JPH04316522A - マラリア感染の治療のためのインターフェロン及び抗マラリア活性を有する物質の使用 - Google Patents
マラリア感染の治療のためのインターフェロン及び抗マラリア活性を有する物質の使用Info
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- JPH04316522A JPH04316522A JP3322721A JP32272191A JPH04316522A JP H04316522 A JPH04316522 A JP H04316522A JP 3322721 A JP3322721 A JP 3322721A JP 32272191 A JP32272191 A JP 32272191A JP H04316522 A JPH04316522 A JP H04316522A
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- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims 2
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は赤血球（臨床）期に於け
るマラリア感染治療用製剤組成物の製造のためのインタ
ーフェロン及び抗マラリア活性を有する活性物質の使用
に関する。本発明は、少なくとも１種の抗マラリア活性
物質をベースとしかつインターフェロン、好ましくはイ
ンターフェロン−ガンマ（ＩＦＮ−γ）をも含む薬剤組
成物の使用を特徴とする。本発明による薬物組み合わせ
によって治療されるマラリア感染は、Ｐｌａｓｍｏｄｉ
ｕｍ属の原生動物、例えば優先的にヒトを感染すること
が知られているＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐ
ａｒｕｍ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ、Ｐｌａ
ｓｍｏｄｉｕｍ ｍａｌａｒｉａｅ、Ｐｌａｓｍｏｄ
ｉｕｍ ｏｖａｌｅ種、並びに主として動物宿主、例え
ばげっ歯類及びサル類を冒すＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｂ
ｅｒｇｈｅｉ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｋｎｏｗｌｅ
ｓｉ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｎｃｋｅｉ、Ｐｌａ
ｓｍｏｄｉｕｍｃｉｎｏｍｏｌｏｇｉ、Ｐｌａｓｍｏｄ
ｉｕｍ ｃｈａｂａｕｄｉ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ
ｙｏｅｌｌｉｉ種の原生動物によってひき起こされるマ
ラリア感染を含む。
るマラリア感染治療用製剤組成物の製造のためのインタ
ーフェロン及び抗マラリア活性を有する活性物質の使用
に関する。本発明は、少なくとも１種の抗マラリア活性
物質をベースとしかつインターフェロン、好ましくはイ
ンターフェロン−ガンマ（ＩＦＮ−γ）をも含む薬剤組
成物の使用を特徴とする。本発明による薬物組み合わせ
によって治療されるマラリア感染は、Ｐｌａｓｍｏｄｉ
ｕｍ属の原生動物、例えば優先的にヒトを感染すること
が知られているＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐ
ａｒｕｍ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ、Ｐｌａ
ｓｍｏｄｉｕｍ ｍａｌａｒｉａｅ、Ｐｌａｓｍｏｄ
ｉｕｍ ｏｖａｌｅ種、並びに主として動物宿主、例え
ばげっ歯類及びサル類を冒すＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｂ
ｅｒｇｈｅｉ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｋｎｏｗｌｅ
ｓｉ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｎｃｋｅｉ、Ｐｌａ
ｓｍｏｄｉｕｍｃｉｎｏｍｏｌｏｇｉ、Ｐｌａｓｍｏｄ
ｉｕｍ ｃｈａｂａｕｄｉ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ
ｙｏｅｌｌｉｉ種の原生動物によってひき起こされるマ
ラリア感染を含む。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】マラリ
アは、数十年間、部分的には殺虫剤による中間宿主の除
去により、又、部分的には治療手段によって治療された
来たが、種々の型のＰｌａｓｍｏｄｉｕｍによってひき
起こされるこの感染性疾患は今でも世界中にわたる大き
な健康問題の１つを構成している。毎年、熱帯の国々に
住んでいる２億人までの人がマラリア病原体に感染し、
感染した人の１００万〜２００万人が死に到っていると
概算されている（ＳＴＵＲＣＨＬＥＲ， Ｄ．， Ｅｘ
ｐｅｒｉｅｎｔｉａ ４０、１３５７−１３６３、１
９８４）。
アは、数十年間、部分的には殺虫剤による中間宿主の除
去により、又、部分的には治療手段によって治療された
来たが、種々の型のＰｌａｓｍｏｄｉｕｍによってひき
起こされるこの感染性疾患は今でも世界中にわたる大き
な健康問題の１つを構成している。毎年、熱帯の国々に
住んでいる２億人までの人がマラリア病原体に感染し、
感染した人の１００万〜２００万人が死に到っていると
概算されている（ＳＴＵＲＣＨＬＥＲ， Ｄ．， Ｅｘ
ｐｅｒｉｅｎｔｉａ ４０、１３５７−１３６３、１
９８４）。
【０００３】マラリアとの戦いの問題は、主として、殺
虫剤を用いる時には殺虫剤耐性中間宿主又はベクター（
Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ ） が繰返して生ずることであり
かつ基本的には予防のみである薬物治療が絶えず薬物耐
性原生動物（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ） を発現させるこ
とである（ＤＯＢＥＲＳＴＹＮ， Ｅ． Ｂ．， Ｅｘ
ｐｅｒｉｅｎｔｉａ，４０、１３１１−１３１７、１９
８４；ＢＲＵＣＥ − ＣＨＷＡＴＴ， Ｌ． Ｊ．，
Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ，
８、７５〜１１０、１９８７）。
虫剤を用いる時には殺虫剤耐性中間宿主又はベクター（
Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ ） が繰返して生ずることであり
かつ基本的には予防のみである薬物治療が絶えず薬物耐
性原生動物（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ） を発現させるこ
とである（ＤＯＢＥＲＳＴＹＮ， Ｅ． Ｂ．， Ｅｘ
ｐｅｒｉｅｎｔｉａ，４０、１３１１−１３１７、１９
８４；ＢＲＵＣＥ − ＣＨＷＡＴＴ， Ｌ． Ｊ．，
Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ，
８、７５〜１１０、１９８７）。
【０００４】マラリアをひき起こすもとの病原体の発見
によって１００年以上前に始まった近代のマラリア研究
以来ずっと（ＬＥＶＥＲＡＮ， Ａ．， Ｂｕｌｌ．
Ａｃａｄ． Ｍｅｄ． Ｐａｒｉｓ ９、１２３５−１
２３６、１９８０）、マラリア感染の充分でかつ永続的
な治療を与える活性成分の提供はされていない。感染し
た蚊にかまれるとマラリア寄生虫（スポロゾイト）がヒ
トに移行される。これらのスポロゾイトは肝臓に転移群
居し、そこで増殖する。この発育期が終わると、寄生虫
（メロゾイト）は血流中に入り、赤血球を冒す。赤血球
の感染によってこの疾患の実際の臨床期が知られている
症状及び合併症で始まる。
によって１００年以上前に始まった近代のマラリア研究
以来ずっと（ＬＥＶＥＲＡＮ， Ａ．， Ｂｕｌｌ．
Ａｃａｄ． Ｍｅｄ． Ｐａｒｉｓ ９、１２３５−１
２３６、１９８０）、マラリア感染の充分でかつ永続的
な治療を与える活性成分の提供はされていない。感染し
た蚊にかまれるとマラリア寄生虫（スポロゾイト）がヒ
トに移行される。これらのスポロゾイトは肝臓に転移群
居し、そこで増殖する。この発育期が終わると、寄生虫
（メロゾイト）は血流中に入り、赤血球を冒す。赤血球
の感染によってこの疾患の実際の臨床期が知られている
症状及び合併症で始まる。
【０００５】今まで純粋に予防的性格であったヒト及び
動物のマラリアの治療には、抗マラリア物質の使用、免
疫処置又は予防接種及びサイトカインの使用を含む数多
くの手段が提案されている。既知の抗マラリア物質は、
化学組成に基づいて下記の６つの主な群に分けられる。
動物のマラリアの治療には、抗マラリア物質の使用、免
疫処置又は予防接種及びサイトカインの使用を含む数多
くの手段が提案されている。既知の抗マラリア物質は、
化学組成に基づいて下記の６つの主な群に分けられる。
【０００６】１．９−アミノアクリジン類（例えばメパ
クリン）、 ２．４−アミノキノリン類（例えばアモジアキン、クロ
ロキン、ヒドロキシクロロキン）、 ３．８−アミノキノリン類（例えばプリマキン、キノサ
イド）、 ４．ジヒドロ葉酸レダクターゼ抑制効果を有するビグア
ニド類（例えばクロロプログアニル、シクログアニル、
プログアニル）、 ５．ジアミノピリミジン類（例えばピリメタミン）、６
．キニーネ塩。
クリン）、 ２．４−アミノキノリン類（例えばアモジアキン、クロ
ロキン、ヒドロキシクロロキン）、 ３．８−アミノキノリン類（例えばプリマキン、キノサ
イド）、 ４．ジヒドロ葉酸レダクターゼ抑制効果を有するビグア
ニド類（例えばクロロプログアニル、シクログアニル、
プログアニル）、 ５．ジアミノピリミジン類（例えばピリメタミン）、６
．キニーネ塩。
【０００７】これらの群に加えて、ダプソンのようなス
ルホン酸、スルホンアミド類、スルファニルアミド類及
びテトラサイクリンのような抗生物質も抗マラリア剤と
して用いられる。
ルホン酸、スルホンアミド類、スルファニルアミド類及
びテトラサイクリンのような抗生物質も抗マラリア剤と
して用いられる。
【０００８】既知の抗マラリア剤は、活性の様式によっ
て下記の範疇に分けられる。 １．一次組織期（ｐｒｉｍａｒｙ ｔｉｓｓｕｅ ｓｔ
ａｇｅ） に対して有効な原因予防物質、 ２．回帰又は再発に対して向けられかつ潜伏組織期（ｌ
ａｔｅｎｔ ｔｉｓｓｕｅ ｓｔａｇｅ）に対して有効
な活性物質、３．血液殺シゾント剤、 ４．生殖母細胞撲滅剤、 ５．殺スポロント剤。
て下記の範疇に分けられる。 １．一次組織期（ｐｒｉｍａｒｙ ｔｉｓｓｕｅ ｓｔ
ａｇｅ） に対して有効な原因予防物質、 ２．回帰又は再発に対して向けられかつ潜伏組織期（ｌ
ａｔｅｎｔ ｔｉｓｓｕｅ ｓｔａｇｅ）に対して有効
な活性物質、３．血液殺シゾント剤、 ４．生殖母細胞撲滅剤、 ５．殺スポロント剤。
【０００９】第１群は、例えば、プログアニル、ピリメ
タミン及びプリマキンとその誘導体を含み、おそらくス
ルファニルアミド類、スルホンアミド類及びテトラサイ
クリン類をも含む。第２群としては、例えばプリマキン
とその同族体及び誘導体のような８−アミノキノリン類
、並びにフロキサクリン、シクログアニル、ダプソン及
びキナゾリン類が有効である。第３の範疇の血液シゾン
トに対して活性な物質は、特に、メパクリンのような４
−アミノアクリジン類及びクロロキンのような４−アミ
ノキノリン類あるいはクロロキン硫酸塩、キニーネ、ア
モジアキン及びメパクリン、メフロキン並びにハロファ
ントレンのような関連化合物、並びにピリメタミン、プ
ログアニル、プリマキン及び特にピリメタミンと共に用
