JPH04257517A - アラキドン酸代謝作用を抑制するジフェニル化合物ならびにその薬剤組成物への使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明はリポオキシゲナーゼおよびプロス
タグランジンＨ合成酵素抑制作用を有する成分を含有す
る薬剤組成物に関する。この組成物は好ましくは局所用
のヒト医薬および獣医薬として有用である。特に、本薬
剤組成物は非細菌性の炎症性疾患たとえば乾癬、皮膚紅
斑、線維増殖性疾患およびアレルギー性疾患ならびに気
管支ぜん息の処置のために使用される。炎症性およびア
レルギー性疾患の局所処置のためには糖質コルチコイド
が好ましく使用されている。しかし、この物質が望まし
くない副作用をもつことが一般に知られている。

【０００２】ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）
、ＢＷ７７５ｃ，ピロキシカム（ｐｙｒｏｘｉｃａｍ）
　、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）　また
はインドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）　のご
とき活性成分を含有する非ステロイド系抗炎症薬は皮膚
浸透性が十分でないので限定された局所に有効的に使用
することができず、全身的にのみ使用される（たとえば
、　Ｇ．Ｂ．　Ｋａｓｔｉｎｇ　等の論文　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．Ｓｏｉ．，　１，ｐｐ．　１３８−１５３，
Ｋａｒｇｅｒ，　バーゼル１９８７年発行参照）。良好
な皮膚浸透性を有する２−ヒドロキシ−ジフェニルエー
テル、２−ヒドロキシ−ジフェニルメタン、２−ヒドロ
キシ−ジフェニルチオエーテルなどがこれまで抗菌作用
についてのみ薬剤の成分として提案され〔ドイツ特許（
ＤＲＰ）第５６８９４４号、スイス国特許第４２８７５
８号、ドイツ国特許（ＤＥ）１２１６８８２号〕。ある
いは使用されている〔たとえば、　Ｈ．　Ａｂｄｅｌ　
Ａａｌ　等の論文、　Ｊ．　Ｉｎｔ．　Ｍｅｄ．Ｒｅｓ
．１５，３８３（１９８７年）参照〕。上記の化合物を
使用して内因性代謝調節失調による炎症性疾患を処置す
ることは知られていない。

【０００３】本発明は、特に、局所的および／または吸
入によって使用された場合に薬物学的に有用な特性を有
する、特に抗炎症、抗乾癬、細胞増殖制御、抗アレルギ
ー、鎮痙、胃保護、抗ぜん息作用を有する薬剤組成物を
提供することを目的とするものである。さらに詳細には
、抗炎症、抗アレルギーおよびその他薬物学的に有用な
特性を示す、特に、アラキドン酸代謝の酸素付加反応の
抑制に基ずく有用な特性を有ししかも局所的に使用され
た場合に望ましくない副作用を示さない薬剤組成物を開
発することが本発明の目的である。

【０００４】誠に驚くべきことに、今回本発明によって
、それ自体は公知である下記式Ｉの２−ヒドロキシ−ジ
フェニルエーテル、２−ヒドロキシ−ジフェニルメタン
および２−ヒドロキシチオエーテルが優れた作用を示す
ことが見いだされた。

【化３】 （式中、Ｘは酸素、硫黄または　−ＣＨ２−、Ｙは塩素
または臭素、Ｚは　ＳＯ２Ｈ，　ＮＯ２またはＣ１　−
Ｃ４　−アルキル基、ｒは０乃至３の数、ｏは０乃至３
の数、ｒは０乃至３の数、ｐは０または１の数、ｍは１
または２の数、ｎは０または１の数である）。本化合物
の抗炎症、抗アレルギー、抗ぜん息作用は試験管内細胞
実験および動物実験によって立証された。好ましいのは
下記一般式Ｉの化合物である。

【化４】 （式中、Ｘは酸素、硫黄または　−ＣＨ２−、Ｙは塩素
または臭素、Ｚは　ＳＯ２Ｈ，　ＮＯ２またはＣ１　−
Ｃ４　−アルキル基、ｒは０乃至３の数、ｏは０乃至３
の数、ｒは０乃至３の数、ｐは０または１の数、ｍは０
または１の数、ｎは０または１の数である）。Ｘが酸素
、硫黄または　−ＣＨ２−、Ｙが塩素または臭素、ｍ＝
０、ｎ＝０または１、ｏ＝１または２、ｒ＝１または２
、ｐ＝０である式Ｉの化合物がとりわけ重要である。特
に、Ｘが酸素、Ｙが塩素、ｍ＝０、ｎ＝０、ｏ＝１、ｒ
＝２、ｐ＝０である式Ｉの化合物を格別に重要である。

