JPH04226502A - アシルアミノシクロデキストリン誘導体のポリ硫酸エステル及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗レトロウィルス作用を
有する、アシルアミノシクロデキストリン誘導体のポリ
硫酸エステル及びその製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】エイズ（後天性免疫不全症候群）はレト
ロウイルスの一種であるヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ
）の感染により生じる致死的ないし極めて悪性の疾患で
あり、その阻止と撲滅は現在全世界レベルで人類が克服
すべき最重要問題となっている。従来、抗レトロウィル
ス作用を有する化合物としては、例えば、アジドチミジ
ン〔医学のあゆみ；１４２巻、第９号、６１９〜６２２
頁（１９８７年）〕や、硫酸化多糖類（特開昭６３−４
５２２３号、同６４−２５７２４号）等が知られている
。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た抗レトロウィルス作用、特にＨＩＶに対する優れた増
殖抑制作用を有すると共に副作用のない新規医薬化合物
を提供しようとするものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、シクロデキス
トリンを構成する６〜８個のＤ−グルコース単位のうち
、少なくとも１個が

【０００５】

【化４】

【０００６】（但し、Ｒ１はアルキル基；置換されてい
てもよいフェニル基；フェニル基もしくはピレニルカル
ボニル基で置換された低級アルキル基；又は含硫複素環
式基を表し、Ｒ２は水素原子；又は低級アルカノイルア
ミノ基もしくはベンゾイルアミノ基で置換された低級ア
ルキル基を表す。）で示される単位で置き換えられてい
るアシルアミノシクロデキストリン誘導体のポリ硫酸エ
ステル〔以下、ポリ硫酸エステル化合物という〕又はそ
の塩に関する。

【０００７】かかる本発明のポリ硫酸エステル化合物を
模式的に示せば、次の通りである。

【０００８】

【化５】

【０００９】（但し、ｎは６〜８個の整数、ｍは１以上
でｎ以下の整数であり、Ｒは全部又は一部が−ＳＯ３Ｈ
、残りが水素原子であることを表し、Ｒ１及びＲ２は前
記と同一意味を有する。）上記一般式（Ｉ）は、６〜８
個の構成単位が任意の順序で、１位と４位で環状に結合
していることを表す。また、一般式（Ｉ）において、ｎ
が６である化合物はα−シクロデキストリンの誘導体で
あり、ｎが７である化合物はβ−シクロデキストリンの
誘導体であり、ｎが８である化合物はγ−シクロデキス
トリンの誘導体である。

【００１０】本発明のポリ硫酸エステル化合物の具体例
としては、例えば、一般式（Ｉ）において、Ｒ１が炭素
数が１〜２０の直鎖又は分枝鎖アルキル基；水酸基、メ
チル基、エチル基の如き低級アルキル基及びメトキシ基
、エトキシ基の如き低級アルコキシ基から選ばれる１〜
２個の基で置換されていてもよいフェニル基；フェニル
基もしくはピレニルカルボニル基で置換された、メチル
基、エチル基の如き低級アルキル基；又はチエニル基の
如き含硫複素環式基であり、Ｒ２が水素原子；又はアセ
チルアミノ基、プロピオニルアミノ基の如き低級アルカ
ノイルアミノ基もしくはベンゾイルアミノ基で置換され
た、メチル基、エチル基の如き低級アルキル基である化
合物があげられる。

【００１１】このうち、好ましい化合物としては、Ｒ１
が炭素数が１〜１７の直鎖又は分枝鎖アルキル基；水酸
基、炭素数１〜４のアルキル基及び炭素数１〜４のアル
コキシ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていても
よいフェニル基；フェニル基もしくはピレニルカルボニ
ル基で置換された炭素数が１〜４のアルキル基；又はチ
エニル基であり、Ｒ２が水素原子；又は炭素数２〜５の
アルカノイルアミノ基もしくはベンゾイルアミノ基で置
換された炭素数１〜４のアルキル基である化合物があげ
られ、さらにより好ましい化合物としては、Ｒ１が炭素
数１〜１７の直鎖又は分枝鎖アルキル基；フェニル基；
又はピレニルカルボニル基で置換された炭素数１〜４の
アルキル基であり、Ｒ２が水素原子；又はベンゾイルア
ミノ基で置換された炭素数１〜４のアルキル基である化
合物があげられる。また、本発明のポリ硫酸エステル化
合物（Ｉ）中に含まれる硫酸エステル基の数は、８〜２
３個であるのが好ましい。

