JPH04300877A - 新規光学分割剤及びそれを用いる光学活性アミンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は光学活性アミンの新規な
製造方法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術及びその問題点】光学活性アミンを得る方
法として、光学分割は極めて有効な方法であり広く用い
られている。しかしながら、従来用いられているアミン
に対する光学分割剤は、高価であったり、片方の光学活
性体のみが安価であったり、回収が簡単ではなかったり
した。

【０００３】例えば、酒石酸はＬ体は天然から容易に得
られ安価であるが、Ｄ体は高価である。マンデル酸は回
収に不便である。パントラクトンはパント酸として用い
た後、酸性下ラクトン化するので回収は容易であるが、
水に溶けるので濃縮したり有機溶媒による抽出回数を多
くする必要がある。

【０００４】

【問題を解決するための手段】本発明者らはＤ及びＬの
光学活性パントラクトンが工業的に安価に製造できるこ
とに着目し、これを誘導して上記欠陥を改善した光学活
性アミンを得るための光学分割剤が出来ないかを検討し
た。

【０００５】すなわち、パントラクトンの２位水酸基に
低級アルキル基やベンジル基をつけた、下記一般式〔１
〕

【０００６】

【化２】

【０００７】（式中、ＲはＣ１〜Ｃ４である低級アルキ
ル基又はベンジル基を、＊は不斉炭素を表す）で表され
るＯ−アルキルパントラクトンを合成することにより、
分割されるアミンにより適したパントラクトン誘導体と
し、更には水溶性を低下させ、より回収の容易な化合物
とすることが出来、工業的な光学分割が可能であろうと
考えた。

【０００８】光学活性Ｏ−アルキルパントラクトン〔１
〕は本発明者らが新規に開発した方法により容易に製造
することが出来る。すなわち、光学活性パントラクトン
とハロゲン化アルキルとを酸化金属存在下反応を行うこ
とにより製造することが出来る。

【０００９】ハロゲン化アルキルとしてはヨウ化メチル
、ヨウ化エチル、臭化エチル、ヨウ化ｎ−プロピル、臭
化ｎ−プロピル、臭化ベンジル等を挙げることが出来る
。酸化金属としては、酸化銀、酸化バリウムを挙げるこ
とが出来る。

【００１０】この様にして得られた新規な光学活性Ｏ−
アルキルパントラクトン〔１〕を、下記一般式〔２〕（
式中、Ｒ′、Ｒ″はそれぞれ異なる低級アルキル基、低
級アルキル、ハロゲン、アルコキシ基を１〜３個有して
いてもよいフェニル基、ナフチル基又はアラルキル基を
表す）で表されるアミンと反応させて２種のジアステレ
オマーを生成させ、これらの塩の溶媒に対する溶解度差
を利用して光学分割を行うことが出来る。

【００１１】更に本発明の光学分割方法を具体的に述べ
る。光学活性Ｏ−アルキルパントラクトン〔１〕と（±
）−アミン〔２〕を水中加温して反応させるか、または
光学活性Ｏ−アルキルパントラクトン〔１〕をアルカリ
水溶液中で加温してラクトン環を開き、そこへ（±）−
アミンの塩酸塩溶液を加え反応させる。反応終了後、冷
却晶出させるか、濃縮後、適当な有機溶媒を加え加温溶
解後、必要なら食塩等の無機塩を濾去後、冷却するか又
は必要に応じて濃縮することにより、難溶性のＯ−アル
キルパント酸のアミン塩を選択的に晶析させ固液分離す
る。

【００１２】光学活性Ｏ−アルキルパントラクトン〔１
〕に対して用いられる（±）−アミン〔２〕は、０．４
−１．２のモル比で用いられるが、更に好ましくは０．
９−１．１である。