【０００５】一般式Ｉの化合物はモルモットの単離され
た肺臓柔組織条片および単離された気管螺旋体における
アラキドン酸によって誘起される収縮を投与量に関連し
て減少させる（実施例１）。これは両方の場合について
、肺組織内のアラキドン酸代謝に影響を与えることに基
ずく抗ぜん息作用の試験管モデルで証明された〔Ｊ．　
Ｓｌａｐｋｅ　等の論文、　Ｂｉｏｍｅｄ．　Ｂｉｏｃ
ｈｉｍ．　Ａｃｔａ　　４２，１３０９（１９８３）お
よびＳ．　Ｅ．　Ｄａｈｌｅｎ　等の論文、　Ｅｕｒ．
　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　８６，２０７（１９８
３）参照〕。さらに、オボアルブミン感作し、麻酔をか
け、人工呼吸させたモルモットの特異的アレルギー性気
管支収縮〔Ｐ．　Ａｎｄｅｒｓｓｏｎにより　Ｂｒｉｔ
．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７７，３０１（１９８
２）に記載された方法による〕は上記式Ｉの化合物によ
って顕著に減少された（実施例２）。モルモットで行な
ったアラキドン酸の気管内点滴の生体ぜん息モデル〔Ｇ
．　Ｂｅｃｈｅｒ　等の方法による。　Ｚ．　Ｅｒｋｒ
ａｎｋ．　Ａｔｍ．−ｏｒｇ．１７１，８５（１９８８
）所載〕においては、上記化合物によって気管支収縮は
大幅に減少された（実施例３）。さらにまた、低濃度の
式Ｉの化合物はウサギの精製赤血球系１５−リポキシゲ
ナーゼ〔Ｓｃｈｅｗｅ，　Ｔ　；　Ｋｕｅｈｎ，　Ｈ　
；　Ｒａｐｏｐｏｒｔ，　Ｓ．　Ｍ．；　Ｂｅｎｅｄｅ
ｔｔｏ，　Ｃ　；　ＭｃＤｏｎａｌｄ−Ｇｉｂｓｏｎ，
　Ｒ．　Ｃ．　；　Ｎｉｇａｍ，　Ｓ　；　Ｓｌａｔｅ
ｒ，　Ｔ．　Ｆ．（編集）の「プロスタグランジンとそ
の関連物質」（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　ａｎｄ
　ｒｅｌａｔｅｄ　ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ）　２２９頁
（ＩＲＬ　Ｐｒｅｓｓ，　Ｏｘｆｏｒｄ，　Ｗａｓｈｉ
ｎｇｔｏｎ　１９８７発行）所載の方法による〕を抑制
し、またヒツジの精嚢からのプロスタグランジンＨ合成
酵素〔Ｖａｎ　ｄｅｒ　Ｏｕｄｅｒａａ，　Ｆ．Ｊ．　
Ｇ．　等の方法、　Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｅｎｚｙｍｏｌ．
　８６，６０（１９８２）所載、による〕を抑制した（
実施例５）。

【０００６】ほ乳動物細胞内でのアラキドン酸からリポ
キシゲナーゼまたはプロスタグランジンＨ合成酵素によ
って生成されるエイコサノイド（Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄ
ｓ）は下記の病気の病因に決定的役割を果すことが知ら
れている：気管支ぜん息〔Ｄａｈｌｅｎ，　Ｓ．　Ｒ．
　等．，Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ　５０，Ｓｕｐｐｌｅ
ｍｅｎｔ２，２２（１９８６）〕，乾癬〔Ｇｒｅａｖｅ
ｓ，　Ｍ．　Ｗ．；　Ｐｉｐｅｒ，　Ｐ．　Ｊ．（編集
）：ロイコトリエン−その生物的重要性　（Ｔｈｅ　Ｌ
ｅｕｋｏｔｏｒｉｅｎｅｓ：　Ｔｈｅｉｒ　Ｂｉｏｌｏ
ｇｉｃａｌ　Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ），１７５頁，
Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ，ニューヨーク，１９８６年発
行〕，紫外線によって誘発された皮膚炎〔Ｓｏｎｄｅｒ
ｇａａｄ，　Ｊ．等．，　Ｐｈｏｔｏｄｅｒｍａｔｏｌ
．３５９，６６（１９８５）〕広範なアレルギー症候群
〔Ｓｔｅｎｓｏｎ，　Ｗ．Ｆ．　等．，Ｃｌｉｎ．　Ｒ
ｅｖ．Ａｌｌｅｒｇｙ１，３６９（１９８３）；　Ｐａ
ｒｋｅｒ，　Ｃ．　Ｗ．：Ｒｉｎｇ，　Ｊ．（編集）「
アレルギー学の最近の動向」（Ｎｅｗ　Ｔｒｅｎｄｓ　
ｉｎ　Ａｌｌｅｒｇｙ）ＩＩ　，１３７頁，Ｓｐｒｉｎ
ｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，ハイデルベルク，１９８５年発
行〕。

