯ２　、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２　−（Ｃ１〜Ｃ４−
アルキル）、−ＮＨ２　、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキ
ル）及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２からなる群か
ら選択される基である）

【００１２】Ｒ２ａ及びＲ２ｂ
は各々独立して（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦ
、（ｃ）ＮＯ２　、（ｄ）ＮＨ２　、（ｅ）Ｃ１〜Ｃ４
−アルキルアミノ、（ｆ）ジ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）
アミノ、（ｇ）ＳＯ２ＮＨＲ９　、（ｈ）ＣＦ３　、（
ｉ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、（ｊ）Ｃ１〜Ｃ６−アルコ
キシ、（ｋ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｓ−、（ｌ）Ｃ２
〜Ｃ６−アルケニル、（ｍ）Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、
（ｎ）アリール、（ｏ）アリール（Ｃ１〜Ｃ４−アルキ
ル）又は（ｐ）Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルである；

【００１３】Ｒ３ａは（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
又はＦ、（ｃ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、（ｄ）Ｃ１〜Ｃ
６−アルコキシ又は（ｅ）Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシアル
キルである；

【００１４】Ｒ３ｂは（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦ、（ｃ）ＮＯ２　、（ｄ）Ｃ１〜Ｃ
６−アルキル、（ｅ）Ｃ１〜Ｃ６−アシルオキシ、（ｆ
）Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、（ｇ）Ｃ１〜Ｃ６−ア
ルコキシ、（ｈ）−ＮＨＳＯ２Ｒ４　、（ｉ）ヒドロキ
シ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、（ｊ）アリール（Ｃ１〜
Ｃ４−アルキル）、（ｋ）Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、
（ｌ）Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルフィニル、（ｍ）Ｃ１
〜Ｃ４−アルキルスルホニル、（ｎ）ＮＨ２　、（ｏ）
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、（ｐ）ジ（Ｃ１〜Ｃ４−
アルキル）アミノ、（ｑ）フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アル
キル−、（ｒ）−ＳＯ２　−ＮＨＲ９、（ｓ）アリール
、（ｔ）フリル、（ｕ）ＣＦ３　、（ｖ）Ｃ２〜Ｃ６−
アルケニル又は（ｗ）Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルである；
（アリールはフェニル又はナフチルあるいはＣｌ、Ｂｒ
、Ｆ、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ４　、Ｃ１〜Ｃ４−アル
キル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＯ３　、ＣＦ３　、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、ＯＨおよび−ＳＯ（Ｃ１〜
Ｃ４−アルキル）　からなる群から選択される１又は２
個の置換基で置換されたフェニル又はナフチルである）

【００１５】Ｒ４　はＨ、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル又はアリールもしくはヘテロアリール置換基で置換さ
れたＣ１〜Ｃ６アルキルである；

【００１６】Ｒ４ａはアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又
はアリール置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであ
る。

【００１７】Ｒ５　はＨ、

【化２２】 である。Ｅは単結合、−ＮＲ１３（ＣＨ２）　ｓ　−、
−Ｓ（Ｏ）ｘ　（ＣＨ２）　ｓ　−（ｘは０〜２であり
ｓは０〜５である）、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−、ＣＯ
−である。

【００１８】Ｒ６　は（ａ）アリールあるいは、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ
４−アルキル、−ＮＯ２　、−ＣＦ３　、−ＳＯ２ＮＲ
９Ｒ１０　、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＯＨ、−
ＮＨ２　、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０
　−アルケニルからなる群から選択される１又は２個の
置換基で置換されたアリール、（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６−アル
キル、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル又はＣ２〜Ｃ５−アルキ
ニル、あるいは、アリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキ
ル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＣＦ３　、ＣＦ２ＣＦ３、−
ＮＨ２　、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、−ＯＲ４
　、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨ−ＳＯ２
Ｒ４　、−ＣＯＯＲ４　、−ＳＯ２ＮＨＲ９　からなる
群から選択される置換基で置換された置換Ｃ１〜Ｃ６−
アルキル、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル又はＣ２〜Ｃ５−ア
ルキニル、（ｃ）Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択される
１〜３個の基を含有する置換されない、モノ置換された
又はジ置換された芳香族５もしくは６員環状環（置換基
は−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４
−アルコキシ、−ＣＦ３　、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆおよび
ＮＯ２　からなる群から選択される基である）、（ｄ）
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、（ｅ）パーフルオロ−Ｃ
１〜Ｃ４−アルキル又は（ｆ）Ｈである。

【００１９】Ｒ７　は（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６−ア
ルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル又はＣ２〜Ｃ６−アル
キニル、あるいは、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃｌ
、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２　、−ＮＨ（Ｃ１〜
Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２、
−ＮＨＳＯ２Ｒ４　、−ＣＯＯＲ４　、Ｃ１〜Ｃ４−ア
ルコキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、−ＣＯＮＨ２
　、−ＣＯＯＲ４　、−ＳＯ２Ｒ４　、−ＮＲ４ＣＯＲ
２２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ２２　、−ＮＲ４ＣＯＮＲ４Ｒ
２２　および−ＣＯヘテロアリールからなる群から選択
される置換基で置換された置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル又はＣ２〜Ｃ６−アルキニル、
（ｃ）−ＣＯＲ４、（ｄ）アリール又は置換基がＶもし
くはＷである置換アリール、（ｅ）アリール基が置換さ
れないか、ＶもしくはＷでモノ又はジ置換されるアリー
ル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、（ｆ）−ＯＲ４　、（ｇ）
ヘテロアリール又は（ｈ）−ＣＯＮ（Ｒ４）２である；

【００２０】Ｖ及びＷは独立して（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃ１
〜Ｃ５−アルコキシ、（ｃ）Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、（
ｄ）ヒドロキシ（ｅ）Ｃ１〜Ｃ５−アルキル−Ｓ（Ｏ）
ｘ−、（ｆ）ＣＮ、（ｇ）ＮＯ２　、（ｈ）Ｎ（Ｒ４）
２、（ｉ）ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ｊ）ＣＯ２Ｒ４　、（
ｋ）ＣＯＲ４、（ｌ）ＣＦ３　、（ｍ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
又はＦ、（ｎ）ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、（
ｏ）Ｃ１〜Ｃ５−アルキルチオ、（ｐ）−ＳＯ２ＮＲ９
Ｒ１０　、（ｑ）Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又は（ｒ
）Ｃ２〜Ｃ１０　−アルケニルである；

【００２１】Ｒ８ａ及びＲ８ｂは独立して（ａ）Ｈ、（
ｂ）Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル又
はＣ２〜Ｃ６−アルキニル、あるいは−ＯＨ、−グアニ
ジノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ
ＯＲ４　、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｏ−ＣＯＲ４−アリ
ール、−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｘ　−Ｒ２２　、
−テトラゾール−５−イル、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２２、
−ＳＯ２ＮＨ　−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ
２２、−ＰＯ（ＯＲ４）２、−ＰＯ（ＯＲ４）Ｒ９　、
−ＳＯ２ＮＨ　−ＣＮ、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ２２、−（
ＣＨ２）１−４Ｒ４、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩからなる
群から選択される置換基で置換されたＣ１〜Ｃ８−アル
キル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル又はＣ２〜Ｃ６−アルキ
ニル、（ｃ）−ＣＯ−アリール、（ｄ）−Ｃ３〜Ｃ７−
シクロアルキル、（ｅ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦ、（ｆ）
−ＯＨ、（ｇ）−ＯＲ２２、（ｈ）−Ｃ１〜Ｃ４−パー
フルオロアルキル、（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｘ　−Ｒ２２　、
（ｊ）−ＣＯＯＲ４　、（ｋ）−ＳＯ３Ｈ、（ｌ）−Ｎ
Ｒ２２ａ　Ｒ２２　、（ｍ）−ＮＲ２２ａ　ＣＯＲ２２
　、（ｎ）−ＮＲ２２ａ　ＣＯＯＲ２２、（ｏ）−ＳＯ
２ＮＲ４Ｒ９、（ｐ）−ＮＯ２　、（ｑ）−Ｎ（Ｒ２２
ａ）ＳＣ２Ｒ２２　、（ｒ）−ＮＲ２２ａ　ＣＯＮＲ４
Ｒ２２、

【化２３】 （ｔ）−アリール又は−ヘテロアリール、（ｕ）−ＳＯ
２ＮＨ　−ヘテロアリール、（ｖ）−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ
２２、（ｗ）−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２２、（ｘ）−ＰＯ（
ＯＲ４）２、（ｙ）−ＰＯ（ＯＲ４）Ｒ４　、（ｚ）−
テトラゾール−５−イル、（ａａ）　−ＣＯＮＨ（テト
ラゾール−５−イル）、（ｂｂ）　−ＣＯＲ４、（ｃｃ
）　−ＳＯ２ＮＨＣＮ　、（ｄｄ）　−ＮＲ４ＳＯ２Ｎ
Ｒ４Ｒ２２、（ｅｅ）　−ＮＲ４ＳＯ２ＯＲ２２、（ｆ
ｆ）　−ＣＯＮＲ４Ｒ２２、

【化２４】

【００２２】Ｒ９　はＨ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、アリ
ール又はアリールメチルである；

【００２３】Ｒ１０はＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである
；

【００２４】Ｒ１１はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ
１〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシアルキ
ル又は

【化２５】

【００２５】Ｒ１２は−ＣＮ、−ＮＯ２　、−ＣＦ３　
又は−ＣＯ２Ｒ４　である；

【００２６】Ｒ１３はＨ、（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）Ｃ
Ｏ　−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリル、Ｃ３〜Ｃ６−
シクロアルキル、アリール又はアリールメチルである；

【００２７】Ｒ１４はＨ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１
〜Ｃ８−パーフルオロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロア
ルキル、アリール又はアリールメチルである；

【００２８】Ｒ１５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである
；

【００２９】Ｒ１６はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ
３〜Ｃ６−シクロアルキル、アリール又はアリールメチ
ルである；

【００３０】Ｒ１７は−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ
Ｒ１０、−ＮＨＣＯＮＨ２　、−ＮＨＣＳＮＨ２　、

【化２６】 ；である。

【００３１】Ｒ１８及びＲ１９は独立してＣ１〜Ｃ４−
アルキルであるか、あるいは一緒に結合して−（ＣＨ２
）ｑ　−（ｑは２又は３である）である；

【００３２】Ｒ２０はＨ、−ＮＯ２　、−ＮＨ２　、−
ＯＨ又は−ＯＣＨ３である；

【００３３】Ｒ２１は（ａ）アリール、（ｂ）ヘテロア
リール又は（ｃ）Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、あるいはアリ
ール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−ＮＨ２　、−ＮＨ（
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
）２、−ＣＯ２Ｒ４ａ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ及び−ＣＦ
３　からなる群から選択される置換基で置換されたＣ１
〜Ｃ４−アルキルである。

【００３４】Ｒ２２は（ａ）アリール、（ｂ）ヘテロア
リール、（ｃ）Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、（ｄ）Ｃ
１〜Ｃ６−アルキル、あるいは、アリール、ヘテロアリ
ール、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｏ（
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）　、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキ
ル）、−ＣＦ３　、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ２　、
−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−（Ｃ１　〜Ｃ４−アルキル）　、
−ＮＨ２　、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）　、−Ｎ
（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２、−ＰＯ３Ｈ２　、−ＰＯ
（ＯＨ）（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、−ＰＯ（ＯＲ
４）Ｒ９　、モルホリニル及び　Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４−ア
ルキル）ピペラジニルからなる群から選択される置換基
で置換された置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は（ｅ）パー
フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである；

【００３５】Ｒ２２ａ　は（ａ）水素、（ｂ）アリール
、（ｃ）ヘテロアリール、（ｄ）Ｃ３〜Ｃ７−シクロア
ルキル、（ｅ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はアリール、ヘ
テロアリール、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）　、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４
−アルキル）　、−ＣＦ３　、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−
ＮＯ２　、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−（Ｃ１　〜Ｃ４−アル
キル）　、−ＮＨ２　、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
）　、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２、−ＰＯ３Ｈ２
　、−ＰＯ（ＯＨ）（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、−
ＰＯ（ＯＲ４）Ｒ９　、モルホリニルおよび　Ｎ−（Ｃ
１〜Ｃ４−アルキル）ピペラジニルからなる群から選択
される置換基で置換された置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（
ｆ）パーフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである；

【００３６】Ｘは（ａ）炭素−炭素単結合（ｂ）−ＣＯ
−、（ｃ）−Ｏ−、（ｄ）−Ｓ−、

【化２７】 （ｈ）−ＯＣＨ２−、（ｉ）−ＣＨ２Ｏ−、（ｊ）−Ｓ
ＣＨ２−、（ｋ）−ＣＨ２Ｓ−、（ｌ）−ＮＭＨＣ（Ｒ
９）（Ｒ１０）、（ｍ）−ＮＲ９ＳＯ２−、（ｎ）−Ｓ
Ｏ２ＮＲ９−、（ｏ）−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＨ−、
（ｐ）−ＣＨ＝ＣＨ−、（ｑ）−ＣＦ＝ＣＦ−、（ｒ）
−ＣＨ＝ＣＦ−、（ｓ）−ＣＦ＝ＣＨ−、（ｔ）−ＣＨ
２ＣＨ２−、（ｕ）−ＣＦ２ＣＦ２−、

【化２８】 である；ｒは１又は２である。｝及びその医薬的に使用
し得る塩を有する。

【００３７】“アルキル”、“アルケニル”、“アルキ
ニル”等はその基の炭素数が許容している総称基の直鎖
及び分枝鎖両基を包含する。特にことわらない限りこれ
らの総称量の個々の名称は直鎖基を意味する。例えば“
ブチル”とはノルマルブチル置換基ｎ−ブチルを意味す
る。

【００３８】式（Ｉ）の化合物の１実施態様はＲ１　が
（ａ）−ＣＯ２Ｒ４　、

【化２９】 （ｃ）−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ２２、（ｄ）−ＣＨ２ＳＯ２Ｎ
Ｈ−ヘテロアリール、（ｅ）−ＳＯ２ＮＨ　−ＣＯ−Ｒ
２２　、（ｆ）−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ−ＣＯ−Ｒ２２　、
（ｇ）−ＣＯＮＨ−ＳＯ２Ｒ２２、（ｈ）−ＣＨ２ＳＯ
２ＮＨ−ＳＯ２Ｒ２２、（ｉ）−ＮＨＳＯ２ＮＨＣＯ　
−Ｒ２２　、又は（ｊ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２　−Ｒ２
２　、であり

【００３９】Ｒ２ａがＨであり、Ｒ２ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ
、ＣＦ３　、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アル
ケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル又はアリールであり、
Ｒ３ａがＨであり、Ｒ３ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３　、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２
〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ５〜Ｃ６−シクロアルキル、−
ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５　、−ＳＯ２−ＣＨ３
　、ＮＨ２　、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２又は−
ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ３であり、

【００４０】Ｅが単結合、
−Ｏ−又は−Ｓ−であり、Ｒ６　が（ａ）Ｃ１〜Ｃ５ア
ルキル、又は、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキル、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ３　、ＣＣｌ３、−Ｏ−ＣＨ３　、−ＯＣ２Ｈ５　、
−Ｓ−ＣＨ３　、−Ｓ−Ｃ２Ｈ５、フェニルおよびＦか
らなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜Ｃ５
アルキル、（ｂ）Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル又はＣ２〜Ｃ
５−アルキニル又は（ｃ）Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキル
であり、

【００４１】Ｒ７　が（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６−ア
ルキル、あるいは、−ＯＨ−、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ
４ＣＯＲ２２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ２２　、−ＮＲ４ＣＯ
ＮＲ４Ｒ２２　置換基の１つで置換されたＣ１〜Ｃ６−
アルキル、又は（ｃ）アリール、あるいはＣｌ、−Ｆ、
−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、−ＣＯ２Ｒ４　、−Ｓ
Ｏ２Ｒ４　置換基の１つで置換されたアリールであり、

【００４２】Ｒ８ａおよびＲ８ｂが独立して（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ８−アルキル又は　ＣＯＯＲ　、ＯＣＯ
Ｒ４ａ、ＯＨ、アリール又は−（ＣＨ２）１−４Ｒ４置
換基の１つで置換されたＣ１〜Ｃ８−アルキル （ｃ）ＯＲ２２、（ｄ）−ＯＨ、（ｅ）−ＮＯ２　、（
ｆ）−Ｎ（Ｒ２２ａ）ＣＯＲ２２、（ｇ）−ＣＯＮＲ４
Ｒ２２、（ｈ）−Ｎ（Ｒ２２ａ）ＣＯ２Ｒ２２　、（ｉ
）−ＮＲ４Ｒ２２、（ｊ）Ｃｌ、Ｆ、又はＢｒ、（ｋ）
−ＣＦ３　、（ｌ）−ＣＯ２Ｒ４ａ、（ｍ）−ＣＯ−ア
リール、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）ｘ　−Ｒ２２　、（ｏ）−Ｓ
Ｏ２　−ＮＲ４Ｒ９　、（ｐ）−Ｎ（Ｒ２２ａ）ＳＯ２
Ｒ２２　、（ｑ）アリール、（ｒ）−Ｎ（Ｒ２２ａ）Ｃ
ＯＮＲ４Ｒ２２　、又は（ｓ）−Ｎ（Ｒ２２ａ）ＳＯ２
Ｎ（Ｒ４）Ｒ２２；であり、