【００１３】この様にして得られた光学活性塩が未だ光
学的に純粋でない場合は、必要に応じて再結晶すること
により容易に純粋な塩を得ることが出来る。得られた塩
にアルカリを加えて分解後、有機溶媒で抽出することに
より所望の光学活性アミンを得ることが出来る。水層部
は塩酸等で酸性とした後、加温することによりラクトン
化し、有機溶媒で抽出することにより、容易に光学活性
Ｏ−アルキルパントラクトン〔１〕を収率良く回収する
ことが出来る。あるいは、得られた塩に塩酸を加えて分
解後、加温することによりラクトン化し、有機溶媒で抽
出して光学活性Ｏ−アルキルパントラクトン〔１〕を回
収後、水層部をアルカリ性とした後、有機溶媒で抽出す
ることによリ容易に所望の光学活性アミンを得ることが
出来る。

【００１４】光学分割出来るアミン〔２〕としては、例
えば１−フェニルエチルアミン、１−フェニルプロピル
アミン、１−（１−ナフチル）エチルアミン、１−メチ
ル−３−フェニルプロピルアミンを挙げることが出来る
。

【００１５】これらのアミンとＯ−メチルパントラクト
ン、Ｏ−エチルパントラクトン、Ｏ−ｎ−プロピルパン
トラクトン、Ｏ−ベンジルパントラクトン等の光学活性
Ｏ−アルキルパントラクトン〔１〕の組合せを選ぶこと
により更に効率良く光学分割を行うことが出来る。

【００１６】

【発明の効果】本発明により新規な光学活性Ｏ−アルキ
ルパントラクトンを、光学活性アミン製造の為の良好な
光学分割剤として提供することが出来た。

【００１７】

【実施例】

【実施例１】（−）−パントラクトン（［α］Ｄ−５０
．７゜（２１℃，ｃ２，水））５．０ｇをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（以下ＤＭＦと略す）２５ｍｌに溶解
する。酸化銀８．９ｇとヨウ化メチル２７．３ｇを加え
、室温で１時間攪拌反応する。エーテル１００ｍｌを加
えた後、不溶物を濾去する。濾液を水洗後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥、濃縮、減圧蒸留し（＋）−Ｏ−メチ
ルパントラクトン４．６９ｇを得た。ｂｐ５３〜５５℃
／３ｔｏｒｒ。［α］Ｄ＋４９．２゜（２１℃，ｃ２，
ＭｅＯＨ）。

【００１８】

【実施例２】実施例１において、ヨウ化メチルの代わり
にヨウ化エチル６．５８ｇを用い室温で１６時間攪拌反
応した。後処理、シリカゲルカラムクロマト精製、減圧
蒸留して、（＋）−Ｏ−エチルパントラクトン５．２７
ｇを得た。ｂｐ６０〜６２℃／３ｔｏｒｒ。［α］Ｄ＋
５１．６゜（２１℃，ｃ２，ＭｅＯＨ）。

【００１９】

【実施例３】実施例２において、ヨウ化エチルの代わり
にヨウ化ｎ−プロピル８．９０ｇを用いた以外は実施例
２と同様にして、（＋）−Ｏ−ｎ−プロピルパントラク
トン３．４５ｇを得た。ｂｐ７１〜７２℃／５ｔｏｒｒ
。［α］Ｄ＋４８．９゜（２１℃，ｃ２，ＭｅＯＨ）。

【００２０】

【実施例４】実施例２において、ヨウ化エチルの代わり
に臭化ベンジル３２．８ｇを用いた以外は実施例２と同
様に反応、後処理、カラムクロマト精製し、（＋）−Ｏ
−ベンジルパントラクトン７．３０ｇを得た。これを酢
酸エチルとｎ−ヘキサンで再結晶を行った。ｍｐ４２〜
４３℃。［α］Ｄ＋８９．９゜（２１℃，ｃ２，ＭｅＯ
Ｈ）。

