JPH04221380A

JPH04221380A - ベンズオキサジン誘導体、その製法および疾患の治療または予防のためのその使用

Info

Publication number: JPH04221380A
Application number: JP3089177A
Authority: JP
Inventors: Heinrich Christian Englert; ハインリツヒ・クリステイアン・エングレルト; Dieter Mania; デイーター・マニア; Wolfgang Linz; ヴオルフガング・リンツ
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1990-03-31
Filing date: 1991-03-29
Publication date: 1992-08-11
Also published as: EP0450487A1; CA2039319A1; PT97195A; IE911067A1; DE4010488A1; FI911533A0; NO911252L; NO911252D0; IL97734A0; HU911053D0; ZA912363B; FI911533L; AU7387491A; KR910016719A; CS84891A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、式Ｉ

【化７】の化合物およびその薬学的に許容し得る塩に関するもの
である。

【０００２】上記式において、（ａ）　　Ｒ（１）およ
びＲ（２）は、同一または異なりて、水素、（Ｃ１〜Ｃ
４）−アルキル、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、
Ｃｌ、Ｂｒであるか、または（ｂ）　　２個の置換分Ｒ
（１）およびＲ（２）の一方は（ａ）に示した意義を有
しそして他方はＣＨＯ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルカル
ボニル、（Ｃｌ〜Ｃ４）−アルキル−ＣＳ、（Ｃ１〜Ｃ
４）−アルキル−ＯＯＣ、（Ｃｌ〜Ｃ４）−アルコキシ
−ＣＳ、（Ｃｌ〜Ｃ４）−アルキレン−ＣＯＯ、（Ｃｌ
〜Ｃ４）−アルキレン−ＣＳ−Ｏ、ヒドロキシ−（Ｃｌ
〜Ｃ４）−アルキル、ＨＳ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル
−、ＮＯ２、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン−Ｎ
Ｈ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、ＣＮ、Ｃｌ
、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＳＯ
、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＳＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）
−アルコキシ−ＳＯ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ−Ｓ
Ｏ２、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルカノイル−ＮＨ、ベンズア
ミド、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、Ｈ２
ＮＳＯ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨＳＯ、Ｈ２Ｎ
ＳＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨＳＯ２、ジ−
（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＳＯ２、Ｈ２ＮＣＯ、（
Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨＣＯ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４
）−アルキル−ＮＣＯ、Ｈ２ＮＣＳ、（Ｃ１〜Ｃ４）−
アルキル−ＮＨＣＳ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−
ＮＣＳ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＳＯＮＨ、（Ｃ１
〜Ｃ４）−アルキル−ＳＯ２ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）−ア
ルコキシ−ＳＯＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ−Ｓ
Ｏ２ＮＨ、ニトロ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、シアノ
−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであるか、または（ｃ）　
　Ｒ（１）およびＲ（２）は、Ａｒ−、ＡｒＯ、ＡｒＣ
Ｏ、ＡｒＣＳ、ＡｒＳＯ、ＡｒＳＯ２、ＡｒＯＳＯ、Ａ
ｒＯＳＯ２、ＡｒＮＨＳＯ、ＡｒＮＨＳＯ２、ＡｒＮＨ
ＣＯ、ＡｒＮＨＣＳ、ＡｒＳＯＮＨ、ＡｒＳＯ２ＮＨ、
ＡｒＯＳＯＮＨ、ＡｒＳＯ２ＮＨ〔式中、Ａｒは、芳香
族またはヘテロ芳香族系であって、これら系は置換され
ていないかまたは１〜３個の同一または異なる基、（Ｃ
１〜Ｃ２）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルコキシ、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ（Ｃ
１〜Ｃ２）−アルキルまたはＳＯｐ（Ｃ１〜Ｃ２）−ア
ルキル（式中、ｐは１または２である）により置換され
ている〕であり、Ｒ（３）は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキ
ル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルカノイルであり、Ｒ（４）は
、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−
アルカノイルであり、Ｒ（３）およびＲ（４）は、また
、一緒になって（Ｃ３〜Ｃ６）−アルキレンであり、Ｒ
（５）は、置換されていないか、または１個または２個
の（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキ
レン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルカノイル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
、Ｉ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、Ｏ（Ｃ１〜
Ｃ４）−アルキレン、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルカノイル
、ＮＯ２、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルカノイル−Ｎ
Ｈ、ＨＯＯＣまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＯＯＣ
により置換されているピリジルオキシ、ピリダジニルオ
キシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、オキソ
ジヒドロピリジルオキシ、オキソジヒドロピリダジニル
オキシ、オキソジヒドロピリミジニルオキシ、オキソジ
ヒドロピラジニルオキシ、１Ｈ−２−ピリドン−１−イ
ル、１Ｈ−６−ピリダジノン−１−イル、１Ｈ−２−ピ
リミジノン−１−イル、１Ｈ−６−ピリミジノン−１−
イル、１Ｈ−２−ピラジノン−１−イル、１Ｈ−２−チ
オピリドン−１−イル（これらの基はまた完全にまたは
部分的に水素添加されていてもよい）であり、Ｒ（５）
は、さらに環