いられるスルファニルアミド類及びスルホンアミド類を
含む。
タミン及びプリマキンとその誘導体を含み、おそらくス
ルファニルアミド類、スルホンアミド類及びテトラサイ
クリン類をも含む。第２群としては、例えばプリマキン
とその同族体及び誘導体のような８−アミノキノリン類
、並びにフロキサクリン、シクログアニル、ダプソン及
びキナゾリン類が有効である。第３の範疇の血液シゾン
トに対して活性な物質は、特に、メパクリンのような４
−アミノアクリジン類及びクロロキンのような４−アミ
ノキノリン類あるいはクロロキン硫酸塩、キニーネ、ア
モジアキン及びメパクリン、メフロキン並びにハロファ
ントレンのような関連化合物、並びにピリメタミン、プ
ログアニル、プリマキン及び特にピリメタミンと共に用
いられるスルファニルアミド類及びスルホンアミド類を
含む。
【００１０】考えられる他の物質は化合物アルテミシニ
ン及びその半合成誘導体アルテスネート及びアルテメー
テルなどに基づくセスキテルペンラクトン類並びにピペ
ラキン、ヒドロキシピペラキン、ピロナリジン、トロフ
ァントレン及び、一般に、ビグアニド類及びキニーネ塩
である。
ン及びその半合成誘導体アルテスネート及びアルテメー
テルなどに基づくセスキテルペンラクトン類並びにピペ
ラキン、ヒドロキシピペラキン、ピロナリジン、トロフ
ァントレン及び、一般に、ビグアニド類及びキニーネ塩
である。
【００１１】上に挙げた殺シゾント剤は例えばＰ．
ｖｉｖａｘ 、Ｐ． ｍａｌｉａｅ又はＰ． ｏｖ
ａｌｅの生殖母細胞に対しては有効であるが、成熟した
生殖母細胞に対しては無効である。プリマキン及びキノ
シドのような８−アミノキノリン類も生殖母細胞に対し
て有効である。殺スポロント剤としてはプログアニル、
プリマキン及びピリメタミンを挙げることができる。他
の既知の抗マラリア剤はクロロプログアニル、シクログ
アニル（例えばエンボニル酸（ｅｍｂｏｎｉｃ ａｃｉ
ｄ） の塩として） 、パマキン、プラスモシド、トタ
キン、スピロゲルマニウム、フェブリフギン、ブルサト
ール、ブルセイン−Ａ、ブルセイン−Ｂ、ブルセイン−
Ｃ、ヤダンジオリド−Ａ、テブキン、エンピロリン、ユ
ーリコマノン、３−（４−イミダゾリル）−２−（ピバ
ロイルアミド）プロピオニルヒドラジド、シンコニジン
、ククルビタシン、トリピナジン、５−エチルチオリボ
ース、アルテエーテル（アルテメーテルのエチルエーテ
ル類似物）、アルテニル酸（ａｒｔｅｎｉｌｉｃ ａｃ
ｉｄ） 、ピレクソール、アタラフィリニン、ジホルミ
ルダピソン、ブルセアンチン、ニトロキン、オクタノイ
ルプリマキン、ピリメタミン＋スルファドキシン、ヒベ
ルニン、ダベキン、アルテリニン酸（ａｒｔｅｌｉｎｉ
ｃ ａｃｉｄ） メフロキンキネート、ハルファントリ
ン−β−グリセロホスフェート、ニムボリド、
ｖｉｖａｘ 、Ｐ． ｍａｌｉａｅ又はＰ． ｏｖ
ａｌｅの生殖母細胞に対しては有効であるが、成熟した
生殖母細胞に対しては無効である。プリマキン及びキノ
シドのような８−アミノキノリン類も生殖母細胞に対し
て有効である。殺スポロント剤としてはプログアニル、
プリマキン及びピリメタミンを挙げることができる。他
の既知の抗マラリア剤はクロロプログアニル、シクログ
アニル（例えばエンボニル酸（ｅｍｂｏｎｉｃ ａｃｉ
ｄ） の塩として） 、パマキン、プラスモシド、トタ
キン、スピロゲルマニウム、フェブリフギン、ブルサト
ール、ブルセイン−Ａ、ブルセイン−Ｂ、ブルセイン−
Ｃ、ヤダンジオリド−Ａ、テブキン、エンピロリン、ユ
ーリコマノン、３−（４−イミダゾリル）−２−（ピバ
ロイルアミド）プロピオニルヒドラジド、シンコニジン
、ククルビタシン、トリピナジン、５−エチルチオリボ
ース、アルテエーテル（アルテメーテルのエチルエーテ
ル類似物）、アルテニル酸（ａｒｔｅｎｉｌｉｃ ａｃ
ｉｄ） 、ピレクソール、アタラフィリニン、ジホルミ
ルダピソン、ブルセアンチン、ニトロキン、オクタノイ
ルプリマキン、ピリメタミン＋スルファドキシン、ヒベ
ルニン、ダベキン、アルテリニン酸（ａｒｔｅｌｉｎｉ
ｃ ａｃｉｄ） メフロキンキネート、ハルファントリ
ン−β−グリセロホスフェート、ニムボリド、
【００１２】セルゲオリド（Ｐｉｃｒｏｌｅｍｍａ
ｐｓｅｕｄｏｃｏｅｆｆｅａ のカシノイド（ｑｕａｓ
ｓｉｎｏｉｄ））、シマリカラクトン−Ｄ、フルオロキ
ン、フルオレンメタノール、イソウラミル、シクロロイ
シン、アセダプソン（ジアセチルダプソン）、ゲンチオ
ピクリン、アンキネート（アンキノレート）、エンドキ
ン、ペンタキン、イソペンタキン、メチルクロロキン、
アモピロキン、キニーネ、ヒドロキニン（ヒドロキニン
）、シメプラスミン、アザクリン、ジアプロミン、メノ
クトン、シクロキン（ハロキン）、ラピノン、アリスト
キン、クログアナミル、クロシグアニル、ブリンドキシ
ム、シンコニン、トリピペラキン、３−ヒドロキシ−２
−（４−（４−フェニル）シクロヘキシル）−１，４−
アントラキノン、アミノジアキン、４−メチル−５−ｎ
−ペントキシプリマキン、４−メチル−５−ｎ−ヘキソ
キシプリマキン、２−（４−クロロフェニル）−シクロ
ヘキシル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフタレンジオ
ン、、ゴシポール誘導体、ハロファントリン（１，３−
ジクロロ−α−（２−ジブチルアミノ）エチル）−６−
（トリフルオロメチル）−９−フェンタントレン−メタ
ノール）、シンコナアルカロイド（例えばキニーネ、キ
ニジン、シンコニンと組み合わせて）、Ｎ，Ｎ′−ビス
（３−（（フェニルメチル）アミノ）プロピル）−１，
８−オクタンジアミン、Ｎ，Ｎ−ビス（３−（（フェニ
ルメチル）アミノ）プロピル）−１，７−ジアミノヘプ
タン、２−アセチル及び２−プロピオニル−ヒリジンチ
オセミカルバゾールのセレン類似物、
ｐｓｅｕｄｏｃｏｅｆｆｅａ のカシノイド（ｑｕａｓ
ｓｉｎｏｉｄ））、シマリカラクトン−Ｄ、フルオロキ
ン、フルオレンメタノール、イソウラミル、シクロロイ
シン、アセダプソン（ジアセチルダプソン）、ゲンチオ
ピクリン、アンキネート（アンキノレート）、エンドキ
ン、ペンタキン、イソペンタキン、メチルクロロキン、
アモピロキン、キニーネ、ヒドロキニン（ヒドロキニン
）、シメプラスミン、アザクリン、ジアプロミン、メノ
クトン、シクロキン（ハロキン）、ラピノン、アリスト
キン、クログアナミル、クロシグアニル、ブリンドキシ
ム、シンコニン、トリピペラキン、３−ヒドロキシ−２
−（４−（４−フェニル）シクロヘキシル）−１，４−
アントラキノン、アミノジアキン、４−メチル−５−ｎ
−ペントキシプリマキン、４−メチル−５−ｎ−ヘキソ
キシプリマキン、２−（４−クロロフェニル）−シクロ
ヘキシル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフタレンジオ
ン、、ゴシポール誘導体、ハロファントリン（１，３−
ジクロロ−α−（２−ジブチルアミノ）エチル）−６−
（トリフルオロメチル）−９−フェンタントレン−メタ
ノール）、シンコナアルカロイド（例えばキニーネ、キ
ニジン、シンコニンと組み合わせて）、Ｎ，Ｎ′−ビス
（３−（（フェニルメチル）アミノ）プロピル）−１，
８−オクタンジアミン、Ｎ，Ｎ−ビス（３−（（フェニ
ルメチル）アミノ）プロピル）−１，７−ジアミノヘプ
タン、２−アセチル及び２−プロピオニル−ヒリジンチ
オセミカルバゾールのセレン類似物、
【００１３】テブキン、２，６−ビス（１−ピペリジニ
ルメチル）−４−（（７−トリフルオロメチル）−４−
キノリニル）アミノ）−フェノール、４′−クロロ−５
−（１，１−ジメチルエチル）−３−（（（１，１−ジ
メチルエチル）アミノ）メチル）−１，１′−ビフェニ
ル−２−オールの第一燐酸エステル、Ｎ４−（２，６−
ジメトキシ−４−メチル−５−（３−トリフルオロメチ
ル）−フェノキシ−８−キノリニル）−１，４−ペンタ
ンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ′−（６−メトキシ
−４−メチル−８−キノリニル）−１，６−ヘキサンジ
アミン、５−（Ｎ−アリール−トロパン−３−イル）−
及び５−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノ
−ピリミジン、４′−アミノ−４−ｎ−プロピルアミノ
、−２−メチル−ジフェニルスルホン、５−エチルチオ
リボース、リボフラビン類似物、１臭化水素酸塩として
の１−（３−（２，４−ジクロロフェノキシ）−１，６
−ジヒドロ−６，６−ジメチル−１，３，５−トリアジ
ン−２，４−ジアミン、１塩酸塩としての１，６−ジヒ
ドロ−６，６−ジメチル−１−（３−（２，４，５−ト
リクロロフェノキシ）プロポキシ）−１，３，５−トリ
アジン−２，４−ジアミン、トランス−２−（４−（１
，１−ジメチルエチル）シクロヘキシル）−３−ヒドロ
キシ−１，４−ナフタレンジオン、エンピロリン、ミリ
ンカマイシン、トリピナジン、３−（４−イミダゾリル
）−２−（ピバロイルアミド）プロピオニルヒドラジド
、２−アセチルピリジン−チオセミカルバゾン類及びそ
のピロリジン誘導体である。
ルメチル）−４−（（７−トリフルオロメチル）−４−
キノリニル）アミノ）−フェノール、４′−クロロ−５
−（１，１−ジメチルエチル）−３−（（（１，１−ジ
メチルエチル）アミノ）メチル）−１，１′−ビフェニ
ル−２−オールの第一燐酸エステル、Ｎ４−（２，６−
ジメトキシ−４−メチル−５−（３−トリフルオロメチ
ル）−フェノキシ−８−キノリニル）−１，４−ペンタ
ンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ′−（６−メトキシ
−４−メチル−８−キノリニル）−１，６−ヘキサンジ
アミン、５−（Ｎ−アリール−トロパン−３−イル）−
及び５−（ピペリジン−４−イル）−２，４−ジアミノ
−ピリミジン、４′−アミノ−４−ｎ−プロピルアミノ
、−２−メチル−ジフェニルスルホン、５−エチルチオ
リボース、リボフラビン類似物、１臭化水素酸塩として
の１−（３−（２，４−ジクロロフェノキシ）−１，６
−ジヒドロ−６，６−ジメチル−１，３，５−トリアジ
ン−２，４−ジアミン、１塩酸塩としての１，６−ジヒ
ドロ−６，６−ジメチル−１−（３−（２，４，５−ト
リクロロフェノキシ）プロポキシ）−１，３，５−トリ
アジン−２，４−ジアミン、トランス−２−（４−（１
，１−ジメチルエチル）シクロヘキシル）−３−ヒドロ
キシ−１，４−ナフタレンジオン、エンピロリン、ミリ
ンカマイシン、トリピナジン、３−（４−イミダゾリル
）−２−（ピバロイルアミド）プロピオニルヒドラジド
、２−アセチルピリジン−チオセミカルバゾン類及びそ
のピロリジン誘導体である。
【００１４】しかし、これらの物質それ自体の使用又は
他のものとの併用は、これらが予防的効果のみ又は一時
的効果しか与えずかつ問題の病原体は多かれ少なから急
速に耐性を生ずるという欠点があり、さらに、これらの
化合物は毒性作用があるかあるいは毒性濃度に於てのみ
有効である（ＰＥＴＥＲＳ， Ｗ．， Ａｎｔｉｍａｌ
ａｒｉａｌ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ： ａ
ｎ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｐｒｏｂｌｅｍ， Ｂｒ．
ｍｅｄ． Ｂｕｌｌ．３８、１８７−１９２、１９８
２；ＹＯＵＮＧ， Ｍ． Ｄ． ａｎｄ ＭＯＲＥ，
Ｄ． Ｖ．， Ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ ｒｅｓｉｓｔ
ａｎｃｅ ｉｎ Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍｆａｌｃｉｐａ
ｒｕｍ ， Ａｍ． Ｊ． ｔｒｏｐ． Ｍｅｄ． Ｈ
ｙｇ． １０、３１７−３２０、１９６１；ＢＹＧＢＪ