【００１２】本発明のポリ硫酸エステル化合物は、シク
ロデキストリンを構成する６〜８個のＤ−グルコース単
位のうち、少なくとも１個が一般式

【００１３】

【化６】

【００１４】（但し、記号は前記と同一意味を有する。 ）で示される単位で置き換えられているアシルアミノシ
クロデキストリン誘導体とスルホン化剤とを反応させる
ことにより製造することができる。上記反応を模式的に
示せば、次の通りである。

【００１５】

【化７】

【００１６】（但し、記号は前記と同一意味を有する。 ）スルホン化剤としては、例えば三酸化イオウ・コンプ
レックス（例えば、三酸化イオウ−ピリジン・コンプレ
ックス、三酸化イオウ−トリアルキルアミン・コンプレ
ックス、三酸化イオウ−ジオキサン・コンプレックス、
三酸化イオウ−ジメチルホルムアミド・コンプレックス
など）、無水硫酸、濃硫酸、クロロ硫酸等をいずれも好
適に使用することができる。またスルホン化剤の使用量
は、アシルアミノシクロデキストリン誘導体（ＩＩ）に
対して、過剰量用いるのが好ましい。例えば、スルホン
化剤として三酸化イオウ−ピリジン・コンプレックス又
は三酸化イオウ−トリアルキルアミン・コンプレックス
を用いる場合は、アシルアミノシクロデキストリン誘導
体（ＩＩ）の水酸基に対して、１〜１０当量、とりわけ
２〜５当量程度使用するのが好ましい。

【００１７】アシルアミノシクロデキストリン誘導体（
ＩＩ）とスルホン化剤との反応は、適当な溶媒中又は無
溶媒で実施することができ、反応溶媒としては、例えば
第三級アミン（例えば、ピリジン、ピコリン、ルチジン
、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ホルムアミド、ヘキサメチレンホスホリルト
リアミド、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、水及びこれらの混液、液体亜硫酸等を好適に用いる
ことができる。本反応は、用いるスルホン化剤に応じて
冷却〜加熱下（−３０〜１４０℃）で実施することがで
き、とりわけ三酸化イオウ・コンプレックスを用いる場
合には加熱下（５０〜１００℃）で実施するのが望まし
い。反応終了後は、必要に応じ、常法により目的物を単
離・精製することができる。例えば、反応終了液から得
られる粗製物を水酸化アルカリ金属、酢酸アルカリ金属
等で中和又は塩交換した後、架橋デキストランゲル等を
充填したカラムに供することにより目的物をアルカリ金
属塩として取得することができる。

【００１８】本発明のポリ硫酸エステル化合物は、遊離
の形であっても、その薬理的に許容しうる塩の形であっ
てもいずれも好適に用いることができる。かかる塩とし
ては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩の
如きアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、
バリウム塩の如きアルカリ土類金属塩；トリメチルアミ
ン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、グリシンエチ
ルエステル塩、エタノールアミン塩、塩基性アミノ酸塩
の如き有機アミン塩などがあげられる。本発明のポリ硫
酸エステル化合物又はその薬理的に許容しうる塩は経口
的にも非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下）にも
投与することができ、常法により例えば錠剤、顆粒剤、
カプセル剤、散剤、座剤、膣剤、クリーム、注射剤のよ
うな適宜の医薬製剤として用いることができる。本発明
のポリ硫酸エステル化合物又はその薬理的に許容しうる
塩の投与量は、患者の年令、体重、状態および疾患の種
類によっても異なるが、通常、１日当り約０．１〜２０
０ｍｇ／ｋｇが適当であり、特に約０．５〜５０ｍｇ／
ｋｇ程度とするのが好ましい。