【００４３】Ｘが単結合で
あり、ｒが１である、化合物である。

【００４４】この実施態様の１種としては式（Ｉ）のＡ
−Ｂ−Ｃが結合しているピリミジノンと一緒に

【化３０
】 群から選択される基を形成し、Ｅが単結合であり、Ｒ２
ｂ及びＲ３ｂがＨであり、Ｒ６　がＣ１〜Ｃ４アルキル
、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、シクロプロピル、−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＦ３　、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３又はシクロ
プロピルメチルでありＲ８ａ及びＲ８ｂが各々独立して
Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＯ２　、−ＮＲ４Ｒ２
２、−ＯＣＨ３、−ＮＲ２２ａ　ＣＯＯＲ２２、−Ｃｌ
、ＣＨ２ＣＯＯＲ４ａ　、−Ｓ（Ｏ）ｘ　−Ｒ２２　、
−ＮＲ２２ａ　ＣＯＮＲ４Ｒ２２、−ＣＨ２ＯＣＯ（Ｃ
１〜Ｃ４−アルキル）、−ＮＲ２２ａ　ＣＯＲ２２　、
−ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｆ、−ＣＨ２Ｐｈ　、又は−ＣＯＮ
Ｒ４Ｒ２２である化合物である。

【００４５】この種類の具体例は次の化合物（１）　２
−ｎ−ブチル−３−［（２′−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェン−４−イル）−メチル］フロ｛３，４−ｄ
｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（２）　５−イソプ
ロピル−２−ｎ−プロピル−３−［（２′−（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェン−４−イル）−メチル］フロ
｛３，４−ｄ｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（３）
　２−ブチル−３−［（２′−カルボキシビフェン−４
−イル）−メチル］チエノ｛３，４−ｄ｝ピリミジン−
４（３Ｈ）−オン、（４）　２−ブチル−３−［（２′
−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）−
メチル］チエノ｛３，４−ｄ｝ピリミジン−４（３Ｈ）
−オン、（５）　５−イソプロピル−２−ｎ−プロピル
−３−［（２′−テトラゾール−５−イル）ビフェン−
４−イル）−メチル］チエノ｛３，４−ｄ｝ピリミジン
−４（３Ｈ）−オン、（６）　２−ｎ−ブチル−３−［
（２′−カルボキシビフェン−４−イル）−メチル］フ
ロ｛２，３−ｄ｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（７
）　２−ｎ−プロピル−３−［（２′−（テトラゾール
−５−イル）ビフェン−４−イル）−メチル］フロ｛２
，３−ｄ｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（８）　５
−イソプロピル−２−ｎ−プロピル−３−［（２′−テ
トラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）−メチル
］フロ｛２，３−ｄ｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（９）　５−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ｎ−ペンチル）ア
ミノ−２−ｎ−プロピル−３−［（２′−（テトラゾー
ル−５−イル）ビフェン−４−イル）−メチル］フロ｛
２，３−ｄ｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（１０）
　　２−ｎ−ブチル−５−メチル−３−［（２′−（テ
トラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）−メチル
］チエノ｛２，３−ｄ｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
、

【００４６】（１１）　　５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ
−ブチルオキシカルボニル）アミノ−２−ｎ−プロピル
−３−［（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン
−４−イル）−メチル］チエノ｛２，３−ｄ｝ピリミジ
ン−４（３Ｈ）−オン、（１２）　　５−（Ｎ−（４−
フルオロ−ベンジル）−Ｎ−ｎ−ブチル）アミノ−２−
ｎ−プロピル−３−［（２′−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェン−４−イル）−メチル］チエノ｛２，３−
ｄ｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（１３）　　６−
イソプロピル−２−エチル−３−［（２′−（（４−フ
ルオロベンゾイルアミノ）スルホニル）−（１，１′−
ビフェニル）−４−イル）メチル］チエノ｛２，３−ｄ
｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（１４）　　５−（
Ｎ−（ベンゾイル）−Ｎ−ｎ−ペンチル）アミノ−２−
エチル−３−［（２′−（テトラゾール−５−イル）ビ
フェン−４−イル）−メチル］チエノ｛２，３−ｄ｝ピ
リミジン−４（３Ｈ）−オン、（１５）　　５−（Ｎ−
メチル−イソプロピルカルバモイル）−アミノ−２−プ
ロピル−［（２′−（（ベンゾイルアミノ）スルホニル
）−（１，１′−ビフェニル）−４−イル）−メチル］
チエノ｛２，３−ｄ｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（１６）　　２−ブチル−５−カルボキシ−３−［（２
′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）
−メチル］チエノ｛２，３−ｄ｝ピリミジン−４（３Ｈ
）−オン、（１７）　　２−プロピル−３−［（２′−
（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）−メ
チル］ピロロ（３，２−ｄ）−ピリミジン−４（３Ｈ）
−オン、（１８）　　２−プロピル−７−（２−ベンジ
ルヘキシル）−３−［（２′−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェン−４−イル）−メチル］ピロロ（３，２−
ｄ）−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（１９）　　２
−シクロプロピル−７−フェニル−［（２′−（（ベン
ゾイルアミノ）スルホニル）−（１，１′−ビフェニル
）−４−イル）メチル］ピロロ（３，２−ｄ）−ピリミ
ジン−４（３Ｈ）−オン、（２０）　　２−ブチル−５
−イソブチル−３−［（２′−カルボキシビフェン−４
−イル）−メチル］ピロロ（３，２−ｄ）−ピリミジン
−４（３Ｈ）−オン、

【００４７】（２１）　　６−イソプロピル−２−プロ
ピル−３−［（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェン−４−イル）−メチル］ピロロ（３，２−ｄ）−ピ
リミジン−４（３Ｈ）−オン、（２２）　　５−メチル
−２−ヘキシル−３−［（２′−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェン−４−イル）−メチル］ピロロ（３，４−
ｄ）−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（２３）　　６
−ブチル−２−プロピル−３−［（２′−カルボキシビ
フェン−４−イル）−メチル］ピロロ（３，４−ｄ）−
ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（２４）　　７−メチ
ル−２−プロピル−３−［（２′−（テトラゾール−５
−イル）ビフェン−４−イル）−メチル］ピロロ（２，
３−ｄ）−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（２５）　
　５−イソプロピル−７−メチル−２−プロピル−３−
［（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）−メチル］ピロロ（２，３−ｄ）−ピリミジン−
４（３Ｈ）−オン、（２６）　　５−（Ｎ−メチル−（
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−カルバモイル）アミノ
−２−プロピル−［（２′（（ベンソイルアミノ）スル
ホニル）−（１，１′−ビフェニル）−４−イル）メチ
ル］ピロロ（２，３−ｄ）−ピリミジン−４（３Ｈ）−
オン、（２７）２−エチル−５−（Ｎ−（４−トリフル
オロメチルベンゾイル）−Ｎ−ｎ−ペンチル）アミノ−
３−［（２′−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４
−イル）−メチル］ピロロ（２，３−ｄ）−ピリミジン
−４（３Ｈ）−オン、（２８）　　２−プロピル−３−
［（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）メチル］チエノ｛３．２−ｄ｝ピリミジン−４（
３Ｈ）−オン、（２９）　　２−プロピル−６−イソプ
ロピル−７−メチル−３−［（２′−（テトラゾール−
５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］チエノ｛３，
２−ｄ｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（３０）　　
２−プロピル−６−メチル−３−［（２′−（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］チエノ
｛３，２−ｄ｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、

【００
４８】（３１）　　２−ｎ−ブチル−３−［（２′−（
テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル
］フロ｛３，２−ｄ｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（３２）　　２−シクロプロピル−３−［（２′−（テ
トラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］
フロ｛３，２−ｄ｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、（
３３）　　７−メチル−２−ｎ−プロピル−３−［（２
′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）
メチル］フロ｛３，２−ｄ｝ピリミジン−４（３Ｈ）−
オン、（３４）　　２−ｎ−ブチル−３−［（２′−テ
トラゾール−５−イル）−ビフェン−４−イル）−メチ
ル］−チエノ｛３，２−ｄ｝ピリミジン−４（３Ｈ）−
オン及び、（３５）　　２−ブチル−３−［（２′−テ
トラゾール−５−イル）−ビフェン−４−イル）メチル
］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ
｛２，３−ｄ｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン。

【００４９】この実施態様の別の種類は式（Ｉ）のＡ−
Ｂ−Ｃが結合しているピリミジノンと一緒になって

【化
３１】 群から選択される基を形成し、ＹがＯ、Ｓ又はＮＲ７　
であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂが各々独立し
て、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニ
ル、　Ｃ２　〜Ｃ６−アルキニル、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｎ
Ｏ２　又は−ＣＦ３　であり；Ｒ６　がＣ１〜Ｃ４アル
キル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３　、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル又はシ
クロプロピルメチルであり、Ｒ７　がＨ又はＣ１〜Ｃ６
−アルキルであり、Ｒ８ａ及びＲ８ｂが独立してＨ、−
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＯ２　、−ＮＲ４Ｒ２２、−
ＯＣＨ３、−ＮＲ４ＣＯＯＲ２２　、−Ｃｌ、ＣＨ２Ｃ
ＯＯＲ４ａ　、−Ｓ（Ｏ）ｘ　−Ｒ２２　、ＮＲ４ＣＯ
ＮＲ４Ｒ２２　、ＣＨ２ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
）、−ＮＲ４ＣＯＲ２２、−ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｆ、−Ｃ
Ｈ２Ｐｈ　、又は−ＣＯＮＲ４Ｒ２２である化合物であ
る。

【００５０】この種類の範囲内の具体的な化合物は、（
１）　６−シクロプロピル−１，５−ジヒドロ−５−［
（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル）−メチル］−４Ｈ−ピラゾロ｛３，４−ｄ｝ピリミ
ジン−４−オン、（２）　１，５−ジヒドロ−１，３−
ジメチル−６−プロピル−５−［（２′−（テトラゾー
ル−５−イル）−ビフェン−４−イル）−メチル］−４
Ｈ−ピラゾロ｛３，４−ｄ｝ピリミジン−４−オン、（
３）　６−ブチル−１，５−ジヒドロ−３−イソプロピ
ル−５−［（２′−（テトラゾール−５−イル）−ビフ
ェン−４−イル）−メチル］−４Ｈ−ピラゾロ｛３，４
−ｄ｝ピリミジン−４−オン、（４）　１，５−ジヒド
ロ−６−エチル−３−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ｎ−ペン
チル）アミノ−５−［（２′−テトラゾール−５−イル
）ビフェン−４−イル）−メチル］−４Ｈ−ピラゾロ−
｛３，４−ｄ｝ピリミジン−４−オン、（５）　５−ｎ
−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−［（２′−カルボキ
シビフェン−４−イル）−メチル］−４Ｈ−ピラゾロ｛
４，３−ｄ｝ピリミジン−７−オン、（６）　１，６−
ジヒドロ−３−イソプロピル−５−ｎ−プロピル−６−
［（２′−テトラゾール−５−イル）−ビフェン−４−
イル）−メチル］−４Ｈ−ピラゾロ−｛４，３−ｄ｝ピ
リミジン−７−オン、（７）１−ベンジル−１，６−ジ
ヒドロ−５−ｎ−プロピル−６［（２′−テトラゾール
−５−イル）ビフェン−４−イル）−メチル］−４Ｈ−
ピラゾロ−｛４，３−ｄ｝ピリミジン−７−オン、（８
）　２−ブチル−１，７−ジヒドロ−１−［（２′−テ
トラゾール−５−イル）−ビフェン−４−イル）−メチ
ル］−６Ｈ−プリン−６−オン、（９）　１，７−ジヒ
ドロ−２−プロピル−１−［（２′−テトラゾール−５
−イル）−ビフェン−４−イル）−メチル］−６Ｈ−プ
リン−６−オン、（１０）　　１，７−ジヒドロ−７−
メチル−２−プロピル−１−［（２′−テトラゾール−
５−イル）ビフェン−４−イル）−メチル］−６Ｈ−プ
リン−６−オン、

【００５１】（１１）　　１，９−ジ
ヒドロ−９−メチル−２−ｎ−プロピル−１−［（２′
−テトラゾール−５−イル）−ビフェン−４−イル）−
メチル］−６Ｈ−プリン−６−オン、（１２）　　１，
７−ジヒドロ−７−（４−フルオロベンジル）−２−ｎ
−プロピル−１−［（２′−テトラゾール−５−イル）
−メチル］−６Ｈ−プリン−６−オン、（１３）　　１
，７−ジヒドロ−２−エチル−８−（Ｎ−（４−フルオ
ロ−ベンジル）−Ｎ−ｎ−ブチル）アミノ−１−［（２
′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）
メチル］−６Ｈ−プリン−６−オン、（１４）　　１，
７−ジヒドロ−２−ブチル−８−イソプロピル−１−［
（２′−（（ベンゾイルアミノ）−スルホニル）−（１
，１′−ビフェニル）−４−イル）メチル］−６Ｈ−プ
リン−６−オン、（１５）　　１，９−ジヒドロ−８−
イソブチル−７−メチル−２−ｎ−プロピル−１−［（
２′−（（３，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）スル
ホニル）−（１，１′−ビフェニル）−４−イル）メチ
ル］−６Ｈ−プリン−６−オン、（１６）　　１，９−
ジヒドロ−９−メチル−２−ｎ−プロピル−８−トリフ
ルオロメチル−１−［（２′−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェン−４−イル）メチル］−６Ｈ−プリン−６
−オン、（１７）　　６−ｎ−ブチル−５−［（２′−
カルボキシビフェン−４−イル）−メチル］イソチアゾ
ロ｛３，４−ｄ｝ピリミジン−４（５Ｈ）−オン、（１
８）　　３−イソプロピル−６−ｎ−プロピル−５−［
（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル）−メチル］イソチアゾロ｛３，４−ｄ｝ピリミジン
−４（５Ｈ）−オン、（１９）　　６−エチル−３−（
Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−Ｎ−ベンジル）ア
ミノ−５−［（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェン−４−イル）メチル］イソチアゾロ｛３，４−ｄ｝
ピリミジン−４（５Ｈ）−オン、（２０）　　３−メチ
ル−６−ｎ−プロピル−５−［（２′−（（３，６−ジ
クロロベンゾイルアミノ）スルホニル）−（１，１′−
ビフェニル）−４−イル）メチル］イソチアゾロ｛３，
４−ｄ｝ピリミジン−４（５Ｈ）−オン、

【００５２】（２１）　　５−ｎ−ブチル−６−［（２
′−カルボキシビフェン−４−イル）−メチル］イソチ
アゾロ｛４，３−ｄ｝ピリミジン−７（６Ｈ）−オン、
（２２）　　５−ｎ−プロピル−６−［（２′−（テト
ラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］イ
ソチアゾロ｛４，３−ｄ｝ピリミジン−７（６Ｈ）−オ
ン、（２３）　　３−メチル−５−ｎ−プロピル−６−
［（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−
イル）−メチル］イソチアゾロ｛４，３−ｄ｝ピリミジ
ン−７（６Ｈ）−オン、（２４）　　５−ｎ−プロピル
−６−［（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン
−４−イル−メチル］イソチアゾロ｛４，５−ｄ｝ピリ
ミジン−７（６Ｈ）−オン、（２５）　　５−イソブチ
ル−６−［（２′（（ベンゾイルアミノ）スルホニル）
−（１，１′−ビフェニル）−４−イル）メチル］イソ
チアゾロ｛４，５−ｄ｝ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
、（２６）　　５−ブチル−３−イソプロピル−６−［
（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル）−メチル］イソチアゾロ｛４，５−ｄ｝ピリミジン
−７（６Ｈ）−オン、（２７）　　６−ｎ−プロピル−
５−［（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−
４−イル）メチル］イソチアゾロ｛５，４−ｄ｝ピリミ
ジン−４（５Ｈ）−オン、（２８）　　３−イソプロピ
ル−６−ｎ−プロピル−５−［（２′−（テトラゾール
−５−イル）ビフェン−４−イル）−メチル］イソチア
ゾロ｛５，４−ｄ｝ピリミジン−４（５Ｈ）−オン、（
２９）　　６−エチル−３−メチル−５−［（２′−（
テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）−メチ
ル］イソチアゾロ｛５，４−ｄ｝ピリミジン−４（５Ｈ
）−オン、（３０）　　６−ｎ−プロピル−５−［（２
′（（ベンゾイルアミノ）スルホニル）−（１，１′−
ビフェニル）−４−イル）メチル］イソチアゾロ｛５，
４−ｄ｝ピリミジン−４（５Ｈ）−オン、

【００５３】
（３１）　　６−ｎ−ブチル−５−［（２′−カルボキ
シビフェン−４−イル）−メチル］イソキサゾロ｛３，
４−ｄ｝ピリミジン−４（５Ｈ）−オン、（３２）　　
３−イソプロピル−６−ｎ−プロピル−５−［（２′−
（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）−メ
チル］イソキサゾロ｛３，４−ｄ｝ピリミジン−４（５
Ｈ）−オン、（３３）　　３−（Ｎ−イソプロピルオキ
シカルボニル−Ｎ−ベンジル）アミノ−６−エチル−５
−［（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４
−イル）メチル］イソキサゾロ｛３，４−ｄ｝ピリミジ
ン−４（５Ｈ）−オン、（３４）　　６−ｎ−プロピル
−３−メチル−５−［（２′−（（３，６−ジクロロ−
ベンゾイルアミノ）スルホニル）−（１，１′−ビフェ
ニル）−４−イル）メチル］イソキサゾロ｛３，４−ｄ
｝ピリミジン−４（５Ｈ）−オン、（３５）　　５−ｎ
−ブチル−６−［（２′−カルボキシビフェン−４−イ
ル）−メチル］イソキサゾロ｛４，３−ｄ｝ピリミジン
−７（６Ｈ）−オン、（３６）　　５−ｎ−プロピル−
６−［（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−
４−イル）メチル］イソキサゾロ｛４，３−ｄ｝ピリミ
ジン−７（６Ｈ）−オン、（３７）　　５−ｎ−プロピ
ル−３−メチル−６−［（２′−（テトラゾール−５−
イル）ビフェン−４−イル）メチル］イソキサゾロ｛４
，３−ｄ｝ピリミジン−７（６Ｈ）−オン、（３８）　
　５−ｎ−プロピル−６−［（２′−（テトラゾール−
５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］イソキサゾロ
｛４，５−ｄ｝ピリミジン−７（６Ｈ）−オン、（３９
）　　５−イソブチル−６−［（２′−（（ベンゾイル
アミノ）スルホニル）−（１，１′−ビフェニル）−４
−イル）メチル］イソキサゾロ｛４，５−ｄ｝ピリミジ
ン−７（６Ｈ）−オン、（４０）　　５−ｎ−ブチル−
３−イソプロピル−６−［（２′−（テトラゾール−５
−イル）ビフェン−４−イル）メチル］イソキサゾル｛
４，５−ｄ｝ピリミジン−７（６Ｈ）−オン、