【０００３】

【化８】〔式中、Ｘは鎖（ＣＨ２）ｍ（式中ｍは２〜４である）
でありそして該鎖は置換されていないかまたは１〜３個
の（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル基により置換されておりそ
して（ＣＨ２）ｍ鎖は異種原子Ｙ（式中、ＹはＳ、Ｏま
たはＮＲ（６）の意義を有す）により中断されていても
よくそしてＲ（６）は水素または（Ｃ１〜Ｃ４）−アル
キルである〕である。

【０００４】好ましい化合物Ｉは、Ｒ（１）およびＲ（
２）が水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ア
セチル、プロピオニル、チオアセチル、チオプロピオニ
ル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキ
シチオカルボニル、エトキシチオカルボニル、アセトキ
シ、プロピオノキシ、チオアセトキシ、チオプロピオノ
キシ、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−
ヒドロキシエチル、メルカプトメチル、１−メルカプト
エチル、２−メルカプトエチル、メチルアミノ、エチル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルスル
フィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル、エ
チルスルホニル、メトキシスルフィニル、エトキシスル
フィニル、メトキシスルホニル、エトキシスルホニル、
アセトアミド、ホルムアミド、プロピオンアミド、ベン
ズアミド、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボ
ニルアミノ、メチルアミノスルフィニル、エチルアミノ
スルフィニル、メチルアミノスルホニル、エチルアミノ
スルホニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカル
バモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルカルバモイル、Ｎ−メチルチオカルバモイル、Ｎ
−エチルチオカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカル
バモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルチオカルバモイル、メチル
スルフィニルアミノ、エチルスルフィニルアミノ、メチ
ルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、メトキ
シスルホニルアミノ、エトキシスルホニルアミノ、ニト
ロメチル、２−ニトロエチル、シアノメチル、１−シア
ノエチル、２−シアノエチル、フェニル、４−または２
−クロロフェニル、ｏ−またはｐ−トリル、フェノキシ
、４−または２−クロロフェノキシ、ｏ−またはｐ−ト
リルオキシ、ベンゾイル、４−または２−クロロベンゾ
イル、ｏ−またはｐ−トルオイル、ベンジルスルフィニ
ル、４−または２−クロロベンゾスルフィニル、ｏ−ま
たはｐ−トリルスルフィニル、ベンゾスルホニル、４−
または２−クロロベンゾスルホニル、ｏ−またはｐ−ト
リルスルホニル、ベンゾキシスルフィニル、４−または
２−クロロベンゾキシスルフィニル、ｏ−またはｐ−ト
リルオキシスルフィニル、ベンズアミノスルフィニル、
４−または２−クロロベンズアミノスルフィニル、ｏ−
またはｐ−トリルアミノスルフィニル、ベンズアミノス
ルホニル、４−または２−クロロベンズアミノスルホニ
ル、ｏ−またはｐ−トリルアミノスルホニル、Ｎ−フェ
ニルカルバモイル、Ｎ−〔４−または２−〕クロロフェ
ニルカルバモイル、ｏ−またはｐ−トリルカルバモイル
、Ｎ−フェニルチオカルバモイル、Ｎ−〔４−または２
−〕−クロロフェニルチオカルバモイル、ｏ−またはｐ
−トリルチオカルバモイル、フェニルスルフィニルアミ
ノ、４−または２−クロロフェニルスルフィニルアミノ
、ｏ−またはｐ−トリルスルフィニルアミノ、フェニル
スルホニルアミノ、４−または２−クロロフェニルスル
ホニルアミノ、ｏ−またはｐ−トリルスルホニルアミノ
、フェノキシスルフィニルアミノ、４−または２−クロ
ロフェノキシスルフィニルアミノ、ｏ−またはｐ−トリ
ルオキシスルフィニルアミノ、フェノキシスルホニルア
ミノ、４−または２−クロロフェノキシスルホニルアミ
ノ、ｏ−またはｐ−トリルオキシスルホニルアミノであ
り、Ｒ（３）が（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、Ｒ（
４）が、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
そしてＲ（５）が上述した通りである化合物である。