【００１９】なお、本発明の原料化合物であるアシルア
ミノシクロデキストリン誘導体（ＩＩ）は、新規化合物
であり、シクロデキストリンを、置換基を有するスルホ
ン酸ハライド（例えば、メシチレンスルホニルクロリド
、ナフチルスルホニルクロリド）と反応させ、必要に応
じ、分離・精製後、アンモニア又は低級アルキレンジア
ミンと反応させ、次いで、生成物を適宜アシル化するこ
とにより製造することができる。

【００２０】

【実施例】実施例１ ヘプタキス（６−ベンゾイルアミノ−６−デオキシ）−
β−シクロデキストリン１ｇにピリジン７５ｍｌを加え
、次いで三酸化硫黄−ピリジン・コンプレックス３．６
ｇを加えて７０℃で６時間反応させる。反応液から上澄
を除き、残留物をメタノール及びエタノールで処理して
粉末化する。該粉末をろ取し、乾燥後、水５ｍｌに溶解
する。３０％酢酸ナトリウム水溶液を加えてナトリウム
塩とした後、該溶液をセファデックスＧ−１０（ファル
マシア社製）を充填したカラムで精製することにより、
ヘプタキス（６−ベンゾイルアミノ−６−デオキシ）−
β−シクロデキストリン・ポリ硫酸エステルのナトリウ
ム塩０．８７ｇを淡褐色粉末として得る。ＩＲＮｕｊｏ
ｌνｍａｘｃｍ−１：１６４０，１６００，１２４０，
１０４０，８３０ １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：７．１−７．５（ｂｒ　　
ｓ），７．６−７．８（ｂｒ　　ｓ）元素分析値から計
算される分子中の硫酸エステル基の数：１４

【００２１
】実施例２〜２５ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理することにより
、下記Ａ表及びＢ表記載の化合物を得る。

【００２２】

【表１】

【００２３】

【表２】

【００２４】

【表３】

【００２５】

【表４】

【００２６】

【表５】

【００２７】

【表６】

【００２８】実施例２６ ヘキサキス〔６−（２−テノイルアミノ）−６−デオキ
シ〕−α−シクロデキストリンを実施例１と同様に処理
することにより、ヘキサキス〔６−（２−テノイルアミ
ノ）−６−デオキシ〕−α−シクロデキストリン・ポリ
硫酸エステルのナトリウム塩を白色粉末として得る。収
率：７７．５％ＩＲＮｕｊｏｌνｍａｘｃｍ−１：１６
３０，１５５０，１２４０，１０４０，１０００，８３
０ １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：６．７（ｂｒ），７．４（
ｂｒ）元素分析値から計算される分子中の硫酸エステル
基の数：１０

【００２９】参考例１ ヘプタキス（６−アミノ−６−デオキシ）−β−シクロ
デキストリン１ｇにメタノール３０ｍｌ及び無水安息香
酸１．７ｇを加え、１８時間加熱還流する。反応液を減
圧乾固し、残渣にエチルエーテルを加え、不溶物をろ取
、乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離
、精製して、ヘプタキス（６−ベンゾイルアミノ−６−
デオキシ）−β−シクロデキストリン１ｇを白色粉末と
して得る。収率：６１％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．９６（ｄ），
７．０−７．８（ｍ），７．９−８．２（ｂｒ　　ｍ）

【００３０】参考例２ ヘプタキス（６−アミノ−６−デオキシ）−β−シクロ
デキストリン１ｇに１０％炭酸水素ナトリウム６０ｍｌ
を加え、２−テノイルクロリド１．４ｇを滴下し、室温
で３日間激しく撹拌する。析出物をろ取し、洗浄、乾燥
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製
して、ヘプタキス〔６−（２−テノイルアミノ）−６−
デオキシ〕−β−シクロデキストリン０．６ｇを白色粉
末として得る。収率：５９％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１−４．０（
ｂｒ　　ｍ），５．０（ｂｒ　　ｓ），５．９（ｂｒ　
　ｓ），５．９５（ｂｒ　　ｓ），６．８６（ｄｄ），
７．５５（ｄ），７．７０（ｄ），８．１０（ｂｒ　　
ｓ）