【０００７】したがって、本発明による式Ｉの化合物は
、直接にまたは一種またはそれ以上の薬物学的に許容さ
れる担体を配合した薬物製剤の成分として、あらゆる形
態の気管支ぜん息、アレルギー性疾患、線維増殖性疾患
、乾癬、皮膚紅斑およびその他非細菌性炎症疾患に対し
て治療作用を有する。ここで式Ｉの化合物の薬剤組成物
とは、乳剤、軟膏、ゲル、スプレー、粉末などの特に局
所的処置または吸入療法処置のために有用な薬物学的製
剤を意味するものと理解されたい。式Ｉの化合物はまた
リポソーム内に含有させることもできる。あるいはまた
、常用の担体および／または浸透促進剤、たとえば、尿
素、プロピレングリコール、オレイン酸など〔Ｂａｒｒ
ｙ，　Ｂ．　Ｗ．（Ｓｃｈｒｏｏｔ，　Ｂ．；Ｓｃｈａ
ｅｆｅｒ，Ｈ．（編集）Ｐｈａｒｍｃｏｌ．　Ｓｋｉｎ
．，第１巻，１２１頁、　Ｋａｒｇｅｒ，バーゼル１９
８７年発行、も参照されたい〕と組合せた薬物製剤の形
で使用することもできる。本発明による薬剤組成物中に
式Ｉの化合物は全混合物の重量を基準にして、一般的に
は０．０１乃至１５重量％、好ましくは０．１乃至４重
量％の量で存在しうる。上記した疾患の処置のために、
本発明による薬剤組成物は式Ｉの化合物のほかにさらに
他の薬理的に活性な成分、たとえば、抗炎症、抗乾癬、
細胞増殖制御、抗アレルギー、鎮痙、胃保護、抗ぜん息
の作用成分を含有することもできる。

【０００８】実施例１ 単離された気管標本および肺臓柔組織標本のアラキドン
酸誘導収縮に対する２，４，４′−トリクロロ−２′−
ヒドロキシ−ジフェニルエーテル（トリクロサン＝ｔｒ
ｉｃｌｏｓａｎ　とよぶ）と２，２′−ジヒドロキシ−
５，５′−ジクロロ−ジフェニルスルフィド（フェンチ
クロル＝ｆｅｎｔｉｃｌｏｒ　とよばれる）の作用　　
　　　　　　　　　　トリクロサンとフェンチクロルの
抗ぜん息作用性能の試験管内実験はオスとメスの成熟モ
ルモット（２５０乃至５０００ｇ）から単離された気管
螺旋体および肺柔組織条片を用いて実施した。気管螺旋
体は　Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｅによって記載された方法
〔Ｊ．　Ｗ．　Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｅ　等．，　Ｊ．
　Ｐｈａｒｍ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　１７，３８４
（１９６５）〕によって標本作成された。周囲の結合組
織の完全除去ならびに上皮の完全な保持に特別の注意が
払われた〔Ｎ．　Ａ．　Ｆｌａｖａｈａｎ等．，　Ｊ．
　Ａｐｐｌ．　Ｐｈｙｓｉｏｌ．５８，８３４（１９８
５）参照〕。肺臓柔組織条片は　Ｄｅｌ　Ｍｏｎｔｅに
よって記載された方法〔Ｌ．　ＤｅｌＭｏｎｔｅ等．，
　Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ　Ａｒｃ
ｈ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３３８，４１７（１９８８
）〕により標本作成された。これら単離された器官の収
縮は多器官浴（ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｏｒｇａｎ　ｂａｔ
ｈ）内の標準比された条件〔Ｊ．　Ｓｌａｐｋｅ　等．
，Ｂｉｏｍｅｄ．　Ｂｉｏｃｈｉｍ．　Ａｃｔａ４２，
１３０９（１９８３）参照〕下での等張測定により測定
された。実験には下記組成（ｍ×モル／リットル）のク
レブス−ヘンセライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉ
ｔ）改良溶液が使用された。 ＮａＣｌ　　　　　　　　　　１３４．８ＫＣｌ　　　
　　　　　　　　　　　　５．９トリス　　　　　　　
　　　１０．０２ＣａＣｌ２　　　　　　　　　　　　
　１．８２ＭｇＣｌ２　　　　　　　　　　　　　１．
１４５グルコース　　　　　　　　１．１１。 ガス供給のためには空気が使用された。浴温度は肺柔組
織条片の場合は３７℃そして気管螺旋体の場合は３５℃
であった。標本のコンディショニングは標準化値を得る
ため数回５×１０−４モルアセチルコリンを使用して実
施された。このあとこの物質は洗い流された。すべての
実験において、濃度を上げながら器官浴にアラキドン酸
を添加することによって収縮を誘導し、積算測定した。 測定はすべて５μモルインドメタシンの存在で実施され
た。アラキドン酸は上記２つの標本に対して濃度に関連
した収縮を惹起した。肺条片の場合の平均濃度　ＥＤ５
０　は１０−４モル、気管螺旋体の場合　ＥＤ５０　は
１０−５モルであった。