ＥＲＧ， Ｉ． Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｍｅｆｌｏｑ
ｕｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ ｆｌａｃｉｐａ
ｒｕｍ ｍａｌａｒｉａ ｆｒｏｍ Ｔａｎｚａｎｉａ
ｅｎｈａｎｄｃｅｄ ｂｙ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，
Ｌａｎｃｅｔ １ 、２１−２６、１９８３；ＳＣＨＭ
ＩＤＴ， Ｌ． Ｈ．， Ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ
ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｆｌｏｘａｃｒｉｎｅ，
ａ ｄｉｈｙｄｒｏ − ａｃｒｉｄｉｎｅｄｉｏｎ
ｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．
Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ １６、４７５−４
８５、１９７９；ＢＲＵＣＥ − ＣＨＷＡＴＴ， Ｌ
． Ｊ．， Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｍａｌａｒｉｏｌｏ
ｇｙ， Ｗ． Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ Ｍｅｄｉｃａｌ
ＢｏｏｋｓＬｔｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８０）。
他のものとの併用は、これらが予防的効果のみ又は一時
的効果しか与えずかつ問題の病原体は多かれ少なから急
速に耐性を生ずるという欠点があり、さらに、これらの
化合物は毒性作用があるかあるいは毒性濃度に於てのみ
有効である（ＰＥＴＥＲＳ， Ｗ．， Ａｎｔｉｍａｌ
ａｒｉａｌ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ： ａ
ｎ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｐｒｏｂｌｅｍ， Ｂｒ．
ｍｅｄ． Ｂｕｌｌ．３８、１８７−１９２、１９８
２；ＹＯＵＮＧ， Ｍ． Ｄ． ａｎｄ ＭＯＲＥ，
Ｄ． Ｖ．， Ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ ｒｅｓｉｓｔ
ａｎｃｅ ｉｎ Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍｆａｌｃｉｐａ
ｒｕｍ ， Ａｍ． Ｊ． ｔｒｏｐ． Ｍｅｄ． Ｈ
ｙｇ． １０、３１７−３２０、１９６１；ＢＹＧＢＪ
ＥＲＧ， Ｉ． Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｍｅｆｌｏｑ
ｕｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ ｆｌａｃｉｐａ
ｒｕｍ ｍａｌａｒｉａ ｆｒｏｍ Ｔａｎｚａｎｉａ
ｅｎｈａｎｄｃｅｄ ｂｙ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，
Ｌａｎｃｅｔ １ 、２１−２６、１９８３；ＳＣＨＭ
ＩＤＴ， Ｌ． Ｈ．， Ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ
ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｆｌｏｘａｃｒｉｎｅ，
ａ ｄｉｈｙｄｒｏ − ａｃｒｉｄｉｎｅｄｉｏｎ
ｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．
Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ １６、４７５−４
８５、１９７９；ＢＲＵＣＥ − ＣＨＷＡＴＴ， Ｌ
． Ｊ．， Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｍａｌａｒｉｏｌｏ
ｇｙ， Ｗ． Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ Ｍｅｄｉｃａｌ
ＢｏｏｋｓＬｔｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８０）。
【００１５】これらの化合物の多くは望ましくない副作
用があり、あるいはある種の群のヒトにしか投与するこ
とができず、さらに、これらの物質のいくらかは血漿半
減期が非常に短いので合理的な予防的使用ができない（
ＢＲＵＣＥ −ＣＨＷＡＴＴ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅ
ｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｍａｌａｒｉａ， ２ｎｄ
ｅｄｎ． ＷＨＯ， Ｇｅｎｅｖａ１９８１；ＣＯＬ
ＢＯＵＲＮＥ， Ｍ． Ｊ．， Ｍａｌａｒｉａ Ｐｒ
ｏｐｈｙｌａｘｉｓ ｆｏｒ ｌｏｎｇ − ｔｅｒｍ
ｖｉｓｉｔｏｒｓ， Ｃｏｍｍ． Ｄｉｓ． Ｒｅｐ
． ３５、３−４、１９８３；ＪＩＡＮＧ， Ｊ． Ｂ
． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ ａｃ
ｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｍｅｆｌｏｑｕｉｎｅ ａｎｄｑ
ｕｉｎｇｈａｏｓｕ， Ｌａｎｃｅｔ ２、２８５−２
８８、１９８２）。
用があり、あるいはある種の群のヒトにしか投与するこ
とができず、さらに、これらの物質のいくらかは血漿半
減期が非常に短いので合理的な予防的使用ができない（
ＢＲＵＣＥ −ＣＨＷＡＴＴ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅ
ｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｍａｌａｒｉａ， ２ｎｄ
ｅｄｎ． ＷＨＯ， Ｇｅｎｅｖａ１９８１；ＣＯＬ
ＢＯＵＲＮＥ， Ｍ． Ｊ．， Ｍａｌａｒｉａ Ｐｒ
ｏｐｈｙｌａｘｉｓ ｆｏｒ ｌｏｎｇ − ｔｅｒｍ
ｖｉｓｉｔｏｒｓ， Ｃｏｍｍ． Ｄｉｓ． Ｒｅｐ
． ３５、３−４、１９８３；ＪＩＡＮＧ， Ｊ． Ｂ
． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ ａｃ
ｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｍｅｆｌｏｑｕｉｎｅ ａｎｄｑ
ｕｉｎｇｈａｏｓｕ， Ｌａｎｃｅｔ ２、２８５−２
８８、１９８２）。
【００１６】上に挙げた化合物に対する耐性が増加する
ために、これらの物質の種々の組み合わせ（例えばピリ
メタミンとスルファドキシンとの組み合わせ）が用いら
れている（ＤＯＢＥＲＳＴＹＮ， Ｅ． Ｂ． ｅｔ
ａｌ．， Ｓｉｎｇｌｅ − ｄｏｓｅ ｔｈｅｒａｐ
ｙ ｏｆ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ ｍａｌａｒｉａ ｕ
ｓｉｎｇ ｐｙｒｉｍｅｔｈａｍｉｎｅ ｉｎ ｃｏｍ
ｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｄｉｆｏｒｍｙｌｄａｐ
ｓｏｎｅ ｏｒ ｓｕｌｆａｄｏｘｉｎｅ， Ａｍ．
Ｊ． ｔｒｏｐ． Ｍｅｄ． Ｈｙｇ． ２５、１４−
１９、１９７６；ＨＡＬＬ， Ａ． Ｐ． ｅｔ ａｌ
．， Ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ ｍａｌａｒｉａ ｃｕｒ
ｅｄ ｂｙ ｑｕｉｎｉｎｅ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ
ｓｕｌｆａｄｏｘｉｎｅ ｐｙｒｉｍｅｔｈａｍｉｎ
ｅ， Ｂｒ． ｍｅｄ． Ｊ．２、１５−１７、１９７
５；ＭＥＲＫＬＩ， Ｂ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａ ｄｒ
ｕｇ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ ｄｅｖ
ｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｆｌｏｑｕｉｎｅ ｒｅ
ｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｂｅ
ｒｇｈｅｉ ， Ａｎｎ． ｔｒｏｐ． Ｍｅｄ． Ｐ
ａｒａｓｉｔ． ７４、１−９、１９８０）。
ために、これらの物質の種々の組み合わせ（例えばピリ
メタミンとスルファドキシンとの組み合わせ）が用いら
れている（ＤＯＢＥＲＳＴＹＮ， Ｅ． Ｂ． ｅｔ
ａｌ．， Ｓｉｎｇｌｅ − ｄｏｓｅ ｔｈｅｒａｐ
ｙ ｏｆ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ ｍａｌａｒｉａ ｕ
ｓｉｎｇ ｐｙｒｉｍｅｔｈａｍｉｎｅ ｉｎ ｃｏｍ
ｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｄｉｆｏｒｍｙｌｄａｐ
ｓｏｎｅ ｏｒ ｓｕｌｆａｄｏｘｉｎｅ， Ａｍ．
Ｊ． ｔｒｏｐ． Ｍｅｄ． Ｈｙｇ． ２５、１４−
１９、１９７６；ＨＡＬＬ， Ａ． Ｐ． ｅｔ ａｌ
．， Ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ ｍａｌａｒｉａ ｃｕｒ
ｅｄ ｂｙ ｑｕｉｎｉｎｅ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ
ｓｕｌｆａｄｏｘｉｎｅ ｐｙｒｉｍｅｔｈａｍｉｎ
ｅ， Ｂｒ． ｍｅｄ． Ｊ．２、１５−１７、１９７
５；ＭＥＲＫＬＩ， Ｂ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａ ｄｒ
ｕｇ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ ｄｅｖ
ｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｆｌｏｑｕｉｎｅ ｒｅ
ｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｂｅ
ｒｇｈｅｉ ， Ａｎｎ． ｔｒｏｐ． Ｍｅｄ． Ｐ
ａｒａｓｉｔ． ７４、１−９、１９８０）。
【００１７】しかし、かかる組み合わせでは薬物耐性の
問題は解決されず、加えて副作用によってひき起こされ
た合併症が生じた（ＨＵＲＷＩＴＺ， Ｅ． Ｓ． ｅ
ｔ ａｌ．， Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆＰｌａｓｍ
ｏｄｉｕｍ ｆｏｌｃｉｐａｒｕｍ ｍａｌａｒｉａ
ｔｏ ｓｕｌｆｏｄｏｘｉｎｅ −ｐｙｒｉｍｅｔｈａ
ｍｉｎｅ （Ｆａｎｓｉｄａｒ）ｉｎ ａ ｒｅｆｕｇ
ｅｅ ｃａｍｐ ｉｎ Ｔｈａｉｌａｎｄ， Ｌａｎｃ
ｅｔ １、１０６８−７０、１９８１；ＰＨＩＬＬＩＰ
Ｓ， Ｒ． Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｆａｉｌｕｒｅ
ｏｆ ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ − ｅｒｙｔｈｒｏｍ
ｙｃｉｎ ａｎｄ ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ − ｔｅ
ｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ ｉ
ｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎ
ｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ ｍａ
ｌａｒｉａ ｉｎ ｅａｓｔｅｒｎ Ｔｈａｉｌａｎｄ
， Ｌａｎｃｅｔ １、３００−３０２、１９８４；
ＢＪｏｅＲＫＭＡＮ， Ａ． ＆ ＰＨＩＬＬＩＰＳ
− ＨＯＷＡＲＤ， Ｐ． Ａ．， Ｔｈｅ ｅｐｉｄ
ｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ
ｍａｌａｒｉａ， Ｔｒａｎｓ． Ｒ． Ｓｏｃ．
Ｔｒｏｐ． Ｍｅｄ． Ｈｙｇ．８４、１７７−１８０
、１９９０）。
問題は解決されず、加えて副作用によってひき起こされ
た合併症が生じた（ＨＵＲＷＩＴＺ， Ｅ． Ｓ． ｅ
ｔ ａｌ．， Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆＰｌａｓｍ
ｏｄｉｕｍ ｆｏｌｃｉｐａｒｕｍ ｍａｌａｒｉａ
ｔｏ ｓｕｌｆｏｄｏｘｉｎｅ −ｐｙｒｉｍｅｔｈａ
ｍｉｎｅ （Ｆａｎｓｉｄａｒ）ｉｎ ａ ｒｅｆｕｇ
ｅｅ ｃａｍｐ ｉｎ Ｔｈａｉｌａｎｄ， Ｌａｎｃ
ｅｔ １、１０６８−７０、１９８１；ＰＨＩＬＬＩＰ
Ｓ， Ｒ． Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｆａｉｌｕｒｅ
ｏｆ ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ − ｅｒｙｔｈｒｏｍ
ｙｃｉｎ ａｎｄ ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ − ｔｅ
ｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ ｉ
ｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎ
ｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ ｍａ
ｌａｒｉａ ｉｎ ｅａｓｔｅｒｎ Ｔｈａｉｌａｎｄ
， Ｌａｎｃｅｔ １、３００−３０２、１９８４；
ＢＪｏｅＲＫＭＡＮ， Ａ． ＆ ＰＨＩＬＬＩＰＳ
− ＨＯＷＡＲＤ， Ｐ． Ａ．， Ｔｈｅ ｅｐｉｄ
ｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ
ｍａｌａｒｉａ， Ｔｒａｎｓ． Ｒ． Ｓｏｃ．
Ｔｒｏｐ． Ｍｅｄ． Ｈｙｇ．８４、１７７−１８０
、１９９０）。
【００１８】この種の抗マラリア物質の使用に加えて、
免疫処置又は予防接種によるマラリア感染の予防的治療
が提案されている。しかし、種々のマラリア原虫期（ス
ポロゾイト、メロゾイト、ジゾント、配偶子）からの種
々の製剤の使用は、特に望ましくない自己免疫反応及び
非特異的免疫応答の結果として、不満足な結果を生じた
（ＴＲＡＧＥＲ， Ｗ． ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎ
ｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｗｌ ｍｏｎｋｅｙ ｔｏ
Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ
ｗｉｔｈ ｍｅｒｏｚｏｉｔｅｓ ｆｒｏｍ ｃｕｌｔ
ｕｒｅｓ ｏｆ ａ Ｋｎｏｂｌｅｓｓ ｃｌｏｎｅ，
Ｐａｒａｓｉｔｅ Ｉｍｍｕｎ．５、２２５、１９８
３；ＷＥＲＮＳＤＯＲＦＥＲ，Ｗ． Ｈ．， Ｐｒｏｓ
ｐｅｃｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ
ｏｆ ｍａｌａｒｉａ ｖａｃｃｉｎｅｓ， Ｂｕｌｌ
． ＷＨＯ ５９、３３５、１９８１）。これまで、理
想的なワクチンは入手可能になってはいない（ＹＯＵＮ
Ｇ， Ｊ． Ｆ．， ＰＯＳＴＥ， Ｇ．， Ｔｈｅ
Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ ｆｏｒ ａ ｈｕｍａｎ ｍａｌ
ａｒｉａ ｖａｃｃｉｎｅ，ＴＩＢＴＥＣＨ ６、６３
−６８、１９８８）。
免疫処置又は予防接種によるマラリア感染の予防的治療
が提案されている。しかし、種々のマラリア原虫期（ス
ポロゾイト、メロゾイト、ジゾント、配偶子）からの種
々の製剤の使用は、特に望ましくない自己免疫反応及び
非特異的免疫応答の結果として、不満足な結果を生じた
（ＴＲＡＧＥＲ， Ｗ． ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎ
ｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｗｌ ｍｏｎｋｅｙ ｔｏ
Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ
ｗｉｔｈ ｍｅｒｏｚｏｉｔｅｓ ｆｒｏｍ ｃｕｌｔ
ｕｒｅｓ ｏｆ ａ Ｋｎｏｂｌｅｓｓ ｃｌｏｎｅ，
Ｐａｒａｓｉｔｅ Ｉｍｍｕｎ．５、２２５、１９８
３；ＷＥＲＮＳＤＯＲＦＥＲ，Ｗ． Ｈ．， Ｐｒｏｓ
ｐｅｃｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ
ｏｆ ｍａｌａｒｉａ ｖａｃｃｉｎｅｓ， Ｂｕｌｌ
． ＷＨＯ ５９、３３５、１９８１）。これまで、理
想的なワクチンは入手可能になってはいない（ＹＯＵＮ
Ｇ， Ｊ． Ｆ．， ＰＯＳＴＥ， Ｇ．， Ｔｈｅ
Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ ｆｏｒ ａ ｈｕｍａｎ ｍａｌ
ａｒｉａ ｖａｃｃｉｎｅ，ＴＩＢＴＥＣＨ ６、６３
−６８、１９８８）。
【００１９】上に挙げた方法に加えて、インターフェロ
ン、例えばインターフェロン−ガンマ（ＩＦＮ−γ）、
の使用が予防接種のため（ＰＬＡＹＦＡＩＲ，Ｊ． Ｈ
． Ｌ．， ＳＯＵＺＡ， Ｊ．Ｂ． Ｒｅｃｏｍｂｉ
ｎａｎｔ ｇａｍｍａ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｉｓ
ａ ｐａｔｅｎｔ ａｄｊｕｖａｎｔ ｆｏｒ ａ ｍ
ａｌａｒｉａ ｖａｃｃｉｎｅ ｉｎ ｍｉｃｅ， ｃ
ｌｉｎ． ｅｘｐ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．，６７、５−１
０、１９８７；ＨＥＡＴＨ， Ａ． Ｗ． ｅｔ ａｌ
．， Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ − ｇａｍｍａ ａｓ
ａｎ ａｄｊｕｖａｎｔ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏ − ｃ
ｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ ｍｉｃｅ， Ｉｍｍｕｎｏｌ．
，６７、５２０−５２４、１９８９）及び治療処置のた
め（ＢＩＥＮＺＩＥ， Ｖ．ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｈｉ
ｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｎ
ｃｋｅｉ − ｍａｌａｒｉａ ｉｎ ｍｉｃｅ ｂｙ
ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｍｕｒｉｎｅ ｉｎｔｅｒ
ｆｅｒｏｎ −γ，Ａｃｔａ Ｔｒｏｐｉｃａ， ４５
、２８９−２９０、１９８８；ＭＡＳＨＥＳＨＷＡＲＩ
， Ｒ． Ｋ． ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｃｏｍｂｉｎａ
ｎｔ ｈｕｍａｎ ｇａｍｍａ − ｉｎｔｅｒｆｅｒ
ｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｓｓｉｍｉａｎ ｍａｌａｒｉａ
， Ｉｎｆｅｃｔ． Ｉｍｍｕｎ． ５３、６２８−６
３３、１９８６；ＦＥＲＲＥＩＲＡ， Ａ． ｅｔ ａ
ｌ．， Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅｖｅｌｏｐ
ｍｅｎｔ ｏｆ ｅｘｏｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｉｃ ｆ
ｏｒｍｓ ｏｆ ｍａｌａｒｉａ ｐａｒａｓｉｔｅｓ
ｂｙ γ− ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ
，２３２、８８１−８８３、１９８６；ＣＬＡＲＫ，
Ｉ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ
ｏｆ ｍｕｒｉｎｅ ｍａｌａｒｉａ（Ｐｌａｓｍｏｄ
ｉｕｍ ｃｈａｂａｕｄｉ）ｉｎ ｖｉｖｏ ｂｙ ｒ
ｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ −γ
ｏｒ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ，
ａｎｄ ｉｔｓｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｂｙ ｂｕ
ｔｙｌａｔｅｄ ｈｙｄｒｏｘｙａｎｉｓｏｌｅ， Ｊ
． Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３９、３４９３−３４９６、
１９８７；ＳＨＥＡＲ， Ｈ． Ｌ． ｅｔ ａｌ．，
Ｒｏｌｅ ｏｆ ＩＦＮ −γ ｉｎ ｌｅｔｈａｌ
ａｎｄ ｎｏｎ ｌｅｔｈａｌ ｍａｌａｒｉａ ｉ
ｎ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ ａｎｄ ｒｅｓｉｓｔａ
ｎｔ ｍｕｒｉｎｅ ｈｏｓｔｓ， Ｊ． Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ．， １４３、２０３８−２０４４、１９８９）の
両方のために提案されている。
ン、例えばインターフェロン−ガンマ（ＩＦＮ−γ）、
の使用が予防接種のため（ＰＬＡＹＦＡＩＲ，Ｊ． Ｈ
． Ｌ．， ＳＯＵＺＡ， Ｊ．Ｂ． Ｒｅｃｏｍｂｉ
ｎａｎｔ ｇａｍｍａ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｉｓ
ａ ｐａｔｅｎｔ ａｄｊｕｖａｎｔ ｆｏｒ ａ ｍ
ａｌａｒｉａ ｖａｃｃｉｎｅ ｉｎ ｍｉｃｅ， ｃ
ｌｉｎ． ｅｘｐ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．，６７、５−１
０、１９８７；ＨＥＡＴＨ， Ａ． Ｗ． ｅｔ ａｌ
．， Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ − ｇａｍｍａ ａｓ
ａｎ ａｄｊｕｖａｎｔ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏ − ｃ
ｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ ｍｉｃｅ， Ｉｍｍｕｎｏｌ．
，６７、５２０−５２４、１９８９）及び治療処置のた
め（ＢＩＥＮＺＩＥ， Ｖ．ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｈｉ
ｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｎ
ｃｋｅｉ − ｍａｌａｒｉａ ｉｎ ｍｉｃｅ ｂｙ
ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｍｕｒｉｎｅ ｉｎｔｅｒ