【００３１】参考例３ （１）β−シクロデキストリン１２６ｇをピリジン２．
５リットルに溶解する。該溶液に２５℃でメシチレンス
ルホニルクロリド３０ｇを少量ずつ加えて２時間攪拌し
、更に、メシチレンスルホニルクロリド６ｇを加えて１
時間攪拌する。反応液に水を加えて一夜放置後、溶媒を
留去する。残渣を水１リットルに溶解し、該溶液をＣＨ
Ｐ−２０樹脂（三菱化成社製）を充填したカラムに通液
する。該カラムを水１０リットル、１０％メタノール３
リットル及び２０％メタノール３リットルで順次洗浄後
、５０％メタノール３リットルを通液し、溶出液を集め
る（溶出液■）。次いで、該カラムに８０％メタノール
３リットルを通液し、溶出液を集め（溶出液■）、更に
１００％メタノール３リットルを通液し、溶出液を集め
る（溶出液■）。これら溶出液■〜■から溶媒を留去し
、残渣を減圧乾燥して、下記ｉ）〜ｉｉｉ）の化合物を
得る。

【００３２】ｉ）モノ（６−Ｏ−メシチレンスルホニル
）−β−シクロデキストリン白色粉末収量：５２．６ｇ ＩＲＮｕｊｏｌνｍａｘ　　ｃｍ−１：１１６０，１０
８０，１０３０ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２９（ｓ，３
Ｈ），２．５４（ｓ，６Ｈ），２．７−４．６（ｍ，４
８Ｈ），４．６−４．９（ｍ，７Ｈ），５．７０（ｂｒ
　　ｓ，１４Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ）ｉｉ）ビス（
６−Ｏ−メシチレンスルホニル）−β−シクロデキスト
リン白色粉末 収量：１３．０ｇ ＩＲＮｕｊｏｌνｍａｘ　　ｃｍ−１：１６１０，１３
５５，１１６０，１０３０ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２９（ｓ，６
Ｈ），２．５２（ｓ，１２Ｈ），３．１−４．６（ｍ，
４７Ｈ），４．７４（ｂｒｓ，４Ｈ），４．８４（ｂｒ
　　ｓ，３Ｈ），５．６−５．９（ｍ，１４Ｈ），７．
０７（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ）ｉｉｉ）トリ
ス（６−Ｏ−メシチレンスルホニル）−β−シクロデキ
ストリン白色粉末 収量：１．０ｇ ＩＲＮｕｊｏｌνｍａｘ　　ｃｍ−１：１６１０，１３
５０，１１９０，１１７０，１１６０，１０８０，１０
３０ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３−２．４（
ｍ，９Ｈ），２．４−２．７（ｍ，１８Ｈ），３．１−
４．６（ｍ，４６Ｈ），４．７−４．９（ｍ，７Ｈ），
５．６−６．０（ｍ，１４Ｈ），７．０−７．２（ｍ，
６Ｈ）

【００３３】（２）−（ｉ）モノ（６−Ｏ−メシチレン
スルホニル）−β−シクロデキストリン２６．４ｇ及び
１０％アンモニア−メタノール３５０ｍｌを、封管中７
０℃で３日間撹拌する。冷却後、結晶をろ取、乾燥して
、モノ（６−アミノ−６−デオキシ）−β−シクロデキ
ストリン１８．１ｇを白色粉末として得る。収率：７９
．８％ ｍ．Ｐ．２６２℃（分解） ＩＲＫＢｒνｍａｘ　　ｃｍ−１：３３００，１６３８
，１１５８，１０８０，１０３０ （２）−（ｉｉ）　　ビス（６−Ｏ−メシチレンスルホ
ニル）−β−シクロデキストリンを上記（２）−（ｉ）
と同様に処理して、ビス（６−アミノ−６−デオキシ）
−β−シクロデキストリンを白色粉末として得る。収率
：７１％ ｍ．ｐ．２４５℃（分解） ＩＲＫＢｒνｍａｘ　　ｃｍ−１：３３００，１６３０
，１１５８，１０８０，１０３０