【００５４】（４１）　　６−ｎ−プロピル−５−［（
２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル
）メチル］イソキサゾロ｛５，４−ｄ｝ピリミジン−４
（５Ｈ）−オン、（４２）　　３−イソプロピル−６−
ｎ−プロピル−５−［（２′−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェン−４−イル）−メチル］イソキサゾロ｛５
，４−ｄ｝ピリミジン−４（５Ｈ）−オン、（４３）　
　６−エチル−３−メチル−５−［（２′−（テトラゾ
ール−５−イル）ビフェン−４−イル）−メチル］イソ
キサゾロ｛５，４−ｄ｝ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
、（４４）　　５−ｎ−プロピル−６−［（２′−（（
ベンゾイルアミノ）スルホニル）−（１，１′−ビフェ
ニル）−４−イル）メチル］イソキサゾロ｛４，５−ｄ
｝ピリミジン−７（６Ｈ）−オン、（４５）　　５−ｎ
−プロピル−６−［（２′−（テトラゾール−５−イル
）ビフェン−４−イル）メチル］チアゾロ｛４，５−ｄ
｝ピリミジン−７（６Ｈ）−オン、（４６）　　２−メ
チル−５−ｎ−プロピル−６−［（２′−（テトラゾー
ル−５−イル）ビフェン−４−イル）−メチル］チアゾ
ロ｛４，５−ｄ｝ピリミジン−７（６Ｈ）−オン、（４
７）　　５−ｎ−プロピル−２−イソプロピル−６−［
（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル）−メチル］チアゾロ｛４，５−ｄ｝ピリミジン−７
（６Ｈ）−オン、（４８）　　５−エチル−２−フェニ
ル−６−［（２′−（（ベンゾイルアミノ）スルホニル
）−（１，１′−ビフェニル）−４−イル）メチル］チ
アゾロ｛４，５−ｄ｝ピリミジン−７（６Ｈ）−オン、
（４９）　　５−ブチル−２−（４−ピリジル）−６−
［（２′−（（４−フルオロベンゾイルアミノ）スルホ
ニル）−（１，１′−ビフェニル）−４−イル）メチル
］チアゾロ｛４，５−ｄ｝ピリミジン−７（６Ｈ）−オ
ン、（５０）５−ｎ−ブチル−６−［（２′−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル］チア
ゾロ｛５，４−ｄ｝ピリミジン−７（６Ｈ）−オン、

【００５５】（５１）　　５−ｎ−プロピル−６−［（
２′−カルボキシビフェン−４−イル）−メチル］チア
ゾロ｛５，４−ｄ｝ピリミジン−７（６Ｈ）−オン、（
５２）　　５−ｎ−プロピル−２−トリフルオロメチル
−６−［（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン
−４−イル）−メチル］チアゾロ｛５，４−ｄ｝ピリミ
ジン−７（６Ｈ）−オン、（５３）　　５−ｎ−プロピ
ル−２−イソプロピル−６−［（２′−テトラゾール−
５−イル）ビフェン−４−イル）−メチル］チアゾロ｛
５，４−ｄ｝ピリミジン−７（６Ｈ）−オン、（５４）
　　５−エチル−２−カルボキシ−６−［（２′−（（
ベンゾイルアミノ）スルホニル）−（１，１′−ビフェ
ニル）−４−イル）メチル］チアゾロ｛５，４−ｄ｝ピ
リミジン−７（６Ｈ）−オン、（５５）　　５−ブチル
−２−ヒドロキシメチル−６−［（２′−（（フルオロ
ベンゾイルアミノ）スルホニル）−（１，１′−ビフェ
ニル）−４−イル）メチル］チアゾロ｛５，４−ｄ｝ピ
リミジン−７（６Ｈ）−オン、（５６）　　５−ｎ−プ
ロピル−６−［（２′−（テトラゾール−５−イル）ビ
フェン−４−イル）メチル］オキサゾロ｛４，５−ｄ｝
ピリミジン−７（６Ｈ）−オン、（５７）　　５−ｎ−
プロピル−２−メチル−６−［（２′−（テトラゾール
−５−イル）ビフェン−４−イル）−メチル］オキサゾ
ロ｛４，５−ｄ｝ピリミジン−７（６Ｈ）−オン、（５
８）　　５−ｎ−プロピル−２−イソプロピル−６−［
（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イ
ル）−メチル］オキサゾロ｛４，５−ｄ｝ピリミジン−
７（６Ｈ）−オン、（５９）　　５−エチル−２−フェ
ニル−６−［（２′−（（ベンゾイルアミノ）スルホニ
ル）−（１，１′−ビフェニル）−４−イル）メチル］
オキサゾロ｛４，５−ｄ｝ピリミジン−７（６Ｈ）−オ
ン、（６０）５−ブチル−２−（４−ピリジル）−６−
［（２′−（（フルオロベンゾイルアミノ）スルホニル
）−（１，１′−ビフェニル）−４−イル）メチル］オ
キサゾロ｛４，５−ｄ｝ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
、

【００５６】（６１）　　５−ｎ−ブチル−６−［（２
′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イルメ
チル］オキサゾロ｛５，４−ｄ｝ピリミジン−７（６Ｈ
）−オン、（６２）　　５−ｎ−プロピル−６−［（２
′−カルボキシビフェン−４−イル）メチル］オキサゾ
ロ｛５，４−ｄ｝ピリミジン−７（６Ｈ）−オン、（６
３）　　５−ｎ−プロピル−２−トリフルオロメチル−
６−［（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−
４−イル）メチル］オキサゾロ｛５，４−ｄ｝ピリミジ
ン−７（６Ｈ）−オン、（６４）　　５−ｎ−プロピル
−２−イソプロピル−６−［（２′−（テトラゾール−
５−イル）ビフェン−４−イル）−メチル］オキサゾロ
｛５，４−ｄ｝ピリミジン−７（６Ｈ）−オン、（６５
）　　５−エチル−２−カルボキシ−６−［（２′−（
（ベンゾイルアミノ）スルホニル）−（１，１′−ビフ
ェニル）−４−イル）メチル］オキサゾロ｛５，４−ｄ
｝ピリミジン−７（６Ｈ）−オン、（６６）　　５−ブ
チル−２−ヒドロキシメチル−６−［（２′−（（４−
フルオロベンゾイルアミノ）スルホニル）−（１，１′
−ビフェニル）−４−イル）メチル］オキサゾロ｛５，
４−ｄ｝ピリミジン−７（６Ｈ）−オン及び（６７）　
　２，５−ジヒドロ−２−イソプロピル−５−［（２′
−（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）−
メチル］−４Ｈ−ピラゾロ｛３，４−ｄ｝ピリミジン−
４−オンである。

【００５７】ビフェニルメチル置換基を含む式（Ｉ）の
化合物を命名する際には、以下に示される化合物（ｉ）
に対する次の２つの名称は同等だとみなされることに留
意してほしい。

【化３２】 （１）　２−ｎ−ブチル−５−メチル−３−［（２′−
（テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチ
ル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−（３Ｈ）−
オン；または、（２）　２−ｎ−ブチル−５−メチル−
３−［（２′−（テトラゾール−５−イル）［１，１′
］−ビフェニル−４−イル）メチル］チエノ［２，３−
ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン。

【００５８】図式に使用された略語 ＤＭＡＰ　　　　ジメチルアミノピリジン−ＯＴｓ　　
　　ｐ−トルエンスルホネート−ＯＴｆ　　　　トリフ
ルオロメタンスルホネートＤＭＦ　　　　　　ジメチル
ホルムアミドＤＢＵ　　　　　　１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］ウンデカン ＦＡＢＭＳ　　高速原子衝撃質量分析 ＴＨＦ　　　　　　テトラヒドロフランＤＭＳＯ　　　
　ジメチルスルホキシドＥｔＡｃ　　　　酢酸エチル ＨＯＡｃ　　　　酢酸 ＴＦＡ　　　　　　トリフルオロ酢酸 図式に引用された参考文献 １　　複素環式化合物−縮合ピリミジンの化学、パート
　　１−キナゾリン、Ｗ．　Ｌ．　Ｆ．　Ａｒｍａｒｅ
ｇｏ，　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅ
ｒｓ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　１９６７。 ２　　“キナゾリン”、Ｗ．　Ｌ．　Ｆ．　Ａｒｍａｒ
ｅｇｏ，　　Ａｄｖ．　ｉｎ　Ｈｅｔ　Ｃｈｅｍ．，　
Ｖｏｌ　２４　、Ｐｇ１、１９７９。 ３　　ピロールについては：Ｒ．　Ｂｏｅｈｍ，　Ｒ．
　Ｐｅｃｈ，　　Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，　２４５、１９
９０。 ４　　ピラゾールについては：Ｃ．　Ｃ．　Ｃｈｅｎｇ
，　Ｒ．　Ｋ．　Ｒｏｂｉｎｓ，　　Ｊ．　Ｏｒｇ．　
Ｃｈｅｍ．，　１９１、１９５８。 ５　　フランについては：Ｓ．　Ｓ　Ｓａｎｇａｐｕｒ
ｅ，　Ｙ．　Ｓ．　Ａｇａｓｉｍｕｎｄｉｎ，　　Ｊ．
　Ｉｎｄ．　Ｃｈｅｍ．　６２７　、１９７８。 ６　　ピラゾールおよびチオフェンについては：Ｓｍｉ
ｔｈｋｌｉｎｅ　Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｃｏｒｐ　ＥＰ−３
４９−２３９−Ａ。 ７　　チオフェンについては：Ｃ．　Ｊ．　Ｓｈｉｓｈ
ｏｏ，　Ｍ．　Ｂ．　Ｄｅｖａｎｉ，　Ｋ．　Ｓ．　Ｂ
ｈａｄｔｉ，　Ｓ．　Ｍｏｈａｎ，　Ｌ．　Ｔ．　Ｐａ
ｔｅｌ，　Ｉｎｄｉａｎ　Ｊ．　Ｃｈｅｍ．，　１０３
９　、１９８９。 ８　　イソチアゾール｛５，４−ｄ｝ピリミジノンにつ
いては：Ｓ．　Ｒｕｊａｐｐａ，　Ｂ．Ｇ．　Ａｄｖａ
ｎｉ，　Ｒ．　Ｓｐｅｅｎｉｖｓａｉｎ．，　　Ｉｎｄ
．　Ｊ．　Ｃｈｅｍ．，　３９１、１９７６。 ９　　チオフェン、フラン、ピロールについては：Ｋ．
　Ｇ．　Ｄａｖｅ，　Ｃ．　Ｊ．　Ｓｈｉｓｈｏｖ，Ｍ
．　Ｂ．　Ｄｅｖａｎｉ，　Ｒ．　Ｋａｌｙａｎａｒａ
ｍａｎ，　Ｓ．　Ａｎａｎｔｈａｎ，　Ｇ．　Ｖ．　Ｂ
ｈａｄｔｉ，　　Ｊ．　Ｈｅｔ．　Ｃｈｅｍ．，　１４
９７　、１９８０。 １０　　プリンについては：Ａ．　Ｙａｍａｚａｋｉ，
　Ｉ．　Ｋｕｍａｓｈｉｒｏ，　Ｔ．　Ｔａｋｅｎｉｓ
ｈｉ，　　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．，　３２５８　
、１９６７。 １１　　イソチアゾール｛４，５−ｄ｝および｛４，３
−ｄ｝ピリミジノンについては：Ａ　Ｈｏｌｌａｎｄ，
　Ｒ．　Ｓｌａｃｋ　Ｔ．　Ｆ．　Ｗａｒｒｅｎ，　Ｄ
．　Ｂｕｔｔｉｍｏｒｅ，　Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ
．　７２７７、１９６５。 １２　　ピラゾールについては：Ｒ．　Ｂｏｈｍ，　　
Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，　４５　、２８２　、１９９０。 １３　　チオフェンについては：Ｍ．　Ｓ．　Ｍａｎｈ
ａｓ，　Ｓ．　Ｄ．　Ｓｈａｒｍａ，　Ｓ．　Ｇ　Ａｍ
ｉｎ，　　Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　　１０６、１
９７１。 １４　　プリンについては：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖ
ｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，
　Ａ．　Ｒ．　Ｋａｔｒｉｚｋｙ　ａｎｄ　Ｃ．　Ｒｅ
ｅｓ．　Ｖｏｌｕｍｅ　５、Ｐｇ　５６７。 １５　　プリンについては：Ｂｅｒｇｍａｎ　ａｎｄ　
Ｔｕｍａｒｉ，　Ｊ．　Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ．　　４４６
８、１９６１。 １６　　プリンについては：複素環式化合物、縮合ピリ
ミジン、パート　　２−プリン　　Ｊ．　Ｈ．　Ｌｉｓ
ｔｅｒ．　Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，　
Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　１９７１。 １７　　プリンについては：Ｅ．　Ｒｉｃｈｔｅｒ，　
Ｊ．　Ｅ．　Ｌｏｅｆｆｌｅｒ，　Ｅ．　Ｃ．　Ｔａｙ
ｌｏｒ，　Ｊ．　Ａｍ．Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　　３
１４４、１９５９。 １８　　フランについては：Ｊ．　Ｐ．　Ｍａｒｑｕｅ
ｔ，　Ｊ．　Ａ．　Ｌｏｕｉｓｆｅｒｔ，　Ｅ．　Ｂｉ
ｓａｇｎｉ．　ＢｕｌｌＳｏｃ．　Ｃｈｉｍ，　Ｆｒａ
ｎｃｅ，　４３４４、１９６９。 １９　　Ｃｈｅｍ　Ｓｃｒｉｐｔａ，　１３５　、１９
８１。 ２０　　ピロールについては：Ｔ．　Ｍｕｒａｔａ，　
Ｔ．　Ｓｕｇａｗａｒａ，　Ｋ．　Ｕｋａｗａ．，　　
Ｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｂｕｌｌ．，　２６、３０
８３、１９７８。 ２１　　オキサゾロ｛５，４−ｄ｝ピリミジン−７（６
Ｈ）−オンについては：Ｖ．Ｄ．　Ｐａｔｉｌ，　Ｌ．
　Ｂ．　Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，　　Ｊ．　Ｈｅｔ．　Ｃｈ
ｅｍ．，　５０３、１９７１。 ２２　　オキサゾロ｛４，５−ｄ｝ピリミジン−７（６
Ｈ）−オンについては：Ｍ．Ｓｅｋｉｙａ，　Ｊ．　Ｓ
ｕｚｕｋｉ．，　　Ｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｂｕｌ
ｌ．，　２２４２、１９７０。

【００５９】式（Ｉ）の化合物は下記の反応および技術
を使用して合成することができる。反応は使用された試
薬および材料に対して適当でかつ変換が達成されるため
に適する溶媒中で行われる。構造の複素環および他の部
分に存在する機能性は意図した化学的変換と矛盾しては
ならないということは有機合成の当業者には当然理解さ
れる。使用する反応および技術に応じて、合成段階の順
序を変えること、必要とされる保護基の使用とそれに続
く脱保護を含むことができ、そして生成すべき個々のピ
リミジノン縮合複素環に応じて、個々の出発物質の使用
および環化段階に関して異る方策が採用できる。

【００６０】キナゾリノンの合成に対する一般的な情報
はいくつかの参照研究（１、２）に見出すことができる
。キナゾリノン構造群の化学的特性の大部分は式（Ｉ）
の化合物の製造および修飾に利用することができる。

【００６１】Ｅが単結合であって所望の複素環に縮合さ
れたピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２）の製造はいく
つもの方法によって達成することができる（図式１）。 酸クロリド、三級塩基およびアシルクロリドで、（３）
のような隣位置換されたアミノニトリルを処理するとア
ミドを生じる。塩基性過酸化水素でニトリルを加水分解
し、続いて加熱することにより所望のピリミジノン複素
環（２）を生じる（３、４、５）。あるいは隣位置換さ
れたアミノエステルまたはカルボン酸（４）を酸性また
は塩基性条件のもとにイミデートエステルを使用して処
理すると、ピリミジノン（２）への変換が生じる（６、
７、８、９）。さらに、（５）などの隣位置換されたア
ミノアミドはオルトアセテートと縮合して（３）を生じ
る（１０、１１）。

【００６２】

【化３３】

【００６３】ｒ＝１である式（Ｉ）の化合物の製造は、
適当な塩基性条件のもとでハロゲン化ベンジル（６）に
より複素環（３）をアルキル化することによって達成で
きる（スキーム２）。いかなる個々の系に使用される方
法も問題の複素環、それが保護されているかまたはいな
いかおよび複素環の官能化の状態によって変ってくる。 アルキル化性条件の選択も複素環のアルキル化の個々の
位置化学によって変ってくる。溶媒、塩基、温度および
全体の反応方法論を変えることにより、観察されるアル
キル化位置化学を制御することができる。Ｒ１　基上の
保護基はどれも適当な条件のもとに除去できる。あるい
は、Ｒ１　基は当業者に知られている技術を使用して組
み立てることができる。

【００６４】

【化３４】 （ａ）　ＮａＨ、６、ＤＭＦ （ｂ）　Ｋ２ＣＯ３、アセトン、ＰＴＣ　、６（ｃ）ｉ
）　　ＴＭＳＮＨＲＭＳ ｉｉ）　６ （ｄ）Ｒ１　がｔ−ブチルまたはトリフェニルメチルで
あるとき、酢酸またはＨＣｌ　／ＭｅＯＨで処理される
。 （ｅ）Ｒ１　がシアノであるとき、（ＣＨ３）３ＳｎＮ
３で処理する。