ｆｅｒｏｎ −γ，Ａｃｔａ Ｔｒｏｐｉｃａ， ４５
、２８９−２９０、１９８８；ＭＡＳＨＥＳＨＷＡＲＩ
， Ｒ． Ｋ． ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｃｏｍｂｉｎａ
ｎｔ ｈｕｍａｎ ｇａｍｍａ − ｉｎｔｅｒｆｅｒ
ｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｓｓｉｍｉａｎ ｍａｌａｒｉａ
， Ｉｎｆｅｃｔ． Ｉｍｍｕｎ． ５３、６２８−６
３３、１９８６；ＦＥＲＲＥＩＲＡ， Ａ． ｅｔ ａ
ｌ．， Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅｖｅｌｏｐ
ｍｅｎｔ ｏｆ ｅｘｏｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｉｃ ｆ
ｏｒｍｓ ｏｆ ｍａｌａｒｉａ ｐａｒａｓｉｔｅｓ
ｂｙ γ− ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ
，２３２、８８１−８８３、１９８６；ＣＬＡＲＫ，
Ｉ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ
ｏｆ ｍｕｒｉｎｅ ｍａｌａｒｉａ（Ｐｌａｓｍｏｄ
ｉｕｍ ｃｈａｂａｕｄｉ）ｉｎ ｖｉｖｏ ｂｙ ｒ
ｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ −γ
ｏｒ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ，
ａｎｄ ｉｔｓｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｂｙ ｂｕ
ｔｙｌａｔｅｄ ｈｙｄｒｏｘｙａｎｉｓｏｌｅ， Ｊ
． Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３９、３４９３−３４９６、
１９８７；ＳＨＥＡＲ， Ｈ． Ｌ． ｅｔ ａｌ．，
Ｒｏｌｅ ｏｆ ＩＦＮ −γ ｉｎ ｌｅｔｈａｌ
ａｎｄ ｎｏｎ ｌｅｔｈａｌ ｍａｌａｒｉａ ｉ
ｎ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ ａｎｄ ｒｅｓｉｓｔａ
ｎｔ ｍｕｒｉｎｅ ｈｏｓｔｓ， Ｊ． Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ．， １４３、２０３８−２０４４、１９８９）の
両方のために提案されている。
【００２０】前者の場合には、ＩＦＮ−γは適当な抗原
と共にアジュバントとして作用し、第２の場合には、病
気の進展は予防的使用によって遅くなるが、治療的適用
すなわち感染後適用は有効性が少なくかつ寄生虫の増殖
を充分に阻止することができなかった。ＩＦＮ−γの予
防的及び治療的適用の併用は累積効果のみを示した。動
物（マウス）が受けた投与量及び治療の継続期間に関係
なく、上記の３つの方法のいずれかによって治療された
場合にも、マラリア感染によってすべての動物が死亡し
たので、いかなる場合でも治療効果の意味で成功的な治
療は無かった（ＢＩＥＮＺＬＥ， Ｖ． ｅｔ ａｌ．
， １９８８上掲）。
と共にアジュバントとして作用し、第２の場合には、病
気の進展は予防的使用によって遅くなるが、治療的適用
すなわち感染後適用は有効性が少なくかつ寄生虫の増殖
を充分に阻止することができなかった。ＩＦＮ−γの予
防的及び治療的適用の併用は累積効果のみを示した。動
物（マウス）が受けた投与量及び治療の継続期間に関係
なく、上記の３つの方法のいずれかによって治療された
場合にも、マラリア感染によってすべての動物が死亡し
たので、いかなる場合でも治療効果の意味で成功的な治
療は無かった（ＢＩＥＮＺＬＥ， Ｖ． ｅｔ ａｌ．
， １９８８上掲）。
【００２１】米国特許第４，９１５，９４１ 号中には
、マラリア感染の予防のために抗マラリア活性物質と共
にＩＦＮ−γの使用が提案されているが、該特許中で、
この組み合わせの投与は検出潜伏期（ｐｒｅｐａｔｅｎ
ｔ ｐｈａｓｅ）（肝臓期）を越えて伸びない。この期
中、マラリアの診断は不可能である。
、マラリア感染の予防のために抗マラリア活性物質と共
にＩＦＮ−γの使用が提案されているが、該特許中で、
この組み合わせの投与は検出潜伏期（ｐｒｅｐａｔｅｎ
ｔ ｐｈａｓｅ）（肝臓期）を越えて伸びない。この期
中、マラリアの診断は不可能である。
【００２２】
【課題を解決するための手段】驚くべきことには、今回
、インターフェロン、特にＩＦＮ−γ、＋少なくとも１
種の抗マラリア有効物質からなる組み合わせが赤血球期
少なくとも臨床期のマラリアの治療に適当であり、赤血
球中の寄生虫を撲滅することができることが発見された
。
、インターフェロン、特にＩＦＮ−γ、＋少なくとも１
種の抗マラリア有効物質からなる組み合わせが赤血球期
少なくとも臨床期のマラリアの治療に適当であり、赤血
球中の寄生虫を撲滅することができることが発見された
。
【００２３】先行技術との主な相違は、かくして、臨床
的マラリア、すなわち既知の方法で診断することができ
るマラリアの永続的治療を行うことが予想外に可能だと
いうことである。従って、本発明によれば、赤血球、臨
床的マラリアの治療のための製剤組成物製造のためにイ
ンターフェロン＋少なくとも１種の抗マラリア活性物質
を使用することが提案される。
的マラリア、すなわち既知の方法で診断することができ
るマラリアの永続的治療を行うことが予想外に可能だと
いうことである。従って、本発明によれば、赤血球、臨
床的マラリアの治療のための製剤組成物製造のためにイ
ンターフェロン＋少なくとも１種の抗マラリア活性物質
を使用することが提案される。
【００２４】驚くべきことには、インターフェロンと少
なくとも１種の抗マラリア活性物質との組み合わせ投与
は臨床的マラリアの治療に於ける活性の相乗的増加及び
病気の永続的治癒をもたらし、再発が無く、非免疫個体
に於ける耐性の形成が無いことも発見された。驚くべき
ことには、本発明による薬物組み合わせの投与は、相乗
的抗マラリア作用に加えて、特別な病原体に対して、こ
の病原体による唯一度の感染の後でも付加的な迅速な免
疫を与えることも発見された。
なくとも１種の抗マラリア活性物質との組み合わせ投与
は臨床的マラリアの治療に於ける活性の相乗的増加及び
病気の永続的治癒をもたらし、再発が無く、非免疫個体
に於ける耐性の形成が無いことも発見された。驚くべき
ことには、本発明による薬物組み合わせの投与は、相乗
的抗マラリア作用に加えて、特別な病原体に対して、こ
の病原体による唯一度の感染の後でも付加的な迅速な免
疫を与えることも発見された。
【００２５】かくして、臨床的マラリアを治療するため
の本発明による薬物組み合わせの使用は、非免疫個体に
於ける耐性の形成なしに臨床的に示される感染の永続的
な治癒的治療及び問題の病原体に対する免疫の迅速な形
成の多数の利益を与える。
の本発明による薬物組み合わせの使用は、非免疫個体に
於ける耐性の形成なしに臨床的に示される感染の永続的
な治癒的治療及び問題の病原体に対する免疫の迅速な形
成の多数の利益を与える。
【００２６】本発明による薬物組み合わせの使用とは対
照的に、特別な１物質（抗マラリア活性物質又はインタ
ーフェロン）の投与時には、これまでプラシーボ治療群
と比べて生存の僅かな延長を与えることだけが可能であ
ったか、あるいはＩＦＮ−γ＋抗マラリア剤の組み合わ
せが指示されたとしても、それは非臨床的な検出潜伏期
（ｌｉｖｅｒ ｐｈａｓｅ）に於てのみの使用のために
提案された。
照的に、特別な１物質（抗マラリア活性物質又はインタ
ーフェロン）の投与時には、これまでプラシーボ治療群
と比べて生存の僅かな延長を与えることだけが可能であ
ったか、あるいはＩＦＮ−γ＋抗マラリア剤の組み合わ
せが指示されたとしても、それは非臨床的な検出潜伏期
（ｌｉｖｅｒ ｐｈａｓｅ）に於てのみの使用のために
提案された。
【００２７】幾つかの場合に於て、抗マラリア物質、例
えばクロロキン、を感染後高容量で投与したとき、この
治療はマラリア感染の生存をもたらした。しかし、同じ
病原体株による再感染に対して何らの保護も与えられな
かった。
えばクロロキン、を感染後高容量で投与したとき、この
治療はマラリア感染の生存をもたらした。しかし、同じ
病原体株による再感染に対して何らの保護も与えられな
かった。
【００２８】これに反して、本発明の薬物によって治療
された群についての再感染実験は、この群の血液が感染
性でないこと及び同じ病原体株による再感染に対して保
護が得られることを示した。本発明の製剤組成物のため
に適当な抗マラリア物質には、上に挙げた化合物、及び
個々の活性物質の群中の物質のような及びこれらの物質
の組み合わせの形の既知の合成、半合成及び天然産活性
物質が含まれる。
された群についての再感染実験は、この群の血液が感染
性でないこと及び同じ病原体株による再感染に対して保
護が得られることを示した。本発明の製剤組成物のため
に適当な抗マラリア物質には、上に挙げた化合物、及び
個々の活性物質の群中の物質のような及びこれらの物質
の組み合わせの形の既知の合成、半合成及び天然産活性
物質が含まれる。
【００２９】本発明で用いられるインターフェロンには
、天然産、合成及び半合成Ｉ型及びＩＩ型インターフェ
ロン並びにＤＮＡ−組換えを用いる遺伝子工学によって
製造されるインターフェロン（インターフェロンα，β
及びγ）が含まれ、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ
）が好ましい。
、天然産、合成及び半合成Ｉ型及びＩＩ型インターフェ
ロン並びにＤＮＡ−組換えを用いる遺伝子工学によって
製造されるインターフェロン（インターフェロンα，β
及びγ）が含まれ、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ
）が好ましい。
【００３０】本発明の目的のために用いられるＩＦＮ−
γは、動物又はヒト起源の既知の通常の細胞培養法によ
って、例えば Ｗ． Ｒ． ＢＥＮＪＡＭＩＮｅｔ ａ
ｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
ＵＳＡ． ７９、５３７９−５３８３、１９８３；Ｙ
． Ｋ． ＹＩＰ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａ
ｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ． ７８、１６
０１−１６０５、１９８１； Ｙ． Ｋ． Ｙｉｐ ｅ
ｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ．
Ｓｃｉ． ＵＳＡ ７９、１８２０−１８２４、１９８
２の方法によって、あるいは既知のＤＮＡ−組換え技術
によって、例えば Ｐ． Ｗ． ＧＲＡＹ ｅｔ ａｌ
．， Ｎａｔｕｒｅ２９５、５０３−５０８、１９８２
；Ｅ． ＲＩＮＤＥＲＫＮＥＣＨＴ ｅｔ ａｌ．，
Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２５９、６７９０−６７
９７；Ｒ． ＤＥＶＯＳ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｃｌ．
Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １０、２４８７−２５０１、
１９８２；Ｐ． Ｗ．ＧＲＡＹ， Ｄ． Ｖ． ＧＯＥ
ＤＤＥＬ， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓ
ｃｉ． ＵＳＡ ８０、５８４２−５８４６、１９８３
によって、あるいは ＥＰ−Ｂ−７７６７０ 、ＥＰ−