【０００９】トリクロサン トリクロサンは１０−６モル濃度の時に単離された肺柔
組織条片のアラキドン酸誘導収縮（１０−７乃至１０−
３モル）を完全に抑止した。これに対して、ケトタイフ
ェン（ｋｅｔｏｔｉｆｅｎ）は１０−６モル濃度で同じ
標本に対してわずかに２５％の抑制をもたらしたのみで
あり、また、５×１０−５モルのノルジヒドログアジア
レチン酸、および５×１０−５モルのＢＷ７５５Ｃはい
ずれもわずか５０％抑制をもたらしただけであった。同
じ実験条件下で、トリクロサンは＞１０−６モル濃度で
単離された肺柔組織条片に対して顕著な投与量に関連し
た弛緩をもたらした。５×１０−６モルまたは５×１０
−５モルのアラキドン酸の存在で、最大値の半分の弛緩
を起こすトリクロサン濃度は、　ＩＤ５０　＝３×１０
−６モルであった。気管螺旋体に対する対応する数値は
、　ＩＤ５０　＝１０−６モルであった。 フェンチクロル 単離された肺柔組織条片： ＩＤ５０　＝５×１０−６モル 単離された気管螺旋体： ＩＤ５０　＝１×１０−５モル

【００１０】実施例２ オボアルブミン感作したモルモットのオボアルブミン誘
導気管支収縮に対するフェンチクロルの作用　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　アンダ
ーソンの方法〔Ｐ．　Ａｎｄｅｒｓｏｎ．，　Ｂｒｉｔ
．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　７７，３０１（１９
８２）〕に従って複数のモルモットをオボアルブミン１
０μｇ　と等張生理食塩水０．５ｍｌ中水酸化アルミニ
ウム１００ｍｇとでまず感作した。１４日後、この意識
のあるモルモットに追加抗原刺激として０．１％濃度の
噴霧化オボアルブミン溶液を吸引により投与した。追加
抗原投与から４日後、陽性反応を示したモルモットだけ
を選別して比較のために使用した。体重４５０乃至５５
０ｇのこれらモルモットをまずエチルウレタン１．３ｇ
／ｋｇの注射で麻酔した。このあと、カニューレを気管
に連結した。臭化パンクロニウム０．２ｍｇ／ｋｇを静
脈注射して弛緩させそしてタンク呼吸器内で呼吸させた
（ｆ＝２０／分、ｐ＝３ｐＰａ　、Ｉ：Ｅ＝１：１）。 空気中のモルモットの呼吸気を気管カニューレによって
室内から外部に導いた。一回呼吸量ＶＴ　を呼吸空気タ
コグラフ（ｐｎｅｕｍｏｔａｃｈｏｇｒａｐｈ）　によ
り測定した。痙れんを誘導するためには水３００μｌ　
中オボアルブミンの１ｍｇ／ｋｇが気管内に滴下された
〔Ｇ．　Ｂｅｃｈｅｒ　等．，　Ｚ．　Ｅｒｋｒａｎｋ
ｇ．，　Ａｔｍ．−ｏｒｇ．１６６，２２３（１９８６
）参照〕。図１は対照動物（ｎ＝６）ならびに実験２時
間前にフェンチクロル１００ｍｇ／ｋｇを経口投与して
前処置した実験動物（ｎ＝６）について一定の人工呼吸
中における一回呼吸量ＶＴ　の時間に関する経過を初期
値ＶＴｉに対するパーセントで示すものである。対照に
比較してフェンチクロルで前処置した場合にはアレルギ
ー反応は大幅に減少された。最大気管支痙れんは６０％
まで抑制されそして２５分後には初期呼吸量への復帰が
達成された。 この実験結果の統計的分析は　Ｍａｎｎ　と　Ｗｈｉｔ
ｎｅｙによるパラメータのないＵ−試験で実施された。 ｐ≦０．０５。