【００６５】

【化３５】

【００６６】ｒ＝１または２の場合に、上記の方法は反
応性の消失または不足により適していない。代わりとし
て（スキーム３）、隣接のアミノカルボン酸（７）は第
三アミン塩基の存在下に極性の非プロトン性溶媒中で２
当量のアシル化剤で処理すると加熱後、ベンゾキサジン
（８）（１２、１３）を生じる。一般式（９）のアミン
を添加し、塩基の存在または不在下で加熱すると、適当
な脱保護を行って式（Ｉ）の生成物が生じる。さらに、
アミン（９）の代わりに反応混合物へ固形炭酸アンモニ
ウムを添加するとピリミジノン（２）が生じる。さらに
好ましいアルキル化剤を包含する反応化ベンジル（６）
（６ａおよび６ｂ、スキーム４）はヨーロッ特許出願公
開第２５３，３１０　号および同第２９１，９６９　号
およびその中に引用された参考文献に記述されているよ
うに製造することができる。しかしながら、Ｎｉ（Ｏ）
またはＰｄ（Ｏ）接触によるクロス−カップリング反応
〔Ｅ．　Ｎｅｇｉｓｈｉ，　Ｔ．　Ｔａｋａｈａｓｈｉ
，およびＡ．　Ｏ．　Ｋｉｎｇ，　Ｏｒｇ．　Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ，　６６、６７（１９８７）〕を用いた、ビ
フェニル前駆物質（１０ａ）、（１０ｂ）および（１０
ｃ）を製造する好ましい方法についてスキーム４に概略
に示してある。スキーム４に示されているように、ｔ−
ＢｕＬｉにより４−ブロモトルエン（１１）を処理し、
続いてＺｎＣｌ２　溶液を添加すると有機亜鉛化合物（
１２）が生成する。化合物（１２）は次いで　Ｎｉ（Ｐ
Ｐｈ３）２Ｃｌ２　触媒の存在下に（１３ａ）または（
１３ｂ）と結合して所望のビフェニル化合物１０ａまた
は１０ｂを生成する（ＰＰｈ３＝トリフェニルホスフィ
ン）。同様に、１−ヨード−２−ニトロベンゼン（１３
ｃ）はＰｄ（ＰＰｈ３）４　触媒〔Ｃｌ２Ｐｄ（ＰＰｈ
３）２を（ｉ−Ｂｕ）２ＡｌＨ　（２当量）で処理して
調製〕の存在下に有機亜鉛化合物（１２）と結合してビ
フェニル化合物（１０ｃ）を生じる。これらの前駆物質
（１０ａ）、（１０ｂ）および（１０ｃ）は、ヨーロッ
パ特許出願公開第２５３，３１０　号および同第２９１
，９６９　号に記述された手順により、そのあとそれぞ
れハロメチルビフェニル誘導体（６ａ）、（６ｂ）およ
び（６ｃ）に変換される。

【００６７】

【化３６】

【００６８】第２のフェニル環（Ｒ２ａ、Ｒ２ｂは水素
でない）にさらに置換があるとき、Ｐｄ（Ｏ）を触媒と
したクロス−カップリング反応〔Ｊ．　Ｋ．　Ｓｔｉｌ
ｌｅ，　Ａｎｇｒｅｗ．　Ｃｈｅｍ．　Ｉｎｔ．Ｅｄ．
　Ｅｎｇｌ．，　（２５）、５０８（１９８６）〕を用
いて、ビフェニル前駆物質（１０ｄ）および（１０ｅ）
を製造する好ましい方法が、スキーム４ａに概略を示し
てある。

【００６９】スキーム４ａに示されているように、ｐ−
トリルトリメチルスズ（１４）は５モル％のＰｄ（ＰＰ
ｈ３）４　の存在下に、還流しているトルエン中で（１
３ｄ）または（１３ｅ）と結合して所望のビフェニル化
合物１０ｄおよび１０ｅを生成する。表Ｉはこの実験計
画案の合成的実用性を示す。化合物１０ｄ（Ｒ２　＝Ｎ
Ｏ２）および１０ｅ（Ｒ２　＝ＮＯ２）は、接触的水素
添加、ジアゾ化およびヨウ化銅（Ｉ）処理によりそれぞ
れの塩化物に変換することができる。フルオロアリール
ブロミドに対する直接カップリングでは得ることができ
ないフッ化ビフェニルは、還元、ジアゾニウムテトラフ
ルオロホウ酸塩の生成および熱分解を経て（１０ｄ）（
Ｒ２　＝ＮＯ２）および（１０ｅ）（Ｒ２　＝ＮＯ２）
から製造された。ついで前駆物質１０ｄ（Ｒ２　＝ＮＯ
２　またはＦまたはＣｌ）および１０ｅ（Ｒ２　＝ＮＯ
２　またはＦまたはＣｌ）は、ヨーロッパ特許出願公開
第２５３，３１０　号および同第２９２，９６９　号に
記述された手順によりハロメチルビフェニル誘導体（６
ｄ）および（６ｅ）にそれぞれ変換される。

【００７０】

【化３７】

【００７１】

【化３８】

【００７２】Ｒ１　が−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２２（式中、
Ｒ２　＝アルキル、アリールまたはヘテロアリール）で
ある式（Ｉ）の化合物は、スキーム５ａに概要を示した
ように対応するカルボン酸誘導体（１４）から製造でき
る。スキーム２またはスキーム３に記述されたようにし
て得られたカルボン酸（１４）は、低温で還流塩化チオ
ニル、好ましくは塩化オキザリルと、触媒量のジメチル
ホルムアミドを用いる処理により対応する酸クロリドに
転換することができる〔Ａ．　Ｗ．　Ｂｕｒｇｓｔａｈ
ｌｅｒ，　Ｌ．　Ｏ．　Ｗｅｉｇｅｌ，およびＣ．　Ｇ
．　Ｓｈａｆｅｒ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７６７（１９
７６）〕。酸クロリドは次いで　Ｒ２２ＳＯ２ＮＨ２の
アルカリ金属塩で処理して所望のアシルスルホンアミド
（１５）を生成することができる。あるいは、これらの
アシルスルホンアミドはＮ，Ｎ−ジフェニルカルバモイ
ル無水物中間体を使用してカルボン酸から製造すること
ができる〔Ｆ．　Ｊ．　Ｂｒｏｗｎ　等、ヨーロッパ特
許出願公開第１９９５４３号；Ｋ．　Ｌ．　Ｓｈｅｐａ
ｒｄ　およびＷ．　Ｈａｌｃｚｅｎｋｏ　Ｊ．　Ｈｅｔ
．　Ｃｈｅｍ．　　１６、３２１（１９７９）〕。好ま
しくはそのカルボン酸はアシル−イミダゾール中間体に
転換することができ、それは次いで適当なアリールまた
はアルキルスルホンアミドおよびジアザビシクロウンデ
カン（ＤＢＵ）で処理して処方のアシルスルホンアミド
１５を得ることができる〔Ｊ．　Ｔ．　Ｄｒｕｍｍｏｎ
ｄおよびＧ．　Ｊｏｈｎｓｏｎ，　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ．　Ｌｅｔｔ．，　２９、１６５３（１９８８）〕
。

【００７３】

【化３９】 ＊別法： ａ）（ｉ）　　ＳＯＣｌ２　、還流 （ｉｉ）　　Ｒ２２ＳＯ２ＮＨ−　Ｍ　＋　（式中、Ｍ
はＮａまたはＬｉである） ｂ）（ｉ）　　（ＣＯＣｌ）２−ＤＭＦ　、−２０℃（
ｉｉ）　　Ｒ２２ＳＯ２ＮＨ−　Ｍ　＋　ｃ）（ｉ）　
　Ｎ（Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル）（ピリジニウ
ムクロリド／ＮａＯＨ水溶液（ｉｉ）　　Ｒ２２ＳＯ２
ＮＨ−　Ｍ　＋　。

【００７４】Ｒ１　が　ＳＯ２ＮＨＣＯＲ２２　である
式（Ｉ）の化合物はスキーム５ｂに大よそ示したように
して製造することができる。ニトロ化合物、たとえば（
１０ｃ）（スキーム４に記述したように製造された）を
対応するアミノ化合物に還元して芳香族ジアゾニウム塩
化物の塩に変換することができ、それは次いで銅（ＩＩ
）塩の存在下に二酸化硫黄と反応させ対応する塩化アリ
ールスルホニル（１６）を生成することができる〔Ｈ．
　Ｍｅｅｒｗｅｉｎ，　Ｇ．　Ｄｉｔｔｍａｒ，　Ｒ．
　Ｇｏｌｌｎｅｒ，　Ｋ．　Ｈａｆｎｅｒ，　Ｆ．　Ｍ
ｅｎｓｃｈ　およびＯ．Ｓｔｅｉｆｏｒｔ，　Ｃｈｅｍ
．　Ｂｅｒ．　９０、８４１（１９５７）；Ａ．　Ｊ．
　Ｐｒｉｎｓｅｎ　およびＨ．　Ｃｅｒｆｏｎｔａｉｎ
，　Ｒｅｃｕｅｉｌ，　８４、２４（１９６５）；Ｅ．
　Ｅ．　Ｇｉｌｂｅｒｔ，　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　３
（１９６９）およびその中に引用された参考文献〕。塩
化スルホニルは水溶液中または不活性有機溶媒中のアン
モニア〔Ｆ．Ｈ．　ＢｅｒｇｈｅｉｍおよびＷ．　Ｂａ
ｋｅｒ，　Ｊ．　Ａｍｅｒ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，
６６、（１９４４）、１４５９〕、または炭酸アンモニ
ウムの乾燥粉末〔Ｅ．　Ｈ．　Ｈｕｎｔｒｅｓｓおよび
Ｊ．　Ｓ．　Ａｕｔｅｒｒｉｅｔｈ，　Ｊ．　Ａｍｅｒ
．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，６３（１９４１）、３４６
６；Ｅ．　Ｈ．　ＨｕｎｔｒｅｓｓおよびＦ．　Ｈ．　
Ｃａｒｔｅｎ，　Ｊ．　Ａｍｅｒ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏ
ｃ．，６２、（１９４０）、５１１〕と反応してスルホ
ンアミド（１７）を生成することができる。スルホンア
ミドは次いで好ましくはトリフェニルメチルクロリドお
よびトリエチルアミンとの反応によりトリフェニルメチ
ル基で保護された（１８）を生じる。臭化ベンジル（１
９）をスルホンアミド（１８）から製造し、次いで適当
な複素環式化合物のアルカリ金属塩と反応させ主要なス
ルホンアミド（２０）を生成することができる。あるい
は、１９はスキーム５ｅに記述されたように製造するこ
とができる。スルホンアミド（２０）はまた芳香族塩化
スルホニルをアンモニアで処理して製造することもでき
る。さらに、（２３）はスキーム５ｃに略図で示したよ
うにアリールアミン（２２）から製造することもできる
。（２３）を適当なアミン続いて塩化アシル（またはア
シル−イミダゾールまたは他のアシル化剤）と反応させ
て所望のアシルスルホンアミドを生成させることができ
る。

【００７５】

【化４０】 ａ．（ｉ）　　Ｈ２／Ｐｄ−Ｃ、 （ｉｉ）　　　ＮａＮＯ２　−ＨＣｌ　、（ｉｉｉ）　
　ＳＯ２　、ＡｃＯＨ、ＣｕＣｌ２　ｂ．　　　　ＮＨ
３　または（ＮＨ４）２ＣＯ３　ｃ．　　　　　　　　
（Ｃ６Ｈ５）３ＣＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、２５
℃ｄ．　　　　　　　　Ｎ−ブロモスクシンイミドｅ．
　　　　　　　　Ｒ２２ＣＯＣｌ　または　Ｒ２２ＣＯ
−Ｉｍまたは他のアシル化剤

【００７６】−ＳＯ２ＮＨＲ２２（式中、Ｒ２２はヘテ
ロアリールである）のようなＲ１　を持つ化合物はスキ
ーム５ｃに概略を示したように芳香族塩化スルホニル（
２３）と適当なヘテロアリールアミンを反応させること
により製造でき、（２４）を生じる。塩化スルホニル（
２３）は上に要点を述べたのと同様の化学手法を用いて
製造することができる。塩化スルホニル（２３）はこの
クラスの化合物の合成のための好ましい中間体である。 芳香族塩化スルホニルもまた芳香族スルホン酸のナトリ
ウム塩とＰＣｌ５またはＰＯＣｌ３　を反応させること
により製造することができる〔Ｃ．　Ｍ．　Ｓｕｔｅｒ
，硫黄の有機化学（Ｔｈｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｓｕｌｆｕｒ．　　Ｊｏｈｎ　Ｗｉ
ｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，４５９、（１９４４）〕。芳香
族スルホン酸前駆物質はクロロスルホン酸による芳香族
環のクロロスルホン化により製造することができる〔Ｅ
．　Ｈ．　ＨｕｎｔｒｅｓｓおよびＦ．　Ｈ．Ｃａｒｔ
ｅｎ，　Ｊ．　Ａｍｅｒ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，６
２、５１１（１９４０）〕。

【００７７】

【化４１】 ビアリールスルホンアミド（２５）および（２６）は、
スキーム５ｄに示したように、適当なアリール−有機ス
ズ前駆物質のパラジウム（Ｏ）を触媒とするクロス−カ
ップリング反応を用いて製造することもできる〔Ｊ．Ｋ
．　Ｓｔｉｌｌｅ，　Ｐｕｒｅ　Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．
５７、１７７１（１９８５）；Ｔ．　Ｒ．　Ｂａｉｅｌ
ｙ，　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，２７、４
４０７（１９８６）；Ｄ．　Ａ．　Ｗｉｄｄｏｗｓｏｎ
　およびＹ．　Ｚ．　Ｚｈａｎｇ，　Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ，　４２、２１１１（１９８６）〕。芳香族前駆
物質（２８）から得られた有機スズ化合物（２７）〔Ｓ
．　Ｍ．　Ｍｏｅｒｌｅｉｎ，　Ｊ．　Ｏｒｇａｎｏｍ
ｅｔａｌｌｉｃ　Ｃｈｅｍ．，３１９、２９（１９８７
）〕は、触媒としてＰｄ（ＰＰｈ３）４　または（ＰＰ
ｈ３）２ＰｄＣｌ２を使用し、アリールスルホンアミド
（２９）および（３０）と結合させてビアリールスルホ
ンアミド（２５）および（２６）を得ることができる。 同様に、臭化ベンジル（３１）はスキーム５ｅに示した
ようにＰｄ（Ｏ）　を触媒とするクロス−カップリング
反応を使用し、適当な有機スズ前駆物質（３２）から製
造することもできる。

【００７８】

【化４２】 ａ．（ｉ）　　ｔ−ＢｕＬｉ／エーテル、−７８℃（ｉ
ｉ）　　　Ｍｅ３ＳｎＣｌ ｂ．（ｉ）　　ＮａＮＯ２　／ＨＣｌ （ｉｉ）　　　ＳＯ２　、ＣｕＣｌ２　（ｉｉｉ）　　
ｔ−ＢｕＮＨ２　またはＮＨ３　続いて（Ｃ６Ｈ５）３
ＣＣｌｃ．　　　　　　　　Ｐｄ（ＰＰｈ３）４　、ト
ルエン、還流または（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２、ＤＭＦ
　、９０℃。

【化４３】 ａ．　　ｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ−Ｃｌ／イミダゾール、Ｄ
ＭＦｂ．　　ｔ−ＢｕＬｉ、−７８℃、Ｍｅ３ＳｎＣｌ
ｃ．　　フッ化テトラブチルアンモニウムｄ．　　ＣＢ
ｒ４／Ｐｈ３Ｐ。

【００７９】Ｒ１　＝−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨＣＯＲ２２　
および−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨＲ２２　を持つ化合物は図式
５ｆに示したように製造することができる。主要な前駆
物質アリール−メタンスルホニルクロリド（３３）は、
対応する塩化ベンジル（３５）とマグネシウムから得ら
れたアリール−メチルマグネシウムクロリド（３４）ま
たはアリール−メチルチオアセテート（３６）（臭化ベ
ンジル（３７）から製造）のどちらかと痕跡量の水の存
在下塩素と反応させるか酸化することにより製造できる
〔ＢａｇｎａｙおよびＤｒａｎｓｃｈ，　Ｃｈｅｍ．　
Ｂｅｒ．，９３、７８４（１９６０）〕。あるいは、ア
リール−メチルチオアセテート（３６）を無水酢酸の存
在下に塩化スルフリルで酸化して塩化アリールメチルス
ルフィニルを生成させることもでき〔Ｓ．　Ｔｈｅａ　
およびＧ．　Ｃｅｖａｓｃｏ，　Ｔｅｔ．　Ｌｅｔｔ．
，２８、５１９３（１９８７）〕、更にそれを適当な酸
化剤で酸化して塩化スルホニル（３３）を得ることがで
きる。化合物（３８）は塩化スルホニル（３３）を適当
なアミンと反応させることにより得ることができる。化
合物（３８）は塩化物３３をアンモニアと、続いてアリ
ール化剤と反応させることにより得ることができる。

【００８０】

【化４４】 ａ．（ｉ）　　ＥｔＯＣＯＣｌ　／Ｅｔ３Ｎ，　ＴＨＦ
，　　０℃（ｉｉ）　　　ＮａＢＨ４　 （ｉｉｉ）　　ＣＣｌ４またはＣＢｒ４／ＰＰｈ３ｂ．
　　　　　　　　ＡｃＳＫ ｃ．　　　　　　　　ＳＯ２Ｃｌ２ ｄ．　　　　　　　　Ｃｌ２，　ＡｃＯＨ，　Ｈ２Ｏ　
　または（ｉ）　　ＳＯ２Ｃｌ２ （ｉｉ）　　　酸化 ｅ．　　　　　　　　Ｒ　ｙ　ＮＨ２　または（ｉ）　
　ＮＨ３　 （ｉｉ）　　　アシル化 ｆ．　　　　　　　　Ｍｇ。