Ａ−２７１，８２４によって、あるいは ＴＡＮＩＧＵ
ＣＨＩ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ２８５、５４
７−５４９、１９８０；ＧＯＥＤＤＥＬ， Ｄ． ｅｔ
ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ２８７、４１１−４１６、１
９８０；ＥＰ−Ｂ−９５７０２、ＥＰ−Ａ−２８０，０
３３によって製造される。
γは、動物又はヒト起源の既知の通常の細胞培養法によ
って、例えば Ｗ． Ｒ． ＢＥＮＪＡＭＩＮｅｔ ａ
ｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
ＵＳＡ． ７９、５３７９−５３８３、１９８３；Ｙ
． Ｋ． ＹＩＰ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａ
ｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ． ７８、１６
０１−１６０５、１９８１； Ｙ． Ｋ． Ｙｉｐ ｅ
ｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ．
Ｓｃｉ． ＵＳＡ ７９、１８２０−１８２４、１９８
２の方法によって、あるいは既知のＤＮＡ−組換え技術
によって、例えば Ｐ． Ｗ． ＧＲＡＹ ｅｔ ａｌ
．， Ｎａｔｕｒｅ２９５、５０３−５０８、１９８２
；Ｅ． ＲＩＮＤＥＲＫＮＥＣＨＴ ｅｔ ａｌ．，
Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２５９、６７９０−６７
９７；Ｒ． ＤＥＶＯＳ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｃｌ．
Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １０、２４８７−２５０１、
１９８２；Ｐ． Ｗ．ＧＲＡＹ， Ｄ． Ｖ． ＧＯＥ
ＤＤＥＬ， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓ
ｃｉ． ＵＳＡ ８０、５８４２−５８４６、１９８３
によって、あるいは ＥＰ−Ｂ−７７６７０ 、ＥＰ−
Ａ−２７１，８２４によって、あるいは ＴＡＮＩＧＵ
ＣＨＩ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ２８５、５４
７−５４９、１９８０；ＧＯＥＤＤＥＬ， Ｄ． ｅｔ
ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ２８７、４１１−４１６、１
９８０；ＥＰ−Ｂ−９５７０２、ＥＰ−Ａ−２８０，０
３３によって製造される。
【００３１】本発明の目的のためには、ＩＦＮ−γ、特
に既知の方法を用いるＤＮＡ−組換えによって得られる
ＩＦＮ−γを用いることが好ましい。
に既知の方法を用いるＤＮＡ−組換えによって得られる
ＩＦＮ−γを用いることが好ましい。
【００３２】天然の対立遺伝子変異が個々の又は異なる
集団に於て特異的に起こりかつ１つ以上の異なるアミノ
酸あるいは異なるヌクレオチド又はＤＮＡ配列によって
示され得ることは当業者には知られている。例えば Ｐ
． Ｗ． ＧＲＡＹ ｅｔ ａｌ．， １９８２、上掲
及び Ｒ． ＤＥＶＯＳ ｅｔ ａｌ．， １９８２、
上掲によって記載されているような既知のＤＮＡ組換え
法又は調節された突然変異誘発によっても製造すること
ができるこの種の変異又は突然変異は単一の又は多数の
置換、欠失、付加、挿入又は逆位を含む。従って、本発
明によればこれらのＩＦＮ−γが含まれる。
集団に於て特異的に起こりかつ１つ以上の異なるアミノ
酸あるいは異なるヌクレオチド又はＤＮＡ配列によって
示され得ることは当業者には知られている。例えば Ｐ
． Ｗ． ＧＲＡＹ ｅｔ ａｌ．， １９８２、上掲
及び Ｒ． ＤＥＶＯＳ ｅｔ ａｌ．， １９８２、
上掲によって記載されているような既知のＤＮＡ組換え
法又は調節された突然変異誘発によっても製造すること
ができるこの種の変異又は突然変異は単一の又は多数の
置換、欠失、付加、挿入又は逆位を含む。従って、本発
明によればこれらのＩＦＮ−γが含まれる。
【００３３】免疫学的な理由により、身体にとって自生
の生物学的活性物質を用いるとき種特異性活性物質の使
用が好ましいことは当業者には知られている。従って、
本発明のインターフェロンの種特異的使用については、
ＤＮＡ組換えによって特別なインターフェロンを製造す
るため、特別な種特異性組織から単離されたインターフ
ェロンあるいは種特異性組織又は細胞から単離された核
酸（ＲＮＡ、ＤＮＡ）を用いることが好ましいが、特に
インターフェロンの活性の既知の生物学的スペクトルを
有する特別な真性インターフェロンと等しいポリペプチ
ドを用いることが好ましい。かくして、例えば、ヒトに
於て本発明の目的のために用いられるインターフェロン
は好ましくはＩＦＮ−γ、特にヒトＩＦＮ−γである。
の生物学的活性物質を用いるとき種特異性活性物質の使
用が好ましいことは当業者には知られている。従って、
本発明のインターフェロンの種特異的使用については、
ＤＮＡ組換えによって特別なインターフェロンを製造す
るため、特別な種特異性組織から単離されたインターフ
ェロンあるいは種特異性組織又は細胞から単離された核
酸（ＲＮＡ、ＤＮＡ）を用いることが好ましいが、特に
インターフェロンの活性の既知の生物学的スペクトルを
有する特別な真性インターフェロンと等しいポリペプチ
ドを用いることが好ましい。かくして、例えば、ヒトに
於て本発明の目的のために用いられるインターフェロン
は好ましくはＩＦＮ−γ、特にヒトＩＦＮ−γである。
【００３４】本発明のインターフェロンは、特別な投与
方法として当業者が知っておりかつ用いている製剤又は
ガレヌス調合物によって投与することができるが、好ま
しくは非経口投与、特に静脈内、筋肉内、皮下、皮内、
関節内、鞘内、腹腔内注入又は注射（当業者に入手可能
なポンプによる連続又は間欠的注入を含む）、あるいは
例えばＥＰ−Ａ−２１３，５２３記載のリポソームに基
づくマイクロカプセル化製剤による投与のために用いら
れる。
方法として当業者が知っておりかつ用いている製剤又は
ガレヌス調合物によって投与することができるが、好ま
しくは非経口投与、特に静脈内、筋肉内、皮下、皮内、
関節内、鞘内、腹腔内注入又は注射（当業者に入手可能
なポンプによる連続又は間欠的注入を含む）、あるいは
例えばＥＰ−Ａ−２１３，５２３記載のリポソームに基
づくマイクロカプセル化製剤による投与のために用いら
れる。
【００３５】本発明によるインターフェロンの投与のた
めのすぐ使える溶液の調製には、熟練者は、この目的の
ために知られている注入用及び注射用水溶液を、随意に
技術上知られている賦形剤、担体及び（又は）安定剤と
共に用いることができる。本発明の目的のためのすぐ使
える溶液は、例えば高度に精製されたインターフェロン
を“注射用蒸留水”又は燐酸塩緩衝生理的食塩水（ｐＨ
７〜７．５）に溶解し、随意にＴｗｅｅｎ 及び（又は
）ゼラチン又はアルブミンを投与前に補充して調製する
ことができ、溶液は滅菌条件下に適当な容器（例えばシ
リンジ、アンプル、袋）中に入れられる。
めのすぐ使える溶液の調製には、熟練者は、この目的の
ために知られている注入用及び注射用水溶液を、随意に
技術上知られている賦形剤、担体及び（又は）安定剤と
共に用いることができる。本発明の目的のためのすぐ使
える溶液は、例えば高度に精製されたインターフェロン
を“注射用蒸留水”又は燐酸塩緩衝生理的食塩水（ｐＨ
７〜７．５）に溶解し、随意にＴｗｅｅｎ 及び（又は
）ゼラチン又はアルブミンを投与前に補充して調製する
ことができ、溶液は滅菌条件下に適当な容器（例えばシ
リンジ、アンプル、袋）中に入れられる。
【００３６】本発明の目的のためのインターフェロンの
投与量は技術上知られている用量、疾患の重症度、応答
速度、疾患のその後の経過及び副作用によって決定され
る。一般的に言って、用量は個人の基準に従って調節さ
れねばならない。その少なくとも１種が動物またはヒト
インターフェロンと組み合わされる、本発明によって用
いられる抗マラリア活性の合成、半合成又は天然産物質
は記載されている既知の抗マラリア活性物質のいずれで
もよく、有利には９−アミノアクリジン類、４−アミノ
キノリン類、８−アミノキノリン類、ビグアニド類、ジ
アミノピリミジン類、キニーネ塩、スルホンアミド、ス
ルファニルアミド、抗生物質（テトラサイクリンのよう
な）又はスルホン（ダプソン又は４，４′−ジアミノジ
フェニルスルホンのような）、例えばクロロキン〔７−
クロロ−４−（４−ジエチルーアミノ−１−メチルブチ
ルアミノ）−キノリン〕を含む群の化合物である。
投与量は技術上知られている用量、疾患の重症度、応答
速度、疾患のその後の経過及び副作用によって決定され
る。一般的に言って、用量は個人の基準に従って調節さ
れねばならない。その少なくとも１種が動物またはヒト
インターフェロンと組み合わされる、本発明によって用
いられる抗マラリア活性の合成、半合成又は天然産物質
は記載されている既知の抗マラリア活性物質のいずれで
もよく、有利には９−アミノアクリジン類、４−アミノ
キノリン類、８−アミノキノリン類、ビグアニド類、ジ
アミノピリミジン類、キニーネ塩、スルホンアミド、ス
ルファニルアミド、抗生物質（テトラサイクリンのよう
な）又はスルホン（ダプソン又は４，４′−ジアミノジ
フェニルスルホンのような）、例えばクロロキン〔７−
クロロ−４−（４−ジエチルーアミノ−１−メチルブチ
ルアミノ）−キノリン〕を含む群の化合物である。
【００３７】投与方法及び容量は、多数の公告された特
許文献若干だけを挙げると例えば ＥＰ−Ａ−２１３，
５２３ 又は ＥＰ−Ａ−１５２，３７９ に記載され
かつ例えば ＥＰ−Ａ−３５４，４４２ 又は ＥＰ−
Ｂ−５６，７８１にも記載されているリポソームベース
のマイクロカプセル化抗マラリア物質を含む上記抗マラ
リア物質のために知らされている治療計画に依存する。 抗マラリア活性を有する少なくとも１種の物質＋インタ
ーフェロンに基づく本発明の薬物は２つの異なる型の活
性物質（抗マラリア物質、インターフェロン）の同時投
与あるいは適当なルートによる連続又は逐次投与のいず
れかによって用いられ、個々の活性物質は、空間及び時
間の点で、別個に、例えば“キット・オブ・パーツ（ｋ
ｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ） ”の形で、あるいは直接一
緒に提供及び投与される。別個にあるいは間接的又は直
接一緒に与えられる活性物質成分は、乾燥物質としても
、又、溶液としても提供され得るが、活性物質成分を直
接一緒に、間接的にリポソーム混合物としてあるいは別
個の投与系として用いることができるマイクロカプセル
形も可能である。２種の活性物質成分、抗マラリア剤と
インターフェロン、を同時に投与することが有利である
。
許文献若干だけを挙げると例えば ＥＰ−Ａ−２１３，
５２３ 又は ＥＰ−Ａ−１５２，３７９ に記載され
かつ例えば ＥＰ−Ａ−３５４，４４２ 又は ＥＰ−
Ｂ−５６，７８１にも記載されているリポソームベース
のマイクロカプセル化抗マラリア物質を含む上記抗マラ
リア物質のために知らされている治療計画に依存する。 抗マラリア活性を有する少なくとも１種の物質＋インタ
ーフェロンに基づく本発明の薬物は２つの異なる型の活
性物質（抗マラリア物質、インターフェロン）の同時投
与あるいは適当なルートによる連続又は逐次投与のいず
れかによって用いられ、個々の活性物質は、空間及び時
間の点で、別個に、例えば“キット・オブ・パーツ（ｋ
ｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ） ”の形で、あるいは直接一