【００１１】実施例３ モルモットのアラキドン酸誘導気管支収縮に対するフェ
ンチクロルの作用 非感作モルモットにリン酸塩緩衝液、ｐＨ＝７．４中ア
ラキドン酸ナトリウムの２ｍｇ／ｋｇの気管内吸入によ
り実施例２と同様な実験計画に従って気管支痙れんを誘
導した〔Ｇ．　Ｂｅｃｈｅｒ　等．，　Ｚ．　Ｅｒｋｒ
ａｎｋｇ．，　Ａｔｍ．−ｏｒｇ．　１７１，８５（１
９８８）参照〕。図２は対照動物（ｎ＝６）ならびに実
験２時間前にフェンチクロル１００ｍｇ／ｋｇを経口投
与して前処置した実験動物（ｎ＝６）について、一定の
人工呼吸中における一回呼吸量ＶＴ　の時間に関する経
過を初期値ＶＴｉのパーセントで示すものである。フェ
ンチクロルによる前処置によってアラキドン酸誘導気管
支収縮反応は５分後から顕著に（Ｍａｎｎと　Ｗｈｉｔ
ｎｅｙによるパラメータのないＵ−試験，ｐ≦０．０５
）抑制された。最大気管支痙れんは１６．５％まで抑制
されそして２５分後には初期呼吸量への復帰が達成され
た。

【００１２】実施例４ ウサギの網赤血球から得た１５−リポキシゲナーゼの作
用の抑制 ウサギの網赤血球からリポキシゲナーゼを文献記載の方
法〔Ｓ．　Ｍ．　Ｒａｐｏｐｏｒｔ等の論文，　Ｅｕｒ
．　Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．９６，５４５（１９７９）〕
によって電気泳動的かつ免疫学的に純粋な形で得た。こ
のリポキシゲナーゼの作用を下記システム内でクラーク
電極により　Ｏ２　消費を電流測定することにより２５
℃で測定した。 使用システム：コール酸ナトリウム０．２％とリノール
酸０．５３ミリモルを含有するｐＨ７．４リン酸カリウ
ム０．１モル。測定バッチ中の酵素濃度は２５ｎＭであ
った。被験物質はメチルグリコール（新規蒸留したもの
）に溶解した溶液として添加された。化合物の稀釈度は
、一連の予備インキュベーション中のメチルグリコール
の最終濃度が２％を超過しないように選択された。この
条件では対照バッチ内で検知可能な抑制は生じない。酵
素反応はコール酸ナトリウムとリノール酸の添加によっ
て開始された。抑制の滴定曲線およびこれから５０％抑
制に必要な濃度を活性成分濃度を変化させて測定した。 結果を下記表１に示す。

【００１３】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　表　　１　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５−
ＬＯＸ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　ＩＣ５０（μＭ）２，
４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシ−ジフェニル
エーテル（トリクロサン）　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２．４２，２′−ジヒドロキシ−５，５′−ジクロ
ロ−ジフェニルスルフィド（フェンチクロル）　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１．４２，２′−ジヒドロキシ−３，３
′，５，５′−テトラクロロ−ジフェニルメタン　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　９．５２，２′
−ジヒドロキシ−３，３′，５，５′−テトラブロモ−
ジフェニルメタン　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　２．８２，２′−ジヒドロキシ−３，３′−ジ
クロロ−５，５′−ジブロモ−ジフェニルメタン　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　３．８４，４′−ジヒドロキシ−
３，３′，５，５′−テトラブロモ−ジフェニルメタン
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０４
，４′−ジヒドロキシ−３，３′−ジブロモ−５，５′
−ジクロロ−ジフェニルメタン　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１０．５２，２′，６，６′テトラヒドロキシ−３，３
′，５，５′−テトラクロロ−ジフェニルメタン　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　３．６２，２′−ジヒドロキシ−３，３′
，５，５′，６，６′−ヘキサクロロ−ジフェニルメタ
ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　３．５２−ベンジル−４−クロロ
フェニル（クロロフェン）　　　　　　　　　　　　　
　　　２．０４−クロロ−２−メチル−６−ベンジルフ
ェノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．５
２−クロロ−６−メチル−４−ベンジルフェノール　　
　　　　　　　　　　　　　　２８．０。