【０００５】特に好ましい化合物Ｉは、Ｒ（１）が水素
、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコ
キシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルチオまたは
フェニルスルホニルであり、Ｒ（２）が、水素であり、
Ｒ（３）およびＲ（４）が、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル
であり、Ｒ（５）が、１Ｈ−２−ピリドン−１−イル、
２−オキソピロリジン−１−イルまたは２−オキソピペ
リジン−１−イル（これらは置換されていないかまたは
（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルにより置換されている）で
ある化合物である。

【０００６】特に好ましい化合物Ｉは、Ｒ（１）がＮＯ
２、ＣＮまたはフェニルスルホニルであり、Ｒ（２）が
水素であり、Ｒ（３）およびＲ（４）が（Ｃ１〜Ｃ２）
−アルキルであり、そしてＲ（５）が２−オキソピロリ
ジニルである化合物である。

【０００７】２−オキソピロリジニル環への１個または
２個以上の置換分の導入は、１個または２個以上の不斉
中心を生ずる。本発明の化合物は、対掌体として存在す
るのみでなく、また、いくつかの置換分の場合において
は、ジアステレオマーとして存在することができる。

【０００８】本発明は、医薬として使用することのでき
る価値ある性質を有する新規な化合物を見出さんとする
目的に基づくものである。

【０００９】驚くべきことには、価値ある薬理学的性質
を有する式Ｉの新規な１，３−ベンズオキサジン誘導体
の群が見出された。これらの化合物は、平滑筋組織に対
する非常に良好な弛緩作用を示す。それ故に、これらの
化合物は呼吸疾患、特に気管支喘息の治療における気管
支拡張剤としておよび高血圧の治療に使用することがで
きる。さらに、これらの化合物は胃腸管、子宮および尿
管を包含する尿路の平滑筋組織の収縮疾患の治療に適し
ている。この障害は、早期出産、膀胱の失禁、腎癌痛お
よび腎結石の通過を包含する。さらに、これらの化合物
は、血圧と関係のない心臓血管疾患、例えば肺動脈高血
圧の治療および（または）予防に、さらに脳の循環疾患
の治療におよび毛髪喪失の治療（局所適用）に使用する
ことができる。これらの化合物は、また、例えば不整脈
または心臓保護作用を示す。

【００１０】本発明はまた、（ａ）　　式ＩＩ

【化９】（式中、基Ｒ（１）〜Ｒ（４）は上述した意義を有しそ
してその製造法はＪ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　１９８
７、３０、２０５〜２０８およびＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌ
ｅｓ　Ｖｏｌ．１６、１１６５（１９８１）に記載され
ている）の化合物をＲ（５）Ｈ　（ＩＩＩ）（式中、Ｒ
（５）は式Ｉに示した意義を有す）の化合物またはその
反応性誘導体の１種と反応させることからなる式Ｉの化
合物の製法に関するものである。

【００１１】好ましくは、式Ｉの化合物は、０〜１５０
℃で不活性溶剤中において式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの
化合物と反応させることにより製造される。

【００１２】塩基の存在下において反応を実施すること
が有利である。適当な塩基は、アルカリ金属またはアル
カリ土類金属の水酸化物、水素化物またはアミド、例え
ば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、ＮａＨ、Ｎａ
ＮＨ２および、さらに、有機塩基、例えばトリエチルア
ミンまたはピリジンである。

【００１３】適当な不活性溶剤は、エーテル、例えばジ
エチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン
、アミド、例えばジメチルホルムアミドおよびスルホキ
シド、例えばジメチルスルホキシドである。反応生成物
は、例えば結晶化および（または）クロマトグラフィー
によって困難なしに分離および単離することができる。

【００１４】さらに、式Ｉの基Ｒ（１）は、他の基に変
換することができる。例えば、ニトロ化の手段によって
水素原子〔Ｒ（１）＝Ｈ〕をニトロ基により置換するこ
とおよび（または）ニトロ基をアミノ基に還元すること
または式Ｉのハロゲン誘導体〔例えば、Ｒ（１）または
Ｒ（２）はＢｒである〕をＣｕＣＮと反応させることに
よりシアノ基を導入することが可能である。

【００１５】ニトロ化は、慣用の条件下で、例えば０〜
３０℃の温度で氷酢酸中で濃ＨＮＯ３および濃Ｈ２ＳＯ
４の混合物を使用して実施される。

【００１６】シアノ基の導入は、１２０〜１６０℃の温
度でジメチルホルムアミド中で相当する６−Ｂｒ−ベン
ズオキサジン化合物をＣｕ（Ｉ）シアン化物と反応させ
ることにより実施される。