【００２１】

【実施例５】（＋）−パントラクトン（［α］Ｄ＋５０
．３゜（２１℃，ｃ２，水））５．０ｇをＤＭＦ２５ｍ
ｌに溶解する。酸化バリウム８．８ｇとヨウ化メチル２
７．３ｇを加え、加温し還流煮沸下２時間攪拌する。 水を加え、塩化メチレンで抽出、食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮する。シリカゲルカラム
クロマト精製後、減圧蒸留し（−）−Ｏ−メチルパント
ラクトン３．５４ｇを得た。ｂｐ５３〜５５℃／３ｔｏ
ｒｒ。［α］Ｄ−４５．６゜（２１℃，ｃ２，ＭｅＯＨ
）

【００２２】

【実施例６】実施例５において、ヨウ化メチルの代わり
にヨウ化エチル１２．５ｇを用い室温で１８時間攪拌反
応した。実施例５と同様に後処理、精製し、（−）−Ｏ
−エチルパントラクトン２．０５ｇを得た。ｂｐ６０〜
６２℃／３ｔｏｒｒ。［α］Ｄ−３６．９゜（２１℃，
ｃ２，ＭｅＯＨ）。

【００２３】

【実施例７】（±）−１−フェニルエチルアミン７．６
４ｇを２Ｎ−塩酸３１．５ｍｌに溶解する。（＋）−Ｏ
−メチルパントラクトン（［α］Ｄ＋４９．２゜）９．
０８ｇを２Ｎ−苛性ソーダ水溶液３５ｍｌ中に入れ攪拌
溶解後、２Ｎ−塩酸でｐＨ８とする。２つの液を合併し
、減圧濃縮乾固する。メチルエチルケトン（以下ＭＥＫ
と略す）２００ｍｌを加え、５０℃に加温後濾過し、不
溶物を除去する。減圧濃縮乾固後、メタノール７２ｍｌ
とイソプロピルエーテル３６０ｍｌを加え加温溶解後、
５℃に冷却晶出をおこなう。結晶を濾取し６．７３ｇを
得た。これをメタノール１３ｍｌとイソプロピルエーテ
ル６５ｍｌで再結晶を行い、（＋）−１−フェニルエチ
ルアミン・（＋）−Ｏ−メチルパント酸塩の結晶４．９
４ｇを得た。ｍｐ１３６．５〜１３８℃。［α］Ｄ＋２
３．７゜（２１℃，ｃ２，ＭｅＯＨ）。この塩４．００
ｇを２Ｎ−苛性ソーダ水溶液で分解後、エーテルで抽出
、濃縮し（＋）−１−フェニルエチルアミン１．６４ｇ
を得た。ＨＰＬＣ分析により９８．０％ｅｅであった。 又、この時の水層部に塩酸を加えｐＨを１とした後、１
時間加熱還流煮沸を行った。エーテルで２回抽出、濃縮
し（＋）−Ｏ−メチルパントラクトン１．９２ｇを回収
した。［α］Ｄ＋５４．０゜（２１℃，ｃ２，ＭｅＯＨ
）。ｂｐ５３〜５５℃／３ｔｏｒｒ。１Ｈ−ＮＭＲ（９
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．００，３．８８（ｅａ
ｃｈ　　１Ｈ，ｄ，−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ），３．６４（
３Ｈ，ｓ，ＭｅＯ），３．５９（１Ｈ，ｓ，ＭｅＯＣＨ
），１．２１，１．１０（ｅａｃｈ　　３Ｈ，ｓ，Ｍｅ
２Ｃ＜）。ＩＲ（ＮａＣｌ）ν：２８４０，１７８５，
１４６５，１２１５，１１６０，１１２０，１１１５，
９９５ｃｍ−１。