【００１４】実施例５ ヒツジの精嚢から得たプロスタグランジンＨ合成酵素の
作用の抑制 ヒツジの精嚢からプロスタグランジンＨ合成酵素を、文
献記載の方法〔Ｖａｎｄｅｒ　Ｏｕｄａｒａａ，　Ｆ．
　Ｊ．　Ｇ．；　Ｂｕｙｔｅｎｈｅｋ，　Ｍ．の論文，
Ｍｏｔｈｏｄｓ　Ｅｎｚｙｍｏｌ．８６，６０（１９８
２）〕によって得た。この酵素の作用を２５℃の温度で
クラーク電極を使用して酸素消費のポーラグラフ測定に
よって測定した。 測定バッチは下記成分から構成されていた：０．１モル
のトリス−ＨＣｌ　緩衝液ｐＨ＝８．０中の　　プロス
タグランジンＨ合成酵素　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　４００μｇ　／ｍｌ、　　トリプトファン
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　５　ｍＭ　、　　ヘミン　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１μＭ　、
　　アラキドン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１２４　
ｍＭ　。 被験物質はメチルグリコールに溶解されそしてアラキド
ン酸の不存在で酵素と共に２５℃で１０分間インキュベ
ートされた。酵素反応はアラキドン酸の添加によって開
始された。抑制の滴定曲線およびこれから５０％抑制に
必要な濃度を活性成分濃度を変化させて決定した。結果
を下記表２に示す。

【００１５】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　表　　２　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＰＧ　Ｈ合成
酵素　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　ＩＣ５０（μＭ）　　２，４，
４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシ−ジフェニルエー
テル（トリクロサン）　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２３
．０２，２′−ジヒドロキシ−５，５′−ジクロロ−ジ
フェニルスルフィド（フェンチクロル）　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１５．５２，２′−ジヒドロキシ−３，３′，５，
５′−テトラクロロ−ジフェニルメタン　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　６０．０２，２′−ジヒドロ
キシ−３，３′，５，５′−テトラブロモ−ジフェニル
メタン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４５．
０２，２′−ジヒドロキシ−３，３′−ジクロロ−５，
５′−ジブロモ−ジフェニルメタン　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２８．０４，４′−ジヒドロキシ−３，３′，５，
５′−テトラブロモ−ジフェニルメタン　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１７．０４，４′−ジヒドロ
キシ−３，３′−ジブロモ−５，５′−ジクロロ−ジフ
ェニルメタン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１８０．０２，２′，
６，６′−テトラヒドロキシ−３，３′，５，５′−テ
トラクロロ−ジフェニルメタン　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１７．０
２，２′−ジヒドロキシ−３，３′，５，５′，６，６
′−ヘキサクロロ−ジフェニルメタン　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
７．０２−ベンジル−４−クロロフェニル（クロロフェ
ン）　　　　　　　　　　　　　　４０．０４−クロロ
−２−メチル−６−ベンジルフェノール　　　　　　　
　　　　　　　　　３０．０２−クロロ−６−メチル−
４−ベンジルフェノール　　　　　　　　　　　　　　
　　３５．０。 以下に本発明による薬剤組成物の製造例を記すが、これ
に限定しない。温度は摂氏で示す。

【００１６】製造例１ ２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシ−ジフェ
ニルエーテル０．０５％を含有する軟膏が下記処方によ
り製造できる： 組成 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　０．０５％ワセリン　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　４５．０　　％流動パラフィン
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１９．６　　％セ
チルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
．００％蜜ろう　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　５．００％ソルビタンセスキオレイ
ン酸エステル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　５．００％ｐ−ヒドロキシベンゾエート　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　０．２０％脱イオン水　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　全
部で１００％になるまで。 脂肪類と乳化剤を溶融混合しそしてその中に活性成分を
溶解する。保存剤を水に溶解し、この溶液を温度を高く
した脂肪溶融物中に入れて乳化しそしてこのエマルジョ
ンを冷却するまで攪拌する。