緒に提供及び投与される。別個にあるいは間接的又は直
接一緒に与えられる活性物質成分は、乾燥物質としても
、又、溶液としても提供され得るが、活性物質成分を直
接一緒に、間接的にリポソーム混合物としてあるいは別
個の投与系として用いることができるマイクロカプセル
形も可能である。２種の活性物質成分、抗マラリア剤と
インターフェロン、を同時に投与することが有利である
。
【００３８】
Ａ．感染：すべての実験に、雌ＢＡＬＢ／ｃマウス８〜
１０週令（Ｆｅｄｅｒａｌ Ｈｏａｌｔｈ Ｉｎｓｔｉ
ｔｕｔｅ Ｂｅｒｌｉｎ）を用いた。このマウスを、燐
酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）１００μｌ中に懸濁された１
０５ 個の寄生虫感染赤血球の腹腔内注射によってＰ．
ｖｉｎｃｋｅｉで感染させた。再感染実験のためには
、Ｐ． ｖｉｎｃｋｅｉ 及びＰ． ｂｅｒｇｈｅ
ｉ を同じ方法で投与した。感染の３日後、寄生虫血症
を測定するために薄い血液スライドを作製し、ギムザ染
料で染色した。Ｗｉｌｃｏｘｏｎ試験を用いて統計的分
析を行った。 Ｂ．クロロキンによる処理：Ｐ． ｖｉｎｃｋｅｉ
で感染させた６匹のマウスの群を、感染の日に、ＰＢＳ
１００μｌ ＰＢＳで希釈された、マウス１匹当たり
４０〜３００μｇの用量範囲で種々の用量のクロロナン
（Ｂａｙｅｒ， Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ）で処理した。 対照マウスにはＰＢＳのみを与えた。未処理マウス（対
照マウス）は平均８日後にこの感染で死んだ。３００μ
ｇのクロロキンの高用量で処理されたマウスでは、低く
かつ遅い寄生虫血症のみが観察され、マウスはすべて生
存していた。比較により、１２０μｇのクロロキンの投
与群では２匹だけが生存していた。クロロキン４０又は
８０μｇで処理されたマウスは感染後１１日以内に死ん
だ。８０μｇのクロロキンで処理されたマウスでは対照
と比べて明らかな（Ｐ＜０．０５）生存時間増加が観察
されたが、４０μｇのクロロキン投与マウスでは観察さ
れなかった。従って、その後の研究には８０μｇ（５ｍ
ｇ／ｋｇ）を治癒下クロロキン処理として選んだ。
１０週令（Ｆｅｄｅｒａｌ Ｈｏａｌｔｈ Ｉｎｓｔｉ
ｔｕｔｅ Ｂｅｒｌｉｎ）を用いた。このマウスを、燐
酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）１００μｌ中に懸濁された１
０５ 個の寄生虫感染赤血球の腹腔内注射によってＰ．
ｖｉｎｃｋｅｉで感染させた。再感染実験のためには
、Ｐ． ｖｉｎｃｋｅｉ 及びＰ． ｂｅｒｇｈｅ
ｉ を同じ方法で投与した。感染の３日後、寄生虫血症
を測定するために薄い血液スライドを作製し、ギムザ染
料で染色した。Ｗｉｌｃｏｘｏｎ試験を用いて統計的分
析を行った。 Ｂ．クロロキンによる処理：Ｐ． ｖｉｎｃｋｅｉ
で感染させた６匹のマウスの群を、感染の日に、ＰＢＳ
１００μｌ ＰＢＳで希釈された、マウス１匹当たり
４０〜３００μｇの用量範囲で種々の用量のクロロナン
（Ｂａｙｅｒ， Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ）で処理した。 対照マウスにはＰＢＳのみを与えた。未処理マウス（対
照マウス）は平均８日後にこの感染で死んだ。３００μ
ｇのクロロキンの高用量で処理されたマウスでは、低く
かつ遅い寄生虫血症のみが観察され、マウスはすべて生
存していた。比較により、１２０μｇのクロロキンの投
与群では２匹だけが生存していた。クロロキン４０又は
８０μｇで処理されたマウスは感染後１１日以内に死ん
だ。８０μｇのクロロキンで処理されたマウスでは対照
と比べて明らかな（Ｐ＜０．０５）生存時間増加が観察
されたが、４０μｇのクロロキン投与マウスでは観察さ
れなかった。従って、その後の研究には８０μｇ（５ｍ
ｇ／ｋｇ）を治癒下クロロキン処理として選んだ。
【００３９】Ｃ．ＩＦＮ−γによる処理：この群（ｎ＝
６）では、マウスを０．１％ネズミアルブミンを含むＰ
ＢＳ中に溶解された１．９×１０７ Ｕ／ｍｇ蛋白質の
比活性を有する、Ｅ． ｃｏｌｉ から組換えネズミＩ
ＦＮ−γ（Ｇｅｎｅｔｅｃｈ Ｉｎｃ． Ｓｏｕｔｈ
ＳａｎＦｒａｎｃｉｓｃｏ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，
あるいは Ｐ．Ｗ． ＧＲＡＹ， Ｄ． Ｖ． ＧＯＥ
ＤＤＥＬ， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓ
ｃｉ． ＵＳＡ ８０、５８４２−５８４６、１９８
３に従って製造された）で処理した。１０４ Ｕ Ｉ
ＦＮ−γ／マウス又は５×１０４ Ｕ ＩＦＮ−γ／
マウスのいずれかの毎日腹腔内投与を連続１１日間行い
、この処理は感染３日前から始めて感染７日後に終了し
た。対照マウスにはＰＢＳ＋ネズミアルブミン（０．１
％）を与えた。ＩＦＮ−γの投与は明瞭な寄生虫血症の
発生を顕著に（Ｐ＜０．０５）遅らせかつ生存時間を増
加した。１１日間１×１０４ Ｕ ＩＦＮ−γ／日を
投与されたマウスでは、対照と比べて生存時間の増加は
僅か１日であり、マウスはすべて死んだ。
６）では、マウスを０．１％ネズミアルブミンを含むＰ
ＢＳ中に溶解された１．９×１０７ Ｕ／ｍｇ蛋白質の
比活性を有する、Ｅ． ｃｏｌｉ から組換えネズミＩ
ＦＮ−γ（Ｇｅｎｅｔｅｃｈ Ｉｎｃ． Ｓｏｕｔｈ
ＳａｎＦｒａｎｃｉｓｃｏ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，
あるいは Ｐ．Ｗ． ＧＲＡＹ， Ｄ． Ｖ． ＧＯＥ
ＤＤＥＬ， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓ
ｃｉ． ＵＳＡ ８０、５８４２−５８４６、１９８
３に従って製造された）で処理した。１０４ Ｕ Ｉ
ＦＮ−γ／マウス又は５×１０４ Ｕ ＩＦＮ−γ／
マウスのいずれかの毎日腹腔内投与を連続１１日間行い
、この処理は感染３日前から始めて感染７日後に終了し
た。対照マウスにはＰＢＳ＋ネズミアルブミン（０．１
％）を与えた。ＩＦＮ−γの投与は明瞭な寄生虫血症の
発生を顕著に（Ｐ＜０．０５）遅らせかつ生存時間を増
加した。１１日間１×１０４ Ｕ ＩＦＮ−γ／日を
投与されたマウスでは、対照と比べて生存時間の増加は
僅か１日であり、マウスはすべて死んだ。
【００４０】しかし、５×１０４ Ｕ ＩＦＮ−γ／
日が投与されたマウスでは、６匹中３匹がＰ． ｖｉ
ｎｃｋｅｉ マラリアで生存していた。
日が投与されたマウスでは、６匹中３匹がＰ． ｖｉ
ｎｃｋｅｉ マラリアで生存していた。
【００４１】Ｄ．ＩＦＮ−γ＋クロロキンによる処理：
この第３群のマウスを８０μｇのクロロキン（Ｂ．中記
載）と共に１×１０４ Ｕ ＩＦＮ−γ／日（Ｃ．中
記載）で処理し、これらの２物質を別々に投与したマウ
ス及び対照群の両方と比較した（図１）。対照マウスは
感染９．０日後（平均）、クロロキン処理マウスは１０
．２５日後（平均）、ＩＦＮ−γ処理マウスは１０．０
日後（平均）に死んだ。組み合わせ処理群では、寄生虫
血症は、他の群では感染後３日又は４日に明らかになる
のに対して、感染後５日又は６日でしか明らかにならな
かった。 組み合わせ処理されたマウスでは寄生虫血症のピークは
感染後１２日に達した。
この第３群のマウスを８０μｇのクロロキン（Ｂ．中記
載）と共に１×１０４ Ｕ ＩＦＮ−γ／日（Ｃ．中
記載）で処理し、これらの２物質を別々に投与したマウ
ス及び対照群の両方と比較した（図１）。対照マウスは
感染９．０日後（平均）、クロロキン処理マウスは１０
．２５日後（平均）、ＩＦＮ−γ処理マウスは１０．０
日後（平均）に死んだ。組み合わせ処理群では、寄生虫
血症は、他の群では感染後３日又は４日に明らかになる
のに対して、感染後５日又は６日でしか明らかにならな
かった。 組み合わせ処理されたマウスでは寄生虫血症のピークは
感染後１２日に達した。
【００４２】組み合わせ処理を受けた６匹中１匹が感染
後１１日に死んだ。生存マウス５匹中の３匹には、感染
後約１８日に寄生虫血症の第２の小ピークが現われた。 感染後２２日に５匹のマウスはすべて陰性であることが
わかり、少なくとも５週間（再感染実験まで）寄生虫無
しのまゝであった。
後１１日に死んだ。生存マウス５匹中の３匹には、感染
後約１８日に寄生虫血症の第２の小ピークが現われた。 感染後２２日に５匹のマウスはすべて陰性であることが
わかり、少なくとも５週間（再感染実験まで）寄生虫無
しのまゝであった。
【００４３】Ｅ．再感染実験：Ｄ．中記載のＩＦＮ−γ
及びクロロキンによる組み合わせ処理のお蔭でＰ．
ｖｉｎｃｋｅｉ マラリアに生き残ったマウスを第１感
染の５〜１０週間後にＰ． ｖｉｎｃｋｅｉの同じ株
で再感染させた。１０週以上の評価期間内に認知できる
寄生虫血症を生じたマウスはなかった。しかし、顕微鏡
下で発症形態を見ることができた。これらのマウスの血
液を次にもとの未感染マウスに注射した所、寄生虫血症
は生じなかった。対比的に、高用量のクロロキンで治癒
したマウス（Ｂ．中記載）は同じ株による再感染に対し
て抵抗を示さなかった。
及びクロロキンによる組み合わせ処理のお蔭でＰ．
ｖｉｎｃｋｅｉ マラリアに生き残ったマウスを第１感
染の５〜１０週間後にＰ． ｖｉｎｃｋｅｉの同じ株
で再感染させた。１０週以上の評価期間内に認知できる
寄生虫血症を生じたマウスはなかった。しかし、顕微鏡
下で発症形態を見ることができた。これらのマウスの血
液を次にもとの未感染マウスに注射した所、寄生虫血症
は生じなかった。対比的に、高用量のクロロキンで治癒
したマウス（Ｂ．中記載）は同じ株による再感染に対し
て抵抗を示さなかった。
【００４４】組み合わせ処理によって得られたこの免疫
が株に対して特異性であるかどうかを決定するため、組
み合わせ処理された生存マウスをＰ． ｖｉｎｃｋｅ
ｉ 又はＰ． ｂｅｒｇｈｅｉ のいずれか、あるい
はＰ． ｖｉｎｃｋｅｉ ＋Ｐ． ｂｅｒｇｈｅｉ
のこの順序での組み合わせで感染させ、同じ寄生虫で
感染させた対照マウスと比較した。寄生虫血症の経過に
関しては、Ｐ． ｂｅｒｇｈｅｉ 又はＰ． ｖｉ
ｎｃｋｅｉ ＋Ｐ． ｂｅｒｇｈｅｉで感染させた免
疫マウスはＰ． ｂｅｒｇｈｅｉ で感染させたもと
のＢＡＬＢ／ｃマウスの対照群と比較して同様な傾向を
示した。Ｐ． ｖｉｎｃｋｅｉ 又は両株のいずれか
で感染させたもとのマウスの群はＰ． ｖｉｎｃｋｅ
ｉ の妨害されない培殖によってひき起こされたより早
い寄生虫血症の増加を示した（表１）。
が株に対して特異性であるかどうかを決定するため、組
み合わせ処理された生存マウスをＰ． ｖｉｎｃｋｅ
ｉ 又はＰ． ｂｅｒｇｈｅｉ のいずれか、あるい
はＰ． ｖｉｎｃｋｅｉ ＋Ｐ． ｂｅｒｇｈｅｉ
のこの順序での組み合わせで感染させ、同じ寄生虫で
感染させた対照マウスと比較した。寄生虫血症の経過に
関しては、Ｐ． ｂｅｒｇｈｅｉ 又はＰ． ｖｉ
ｎｃｋｅｉ ＋Ｐ． ｂｅｒｇｈｅｉで感染させた免
疫マウスはＰ． ｂｅｒｇｈｅｉ で感染させたもと
のＢＡＬＢ／ｃマウスの対照群と比較して同様な傾向を
示した。Ｐ． ｖｉｎｃｋｅｉ 又は両株のいずれか
で感染させたもとのマウスの群はＰ． ｖｉｎｃｋｅ
ｉ の妨害されない培殖によってひき起こされたより早
い寄生虫血症の増加を示した（表１）。
【００４５】
【表１】表１： 再感染実験．Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ
ｂｅｒｇｈｅｉ ａｎｋａ又はＰｌａｓｍｏｄ
ｉｕｍ ｖｉｎｃｋｅｉあるいはＰ． ｂｅｒｇｈ
ｅｉ ＋Ｐ． ｖｉｎｃｋｅｉ の組み合わせによっ
て感染させたもとのマウスの３群（各群ｎ＝６）及びＰ
． ｂｅｒｇｈｅｉ 又はＰ． ｖｉｎｃｋｅｉ
あるいはＰ． ｂｅｒｇｈｅｉ ＋Ｐ． ｖｉｎｃ
ｋｅｉ の組み合わせで感染させた免疫マウスの３群（