【００２４】

【実施例８】（±）−１−（１−ナフチル）エチルアミ
ン１１．９ｇと（＋）−Ｏ−メチルパントラクトン（［
α］Ｄ＋４９．２゜）１０．０ｇを水１００ｍｌ中に入
れ、２．５時間加熱還流煮沸後、濃縮乾固する。アセト
ン８０ｍｌとメタノール４０ｍｌを加え加温溶解後、５
℃に冷却晶出をおこなう。結晶を濾取し７．９１ｇを得
た。これをアセトン５４ｍｌとメタノール２７ｍｌで再
結晶を行い、（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミ
ン・（＋）−Ｏ−メチルパント酸塩の結晶４．２７ｇを
得た。ｍｐ１７４〜１７６℃。［α］Ｄ＋２２．３゜（
２１℃，ｃ２，ＭｅＯＨ）。この塩４．００ｇを２Ｎ−
苛性ソーダ水溶液で分解後、エーテルで抽出濃縮し、（
＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン１．９１ｇを
得た。ＨＰＬＣ分析により９６．９％ｅｅであった。又
、この時の水層部に塩酸を加え、ｐＨを１とした後、１
時間加熱還流煮沸を行った。エーテルで２回抽出、濃縮
し（＋）−Ｏ−メチルパントラクトン１．８７ｇを回収
した。［α］Ｄ＋５４．１゜。

【００２５】

【実施例９】（±）−１−（１−ナフチル）エチルアミ
ン１０．８ｇを２Ｎ−塩酸３１．５ｍｌに溶解する。 （＋）−Ｏ−エチルパントラクトン（［α］Ｄ＋５１．
６゜）１０．０ｇを２Ｎ−苛性ソーダ水溶液３５ｍｌ中
に入れ撹拌溶解後、２Ｎ−塩酸でｐＨ８とする。２つの
液を合併し、減圧濃縮乾固する。ＭＥＫ２００ｍｌを加
え、５０℃に加温後濾過し、不溶物を除去する。減圧濃
縮乾固後、イソプロパノール２００ｍｌを加え加温溶解
し、次いで５℃に冷却、晶出をおこなう。結晶を濾取し
７．２３ｇを得た。これをイソプロパノール１７０ｍｌ
で再結晶を行い、（＋）−１−（１−ナフチル）エチル
アミン・（＋）−Ｏ−エチルパント酸塩の結晶５．３９
ｇを得た。ｍｐ１３６．５〜１３８℃。［α］Ｄ＋２３
．７゜（２１℃，ｃ２，ＭｅＯＨ）。この塩４．００ｇ
を２Ｎ−苛性ソーダ水溶液で分解後エーテルで抽出濃縮
し、（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン１．８
８ｇを得た。ＨＰＬＣ分析により９８．０％ｅｅであっ
た。又、この時の水層部に塩酸を加えｐＨを１とした後
１時間加熱還流煮沸を行った。エーテルで２回抽出、濃
縮し（＋）−Ｏ−エチルパントラクトン１．７０ｇを回
収した。［α］Ｄ＋５５．０゜（２１℃，ｃ２，ＭｅＯ
Ｈ）。　　ｂｐ６０〜６２℃／３ｔｏｒｒ。１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．２０〜３．５０
（２Ｈ，ｍ，ＭｅＣＨ２Ｏ），４．００，３．９０（ｅ
ａｃｈ　　１Ｈ，ｄ，−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ），３．６８
（１Ｈ，ｓ，ＥｔＯＣＨ），１．２８（３Ｈ，ｔ，ＣＨ
３ＣＨ２Ｏ），１．２０，１．１０（ｅａｃｈ　　３Ｈ
，ｓ，Ｍｅ２Ｃ＜）。ＩＲ（ＮａＣｌ）ν：２８４０，
１７８５，１４６５，１２１５，１１６０，１１２０，
１１１５，９９５ｃｍ−１。