【００１７】製造例２ ２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシ−ジフェ
ニルエーテル０．５％を含有するクリームが下記処方に
より製造できる： 組成 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　０．５　　％パルミチン酸イソプロピル　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　８．０　　％パルミチン酸セチル　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１．５　　％シリコーン油１０
０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　０．５　　％ソルビ
タンモノステアリン酸エステル　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　３．０　　％ポリソルベー
ト６０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．５　　％１
，２−プロピレングリコールＰＨ　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　２０．０　　％アクリル
酸重合体　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５　
　％トリエタノールアミン　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
０．７　　％脱イオン水　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　全部で１０
０％になるまで。 まず脱イオン水と１，２−プロピレングリコールの混合
物中にアクリル酸重合体を懸濁する。次ぎに、これに攪
拌しながら、トリエタノールアミンを加える。のり状物
が得られる。パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸
セチル、シリコーン油、ソルビタンモノステアリン酸エ
ステルおよびポリソルビエートを混合してこの混合物を
約７５℃まで加熱する。活性成分をこの中に溶解する。 この脂肪相を、攪拌しながら、同じく約７５℃まで加熱
した上記のり状物に混入する。この混合物を冷却するま
で攪拌する。

【００１８】製造例３ ２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシ−ジフェ
ニルエーテル０．０５％を含有するクリームが下記処方
により製造できる： 組成 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　０．０５％パルミチン酸セチルＰＨ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　２．００％セチルアルコールＰＨ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　２．００％中鎖長飽和脂肪酸のトリ
グリセリド混合物　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　５．００％ステアリン酸　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　３．００％ステアリン酸グリセロ
ールＰＨ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　４．００％セトマクロゴール（Ｃｅ
ｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ）１０００　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１．００％微結晶セルロー
ス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５０％蒸留
１，２−プロピレングリコール　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　２０．００％脱イオン水　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　全部で１００％になるまで。 まずセチルアルコール、パルミチン酸セチル、トリグリ
セリド混合物、ステアリン酸、ステアリン酸グリセロー
ルを一緒にして溶融しそして活性成分をこの中に溶解す
る。少量の水に微結晶セルロースを溶解する。水の残分
にセトマクロゴールを溶解し、そしてこの溶液にプロピ
レングリコールとのり状物を混合する。このあと、攪拌
しながら、脂肪相を水性相に加える。この混合物を冷却
するまで攪拌する。

【００１９】製造例４ ２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシ−ジフェ
ニルエーテル０．５％を含有する透明ヒドロゲルが下記
処方により製造できる： 組成 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　０．５　　％プロピレングリコール　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０乃至
２０．０　　％イソプロパノール　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　２０．０　　％ヒドロキシプロピル−メチル
セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２．０　　％ステアリン酸　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　３．００％　　水　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　全部で１００％になるまで。 まずヒドロキシプロピル−メチルセルロースを水に膨潤
させる。イソプロパノールとプロピレングリコールの混
合物に活性成分を溶解する。この活性成分溶液を次ぎに
膨潤させたセルロース誘導体と混合し、そして、所望の
場合は、芳香物質（０．１％）を添加する。

【００２０】製造例５ ２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシ−ジフェ
ニルエーテル０．００５％を含有する透明ヒドロゲルが
下記処方により製造できる： 組成 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　０．００５％プロピレングリコール　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　２０．０　　％イソプロパノール　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　２０．０　　％アクリル酸重合
体　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０　　％ト
リエタノールアミン　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０
　　％　　水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　全部で１
００％になるまで。 まずアクリル酸重合体と水を分散しそしてこの分散物を
トリエタノールアミンで中和する。イソプロパノールと
プロピレングリコールの混合物中に活性成分を溶解する
。この活性成分溶液を次にゲルと混合し、そして、所望
の場合は、芳香物質（０．１％）を添加する。

【００２１】製造例６ ２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシ−ジフェ
ニルエーテル０．０１％を含有する泡スプレーが下記処
方により製造できる： 組成 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　０．０１％セチルアルコールＰＨ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１．７０％重流動パラフィン　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１．００％ミリスチン酸イソ
プロピル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　２．００％セトマクロゴー
ル（Ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ）１０００　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　２．４０％ソルビ
タンモノステアレート　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１．５０％１，２
−プロピレングリコールＰＨ　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　５．００％メチルパラベ
ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１８％
プロピルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
０．０２％ケモデルム（Ｃｈｅｍｏｄｅｒｕｍ）３１４
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　０．１０％脱イオン水　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　全部で１０
０．００％になるまで。 まずセチルアルコール、流動パラフィン、ミリスチン酸
イソプロピル、セトマクロゴール、ステアリン酸ソルビ
タンを一緒にして溶融しそして活性成分をこの中に溶融
する。メチルパラベンとプロピルパラベンをプロピレン
グリコールに溶解しそしてこれを温水に加える。このあ
と、溶融物と溶液を混合する。冷却後、ケモデルムを添
加しそしてこの混合物に水を加えて最終重量に調整する
。 包装 上記混合物の２０ｇをアルミニウム缶に入れる。この缶
に具備された弁を通じて加圧推進剤ガスを導入する。