【００８１】Ｒ１　＝−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２２である化
合物は適当な第一アミンとスルファミド（４０）の反応
により、スキーム５ｇに記述されたように製造すること
ができる〔Ｓ．　Ｄ．　ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ　およびＷ
．　Ｊ．　Ｓｐｉｌｌａｎｅ，　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，
１９２（１９８３）〕。化合物（４０）は対応するＮ−
ｔ−ブチルスルファミド（４１）を無水トリフルオロ酢
酸で処理して得ることができる〔Ｊ．　Ｄ．　Ｃａｔｔ
およびＷ．　Ｌ．　Ｍａｔｉｅｒ，　Ｊ．　Ｏｒｇ．　
Ｃｈｅｍ．，３９、５６６（１９７４）〕。Ｎ−ｔ−ブ
チルスルファミド（４１）は芳香族アミン（４２）（ス
キーム５ｃのように製造）とｔ−ブチルスルファモイル
クロリドを反応させて製造することができる〔Ｗ．　Ｌ
．　Ｍａｔｉｅｒ，　Ｗ．　Ｔ．　Ｃｏｍｅｒ　および
Ｄ．　Ｄｅｉｔｃｈｍａｎ，Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ
．，１５、５３８（１９７２）〕。

【００８２】

【化４５】

【００８３】場合によっては、製造される複素環の性質
および出発物質の入手の可能性により、本発明の化合物
のいくつかを適当に官能化されたピリミジノン環から製
造し次いで式（Ｉ）の化合物に閉環することが好都合な
こともある。たとえば、適当に官能化された２−置換−
ピリン−６（Ｈ）オン（２）を合成するにあたり、４，
５−ジアミノポリミジノ−６（１Ｈ）−オン（４３）を
、酸、アミド、オルトエステル、酸クロリドおよびアミ
ジンと縮合させ、続いて塩基および熱による処理で所望
のヘテロ環（スキーム６）（１４、１５、１６）を得る
。 この転換はＴａｕｂｅ　反応として知られている。ヘテ
ロ環は次いでスキーム２に示されたように（６）でアル
キル化することができる。

【００８４】

【化４６】

【００８５】２，８−二置換ピリン−６（１Ｈ）−オン
を製造する別の方法はアミノマロンアミドアミジン（４
４）とオルソエステルを縮合させて複素環（４５）を得
ることである（スキーム７）（１７）。これは次にスキ
ーム２に示したように選択的にアルキル化して式（Ｉ）
の化合物を得ることができる。

【００８６】

【化４７】

【００８７】２−置換−フルオロ（２，３−ｄ）ピリミ
ジン−４−（３Ｈ）−オン（４６）は５−アセトニルピ
リミジン−４−オン（４７）の酸触媒閉環によって製造
されている（１８）。複素環（４６）は次いでスキーム
２に示されたように（６）でアルキル化され、必要によ
り脱保護されて式（Ｉ）の化合物を生じる。

【００８８】

【化４８】

【００８９】２，３，６−三置換チエノ｛２，３−ｄ｝
ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１）は、２−アシル−
アミノチオフェン−３−カルボキシレート（４９）を五
酸化リン、Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキシルアミンお
よびアミン塩酸塩と共に１８０℃に加熱することにより
製造した（スキーム９）（１９）。（４８）の脱保護は
式Ｉの化合物を発生させた。

【００９０】

【化４９】

【００９１】Ｅ＝Ｏ，Ｓの場合には、隣接置換アミノカ
ルボン酸アミド複素環（５０）をホスゲン、カルボニル
ジイミダゾール、炭酸エチル、尿素、チオ尿素、二硫化
炭素、チオホスゲン並びに他のカルボニルおよびチオカ
ルボニル相当物と反応させて構造（５１）の複素環を得
る（スキーム１０）。これらは、適当な条件のもとに、
酸素または硫黄に関してアルキル化されて型（５２）の
化合物を生じる。これらは、今度はスキーム２に示した
ように（６）でアルキル化されて式（Ｉ）の化合物を生
じる。あるいは、（５１）は保護されて、塩化ホスホリ
ルなどの塩素化剤の作用によって新しく生成されたカル
ボニルの塩化イミノイルへの転換を可能にする。塩化イ
ミノイルとアミンの反応はＥ＝Ｎである構造（５３）の
化合物とを生じる。これらの化合物は次いで適当な保護
およびスキーム２に示されたように（６）によるアルキ
ル化により式（Ｉ）の化合物に転換できる。

【００９２】

【化５０】 ２−置換ピロロ｛３，２−ｄ｝ピリミジン−４（３Ｈ）
−オンはエナミン（５４）を塩基で処理して製造でき、
続いて酸無水物による縮合によりピロール（５５）を生
じ、塩基で処理してピリミジノン（５６）が得られる（
スキーム１１）（２０）。これは今度は適当な保護基を
付加した後、図式２に示したように（６）でアルキル化
できる。

【００９３】

【化５１】

【００９４】オキサゾロ｛５，４−ｄ｝ピリミジン−７
（６Ｈ）−オンの合成は、オキサゾール環の不安定性に
より塩基性過酸化水素によるアシル化および加水分解／
環化経由の２−アミノ−３−シアノ−オキサゾールから
除外されることが報告されている。代わりの経路はピリ
ミジノン（５７）をアルキル酸無水物で処理して（５８
）を生じる（スキーム１２）（２１）。これは今度はス
キーム２に示したように（６）によりアルキル化されて
式（Ｉ）の構造物を生じる。

【００９５】

【化５２】

【００９６】オキサゾロ｛４，５−ｄ｝ピリミジン−７
（６Ｈ）−オンは２−アシルアミノ−２−シアノアセト
アミドから中間体カルボキサミド塩酸塩を経て製造する
ことができる。２−アシルアミノ−２−シアノアセトア
ミド（５９）は酸で処理してオキザゾール（６０）に転
換される。オルソホルメートとオキサゾール（６０）の
縮合は５−非置換オキサゾール｛４，５−ｄ｝ピリミジ
ン−７（６Ｈ）−オン（６１）を与える（スキーム１３
）（２２）。アルキルオルソホルメートとの縮合は５−
置換系列を生じさせる。（６１）のアルキル化はスキー
ム２に示されたように式（Ｉ）の化合物を生じさせる。

【００９７】

【化５３】

【００９８】Ｒ８ａまたは８ｂがニトロである式（Ｉ）
の化合物をさらに官能性化するには次の経路（スキーム
１４）でできる。（６２）のニトロ基は炭素上のパラジ
ウムによる水素還元によりアミン（６３）に還元できる
。アミンは次に酸クロリドによりアシル化されて塩基性
条件のもとにアミンを生じる。クロロホルメートによる
アミンのアシル化は水素化ナトリウムの存在下で最もよ
く行われてアニリニウムアニオンを生成する。このアニ
オンはクロロホルメートと迅速に反応してカルバメート
（６４）を生じる。カルバメートを単離し、次いでヘキ
サメチルジシリルアジ化リチウムで脱保護およびアルキ
ル化してＮ，Ｎ−ジアルキル化カルバメート（６５）を
得る。あるいは、この工程は、アニリニウムアニオンを
最初予備生成し、それをアシル化し次いでその場合で脱
プロトン化しＲ４　ヨウ化物基でアルキル化することに
より一容器中で（６５）を得ることができる。アミン（
６３）はイソシアネートとゆっくり反応して尿素（６６
）を生じる。三置換尿素（６７）はベンジルカルバメー
ト（６４）（Ｒ２２＝ベンジル）を第二アミンのマグネ
シウム塩で処理して製造できる。三置換尿素はヘキサメ
チルジシルアジ化リチウムによる脱プロトン化およびＲ
４　ヨウ化物によるアルキル化によってＮ−アルキル化
されて（６８）を得ることができる。アミンは当業者に
良く知られた化学的手順により他の基に更に誘導または
転換することができる。

【００９９】

【化５４】

【０１００】

【化５５】

【０１０１】これらの合成に用いられる保護基が後の反
応条件と適合するように選択されることは当業者には理
解されるであろう。最終的にはこれらを除去して式（Ｉ
）の有効化合物を生成させる。例えばカルボキシルのよ
うなＲ１はしばしばｔ−ブチルエステルとして保護され
これは最終工程に於てトリフルオロ酢酸で処理して除去
される。水性酢酸を一晩使用する方法が好ましくトリチ
ル保護基を除去してＲ１テトラゾール基を遊離させる。

【０１０２】本発明の化合物は種々の無機及び有機酸及
び塩基と塩を形成しこれらもまた本発明の範囲内である
。このような塩としてはアンモニウム塩、ナトリウム及
びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム及び
マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、有機塩基
との塩例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−
Ｄ−グルカミン、アルギニンやリシンのようなアミノ酸
との塩等がある。また有機及び無機酸例えばＨＣｌ　、
ＨＢｒ　、Ｈ２ＳＯ４　、Ｈ３ＰＯ４　、メタンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、シ
ョウノウスルホン酸との塩も調製することができる。無
毒性の生理的に使用し得る塩が好ましいが、他の塩も例
えば生成物を単離又は精製する場合には有用である。

【０１０３】塩は、生成物の遊離酸又は遊離塩基形を１
当量以上の適当な塩基又は酸と塩が不溶である溶媒又は
媒質中、又は後に真空中や凍結乾燥で除去される水のよ
うな溶媒中で反応させるか、適当なイオン交換樹脂で存
在する塩のカチオンを別のカチオンに交換するといった
常法によって生成させることができる。

【０１０４】アンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）　は強力
な動脈血管収縮物質であり、細胞膜に存在する特異受容
体と相互作用することによってその作用を示す。本発明
に記載される化合物は受容体に於てＡＩＩの競合拮抗薬
として作用する。ＡＩＩ拮抗薬を同定し効能をインビト
ロで定量するために次の２種のリガンド受容体結合検定
を確立した。

【０１０５】ウサギ大動脈膜調製物を用いる受容体結合
検定 ３本の凍結ウサギ大動脈（ペル−フリーズバイオロジカ
ルスから入手）を５ｍＭトリス−０．２５Ｍスクロース
ｐＨ７．４緩衝液（５０ｍｌ）に浮遊させ、ホモジナイ
ズして遠心分離した。この混合液をチーズクロスで濾過
し、上清を４℃に於て２０，０００ｒｐｍ　で３０分間
遠心分離した。こうして得た沈降物を０．２％ウシ血清
アルブミン及び０．２ｍｇ／ｍｌバシトラチオンを含有
する５０ｍＭトリス−５ｍＭ・ＭｇＣｌ２　緩衝液３０
ｍｌに再浮遊させ、この浮遊液を１００本の検定管に使
用した。スクリーニングにかける試料は２連で試験した
。膜調製物（０．２５ｍｌ）に　１２５Ｉ−Ｓａｒ１Ｉ
ｌｅ８−アンギオテンシンＩＩ〔ニューイングランドヌ
クレアから入手〕（１０μｌ　、２０，０００ｃｐｍ）
を試料を存在させて又は存在させずに加え、この混合液
を３７℃で９０分間インキュベートした。次にこの混合
液を氷冷５０ｍＭトリス−０．９％ＮａＣｌ　ｐＨ　７
．４（４ｍｌ）で希釈し、ガラス繊維フィルター（ＧＦ
／Ｂワットマン直径６．３５ｃｍ）で濾過した。このフ
ィルターをシンチレーションカクテル（１０ｍｌ）に浸
漬しパッカード２６６０トリカーブ液体シンチレーショ
ンカウンターを用いて放射能を計数した。特異的に結合
した全　１２５Ｉ−Ｓａｒ１Ｉｌｅ８−アンギオテンシ
ンＩＩの５０％を置換するＡＩＩ拮抗薬候補の阻害濃度
（ＩＣ５０）をＡＩＩ拮抗薬としての化合物の効力の尺
度として示した。

【０１０６】ウシ副腎皮質調製物を用いる受容体検定ウ
シ副腎皮質をＡＩＩ受容体源として選択した。秤量した
組織（１００本の検定管に０．１ｇを必要とする）をト
リスＨＣｌ（５０ｍＭ）ｐＨ７．７緩衝液に浮遊させホ
モジナイズした。ホモジネートを２０，０００ｒｐｍ　
で１５分間遠心分離した。上清を捨て沈降物を緩衝液〔
フェニルメタンスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）（０
．１ｍＭ）を含むＮａ２ＨＰＯ４（１０ｍＭ−ＮａＣｌ
（１２０ｍＭ）−ＥＤＴＡ二ナトリウム（５ｍＭ）〕に
浮遊させた。（化合物のスクリーニング用には一般に１
つに２本ずつ試験管を用いる）。膜調製物（０．５ｍｌ
）に３Ｈ−アンギオテンシンＩＩ（５０ｍＭ）（１０μ
ｌ　）を試験試料を存在させて又は存在させずに加えこ
の混合液を３７℃で１時間インキュベートした。次にこ
の混合液をトリス緩衝液（４ｍｌ）で希釈しガラス繊維
フィルター（ＧＦ／Ｂワットマン直径６．３５ｃｍ）で
濾過した。このフィルターをシンチレーションカクテル
（１０ｍｌ）に浸漬し、パッカード２６６０トリカーブ
液体シンチレーションカウンターを用いて放射能を計数
した。特異的に結合する全　３Ｈ−アンギオテンシンＩ
Ｉの５０％を置換できるＡＩＩ拮抗薬候補の阻害濃度（
ＩＣ５０）をかかる化合物のＡＩＩ拮抗薬としての効能
の尺度として示した。

【０１０７】ラット脳膜調製物を用いる受容体検定ラッ
ト脳からの膜（視床、視床下部及び中脳）を５０ｍＭト
リスＨＣｌ（ｐＨ７．４）中でホモジナイズして調製し
、５０，０００ｘｇで遠心分離した。得られた沈降物を
液（１００ｍＭ　ＮａＣｌ　、５ｍＭ　Ｎａ２・ＥＤＴ
Ａ、１０ｍＭ　Ｎａ２ＨＰＯ４（ｐＨ７．４）及び０．
１ｍＭ　　ＰＭＳＦ）に再浮遊及び遠心分離することに
より２回洗浄した。結合検定用に沈降物を結合検定緩衝
液（１００ｍＭ　ＮａＣｌ　、１０ｍＭ　Ｎａ２ＨＰＯ
４、５ｍＭ　Ｎａ２・ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４、０．１ｍ
Ｍ　　ＰＭＳＦ、０．２ｍｇ／ｍｌ大豆トリプシンイン
ヒビター、０．０１８ｍｇ／ｍｌｏ　−フェナントロリ
ン、７７ｍｇ／ｍｌジチオスレイトール及び０．１４ｍ
ｇ／ｍｌバシトラシン）１６０容量に再浮遊させた。　
１２５Ｉ・Ｉｌｅ８−アンギオテンシンＩＩ結合検定用
には溶媒（全結合用）、Ｓａｒ１Ｉｌｅ８−アンギオテ
ンシンＩＩ（１μＭ）（非特異結合用）又は試験化合物
（置換用）と１０μｌ　の〔　１２５Ｉ〕Ｓａｒ１Ｉｌ
ｅ８−アンギオテンシンＩＩ（２３〜４６ｐＭ）　を２
本ずつの試験管に加えた。受容体膜調製物（５００μｌ
　）を各試験管に加えて結合反応を開始させた。この反
応混合液を３７℃で９０分間温置した。次にこの反応液
を減圧下でガラス繊維ＧＦ／Ｂフィルターで濾過するこ
とによって終結させ直ちに０．１５Ｍ　ＮａＣｌ　を含
有する５ｍＭ氷冷トリスＨＣｌ（ｐＨ７．６）４ｍｌで
４回洗浄した。フィルターに捕集した放射能をγカウン
ターを用いて計数した。

【０１０８】上述の方法を用いて本発明の代表的化合物
を評価し、少なくともＩＣ５０＜５０μＭの活性を示す
ことがわかり本発明の化合物が効果的なＡＩＩ拮抗薬と
して有用性があることを証明確認した。

【０１０９】本発明に記載される化合物の潜在的血圧降
下作用は次に記載される方法を用いて評価することがで
きる。雄のチャールスリバースプラグーダウレイラット
（３００〜３７５ｍｇ）をメトヘキシタール（ブレビタ
ール、５０ｍｇ／ｋｇ腹腔内）で麻酔し、気管をＰＥ２
０５管にカニューレ挿入した。ステンレススチール脳脊
髄穿刺ロッド（厚さ１．５ｍｍ長さ１５０ｍｍ）を右眼
の眼窩と脊柱に挿入した。ラットを直ちにハーバードロ
ーデントベンチレーター（速度−６０ストロークス／分
、容量−１．１ｃｃ／体重１００ｇ）に入れた。右頚動
脈を結紮し、左右の迷走神経を切断し、左頚動脈に薬剤
投与用ＰＥ５０管をカニューレ挿入し、体温を直腸温度
プローブからの温度を受けるサーモスタットで制御した
加熱パッドにより３７℃に維持した。次にアトロピン（
１ｍｇ／ｋｇ静脈内）を投与し、１５分後にプロプラノ
ロール（１ｍｇ／ｋｇ、静脈内）を投与した。３０分後
式（Ｉ）の拮抗薬を静脈又は経口投与した。次にアンギ
オテンシンＩＩを代表的には５、１０、１５、３０、４
５及び６０分間隔でその後試験化合物が活性を示す間は
３０分毎に投与した。平均動脈血圧の変化を各アンギオ
テンシンＩＩ投与に対して記録し、アンギオテンシンＩ
Ｉ応答の阻害％を計算した。