【００３４】（３）モノ（６−アミノ−６−デオキシ）
−β−シクロデキストリン１．１３ｇをメタノール１０
ｍｌに懸濁し、無水安息香酸０．３４ｇを加えて５時間
加熱還流する。冷後、析出晶をろ取し、メタノールから
再沈澱して、モノ（６−ベンゾイルアミノ−６−デオキ
シ）−β−シクロデキストリン１．０９ｇを白色粉末と
して得る。収率：８８％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．３−４．６（
ｍ），４．７−５．０（ｍ），５．５−５．９（ｍ），
７．３−７．６（ｍ），７．７−７．９（ｍ），８．２
−８．３（ｂｒ）

【００３５】参考例４ モノ（６−アミノ−６−デオキシ）−β−シクロデキス
トリン２．２７ｇをメタノール２０ｍｌに懸濁し、３，
５−ジアセトキシ無水安息香酸１．３８ｇを加えて８時
間加熱還流する。冷後、濃アンモニア水２０ｍｌを加え
、室温で一夜撹拌し、溶媒を留去する。残渣を洗浄後、
粗体をろ取して水に溶解し、該溶液をＣＨＰ−２０樹脂
（三菱化成社製）を充填したカラムに通液する。該カラ
ムを水５００ｍｌ、１０％メタノール５００ｍｌで順次
洗浄後、５０％メタノールを通液し、溶出液を集める。 溶出液から溶媒を留去し、残渣を洗浄後、乾燥して、モ
ノ〔６−デオキシ−６−（３，５−ジヒドロキシベンゾ
イルアミノ）〕−β−シクロデキストリン２．２２ｇを
白色粉末として得る。収率：８７％１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ：４．３−４．６（ｍ），４．７−５．
０（ｍ），５．５−５．９（ｍ），６．３４（ｔ），６
．６４（ｄ），７．９２（ｔ），９．４０（ｓ）

【００３６】参考例５ アニス酸０．４６ｇをクロロホルム１０ｍｌに懸濁し、
トリエチルアミン０．４２ｍｌを加えて溶解する。氷冷
撹拌下にエチルクロロカルボネート０．２９ｍｌを加え
、１５分間攪拌して混酸無水物とする。モノ（６−アミ
ノ−６−デオキシ）−β−シクロデキストリン２．２６
ｇをピリジン２０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下に前記混酸
無水物のクロロホルム溶液を加え、室温で一夜攪拌する
。溶媒を留去し、洗浄後、粉末をろ取し、０．２Ｎ水酸
化カリウム水溶液５０ｍｌに溶解して３０分間９０℃に
加熱する。冷後、塩化水素で酸性とし、該溶液をＣＨＰ
−２０樹脂（三菱化成社製）を充填したカラムに通液す
る。該カラムを水５００ｍｌ、１０％メタノール１リッ
トルで順次洗浄後、３０％メタノールを通液し、溶出液
を集める。溶出液から溶媒を留去し、残渣を洗浄後、乾
燥して、モノ〔６−デオキシ−６−（４−メトキシベン
ゾイルアミノ）〕−β−シクロデキストリン０．７１ｇ
を白色粉末として得る。収率：２８％１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８０（ｓ），４．３−４．６（
ｍ），４．７−５．０（ｍ），５．４−５．９（ｍ），
６．３６（ｄ），７．７９（ｄ），８．０−８．２（ｂ
ｒ）

【００３７】参考例６ （１）β−シクロデキストリン１１４ｇをピリジン１．
２リットルに溶解し、氷冷撹拌下、２−ナフチルスルホ
ニルクロリド５２ｇを加えて室温で１日攪拌後、反応液
に水を加えて反応を停止する。溶媒を留去し、残渣に水
１リットルを加えて加熱し、アメ状物を水洗後、７０％
メタノール１．５リットルに加熱溶解する。該溶液を約
１リットルに濃縮して析出物をろ取し、７０％メタノー
ル１リットルに加熱して溶解し、不溶物をろ去後、ろ液
を放置して析出晶をろ取し、乾燥して、トリス〔６−Ｏ
−（２−ナフチルスルホニル）〕−β−シクロデキスト
リンとテトラキス〔６−Ｏ−（２−ナフタレンスルホニ
ル）〕−β−シクロデキストリンの１：１の混合物２３
．０ｇを白色粉末として得る。収率：１３％ＩＲＮｕｊ
ｏｌνｍａｘ　　ｃｍ−１：１３５０，１１６０，１０
８０，１０３０ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５−８．５（
ｂｒ　　ｍ，２４Ｈ）