【００２２】製造例７ ２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシ−ジフェ
ニルエーテル１％を含有する目薬軟膏が下記処方により
製造できる： 組成 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１　　％重流動パラフィン　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１０　　％無水羊毛脂肪　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１０　　％ホワイトワセリン　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　７９　　％　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０
０　　％これら成分を混合溶融しそしてその混合物を濾
過滅菌する。

【００２３】製造例８ ２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシ−ジフェ
ニルエーテル０．０２５％を含有する、吸入法に適当な
カプセルが下記処方により製造できる：組成 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５
．００ｇ摩砕ラクトース　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
５．００ｇ活性成分と微細に摩砕したラクトースをよく
混合する。 これにより得られた粉末を０．０５ｇずつゼラチンカプ
セルに充填する。

【図面の簡単な説明】

【図１】オボアルブミン感作モルモットにおける対照動
物とフェンチクロルで前処理された実験動物との人工呼
吸中における呼吸量ＶＴ　の経過を初期量ＶＴｉのパー
セントで示すグラフ（実施例２）である。

【図２】アラキドン酸誘導気管収縮における対照動物と
フェンチクロルで前処置された実験動物との人工呼吸中
における呼吸量ＶＴ　の経過を初期量ＶＴｉのパーセン
トで示すグラフ（実施例３）である。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　下記一般式Ｉの化合物を含有する薬剤
   組成物 【化１】 （式中、Ｘは酸素、硫黄または　−ＣＨ２−、Ｙは塩素
   または臭素、Ｚは　ＳＯ２Ｈ，　ＮＯ２またはＣ１　−
   Ｃ４　−アルキル基、ｒは０乃至３の数、ｏは０乃至３
   の数、ｒは０乃至３の数、ｐは０または１の数、ｍは１
   または２の数、ｎは０または１の数である）。
2. 【請求項２】　　下記一般式Ｉの化合物を含有する請求
   項１記載の薬剤組成物。 【化２】 （式中、Ｘは酸素、硫黄または　−ＣＨ２−、Ｙは塩素
   または臭素、Ｚは　ＳＯ２Ｈ，　ＮＯ２またはＣ１　−
   Ｃ４　−アルキル基、ｒは０乃至３の数、ｏは０乃至３
   の数、ｒは０乃至３の数、ｐは０または１の数、ｍは０
   または１の数、ｎは０または１の数である）。
3. 【請求項３】　　Ｘが酸素、硫黄または　−ＣＨ２−、
   Ｙが塩素または臭素、ｍ＝０、ｎ＝０または１、ｏ＝１
   または２、ｒ＝１または２、ｐ＝０である式Ｉの化合物
   を含有する請求項２記載の薬剤組成物。
4. 【請求項４】　　Ｘが酸素、Ｙが塩素、ｍ＝０、ｎ＝０
   、ｏ＝１、ｒ＝２、ｐ＝０である式Ｉの化合物を含有す
   る請求項２記載の薬剤組成物。
5. 【請求項５】　　式Ｉの化合物を全混合物の０．０１乃
   至１５重量％、好ましくは０．１乃至４重量％の量で含
   有している請求項１乃至４のいずれかに記載の薬剤組成
   物。
6. 【請求項６】　　付加的に浸透促進剤を含有している請
   求項１乃至５のいずれかに記載の薬剤組成物。
7. 【請求項７】　　浸透促進剤として尿素、プロピレング
   リコールまたはオレイン酸を含有している請求項６記載
   の薬剤組成物。
8. 【請求項８】　　付加的に少なくとも１種の抗炎症、抗
   乾癬、細胞増殖制御、抗アレルギー、鎮痙、胃保護、抗
   ぜん息作用成分を含有している請求項１乃至４記載の薬
   剤組成物。
9. 【請求項９】　　炎症性、アレルギー性、痙れん性疾患
   および乾癬、気管支ぜん息ならびに細胞増殖の乱れを伴
   なう疾患の局所的および／または吸入による処置のため
   に請求項１乃至８のいずれかに記載の薬剤組成物を使用
   する方法。
10. 【請求項１０】　　炎症性、アレルギー性、痙れん性疾
    患および乾癬、気管支ぜん息ならびに細胞増殖の乱れを
    伴なう疾患の処置のための薬剤を製造するために請求項
    １乃至４のいずれかに記載の化合物を使用する方法。