【０１１０】このように本発明の化合物は高血圧症の治
療に有用である。これらはまた急性及び慢性欝血性心不
全の治療にも有用である。これらの化合物はまた続発性
高アルドステロン症、原発性及び続発性肺性高アルドス
テロン症、原発性及び続発性肺性高血圧症、糖尿病性腎
臓病、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎臓
病のタンパク尿症、末期の腎臓病、腎臓移植治療等の腎
不全、腎血管性高血圧症、左心室機能障害、糖尿病性網
膜症の治療及び片頭痛、レイノー病、ルミナール過形成
の治療に有用でありアテローム性動脈硬化過程を最小限
にすることを期待することができる。これらの及び類似
疾病に対する本発明の化合物の適用は当業者に明らかで
あろう。

【０１１１】本発明の化合物はまた眼内圧上昇を治療す
るのに有用であり錠剤、カプセル剤、注射剤等の典型的
な医薬製剤並びに液剤、軟膏、挿入剤、ゲル剤等として
局所眼製剤でこのような治療を必要としている患者に投
与することができる。眼内圧を治療するために調製され
る医薬製剤は典型的には本発明の化合物の約０．１〜１
５重量％好ましくは０．５〜２重量％を含有する。

【０１１２】高血圧症及び上述の臨床症状の治療には本
発明の化合物は経口投与の場合錠剤、カプセル剤又はエ
リキシル剤、直腸投与の場合、坐薬、非経口又は筋肉内
投与の場合無菌液剤又は懸濁液剤等の組成物として使用
することができる。本発明の化合物は最適の医薬効能を
得る投薬量でかかる治療を必要としている患者（動物及
びヒト）に投与することができる。投与量は個々の患者
に対して病気の種類及び程度、患者の体重、その後は患
者によって続けられる特別の食事、同時投薬及び当業者
が認めるであろう他の要因によって異なるが投薬量範囲
は一般に患者一人当たり１日約１〜１０００ｍｇであり
、１回又は数回で投与することができる。投薬量範囲は
患者１人当たり１日約２．５〜２５０ｍｇが好ましく患
者１人当たり１日約２．５〜７５ｍｇが更に好ましい。

【０１１３】本発明の化合物はまた他の血圧降下剤及び
／又は利尿剤及び／又はアンギオテンシン変換酵素阻害
剤及び／又はカルシウムチャネルブロッカーと組合わせ
て投与することができる。例えば本発明はアミロリド、
アテノロール、ベンドロフルメチアジド、クロロタリド
ン、クロロチアジド、クロニジン、クリプテナミンアセ
テート及びクリプテナミンタンネート、デセルピジン、
ジアゾキシド、グアネチデンスルフェート、ヒドララジ
ン、ヒドロクロリド、ヒドロクロロチアジド、メトラゾ
ン、メトプロロールターテート、メチクロチアジド、メ
チルドパ、メチルドペートヒドロクロリド、ミノキシジ
ル、パージリンヒドロクロリド、ポリチアジド、プラゾ
シン、プロプラノロール、ラウオルフィアセルペンチナ
、レシンナミン、レセルピン、ナトリウムニトロプルシ
ド、スピロノラクトン、チモロールマレエート、トリク
ロルメチアジド、トリメトファンカルシレート、ベンズ
チアジド、キネタゾン、チクリナファン、トリアムテレ
ン、アセタゾラミド、アミノフィリン、シクロチアジド
、エタクリン酸フロセミド、メレトキシリンプロカイン
、エタクリン酸ナトリウム、カプトプリル、デラプリル
ヒドロクロリド、エナラプリル、エナラプリラト、ホシ
ノプリルナトリウム、リシノプリル、ペントプリル、キ
ナプリルヒドロクロリド、ラマプリル、テプロチド、ゾ
フェノプリルカルシウム、ジフルシナル、ジルチアゼム
、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルジ
ピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン等並
びにその混合物及び組合わせのような化合物と併用して
投与することができる。

【０１１４】典型的にはこれらの組合わせの個々の日用
量はそれらが単独で投与された場合疾病に対する最少推
奨臨床投薬量の約１／５　から最大で推奨投薬量までの
範囲とすることができる。これらの組合わせを例示する
と日用量２．５〜２５０ｍｇの臨床上有効な本発明のア
ンギオテンシンＩＩ拮抗薬の１種を次の化合物１日当た
りの必要投与量と１日０．５〜２５０ｍｇのレベルで混
合することが効果的である：ヒドロクロロチアジド（１
５〜２００ｍｇ）、クロロチアジド（１２５〜２０００
ｍｇ）、エタクリン酸（１５〜２００ｍｇ）、アミロリ
ド（５〜２０ｍｇ）、フロセミド（５〜８０ｍｇ）、プ
ロプラノロール（２０〜４８０ｍｇ）、チモロールマレ
エート（５〜６０ｍｇ）、メチルドパ（６５〜２０００
ｍｇ）、フェロジピン（５〜６０ｍｇ）、ニフェジピン
（５〜６０ｍｇ）及びニトレンジピン（５〜６０ｍｇ）
。更にヒドロクロロチアジド（１５〜２００ｍｇ）とア
ミロリド（５〜２０ｍｇ）と本発明のアンギオテンシン
ＩＩ拮抗薬（３〜２００ｍｇ）又はヒドロクロロチアジ
ド（１５〜２００ｍｇ）とチモロールマレエート（５〜
６０ｍｇ）と本発明のアンギオテンシンＩＩ拮抗薬、又
はヒドロクロロチアジド（１５〜２００ｍｇ）とニフェ
ジピン（５〜６０ｍｇ）と本発明のアンギオテンシンＩ
Ｉ拮抗薬（０．５〜２５０ｍｇ）の３種併用薬剤は高血
圧患者の血圧を制御するために有効な併用剤である。 勿論これらの投与量は日用量に分ける必要に応じて単位
量に調節することができ、上述したように投与量は病気
の種類と程度、患者の体重、特別の食事及び他の要因に
よって異なる。典型的にはこれらの併用剤は後に述べる
ように医薬組成物に処方することができる。本発明の組
成物の有用な中枢神経系（ＣＮＳ）活性は次の検定によ
って証明例示される。

【０１１５】認知機能検定 これらの化合物の認知機能を高めるための効能はラット
受動回避検定で実証することができこの検定ではフィゾ
スチグミン及び向知性薬（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）のよう
なコリン擬薬が有効であることが知られている。この検
定ではラットを暗い領域に入る本来の傾向を抑制するよ
うに訓練する。用いられる試験装置は２つの箱からなり
１つは明るく照明し、もう１つは暗い。ラットを照明し
た箱に入れそれらが暗くした箱に入るのにかかる経過時
間を記録する。暗い箱に入ると彼らは足に短い電気ショ
ックを受ける。試験動物は知識を破壊するムスカリン性
拮抗薬スコポラミン０．２ｍｇ／ｋｇで前処理されるか
又は、スコポラミンとスコポラミン効果を打ち消す可能
性を試験しようとする化合物で処理される。２４時間後
ラットを照明した箱に戻す。照明した箱に戻した場合、
この訓練を受けていて且つ対照賦形剤でのみ処理された
正常の若いラットは、装置に入れられたことはあるがシ
ョックは受けなかった試験動物にくらべ暗い箱に再び入
るのに長くかかる。訓練前にスコポラミンで処理したラ
ットは２４時間後に試験した場合、このちゅうちょは示
さない。有効な試験化合物はスコポラミンが引き起こす
学習に関する破壊作用を克服することができる。典型的
には本発明の化合物はこの受動回避検定に於て約０．１
〜１００ｍｇ／ｋｇの投与量範囲で有効である。

【０１１６】抗不安検定 本発明の化合物の抗不安活性は条件情動応答（ＣＥＲ）
検定で実証することができる。ジアゼパムは臨床上有用
な抗不安薬でありこの検定で有効である。ＣＥＲプロト
コールとして雄のスプレイグ−ドーリイラット（２５０
〜３５０ｇ）を１週間の（１週５日）訓練期間をかけて
標準的なオペラントボックス中で食物補給に対して可変
間隔（ＶＩ）　６０秒でレバーを押すように訓練する。 次に全動物は毎日２０分条件付訓練を受け、各訓練時間
は一定の順序（Ｌ１Ｄ１Ｌ２Ｄ２Ｌ３）で５分明く（Ｌ
）２分暗く（Ｄ）をくりかえす。両期間（Ｌ又はＤ）中
レバーを押すとＶＩ６０秒で食物ペレットが補給される
が暗（Ｄ）期間ではレバーを押すとＶＩ２０秒の独立し
たショック時間で緩和なフットショック（０．８ｍＡ、
０．５秒）が来る。レバー押しは条件情動応答（ＣＥＲ
）の形成を反映して暗期間中は抑制される。

【０１１７】この範例で薬剤試験は条件消去下で行なわ
れる。消去中動物は暗所で食物に対して応答しても、も
はやショックを受けないことを学習する。従って応答速
度が暗い時間では徐々に増加し抗不安薬で処理した動物
は賦形剤処理動物より応答速度の急速な増加を示す。本
発明の化合物はこの試験方法に於て約０．１〜１００ｍ
ｇ／ｋｇの範囲で有効である。

【０１１８】うつ病検定 本発明の化合物の抗うつ活性はマウスを用いた尾固定試
験で実証することができる。この検定に於て陽性対照と
して働く臨床上有用な抗うつ薬はデシプラミンである。 この方法は尾をつり下げられたマウスが興奮と静止を交
互に示し、抗うつ薬がこれら２つの行動形態間のバラン
スを興奮の方へ変化させる観察に基づいている。５分の
試験時間中静止時間をマイクロコンピューターに連結し
たキーパッドを用いて記録する。実験者は各々の動物に
確認コードを与え静止時間の潜伏、持続及び頻度を測定
させるものである。本発明の化合物はこの試験方法に於
て約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で有効である。

【０１１９】精神分裂病検定 本発明の化合物の抗ドーパミン活性はアポモルフィンで
誘導された常同モデルで実証することができる。この検
定で陽性対照として用いられる臨床上有用な抗精神病薬
はハロペリドールである。この検定方法はラットに於て
ドーパミン系の刺激が常同運動行動を生じる観察に基づ
いている。古典的神経弛緩薬のアポモルフィンによる常
同を阻止するものと精神分裂病症状を予防するものの有
効性には強い相関がある。試験化合物で前処理した又は
しないアポモルフィンによって誘発される常同行動をマ
イクロコンピューターに連結したキーパッドを用いて記
録する。本発明の化合物はこの検定に於て約０．１〜１
００ｍｇ／ｋｇの範囲で有効である。

【０１２０】上述の臨床症状の治療には、本発明の化合
物は経口投与の場合、錠剤、カプセル剤又はエリキシル
剤、直腸投与の場合坐薬、非経口又は筋肉内投与の場合
無菌液剤又は懸濁液剤等の組成物として使用することが
できる。本発明の化合物は最適の医薬効能を得る投与量
でかかる治療を必要としている患者（動物及びヒト）に
投与することができる。投与量は個々の患者に対して病
気の種類及び程度、患者の体重、患者が行っている食事
療法、同時投薬及び当業者が認めるであろう他の要因に
よって異なるが投薬量範囲は一般に患者１人当たり１日
約５〜６０００ｍｇであり１回又は数回で投与すること
ができる。投薬量範囲は患者１人当たり１日約１０〜４
０００ｍｇが好ましく患者１人当たり１日約２０〜２０
００ｍｇが更に好ましい。

【０１２１】認知機能の最大限の増強を得るために本発
明の化合物は他の認知促進剤と併用することができる。 これらにはヘプチルフィゾスチグミン及びテトラヒドロ
アクリジン（ＴＨＡ、タクリン）のようなアセチルコリ
ンエステラーゼ阻害剤、オキソトレモリンのようなムス
カリン性作動薬、オクチルラミプリル、カプトプリル、
セラナプリル、エナラプリル、リシノプリル、ホシノプ
リル及びゾフェノプリルのようなアンギオテンシン変換
酵素阻害剤、ニモジピンのような中枢に作用するカルシ
ウムチャネルブロッカー及びピラセタムのような向知性
薬を包含する。最適抗不安活性を得るために、本発明の
化合物はアルプラゾラム、ロラゼパム、ジアゼパム及び
ブシピロンのように他の抗不安薬と併用することができ
る。最適抗うつ活性を得るためには、本発明の化合物と
他の抗うつ薬との組合わせが有用である。これらにはノ
ルトリプチリン、アミトリプチリン及びトラゾドンのよ
うな三環系抗うつ薬及びトラニルシプロミンのようなモ
ノアミンオキシダーゼ阻害剤がある。

【０１２２】最大限の抗精神病活性を得るために本発明
の化合物はプロメタジン、フルフェナジン及びハロペリ
ドールのような他の抗精神病薬と併用することができる
。

【０１２３】式Ｉの化合物又は混合物又は生理的に使用
し得る塩約１〜１００ｍｇは生理的に使用し得る使薬、
担体、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤等と容
認された医薬実施により要求される単位投薬形として配
合される。これらの組成物又は製剤中有効物質の量は指
示した範囲の適当な投薬量を得るような量である。錠剤
、カプセル剤等に混合することができる補助剤の具体例
は次の結合剤、例えばトラガントゴム、アラビアゴム、
コーンスターチ又はゼラチン、賦形剤例えば微晶性セル
ロース、崩壊剤例えばコーンスターチ、ゲル化前デンプ
ン、アルギン酸等、滑沢剤例えばステアリン酸マグネシ
ウム、甘味剤例えばスクロース、ラクトース又はサッカ
リン、香味剤例えばハッカ、冬緑油又はチェリーである
。投薬単位形がカプセルである場合は上記種類の材料の
ほかに脂肪油のような液体担体を含有することができる
。他の種々の材料は被覆剤としてさもなければ投薬単位
の物理的形態を変化させるために存在させることができ
る。例えば錠剤はシェラック、砂糖又は両方で被覆する
ことができる。シロップ又はエリキシルは有効化合物、
甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチル及びプロ
ピルパラベン、色素及びチェリー又はオレンジ香味のよ
うな香味剤を含有することができる。

【０１２４】注射用滅菌組成物は有効物質を注射用水、
ごま油、やし油、落花生油、綿実油等の天然の植物油又
はオレイン酸エチルのような合成脂肪賦形剤等の賦形剤
に溶解又は懸濁させて通常の医薬実施に従って処方する
ことができる。緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤等は必要に応
じて混合することができる。次の実施例は式（Ｉ）の化
合物の製造及び医薬組成物への混合を具体的に説明する
ものであり、これだけで特許請求の範囲で述べた本発明
を限定するものとしてみなすべきではない。

【０１２５】すべての　１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは特に
表示しないかぎりバリアンＸＬ−４００フーリエ変換分
光計で記録した。化学シフトはテトラメチルシランから
の（百万当りの部数、ｐｐｍ）ダウンフィールドとして
報告する。マススペクトルはＲａｈｗａｙＮ．Ｊ．　の
Ｍｅｒｋ　ａｎｄ　Ｃｏ．のマススペクトル設備によっ
て得た。分析用ＴＬＣはＥ．Ｍ．Ｍｅｒｃｋ　プレコー
トシリカプレート（ガラス上に０．２５ｍｍ、Ｋｉｅｓ
ｅｌｇｅｌ　６０　Ｆ２５４）上で行い、紫外線で検出
した。 すべてのクロマトグラフィはＥ．Ｍ．Ｍｅｒｃｋ　シリ
カゲル上で行った。すべての反応は当業者にとって標準
的な条件のもとに乾燥窒素の雰囲気のもとに行なわれた
。

【０１２６】実施例 ２−ｎ−ブチル−５−メチル−チエノ｛２，３−ｄ｝ピ
リミジン−４−（３Ｈ）−オン 乾燥ジオキサン３０ｍｌ中に３．７ｇ（０．２モル）の
エチル−２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カル
ボキシレートを含む溶液にバレロニトリル１．８２ｇ（
０．０２２モル）を添加した。溶液を乾燥ＨＣｌ　ガス
で５時間にわたって処理した。混合物を氷水２００ｍｌ
中に注ぎ入れ、１０％ＮＨ４ＯＨ　で塩基性にした。そ
の結果生じた固形物を濾過により収集した。残渣をメタ
ノールに溶解し、溶液を３日間放置して、出発物質であ
ることが判明した結晶の塊を生じさせた。濾液を真空濃
縮して残渣を２０％ＥｔＯＡｃ　／ヘキサンを使用して
粉砕した。生成した白色沈殿を濾過によりとり所望の複
素環を得た。１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３−２００ＭＨ
ｚ）：０．９７（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　
１．４９（ｍ，　２Ｈ），　１．７０−１．９１（ｍ，
　３Ｈ），　２．５８（ｓ，　３Ｈ），　２．７６（３
　ｌｉｎｅ　ｍ，　２Ｈ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ），　６．
７７（ｂｓ，　１Ｈ）．

【０１２７】２−ｎ−ブチル−
チエノ｛３，２−ｄ｝ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン ジオキサン３０ｍｌ中に３．１４ｇ（０．０２モル）を
含む溶液にバレロニトリル１．８３ｇ（０．０２２モル
）を添加した。乾燥ＨＣｌ　を５時間にわたって添加し
、反応混合物を次に７０℃で３時間加熱した。混合物を
一夜室温に放置した。反応混合物を２００ｍｌの氷水で
希釈し、ＮＨ４ＯＨ　の添加により塩基性にし、３０分
間放置後濾過し、濾液を真空濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中
に生成物を懸濁した液をカラムにかけ５０％ＥｔＯＡｃ
　／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィに
より残分を精製した。１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　
：０．９６（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ），　１．
４４（ｍ，　２Ｈ），　１．６２（ｂｓ，　１Ｈ），　
１．８２（ｍ，　２Ｈ），　２．７９（３　ｌｉｎｅ　
ｍ，　２Ｈ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ），　７．３３（ｄ，　
１Ｈ，　Ｊ＝５．３Ｈｚ），　７．８１（ｄ，　１Ｈ，
Ｊ＝５．３Ｈｚ）．