【００３８】（２）上記（１）の生成物を参考例３−（
２）−（ｉ）と同様に処理して、トリス（６−アミノ−
６−デオキシ）−β−シクロデキストリンとテトラキス
（６−アミノ−６−デオキシ）−β−シクロデキストリ
ンの１：１の混合物を白色粉末として得る。収率：６８
．８％ ｍ．ｐ　　＞２２０℃ ＩＲＫＢｒνｍａｘ　　ｃｍ−１：３３００，１６３０
，１１５５，１０８０，１０３０

【００３９】（３）上記（２）の生成物を参考例１又は
２と同様に処理して、トリス（６−ステアロイルアミノ
−６−デオキシ）−β−シクロデキストリンとテトラキ
ス（６−ステアロイルアミノ−６−デオキシ）−β−シ
クロデキストリンの１：１の混合物を淡褐色粉末として
得る。収率：７６％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８２（ｔ），
０．９−１．７（ｍ），１．９−２．３（ｂｒ），４．
２−４．６（ｂｒ），４．７−５．１（ｍ），５．５−
６．１（ｍ）

【００４０】参考例７ （１）モノ（６−Ｏ−メシチレンスルホニル）−β−シ
クロデキストリン１３．２ｇとエチレンジアミン１００
ｍｌを混合し、６時間加熱還流後、減圧濃縮する。反応
液に水及びキシレンを加えて、３回共沸し、溶媒を留去
後、水５０ｍｌに溶解する。該溶液を強酸性イオン交換
樹脂ＳＫ−１Ｂ（Ｈ＋）　　（三菱化成社製）　　を充
填したカラムに通液する。該カラムを水洗後、２Ｎ水酸
化アンモニウム溶液を通液し、溶出液を集める。溶出液
から溶媒を留去し、残渣を乾燥して、モノ（６−アミノ
エチルアミノ−６−デオキシ）−β−シクロデキストリ
ン４．６ｇを白色粉末として得る。収率：３９％１Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４−２．７（ｍ），
２．６−２．８（ｂｒ），２．７−３．０（ｍ），３．
２−３．５（ｍ），３．５−３．９（ｍ），３．０−４
．２（ｍ），４．２−５．５（ｂｒ），４．８２（ｂｒ
ｓ）

【００４１】（２）上記（１）の生成物１．１８ｇをメ
タノール３０ｍｌに懸濁し、無水酢酸０．４１ｇを加え
、８時間加熱還流する。反応液を乾固後、アセトン洗浄
し、水に溶解して、活性炭処理する。該水溶液をアセト
ン中へ注いで晶析し、ろ取後、乾燥して、モノ〔６−デ
オキシ−６−（Ｎ，Ｎ’−ジアセチルアミノエチルアミ
ノ）〕 −β−シクロデキストリン１．２３ｇを白色粉末として
得る。収率：９７％１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
：１．７７（ｓ），１．９１（ｓ），２．８−４．０（
ｍ），４．０−４．７（ｍ）４．８４（ｂｒｓ），５．
４−６．１（ｍ），７．７−８．１（ｍ）

【００４２】
参考例８ （１）ビス（６−Ｏ−メシチレンスルホニル）−β−シ
クロデキストリンとエチレンジアミンとを参考例７−（
１）と同様に処理して、ビス（６−アミノエチルアミノ
−６−デオキシ）−β−シクロデキストリンを得る。 収率：３６％１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．
３−３．０（ｍ），３．０−３．５（ｍ），３．５−４
．０（ｍ），４．８１（ｓ），５．０−６．２（ｂｒ）
（２）上記（１）の生成物を参考例７−（２）と同様に
処理して、ビス〔６−デオキシ−６−（Ｎ，Ｎ’−ジベ
ンゾイルアミノエチルアミノ）〕−β−シクロデキスト
リンを白色粉末として得る。収率：９１％１Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０−４．０（ｍ），４．２
−４．７（ｍ），４．７−５．１（ｍ），５．６−６．
２（ｍ），７．０−８．０（ｍ），８．３−８．７（ｍ
）