【００２６】

【実施例１０】（±）−１−メチルー３−フェニルプロ
ピルアミン１０．４ｇを２Ｎ−塩酸３５ｍｌに溶解する
。（＋）−Ｏ−ｎ−プロピルパントラクトン（［α］Ｄ
＋４８．９゜）１２．０ｇを２Ｎ−苛性ソーダ水溶液４
０ｍｌ中に入れ、攪拌溶解後、２Ｎ−塩酸でｐＨ８とす
る。２つの液を合併し、減圧濃縮乾固する。ＭＥＫ１２
０ｍｌを加え５０℃に加温後濾過し、不溶物を除去する
。減圧濃縮し、約１２０ｍｌとする。５℃に冷却晶出を
おこなう。結晶を濾取し１５．０９ｇを得た。これをＭ
ＥＫ１００ｍｌで再結晶を行い（＋）−１−メチル−３
−フェニルプロピルアミン・（＋）−Ｏ−ｎ−プロピル
パント酸塩の結晶６．６４ｇを得た。ｍｐ１４０〜１４
２℃。［α］Ｄ＋２２．２゜（２１℃，ｃ１，ＭｅＯＨ
）。この塩４．００ｇを２Ｎ−苛性ソーダ水溶液で分解
後、エーテルで抽出、濃縮し（＋）−１−メチル−３−
フェニルプロピルアミン１．６３ｇを得た。ＨＰＬＣ分
析により９８．０％ｅｅであった。又、この時の水層部
に塩酸を加えｐＨを１とした後、１時間加熱還流煮沸を
行った。エーテルで２回抽出、濃縮し、（＋）−Ｏ−ｎ
−プロピルパントラクトン１．８７ｇを回収した。 ［α］Ｄ＋４９．０゜（２１℃，ｃ２，ＭｅＯＨ）。ｂ
ｐ７１〜７２℃／５ｔｏｒｒ。１Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．１０〜３．３７（２Ｈ，ｍ，
ＥｔＣＨ２Ｏ），４．０２，３．８８（ｅａｃｈ　　１
Ｈ，ｄ，−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ），３．６５（１Ｈ，ｓ，
ＰｒＯＣＨ），１．６６（２Ｈ，ｑ，ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ
２Ｏ），１．２０，１．１０（ｅａｃｈ　　３Ｈ，ｓ，
Ｍｅ２Ｃ＜），０．９６（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ
２Ｏ）。ＩＲ（ＮａＣｌ）ν：２８７５，１７９０，１
４６５，１３７５，１２００，１１２０，１０３０，１
０１５，９９５ｃｍ−１。

【００２７】

【実施例１１】（±）−１−フェニルプロピルアミン１
０．５７ｇを２Ｎ−塩酸３９ｍｌに溶解する。（＋）−
Ｏ−ベンジルパントラクトン（［α］Ｄ＋８０．９゜）
１７．２２ｇを２Ｎ−苛性ソーダ水溶液４３ｍｌ中に入
れ撹拌溶解後２Ｎ−塩酸でｐＨ８とする。２つの液を合
併し、減圧濃縮乾固する。ＭＥＫ２００ｍｌを加え５０
℃に加温後濾過し、不溶物を除去する。減圧濃縮乾固後
、再度ＭＥＫ７０ｍｌで加温溶解する。５℃に冷却晶出
をおこなう。結晶を濾取し１４．１９ｇを得た。これを
ＭＥＫ１６０ｍｌで再結晶を行い（＋）−１−フェニル
プロピルアミン・（＋）−Ｏ−ベンジルパント酸塩の結
晶９．９６ｇを得た。ｍｐ１２２〜１２３℃。［α］Ｄ
＋３６．４゜（２１℃，ｃ１，ＭｅＯＨ）。この塩８．
００ｇを１Ｎ−塩酸で分解、ｐＨを１とした後１時間加
熱還流煮沸を行った。エーテルで２回抽出、濃縮し（＋
）−Ｏ−ベンジルパントラクトン４．４９ｇを回収した
。これを酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒で再結晶
した。［α］Ｄ＋９１．３゜（２１℃，ｃ１，ＭｅＯＨ
）。ｍｐ４２〜４３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ３）：δ７．３７（５Ｈ，ｂｓ，Ｃ６Ｈ５），５
．０８，４．７３（ｅａｃｈ　　１Ｈ，ｄ，ＰｈＣＨ２
Ｏ），４．０２，３．８５（ｅａｃｈ　　１Ｈ，ｄ，−
ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ），３．７４（１Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ２
ＯＣＨ），１．１４，１．１０（ｅａｃｈ　　３Ｈ，ｓ
，Ｍｅ２Ｃ＜）。ＩＲ（ＮａＣｌ）ν：１７８５，１７
６０，１１２０，９８５ｃｍ−１。水層部は苛性アルカ
リとした後、エーテルで抽出、濃縮し（＋）−１−フェ
ニルプロピルアミンを得た。ＨＰＬＣ分析により９３．
６％ｅｅであった。