【０１２８】２−ブチル−４，５，
６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエノ｛２，３−ｄ
｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン 乾燥ジオキサン７５ｍｌ中に５ｇ（０．０２２モル）の
エチル−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベ
ンゾチオフェン−３−カルボキシレートと２．６ｍｌ（
０．０２４モル）のバレロニトリルを含む溶液にＨＣｌ
　ガスをガス分散管経由で添加した。生成した沈殿は徐
々に再溶解した。ガス添加の５．５時間後、溶液を７０
℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して一夜
撹拌した。混合物を３００ｍｌの氷水中に注ぎ入れ、固
形残分を濾過により採取した。残分をＭｅＯＨによって
再結晶して所望の生成物の無色の結晶を得た。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　：０．９３（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ
＝７．４Ｈｚ），　１．４１（ｍ，　２Ｈ），　１．８
３（ｍ，６Ｈ），　２．７５（Ｍ，　４Ｈ），　２．９
８（３　ｌｉｎｅ　ｍ，　２Ｈ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ），
　１２．３８（ｂｓ，　１Ｈ）．

【０１２９】臭化ビフェニルによって複素環をアシル化
するための一般的な方法 ０℃の乾燥ＤＭＦ１ｍｌ中に１ミリモルのＮａＨ　を懸
濁した液に窒素ガス雰囲気のもとに固形のピリミジノン
を添加した。溶液を３０分間撹拌し、その時に乾燥ＤＭ
Ｆ１．７５ｍｌ中に１．１ミリモルのＮ−トリフェニル
メチル−５−〔２−（４′−ブロモメチルビフェニル）
〕テトラゾールを溶解して添加した。反応混合物を室温
で一夜撹拌し、２５ｍｌのＥｔＯＡｃ　で希釈し、水（
５ｍｌで３回）および食塩水（１０ｍｌで１回）で洗浄
しＭｇＳＯ４　によって乾燥した。混合物を濾過して濾
液を真空濃縮した。残分をＥｔＯＡｃ　／ヘキサンの適
当な混合物で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィにより精製して収率おおよそ５０％で生成物
を得た。

【０１３０】テトラゾールの脱保護のための一般的な手
順 トリフェニルメチル基は、たとえば数滴（３〜５）の濃
塩酸の存在下、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中にピリミジノン（
０．２ｇ）を溶解することにより除去した。室温で２時
間後、数粒のフェノールフタレンの結晶を添加し、反応
混合物を５Ｎ　ＮａＯＨ溶液の添加により塩基性にした
。反応混合物を酢酸の添加により再び酸性化し次いで真
空濃縮した。 残分を２０ｍｌのＥｔＯＡｃ　に溶解し、水（５ｍｌで
３回）と食塩水（５ｍｌで１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４
　によって乾燥した。混合物を濾過して真空濃縮し、残
分を下記に示す溶媒により溶離するシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィにより精製した。化合物を１Ｈ
−ＮＭＲ　およびＦＡＢ　質量分析（ＦＡＢＭＳ）によ
り特性づけした。

【０１３１】次の化合物はすぐ前に記述した一般的方法
により製造した。 ２−ｎ−ブチル−５−メチル−３−〔（２′−テトラゾ
ール−５−イル）−ビフェン−４−イル）−メチル〕−
チエノ｛２，３−ｄ｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン生
成物は４０％ＥｔＯＡｃ　／ヘキサン１％酢酸で溶離さ
れた。１Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ３）：０．８７（ｔ，
　３Ｈ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ），　１．３６（ｍ，　２Ｈ
），　１．６９（ｍ，　２Ｈ），　２．３８（ｓ，　３
Ｈ），　２．７０（３　ｌｉｎｅ　ｍ，　２Ｈ，　Ｊ＝
８．０Ｈｚ），　５．２５（ｂｓ，　２Ｈ），　６．７
３（ｓ，　１Ｈ），　６．９７　および７．０３（ＡＢ
ｑ，　４Ｈ，　Ｊ＝８．０２Ｈｚ），　７．１３（ｍ，
　１Ｈ），　７．３５（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝６．７Ｈｚ
），　７．４６（ｔ，　１Ｈ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　
７．５５（ｔ，　１Ｈ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　７．８
６（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）．２−ｎ−ブチル
−３−〔（２′−テトラゾール−５−イル）−ビフェン
−４−イル）−メチル〕−チエノ｛３，２−ｄ｝ピリミ
ジン−４（３Ｈ）−オン生成物は５０％ＥｔＯＡｃ　／
ヘキサン１％酢酸で溶離された。１Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤ
Ｃｌ３）：０．９１（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ）
，　１．４０（ｍ，　２Ｈ），　１．７４（ｍ，　２Ｈ
），　２．７６（３ｌｉｎｅ　ｍ，　２Ｈ，　Ｊ＝７．
８Ｈｚ），　５．４１（ｂｓ，　２Ｈ），　７．１７（
ｓ，　４Ｈ），　７．２６（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝５．２
Ｈｚ），７．５５（ｍ，　２Ｈ），　７．３８（ｄｄ，
　１Ｈ），　Ｊ＝１．３，　７．４Ｈｚ），　７．７６
（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝５．２Ｈｚ），　８．１０（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．２−ブチル−３−〔（２′−
テトラゾール−５−イル）−ビフェン−４−イル）−メ
チル〕−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チ
エノ｛２，３−ｄ｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン 生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ　中で粉砕して精製した
。１Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ３）：０．８９（ｔ，　３
Ｈ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３８（ｍ，　２Ｈ），　
１．６８−１．８７（ｍ，　６Ｈ），　２．７２（３　
ｌｉｎｅ　ｍ，　４Ｈ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ），　２．８
５（３　ｌｉｎｅ　ｍ，　２Ｈ，　Ｊ＝４．３Ｈｚ），
　５．２９（ｂｓ，　２Ｈ），　７．０７　および７．
１２（ＡＢｑ，　４Ｈ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．３
７（ｄ，１Ｈ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．５１（ｍ，
　２Ｈ），　８．０２（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ
）．ＦＡＢＭＳ：４９７（Ｍ＋　＋１）．

【０１３２】処方剤 本発明の化合物を含有する典型的な薬学的組成物Ａ：カ
プセル当り活性成分５０ｍｇを含有する乾燥充填カプセ
ル 　　成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　カプセル当りの量　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（ｍｇ）２
−ｎ−ブチル−５−メチル−３−〔（２′−テトラゾー
ル−５−イル）−ビフェン−４−イル）−メチル〕−チ
エノ｛２，３−ｄ｝−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１４９ステアリン酸マグネシウム　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１　　カプセル（サイズＮｏ．　
１）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　２００２−ｎ−ブチル−５−メ
チル−３−〔（２′−テトラゾール−５−イル）−ビフ
ェン−４−イル）−メチル〕−チエノ｛２，３−ｄ｝ピ
リミジン−４（３Ｈ）−オンをＮｏ．　６０粉末に細く
し、次いでＮｏ．　６０吸取り（ｂｌｏｔｔｉｎｇ）　
布を通過させたラクトースとステアリン酸マグネシウム
をその粉末上に加えた。合わせた成分をそれから約１０
分間混合し、Ｎｏ．１乾燥ゼラチンカプセルに充填した
。

【０１３３】Ｂ．錠剤 典型的な錠剤は２−ｎ−ブチル−５−メチル−３−〔（
２′−テトラゾール−５−イル）−ビフェン−４−イル
）−メチル〕−チエノ｛２，３−ｄ｝ピリミジン−４（
３Ｈ）−オン（２５ｍｇ）、プレゼラチン化デンプンＵ
ＳＰ（８２ｍｇ）、微結晶性セルロース（８２ｍｇ）お
よびステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ）を含有する。

【０１３４】Ｃ．併用錠剤 典型的な併用錠剤は、たとえば、ヒドロクロロチアジド
を含有し、２−ｎ−ブチル−５−メチル−３−〔（２′
−テトラゾール−５−イル）−ビフェン−４−イル）−
メチル〕−チエノ｛２，３−ｄ｝ピリミジン−４（３Ｈ
）−オン（７．５ｍｇ）、ヒドロクロロチアジド（５０
ｍｇ）、プレゼラチン化デンプンＵＳＰ（８２ｍｇ）、
微結晶性セルロース（８２ｍｇ）およびステアリン酸マ
グネシウム（１ｍｇ）からなる。

【０１３５】Ｄ．坐薬 直腸投与のための典型的な坐薬処方は２−ｎ−ブチル−
５−メチル−３−〔（２′−テトラゾール−５−イル）
−ビフェン−４−イル）−メチル〕−チエノ｛２，３−
ｄ｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１〜２５ｍｇ）、
ブチル化ヒドロキシアニソール（０．０８〜１．０ｍｇ
）、カルシウムエデテート二ナトリウム（０．２５〜０
．５ｍｇ）およびポリエチレングリコール（７７５〜１
６００ｍｇ）を含有する。別の坐薬処方ではたとえば、
カルシウムエデテート二ナトリウムをブチル化ヒドロキ
シトルエン（０．０４〜０．０８ｍｇ）に、ポリエチレ
ングリコールをＳｕｐｐｏｃｉｒｅ　Ｌ　、Ｗｅｃｏｂ
ｅｅ　ＦＳ、Ｗｅｃｏｂｅｅ　Ｍ　、　Ｗｉｔｅｐｓｏ
ｌｓなどのような硬化植物油（６７５〜１４００ｍｇ）
に置換して作ることができる。さらに、これらの坐薬処
方はまた、たとえば、上記Ｃに記述したような薬学的に
有効量の別の抗高血圧薬および／または利尿薬および／
またはアンジオテンシン転換酵素阻害剤および／または
カルシウムチャネルブロッカーなどの別の活性成分を含
むことができる。