【００４３】参考例９ （１）トリス（６−Ｏ−メシチレンスルホニル）−β−
シクロデキストリンとエチレンジアミンとを参考例７−
（１）と同様に処理して、トリス（６−アミノエチルア
ミノ−６−デオキシ）−β−シクロデキストリンを得る
。　　収率：２７％１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
：２．３−２．７（ｍ），２．７−３．０（ｍ），３．
０−３．５（ｍ），３．５−３．９（ｍ），３．９−５
．５（ｂｒ），４．８３（ｓ） （２）上記（１）の生成物を参考例７−（２）と同様に
処理して、トリス〔６−デオキシ−６−（Ｎ，Ｎ’−ジ
ベンゾイルアミノエチルアミノ）〕−β−シクロデキス
トリンを白色粉末として得る。収率：９０％１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７−４．１（ｍ），４．
３−４．７（ｍ），４．７−５．２（ｍ），５．５−６
．３（ｍ），６．９−７．９（ｍ），８．３−９．０（
ｂｒ）

【００４４】参考例１０〜２３ 対応原料化合物を参考例１〜６のいずれかと同様に処理
して、下記Ｃ表記載の化合物を得る。

【００４５】

【表７】

【００４６】

【表８】

【００４７】

【表９】

【００４８】参考例２４及び２５ 対応原料化合物を、参考例７と同様に処理して、下記Ｄ
表記載の化合物を得る。

【００４９】

【表１０】

【００５０】参考例２６ ヘキサキス（６−アミノ−６−デオキシ）−α−シクロ
デキストリン塩酸塩０．６ｇと１０％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液６０ｍｌの混合物に、２−テノイルクロリド０
．６ｇを加え、室温で３日間攪拌する。反応後、析出物
をろ取し、洗浄、乾燥することにより、ヘキサキス〔６
−（２−テノイルアミノ）−６−デオキシ−α−シクロ
デキストリン０．５４ｇを白色粉末として得る。 ｍ．Ｐ．２５８−２６０℃（分解）

【００５１】

【作用】実験例 ＨＩＶ−１増殖抑制作用 （原理）ヒトＴ細胞白血病ウィルスＩ型〔ｈｕｍａｎ　
　Ｔ−ｃｅｌｌＬｅｕｋｅｍｉａｖｉｒｕｓ，ＨＴＬＶ
−Ｉ〕持続感染細胞株であるＭＴ−４細胞にＨＩＶ−１
を感染させるとＨＩＶ−１が急速に増殖し、５〜６日で
ＭＴ−４細胞は細胞傷害の為に死滅することが知られて
いる。従って、ＨＩＶ−１を感染させたＭＴ−４細胞の
生細胞数を指標として、検体のＨＩＶ−１増殖抑制作用
を調べることが出来る。

【００５２】（方法）ＭＴ−４細胞にＨＩＶ−１（ＴＡ
ＬＬ−１／ＬＡＶ−１の培養上清）を０．００１　　Ｔ
ＣＩＤ５０（ｍｅｄｉａｎ　　ｔｉｓｓｕｅ　　ｃｕｌ
ｔｕｒｅ　　ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ　　ｄｏｓｅ，５０
％組織培養感染量）／ｃｅｌｌとなるように３７℃で１
時間感染させた後洗浄し、種々の濃度の検体を含むＲＰ
ＭＩ−１６４０培地〔ＦＣＳ（ｆｅｔａｌ　　ｃａｌｆ
　　ｓｅｒｕｍ：牛胎児血清）を１０％含む〕に１×１
０５ｃｅｌｌ／ｍｌ濃度で浮遊させた。この細胞浮遊液
を２４穴平底カルチャープレートに１ｍｌ／ｗｅｌｌ量
を入れ、３７℃、５％二酸化炭素存在下で５日間培養し
た。培養後、細胞浮遊液の生細胞数をトリパンブルー染
色法によりカウントした。検体のＨＩＶ−１増殖抑制作
用は、ＭＴ−４細胞におけるＨＩＶ−１の感染性及び細
胞変性効果を１００％阻止する検体の濃度として求めた
。 （結果）結果は下記Ｅ表記載の通りである。