【００２８】

【実施例１２】（±）−１−メチル−３−フェニルプロ
ピルアミン６．８０ｇを２Ｎ−塩酸２３ｍｌに溶解する
。（＋）−Ｏ−ベンジルパントラクトン（［α］Ｄ＋８
０．９゜）１０．００ｇを２Ｎ−苛性ソーダ水溶液２４
ｍｌ中に入れ撹拌溶解後、２Ｎ−塩酸でｐＨ８とする。 ２つの液を合併し、５０℃で３０分加温攪拌後、５℃で
冷却晶出をおこなう。結晶を濾取しｗｅｔ１４．９８ｇ
を得た。これをメタノール１２ｍｌと水３６ｍｌの混合
溶媒で再結晶を行い、（＋）−１−メチル−３−フェニ
ルプロピルアミン・（＋）−Ｏ−ベンジルパント酸塩の
結晶６．０６ｇを得た。ｍｐ１４７〜１４９℃。 ［α］Ｄ＋４５．４゜（２１℃，ｃ１，ＭｅＯＨ）。こ
の塩４．００ｇを１Ｎ−塩酸で分解、ｐＨを１とした後
、１時間加熱還流煮沸を行った。エーテルで２回抽出、
濃縮し、（＋）−Ｏ−ベンジルパントラクトン２．１９
ｇを回収した。［α］Ｄ＋９１．０゜。水層部は苛性ア
ルカリとした後、エーテルで抽出、濃縮し（＋）−１−
メチル−３−フェニルプロピルアミン１．４９ｇを得た
。ＨＰＬＣ分析によりアミンの光学純度は９２．８％ｅ
ｅであった。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　光学分割剤としての下記一般式〔１〕
   【化１】 （式中、ＲはＣ１〜Ｃ４である低級アルキル基又はベン
   ジル基を、＊は不斉炭素を表す）で表されるＯ−アルキ
   ルパントラクトン。
2. 【請求項２】　　下記一般式〔２〕 （式中、Ｒ′、Ｒ″はそれぞれ異なる低級アルキル基、
   低級アルキル、ハロゲン、アルコキシ基を１〜３個有し
   ていてもよいフェニル基、ナフチル基又はアラルキル基
   を表す）で表されるアミンを光学分割するにあたって一
   般式〔１〕で表されるＯ−アルキルパントラクトンを光
   学分割剤として用いることを特徴とする光学活性アミン
   の製造方法。
3. 【請求項３】　　（±）−１−フェニルエチルアミン、
   （±）−１−フェニルプロピルアミン、（±）−１−（
   １−ナフチル）エチルアミン、又は（±）−１−メチル
   −３−フェニルプロピルアミンを光学分割するにあたっ
   て一般式〔１〕で表されるＯ−アルキルパントラクトン
   を光学分割剤として用い、該分割剤と上記（±）−アミ
   ンとの２種のジアステレオマー塩を生成せしめ、該ジア
   ステレオマー塩の溶解度差を利用して（±）−アミンを
   光学分割することを特徴とする、光学活性アミンの製造
   方法。