【０１３６】Ｅ．注射 典型的な注射用処方は２−ｎ−ブチル−５−メチル−３
−〔（２′−テトラゾール−５−イル）−ビフェン−４
−イル）−メチル〕−チエノ−｛２，３−ｄ｝ピリミジ
ン−４（３Ｈ）−オン（５．４２ｍｇ）、無水二塩基性
リン酸ナトリウム（１１．４ｍｇ）、ベンジルアルコー
ル（０．０１ｍｌ）および注射用水（１．０ｍｌ）を含
有する。そのような注射用処方はまた薬学的に有効量の
別の抗高血圧性薬および／または利尿薬および／または
アンジオテンシン転換酵素阻害剤および／またはカルシ
ウムチャネルブロッカーなどの別の活性成分を含むこと
ができる。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式（Ｉ） 【化１】 ｛式中Ａ−Ｂ−Ｃは結合しているピリミジノンと一緒に
   【化２】 【化３】 群から選択される基を形成する；ＹはＯ，Ｓ又はＮＲ７
   　である；Ｒ１　は 【化４】 【化５】 （ヘテロアリールはＯ，Ｎ又はＳからなる群から選択さ
   れる１〜３個のヘテロ原子を含有する無置換、１置換又
   は２置換の５もしくは６員環芳香族であり、置換基は−
   ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４
   −アルコキシ、−ＣＦ３　、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−Ｎ
   Ｏ２　、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２　−（Ｃ１〜Ｃ４−アル
   キル）、−ＮＨ２　、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）
   及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２　からなる群から
   選択される基である）；Ｒ２ａ及びＲ２ｂは各々独立し
   て（ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦ、 （ｃ）ＮＯ２　、 （ｄ）ＮＨ２　、 （ｅ）Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、 （ｆ）ジ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）アミノ、（ｇ）ＳＯ
   ２ＮＨＲ９　、 （ｈ）ＣＦ３　、 （ｉ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル （ｊ）Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ （ｋ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｓ−、 （ｌ）Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、 （ｍ）Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、 （ｎ）アリール、 （ｏ）アリール（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）又は（ｐ）Ｃ
   ３〜Ｃ７−シクロアルキルである；Ｒ３ａは（ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦ、 （ｃ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、 （ｄ）Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ又は （ｅ）Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシアルキルである；Ｒ３ｂ
   は（ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦ、 （ｃ）ＮＯ２　、 （ｄ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、 （ｅ）Ｃ１〜Ｃ６−アシルオキシ、 （ｆ）Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、 （ｇ）Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ （ｈ）−ＮＨＳＯ２Ｒ４　、 （ｉ）ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、（ｊ）ア
   リール（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、（ｋ）Ｃ１〜Ｃ４−
   アルキルチオ、 （ｌ）Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルフィニル、（ｍ）Ｃ１
   〜Ｃ４−アルキルスルホニル、（ｎ）ＮＨ２　、 （ｏ）Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、 （ｐ）ジ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）アミノ、（ｑ）フル
   オロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−、（ｒ）−ＳＯ２　−Ｎ
   ＨＲ９、 （ｓ）アリール、 （ｔ）フリル、 （ｕ）ＣＦ３　、 （ｖ）Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル又は （ｗ）Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルである；（アリールはフ
   ェニル又はナフチル、あるいは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、
   Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ４　、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
   Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＯ２　、ＣＦ３　、Ｃ１〜
   Ｃ４−アルキルチオおよびＯＨからなる群から選択され
   る１もしくは２個の置換基で置換されたフェニル又はナ
   フチルである）Ｒ４　はＨ、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アル
   キル又はアリール又はヘテロアリール置換基で置換され
   たＣ１〜Ｃ６アルキルである；Ｒ４ａはアリール、Ｃ１
   〜Ｃ６−アルキル又はアリール置換基で置換されたＣ１
   〜Ｃ６アルキルである；Ｒ５　はＨ、 【化６】 である；Ｅは単結合、−ＮＲ１３（ＣＨ２）　ｓ　−、
   −Ｓ（Ｏ）ｘ（ＣＨ２）　ｓ−（ｘは０〜２でありｓは
   ０〜５である）、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−、ＣＯ−で
   ある；Ｒ６　は （ａ）アリール、又は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−Ｏ−Ｃ
   １〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＮＯ２
   　、−ＣＦ３　、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０　、−Ｓ−Ｃ１
   〜Ｃ４−アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２　、Ｃ３〜Ｃ７−
   シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ１０　−アルケニルから
   なる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換さ
   れたアリール； （ｂ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル
   又はＣ２〜Ｃ５−アルキニル、あるいは、アリール、Ｃ
   ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＣＦ
   ３　、ＣＦ２ＣＦ３、−ＮＨ２　、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４
   −アルキル）、−ＯＲ４　、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキ
   ル）２　、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ４　、−ＣＯＯＲ４　およ
   び−ＳＯ２ＮＨＲ９　からなる群から選択される置換基
   で置換された置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ５−
   アルケニル又はＣ２〜Ｃ５−アルキニル、 （ｃ）Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択される１〜３個の
   基を含有する置換されない、モノ置換された又はジ置換
   されたヘテロ芳香族５又は６員環状環（置換基は−ＯＨ
   、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコ
   キシ、−ＣＦ３　、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＦおよびＮＯ２　
   からなる群から選択される基である）、 （ｄ）Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、 （ｅ）パーフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は（ｆ）
   Ｈである； Ｒ７　は（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２
   〜Ｃ６−アルケニル又はＣ２〜Ｃ６−アルキニル、ある
   いはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ
   、−ＯＨ、−ＮＨ２　、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
   ）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２　、−ＮＨＳＯ２
   Ｒ４　、−ＣＯＯＲ４　、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシル、
   Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、−ＣＯＮＨ２　、−ＣＯＲ
   ４又は−ＳＯ２Ｒ４　、−ＮＲ４ＣＯＲ２２、−ＮＲ４
   ＣＯ２Ｒ２２　、−ＮＲ４ＣＯＮＲ４Ｒ２２および−Ｃ
   Ｏヘテロアリールからなる群から選択される置換基で置
   換された置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アル
   ケニル又はＣ２〜Ｃ６−アルキニル、（ｃ）−ＣＯＲ４
   、（ｄ）アリール又は置換基がＶ又はＷである置換アリ
   ール、（ｅ）アリール基が置換されないかＶ又はＷでモ
   ノ又はジ置換されるアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
   （ｆ）−ＯＲ４　、（ｇ）ヘテロアリール又は（ｈ）−
   ＣＯＮ（Ｒ４）２である；Ｖ及びＷは独立して、（ａ）
   Ｈ、（ｂ）Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ、（ｃ）Ｃ１〜Ｃ５
   −アルキル、（ｄ）ヒドロキシ、（ｅ）Ｃ１〜Ｃ５−ア
   ルキル−Ｓ（Ｏ）　ｘ−、（ｆ）ＣＮ、（ｇ）ＮＯ２　
   、（ｈ）Ｎ（Ｒ４）２、（ｉ）ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ｊ
   ）ＣＯ２Ｒ４　、（ｋ）ＣＯＲ４、（ｌ）ＣＦ３　、（
   ｍ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦ、（ｎ）ヒドロキシ−Ｃ１〜
   Ｃ５−アルキル、（ｏ）Ｃ１〜Ｃ５−アルキルチオ、（
   ｐ）−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０　、（ｑ）Ｃ３〜Ｃ７−シク
   ロアルキル又は（ｒ）Ｃ２〜Ｃ１０　−アルケニルであ
   る；Ｒ８ａ及びＲ８ｂは独立して（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃ１
   〜Ｃ８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル又はＣ２〜
   Ｃ６−アルキニルあるいは−ＯＨ、−グアニジノ、Ｃ１
   〜Ｃ４−アルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＯＲ４　
   、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｏ−ＣＯＲ４、−アリール、
   −ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒ２２　、−テトラ
   ゾール−５−イル、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２２、−ＳＯ２
   ＮＨ　−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ２２、−
   ＰＯ（ＯＲ４）２、−ＰＯ（ＯＲ４）Ｒ９　、−ＳＯ２
   ＮＨ　−ＣＮ、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ２２、−（ＣＨ２）
   １　−４Ｒ４　、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩからなる群か
   ら選択される置換基で置換されたＣ１〜Ｃ８−アルキル
   、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル又はＣ２〜Ｃ６−アルキニル
   、（ｃ）−ＣＯ−アリール、（ｄ）−Ｃ３〜Ｃ７−シク
   ロアルキル、（ｅ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦ、（ｆ）−Ｏ
   Ｈ、（ｇ）−ＯＲ２２、（ｈ）−Ｃ１〜Ｃ４−パーフル
   オロアルキル、（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｘ　−Ｒ２２　、（ｊ
   ）−ＣＯＯＲ４、（ｋ）−ＳＯ３Ｈ、（ｌ）−ＮＲ２２
   ａ　Ｒ２２　、（ｍ）−ＮＲ４ＣＯＲ２２、（ｎ）−Ｎ
   Ｒ４ＣＯＯＲ２２　、（ｏ）−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ９、（ｐ
   ）−ＮＯ２　、（ｑ）−Ｎ（ＮＲ２２ａ　）ＳＯ２Ｒ２
   ２　、（ｒ）−ＮＲ２２ａ　ＣＯＮＲ４Ｒ２２、【化７
   】 （ｔ）−アリール又は−ヘテロアリール、（ｕ）−ＳＯ
   ２ＮＨ　−ヘテロアリール、（ｖ）−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ
   ２２、（ｗ）−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２２、（ｘ）−ＰＯ（
   ＯＲ４）２、（ｙ）−ＰＯ（ＯＲ４）Ｒ４　、（ｚ）−
   テトラゾール−５−イル、（ａａ）−ＣＯＮＨ（テトラ
   ゾール−５−イル）、（ｂｂ）−ＣＯＲ４、（ｃｃ）−
   ＳＯ２ＮＨＣＮ　、（ｄｄ）−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ４Ｒ２
   ２、（ｅｅ）　−ＮＲ４ＳＯ２ＯＲ２２、（ｆｆ）　−
   ＣＯＮＲ４Ｒ２２、 【化８】 である；Ｒ９　はＨ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、アリール
   又はアリールメチルである；Ｒ１０はＨ、Ｃ１〜Ｃ４−
   アルキルである；Ｒ１１はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
   Ｃ１〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシアル
   キル又は【化９】 である；Ｒ１２は−ＣＮ、−ＮＯ２　、−ＣＦ３　又は
   −ＣＯ２Ｒ４　である。Ｒ１３はＨ、（Ｃ１〜Ｃ４−ア
   ルキル）ＣＯ−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリル、Ｃ３
   〜Ｃ６−シクロアルキル、アリール又はアリールメチル
   である；Ｒ１４はＨ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ
   ８−パーフルオロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキ
   ル、アリール又はアリールメチルである；Ｒ１５はＨ、
   Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである；Ｒ１６はＨ、Ｃ１〜Ｃ６
   −アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、アリール又
   はアリールメチルである；Ｒ１７は−ＮＲ９Ｒ１０、−
   ＯＲ１０、−ＮＨＣＯＮＨ２　、−ＮＨＣＳＮＨ２　、 【化１０】 である；Ｒ１８及びＲ１９は独立してＣ１〜Ｃ４−アル
   キルであるか又は一緒に結合して−（ＣＨ２）ｑ　−（
   ｑは２又は３である）である；Ｒ２０はＨ、−ＮＯ２　
   、−ＮＨ２　、−ＯＨ又は−ＯＣＨ３である；Ｒ２１は
   （ａ）アリール、（ｂ）ヘテロアリール又は（ｃ）Ｃ１
   〜Ｃ４−アルキル、又は、アリール、上で定義したヘテ
   ロアリール、−ＯＨ、−ＮＨ２　、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４
   −アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２、−Ｃ
   Ｏ２Ｒ４ａ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉおよび−ＣＦ３　から
   なる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４−
   アルキルである；Ｒ２２は（ａ）アリール、（ｂ）ヘテ
   ロアリール、（ｃ）Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、（ｄ
   ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、又は、アリール、ヘテロアリ
   ール、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｏ（
   Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
   ）、−ＣＦ３　、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ２　、−
   ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２　−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、−Ｎ
   Ｈ２　、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１
   〜Ｃ４−アルキル）２、−ＰＯ３Ｈ２　、−ＰＯ（ＯＨ
   ）（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、−ＰＯ（ＯＲ４）Ｒ
   ９　、モルホリニルおよびＮ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルピ
   ペラジニルからなる群から選択される置換基で置換され
   たＣ１〜Ｃ６−アルキル、又は（ｅ）パーフルオロ−Ｃ
   １〜Ｃ４−アルキルである；Ｒ２２ａ　は（ａ）水素、
   （ｂ）アリール、（ｃ）ヘテロアリール、（ｄ）Ｃ３〜
   Ｃ７−シクロアルキル、（ｅ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
   又は、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ
   １〜Ｃ４−アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、
   −Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、−ＣＦ３　、Ｃｌ、Ｂ
   ｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ２　、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２　−（Ｃ
   １〜Ｃ４−アルキル）、−ＮＨ２　、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ
   ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２、−
   ＰＯ３Ｈ２　、−ＰＯ（ＯＨ）（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アル
   キル）、−ＰＯ（ＯＲ４）Ｒ９　、モルホリニルおよび
   Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）ピペラジニルからなる群
   から選択される置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキ
   ル、又は（ｆ）パーフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルで
   ある；Ｘは（ａ）炭素−炭素単結合、（ｂ）−ＣＯ−、
   （ｃ）−Ｏ−、（ｄ）−Ｓ−、【化１１】 （ｈ）−ＯＣＨ２−、（ｉ）−ＣＨ２Ｏ−、（ｊ）−Ｓ
   ＣＨ２−、（ｋ）−ＣＨ２Ｓ−、（ｌ）−ＮＨＣ（Ｒ９
   ）（Ｒ１０）、（ｍ）−ＮＲ９ＳＯ２−、（ｎ）−ＳＯ
   ２ＮＲ９−、（ｏ）−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＨ−、（
   ｐ）−ＣＨ＝ＣＨ−、（ｑ）−ＣＦ＝ＣＦ−、（ｒ）−
   ＣＨ＝ＣＦ−、（ｓ）−ＣＦ＝ＣＨ−、（ｔ）−ＣＨ２
   ＣＨ２−、（ｕ）−ＣＦ２ＣＦ２−、 【化１２】 である；ｒは１又は２である。｝で表わされる化合物及
   びその医薬的に使用し得る塩。
2. 【請求項２】　　Ｒ１　が（ａ）−ＣＯ２Ｒ４　、【化
   １３】 （ｃ）−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ２２、（ｄ）−ＳＯ２ＮＨ２−
   ヘテロアリール、（ｅ）−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ−ヘテロア
   リール、（ｆ）−ＳＯ２ＮＨ　−ＣＯ−Ｒ２２　、（ｇ
   ）−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ−ＣＯ−Ｒ２２　、（ｈ）−ＣＯ
   ＮＨ−ＳＯ２Ｒ２２、（ｉ）−ＣＨ２ＣＯＮＨ−ＳＯ２
   Ｒ２２、（ｊ）−ＮＨＳＯ２ＮＨＣＯ　−Ｒ２２　又は
   、（ｋ）−ＮＨＣＯＮＨＳＯ２　−Ｒ２２であり、Ｒ２
   ａがＨであり、Ｒ２ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３　、Ｃ１
   〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ
   ６−アルキニル又はアリールであり、Ｒ３ａがＨであり
   、Ｒ３ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３　、Ｃ１〜Ｃ４−アル
   キル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニ
   ル、Ｃ５〜Ｃ６−シクロアルキル、−ＣＯＯＣＨ３、−
   ＣＯＯＣ２Ｈ５　、−ＳＯ２　−ＣＨ３　、ＮＨ２　、
   −Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２　又は−ＮＨ−ＳＯ２
   ＣＨ３であり、Ｅが単結合、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
   Ｒ６　が（ａ）Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、又は、Ｃ３〜Ｃ
   ５−シクロアルキル、Ｃｌ、ＣＦ３　、ＣＣｌ３、−Ｏ
   −ＣＨ３　、−ＯＣ２Ｈ５　、−Ｓ−ＣＨ３　、−Ｓ−
   Ｃ２Ｈ５、フェニルおよびＦからなる群から選択される
   置換基で置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル、（ｂ）Ｃ２〜
   Ｃ５−アルケニル又はＣ２〜Ｃ５−アルキニル、又は（
   ｃ）Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルでありＲ７　が（ａ）
   Ｈ、（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又は−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ
   ４）２、−ＮＲ４ＣＯＲ２２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ２２　
   又は−ＮＲ４ＣＯＮＲ４Ｒ２２　置換基で置換されたＣ
   １〜Ｃ６−アルキル又は（ｃ）アリール、あるいは、Ｃ
   ｌ、−Ｆ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）　、ＣＯ２Ｒ
   ４　又は−ＳＯ２Ｒ４　置換基で置換されたアリールで
   あり、Ｒ８ａ及びＲ８ｂが独立して（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃ
   １〜Ｃ８−アルキル、あるいは、ＣＯＯＲ、ＯＣＯＲ４
   ａ、ＯＨ、アリール又は−（ＣＨ２）１　〜４Ｒ４　置
   換基で置換されたＣ１〜Ｃ８−アルキル、（ｃ）ＯＲ２
   ２、（ｄ）−ＯＨ、（ｅ）−ＮＯ２　、（ｆ）−Ｎ（Ｒ
   ２２ａ）ＣＯＲ２２、（ｇ）−ＣＯＮＲ４Ｒ２２、（ｈ
   ）−Ｎ（Ｒ２２ａ）ＣＯ２Ｒ２２　、（ｉ）−ＮＲ４Ｒ
   ２２、（ｊ）Ｃｌ、Ｆ又はＢｒ、（ｋ）−ＣＦ３　、（
   ｌ）−ＣＯ２Ｒ４ａ、（ｍ）−ＣＯ−アリール、（ｎ）
   −Ｓ（Ｏ）ｘ　−Ｒ２２　、（ｏ）−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ
   ９　、（ｐ）−Ｎ（Ｒ２２ａ）ＳＯ２Ｒ２２　、（ｑ）
   アリール、（ｒ）−ＮＲ２２ａ　ＣＯＮＲ４Ｒ２２、又
   は（ｓ）−Ｎ（Ｒ２２ａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）Ｒ２２であ
   り；Ｘが単結合であり；ｒが１である；請求項１記載の
   化合物。
3. 【請求項３】　　Ａ−Ｂ−Ｃが結合しているピリミジノ
   ンと一緒に 【化１４】 群から選択される基を形成し、ＹがＯ，Ｓ又はＮＲ７　
   であり；Ｅが単結合であり、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂがＨであ
   り、Ｒ６　がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニ
   ル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３　、−ＣＨ
   ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３又はシクロプロピルメチルであり
   、Ｒ８ａ及びＲ８ｂが各々独立してＨ、−Ｃ１〜Ｃ４ア
   ルキル、−ＮＯ２　、−ＮＲ４Ｒ２２、−ＯＣＨ３、−
   ＮＲ２２ａ　ＣＯＯＲ２２、−Ｃｌ、ＣＨ２ＣＯＯＲ４
   ａ、−Ｓ（Ｏ）ｘ　−Ｒ２２　、−ＮＲ２２ａ　ＣＯＮ
   Ｒ４Ｒ２２、−ＣＨ２ＯＣＯ（　Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
   ）　、−ＮＲ２２ａ　ＣＯＲ２２　、−ＣＯ２Ｒ４ａ、
   −Ｆ、−ＣＨ２Ｐｈ　、又は−ＣＯＮＲ４Ｒ２２である
   請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】（１）１−ｎ−ブチル−５−メチル−３−
   〔（２′−テトラゾール−５−イル）−ビフェン−４−
   イル）−メチル〕−チエノ｛２，３−ｄ｝ピリミジン−
   ４（３Ｈ）−オン、（２）２−ｎ−ブチル−３−〔（２
   ′−テトラゾール−５−イル）−ビフェン−４−イル）
   −メチル〕−チエノ｛３，２−ｄ｝ピリミジン−４（３
   Ｈ）−オンからなる群の化合物である請求項３記載の化
   合物。
5. 【請求項５】　　Ａ−Ｂ−Ｃが結合しているピリミジノ
   ンと一緒になって 【化１５】 群から選択される基を形成し、ＹがＯ，Ｓ又はＮＲ７　
   でありＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが独立して（
   ａ）水素、（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ｃ）Ｃ２〜Ｃ
   ６アルケニル、（ｄ）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（ｅ）Ｃ
   ｌ、（ｆ）Ｆ、（ｇ）ＮＯ２　又は（ｈ）ＣＦ３　であ
   り、Ｒ６　がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニ
   ル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３　、−ＣＨ
   ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３又はシクロプロピルメチルであり
   、Ｒ７　がＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ８ａ及
   びＲ８ｂが独立してＨ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＯ
   ２　、−ＮＲ４Ｒ２２、−ＯＣＨ３、−ＮＲ４ＣＯＯＲ
   ２２　、−Ｃｌ、ＣＨ２ＣＯＯＲ４ａ　−Ｓ（Ｏ）ｘ　
   −Ｒ２２　、−ＮＲ４ＣＯＮＲ４Ｒ２２　、−ＣＨ２Ｏ
   ＣＯ（　Ｃ１〜Ｃ４アルキル）　、−ＮＲ４ＣＯＲ２２
   、−ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｆ、−ＣＨ２Ｐｈ　又は−ＣＯＮ
   Ｒ４Ｒ２２である請求項２記載の化合物。
6. 【請求項６】　　医薬的に使用し得る担体及び請求項１
   記載の化合物の血圧降下有効量を包含している、高血圧
   症及び鬱血性心不全の治療のための医薬製剤。
7. 【請求項７】　　アミロリド、アテノロール、ベンドロ
   フルメチアジド、クロロタリドン、クロロチアジド、ク
   ロニジン、クリプテナミンアセテート及びクリプテナミ
   ンタンネート、デセルピジン、ジアゾキシド、グアネチ
   デンスルフェート、ヒドララジンヒドロクロリド、ヒド
   ロクロロチアジド、メトラゾン、メトプロロールターテ
   ート、メチルクロチアジド、メチルドパ、メチルドペー
   トヒドロクロリド、ミノキシジル、パージリンヒドロク
   ロリド、ポリチジアド、プラゾシン、プロプラノロール
   、ラウオルフィア・セルペンチナ、レシンナミン、レセ
   ルピン、ナトリウムニトロプルシド、スピロノラクトン
   、チモロールマレエート、トリクロルメチアジド、トリ
   メトファンカムシレート、ベンズチアジド、キネタゾン
   、チクリナファン、トリアムテレン、アセタゾラミド、
   アミノフィリン、シクロチアジド、エタクリン酸、フロ
   セミド、メレトキシリンプロカイン、エタクリン酸ナト
   リウム、カプトプリル、デラプリルヒドロクロリド、エ
   ナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリルナトリウ
   ム、リシノプリル、ペントプリル、キナプリルヒドロク
   ロリド、ラマプリル、テプロチド、ゾフェノプリルカル
   シウム、ジフルシナル、ジルチアゼム、フェロジピン、
   ニカルジピン、ニフェジピン、ニルジピン、ニモジピン
   、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミル並びにそ
   の混合物及び組合わせからなる群から選択される薬剤で
   ある血圧降下剤又は利尿剤又はアンギオテンシン変換酵
   素阻害剤又はカルシウム経路遮断剤を包含する請求項６
   記載の製剤。
8. 【請求項８】　　医薬的に使用し得る担体、血圧降下剤
   又は利尿剤又は変化酵素阻害剤又はカルシウム経路遮断
   剤の医薬的有効量及び請求項１記載の化合物及びその医
   薬的に使用し得る塩の医薬的有効量を包含し、該血圧降
   下剤、該アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び該経路遮
   断剤がアミロリド、アテノロール、ベンドロフルメチア
   ジド、クロロタリドン、クロロチアジド、クロニジン、
   クリプテナミンアセテート及びクリプテナミンタンネー
   ト、デセルピジン、ジアゾキシド、グアネチデンスルフ
   ェート、ヒドララジンヒドロクロリド、ヒドロクロロチ
   アジド、メトラゾン、メトプロロールターテート、メチ
   ルクロチアジド、メチルドパ、メチルドペートヒドロク
   ロリド、ミノキシジル、パージリンヒドロクロリド、ポ
   リチアジド、プラゾシン、プロプラノロール、ラウオル
   フィアセルペンチナ、レシンナミン、レセルピン、ナト
   リウムニトロプルシド、スピロノラクトン、チモロール
   マレエート、トリクロルメチアジド、トリメトファンカ
   ムシレート、ベンズチアジド、キネタゾン、チクリナフ
   ァン、トリアムテレン、アセタゾラミド、アミノフィリ
   ン、シクロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、メレ
   トキシリンプロカイン、エタクリン酸ナトリウム、カプ
   トプリル、デラプリルヒドロクロリド、エナラプリル、
   エナラプリラト、ホシノプリルナトリウム、リシノプリ
   ル、ペントプリル、キナプリル、ヒドロクロリド、ラマ
   プリル、テプロチド、ゾフェノプリルカルシウム、ジフ
   ルシナル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン
   、ニフェジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピ
   ン、ニトレンジピン、ベラパミル並びにその混合物及び
   組合わせからなる群の薬剤である高血圧症の治療に有用
   な医薬製剤。
9. 【請求項９】　　請求項１記載の化合物の血圧降下有効
   量を治療を必要としている患者に投与することを特徴と
   する高血圧症及び鬱血性心不全の治療方法。
10. 【請求項１０】　　眼科的に使用し得る担体及び請求項
    １記載の化合物の眼圧降下有効量を包含している眼高血
    圧症の治療のための眼科用製剤。
11. 【請求項１１】　　請求項１記載の化合物の眼圧降下有
    効量を治療を必要としている患者に投与することを特徴
    とする眼高血圧症の治療方法。