【００５３】

【表１１】

【００５４】

【発明の効果】本発明のポリ硫酸エステル化合物は、前
述の通り優れた抗レトロウィルス作用、特にＨＩＶに対
する優れた増殖抑制作用を有すると共に、低毒性であり
医薬として高い安全性を示すという特徴もある。また、
本発明のポリ硫酸エステル化合物は、硫酸化多糖類に知
られている抗凝血作用等の副作用も弱い。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　シクロデキストリンを構成する６〜８
   個のＤ−グルコース単位のうち、少なくとも１個が一般
   式【化１】 （但し、Ｒ１はアルキル基；置換されていてもよいフェ
   ニル基；フェニル基もしくはピレニルカルボニル基で置
   換された低級アルキル基；又は含硫複素環式基を表し、
   Ｒ２は水素原子；又は低級アルカノイルアミノ基もしく
   はベンゾイルアミノ基で置換された低級アルキル基を表
   す。）で示される単位で置き換えられているアシルアミ
   ノシクロデキストリン誘導体のポリ硫酸エステル又はそ
   の塩。
2. 【請求項２】　　Ｒ１が炭素数１〜１７のアルキル基；
   水酸基、炭素数１〜４のアルキル基及び炭素数１〜４の
   アルコキシ基から選ばれる１〜２個の基で置換されてい
   てもよいフェニル基；フェニル基もしくはピレニルカル
   ボニル基で置換された炭素数１〜４のアルキル基；又は
   チエニル基であり、Ｒ２が水素原子；又は炭素数２〜５
   のアルカノイルアミノ基もしくはベンゾイルアミノ基で
   置換された炭素数１〜４のアルキル基である請求項１の
   化合物。
3. 【請求項３】　　Ｒ１が炭素数１〜１７のアルキル基；
   フェニル基；又はピレニルカルボニル基で置換された炭
   素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ２が水素原子；又は
   ベンゾイルアミノ基で置換された炭素数１〜４のアルキ
   ル基である請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】　　シクロデキストリンが、α−シクロデ
   キストリンである請求項１又は２記載の化合物。
5. 【請求項５】　　シクロデキストリンが、β−シクロデ
   キストリンである請求項１又は２記載の化合物。
6. 【請求項６】　　８〜２３個の硫酸エステル基を有する
   請求項１又は２の化合物。
7. 【請求項７】　　シクロデキストリンを構成する６〜８
   個のＤ−グルコース単位のうち、少なくとも１個が一般
   式【化２】 （但し、Ｒ１はアルキル基；置換されていてもよいフェ
   ニル基；フェニル基もしくはピレニルカルボニル基で置
   換された低級アルキル基；又は含硫複素環式基を表し、
   Ｒ２は水素原子；又は低級アルカノイルアミノ基もしく
   はベンゾイルアミノ基で置換された低級アルキル基を表
   す。）で示される単位で置き換えられているアシルアミ
   ノシクロデキストリン誘導体とスルホン化剤とを反応さ
   せ、所望により、生成物をその塩とすることを特徴とす
   る前記アシルアミノシクロデキストリン誘導体のポリ硫
   酸エステル又はその塩の製法。
8. 【請求項８】　　スルホン化剤が三酸化イオウ・コンプ
   レックス、無水硫酸、濃硫酸又はクロロ硫酸である請求
   項７記載の方法。
9. 【請求項９】　　シクロデキストリンを構成する６〜８
   個のＤ−グルコース単位のうち、少なくとも１個が一般
   式【化３】 （但し、Ｒ１はアルキル基；置換されていてもよいフェ
   ニル基；フェニル基もしくはピレニルカルボニル基で置
   換された低級アルキル基；又は含硫複素環式基を表し、
   Ｒ２は水素原子；又は低級アルカノイルアミノ基もしく
   はベンゾイルアミノ基で置換された低級アルキル基を表
   す。）で示される単位で置き換えられているアシルアミ
   ノシクロデキストリン誘導体。