各群ｎ＝６）の平均寄生虫血症（範囲）の経過。 感染後の日報
４ ５
６──────────────────
───────────────── Ｐ． ｂｅｒｇ
ｈｅｉ で感染させたもとのマウス
１％ ３．５％ ５．５％
（０．１−３
） （１−５） （４−７） Ｐ． ｂｅｒ
ｇｈｅｉ で感染させた免疫マウス
０．５％ ３％ ６．５％
（０．１
−１） （２−６） （５−１１） Ｐ． ｖ
ｉｎｃｋｅｉ で感染させたもとのマウス
１％ ５％ １６
％
（０．
５−２） （１−１０） （８−２３） Ｐ．
ｖｉｎｃｋｅｉ で感染させた免疫マウス
０％ ０％
０％
（
０−０） （０−０） （０−０） Ｐ
． ｂｅｒｇｈｅｉ 及び Ｐ． ｖｉｎｃｋｅｉ で
感染させた ３％ ９％
１２．５％ もとのマウス
（３−４） （７−１０） （１１−１４）
Ｐ． ｂｅｒｇｈｅｉ 及び Ｐ． ｖｉｎｃｋｅｉ
で感染させた ０．５％ ４．５
％ ８．５％ 免疫マウス
（０．１−２） （２−７） （５−１１
）────────────────────────
───────────
ｂｅｒｇｈｅｉ ａｎｋａ又はＰｌａｓｍｏｄ
ｉｕｍ ｖｉｎｃｋｅｉあるいはＰ． ｂｅｒｇｈ
ｅｉ ＋Ｐ． ｖｉｎｃｋｅｉ の組み合わせによっ
て感染させたもとのマウスの３群（各群ｎ＝６）及びＰ
． ｂｅｒｇｈｅｉ 又はＰ． ｖｉｎｃｋｅｉ
あるいはＰ． ｂｅｒｇｈｅｉ ＋Ｐ． ｖｉｎｃ
ｋｅｉ の組み合わせで感染させた免疫マウスの３群（
各群ｎ＝６）の平均寄生虫血症（範囲）の経過。 感染後の日報
４ ５
６──────────────────
───────────────── Ｐ． ｂｅｒｇ
ｈｅｉ で感染させたもとのマウス
１％ ３．５％ ５．５％
（０．１−３
） （１−５） （４−７） Ｐ． ｂｅｒ
ｇｈｅｉ で感染させた免疫マウス
０．５％ ３％ ６．５％
（０．１
−１） （２−６） （５−１１） Ｐ． ｖ
ｉｎｃｋｅｉ で感染させたもとのマウス
１％ ５％ １６
％
（０．
５−２） （１−１０） （８−２３） Ｐ．
ｖｉｎｃｋｅｉ で感染させた免疫マウス
０％ ０％
０％
（
０−０） （０−０） （０−０） Ｐ
． ｂｅｒｇｈｅｉ 及び Ｐ． ｖｉｎｃｋｅｉ で
感染させた ３％ ９％
１２．５％ もとのマウス
（３−４） （７−１０） （１１−１４）
Ｐ． ｂｅｒｇｈｅｉ 及び Ｐ． ｖｉｎｃｋｅｉ
で感染させた ０．５％ ４．５
％ ８．５％ 免疫マウス
（０．１−２） （２−７） （５−１１
）────────────────────────
───────────
【００４６】
【図１】１日１回、８０μｇのクロロキン（０−０）、
１×１０４ Ｕ ＩＦＮ−γ（０−−−−０）、両活
性物質の組み合わせ（０・・・・０）あるいは対照群と
して燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）＋ネズミアルブミン（
０−・−・−・０）を感染前３日から感染後７日まで投
与された異なる処理後のＢＡＬＢ／ｃマウス（各処理群
ｎ＝６）に於けるＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｎｃｋ
ｅｉ マラリアの経過。寄生虫血症の平均値を示す。
１×１０４ Ｕ ＩＦＮ−γ（０−−−−０）、両活
性物質の組み合わせ（０・・・・０）あるいは対照群と
して燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）＋ネズミアルブミン（
０−・−・−・０）を感染前３日から感染後７日まで投
与された異なる処理後のＢＡＬＢ／ｃマウス（各処理群
ｎ＝６）に於けるＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｎｃｋ
ｅｉ マラリアの経過。寄生虫血症の平均値を示す。
Claims (10)
- 【請求項１】 赤血球臨床的マラリア治療薬剤製造の
ためのインターフェロン＋抗マラリア活性を有する少な
くとも１種の物質の使用。 - 【請求項２】 抗マラリア活性を有する物質が合成、
半合成又は天然産活性物質であることを特徴とする請求
項１記載の使用。 - 【請求項３】 中に含まれる抗マラリア活性物質が９
−アミノアクリジン、４−アミノキノリン、８−アミノ
キノリン、ビグアニド、ジアミノピリミジン、キニーネ
塩、スルホンアミド、スルファニルアミド、抗生物質及
び（又は）スルホンを含む群から選ばれることを特徴と
する請求項１及び２記載の使用。 - 【請求項４】 中に含まれる抗マラリア活性物質が４
−アミノキノリンの群から選ばれることを特徴とする請
求項１〜４項記載の使用。 - 【請求項５】 中に含まれる抗マラリア活性物質がク
ロロキン〔７−クロロ−４−（４−ジエチルアミノ−１
−メチルブチルアミノ）−キノリン〕であることを特徴
とする請求項４記載の使用。 - 【請求項６】 中に含まれるインターフェロンが種特
異性であることを特徴とする請求項１〜５の１項に記載
の使用。 - 【請求項７】 中に含まれるインターフェロンが天然
細胞からあるいはＤＮＡ組換えによって生成されるイン
ターフェロンであることを特徴とする請求項６記載の使
用。 - 【請求項８】 中に含まれるインターフェロンがＩＦ
Ｎ−γであることを特徴とする請求項７記載の使用。 - 【請求項９】 インターフェロンがヒトインターフェ
ロンであることを特徴とする請求項７及び８記載の使用
。 - 【請求項１０】 インターフェロンが動物インターフ
ェロンであることを特徴とする請求項７及び８記載の使
用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE40391140 | 1990-12-07 | ||
| DE4039114A DE4039114A1 (de) | 1990-12-07 | 1990-12-07 | Arzneimittel und ihre verwendung zur behandlung von malaria infektionen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04316522A true JPH04316522A (ja) | 1992-11-06 |
Family
ID=6419830
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3322721A Pending JPH04316522A (ja) | 1990-12-07 | 1991-12-06 | マラリア感染の治療のためのインターフェロン及び抗マラリア活性を有する物質の使用 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0490250A3 (ja) |
| JP (1) | JPH04316522A (ja) |
| KR (1) | KR920011518A (ja) |
| AU (1) | AU8891291A (ja) |
| CA (1) | CA2057157A1 (ja) |
| DE (1) | DE4039114A1 (ja) |
| IE (1) | IE914250A1 (ja) |
| IL (1) | IL100243A0 (ja) |
| ZA (1) | ZA919647B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009538922A (ja) * | 2006-06-01 | 2009-11-12 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 併用療法および製剤 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA936095B (en) * | 1992-08-21 | 1994-03-14 | Univ Melbourne | Cytokine applications. |
| GB2349644A (en) | 1999-05-01 | 2000-11-08 | Biointeractions Ltd | Infection resistant polymers, methods for their preparation, and their uses |
| GB0103668D0 (en) * | 2001-02-15 | 2001-03-28 | Biointeractions Ltd | Methods and clinical devices for the inhibition or prevention of mammalian cell growth |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4915941A (en) * | 1986-12-11 | 1990-04-10 | New York University | Method for preventing the development or decreasing the extent of malarial parasitemia |
-
1990
- 1990-12-07 DE DE4039114A patent/DE4039114A1/de not_active Ceased
-
1991
- 1991-12-04 EP EP19910120822 patent/EP0490250A3/de not_active Ceased
- 1991-12-05 IL IL100243A patent/IL100243A0/xx unknown
- 1991-12-05 KR KR1019910022191A patent/KR920011518A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-12-06 IE IE425091A patent/IE914250A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-12-06 ZA ZA919647A patent/ZA919647B/xx unknown
- 1991-12-06 AU AU88912/91A patent/AU8891291A/en not_active Abandoned
- 1991-12-06 JP JP3322721A patent/JPH04316522A/ja active Pending
- 1991-12-06 CA CA002057157A patent/CA2057157A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009538922A (ja) * | 2006-06-01 | 2009-11-12 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 併用療法および製剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR920011518A (ko) | 1992-07-24 |
| DE4039114A1 (de) | 1992-06-11 |
| IE914250A1 (en) | 1992-06-17 |
| ZA919647B (en) | 1992-07-29 |
| EP0490250A3 (en) | 1992-12-02 |
| AU8891291A (en) | 1992-06-11 |
| IL100243A0 (en) | 1992-09-06 |
| CA2057157A1 (en) | 1992-06-08 |
| EP0490250A2 (de) | 1992-06-17 |
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