【００１７】本発明はまた、（ｂ）　　式ＩＩの化合物
を式ＩＶ

【化１０】の化合物と反応させて式Ｖ

【化１１】（式中、Ｒ（１）〜Ｒ（４）は上述した通りでありそし
てＬは除去基を意味する）の化合物を得そしてこれらの
化合物を環化して式ＶＩ

【化１２】（式中、ｎは１〜２である）の化合物を得る方法に関す
るものである。

【００１８】本発明の式Ｉの化合物は、既に説明したよ
うに、抗高血圧剤である。さらに、これらの化合物は、
心臓血管系の疾患、特に心臓機能不全、狭心症および末
梢または脳血管疾患の治療および（または）予防に使用
される。さらに、本発明の化合物は、非−血管筋組織に
おける変化に関係した疾患、例えば呼吸通路の疾患、喘
息または膀胱の失禁に使用することができる。

【００１９】式Ｉの化合物は、ヒトおよび家畜医薬に使
用することができる。これらの化合物は、それぞれ７５
ｋｇの体重の場合において、薬学的補助剤を添加しまた
は添加することなしに、カプセル、被覆錠剤、錠剤、粉
剤、坐剤、溶液、スプレーまたはエーロゾルとして、少
なくとも０．００１ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０
０５ｍｇ／ｋｇ／日および特に０．０５ｍｇ／ｋｇ／日
そして１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは５ｍｇ／ｋｇ／
日までの投与量そして特に２ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で
、経腸的、例えば経口的または非経口的、例えば静脈内
的に投与される。この新規な化合物は、また、凍結乾燥
しそして得られた凍結乾燥物を例えば注射用製剤の製造
に使用することができる。

【００２０】

【実施例】出発物質の製造（ａ）　　サリシルアミド２１９ｇ（１．６モル）を、
ジメチルホルムアミド６５ｍ１および２，２−ジメトキ
シプロパン１６０ｍ１の溶液に撹拌添加しそして混合物
を、ｐ−トルエンスルホン酸０．２ｇと一緒に窒素下で
６時間加熱還流する。慣用の処理後に、３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−４−オキソ−２Ｈ−１，３−ベ
ンズオキサジンを得る。ｍ．ｐ．：１３７℃（メチル第
３ブチルエーテルから）。

【００２１】（ｂ）　　上記の１，３−ベンズオキサジ
ン５３．１ｇ（０．３モル）の溶液を、五塩化燐６２．
３ｇ（０．３モル）およびオキシ塩化燐２８ｍ１の混合
物中で２０℃で１時間撹拌する。ＨＣｌのはげしい発生
がすぎた後、混合物をさらに２時間５０℃で加熱しそし
て次にオキシ塩化燐を水−ジェット真空中で留去する。高真空中で蒸留した後、４−クロロ−２，２−ジメチル
−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジンを得る。ｍ．ｐ．　
８５〜９０℃／０．０５ｍｍＨｇ。

【００２２】同様にして、次の化合物が得られる。６−
ブロモ−４−クロロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３
−ベンズオキサジン４，６−ジクロロ−２，２−ジメチ
ル−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジン４−クロロ−２，
２−ジエチル−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジン４，６
−ジクロロ−２，２−ジエチル−２Ｈ−１，３−ベンズ
オキサジン

【００２３】実施例１２，２−ジエチル−４−（２′−オキソピロリジン−１
′−イル）−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジンＤＭＳＯ
　２５ｍ１中のピロリジン−２−オン６．８ｇ（０．０
８モル）の溶液を、撹拌しながら徐々に、ＤＭＳＯ　５
０ｍ１中の水素化ナトリウム（濃度８０％）２．４ｇ（
０．０８モル）の懸濁液に加える。次に、４−クロロ−
２，２−ジエチル−１，３−ベンズオキサジン８．９ｇ
（０．０４モル）を、２０℃で滴加する。一夜放置した
後、反応混合物をさらに２時間５０℃に加熱し、そして
冷却後に氷水に加える。沈殿を吸引濾去し、乾燥し次に
石油エーテルから再結晶する。結晶。ｍ．ｐ．　５８℃
。

【００２４】実施例２２，２−ジエチル−４−（３′−メチル−２′−オキソ
ピロリジン−１′−イル）−２Ｈ−１，３−ベンズオキ
サジン実施例１と同様にして、３−メチルピロリジン−
２−オン７．９ｇ（０．０８モル）を使用して実施する
。最終生成物を熱石油エーテルに溶解しそして活性炭を使
用して精製する。冷却によって、標記化合物を結晶性形
態で沈殿させる。結晶。ｍ．ｐ．　６９〜７０℃。

【００２５】実施例３２，２−ジエチル−４−（４′−メチル−２′−オキソ
ピロリジン−１′−イル）−２Ｈ−１，３−ベンズオキ
サジン実施例１と同様にして、４−メチルピロリジン−
２−オン７．９ｇ（０．０８モル）を使用して実施する
。反応生成物を、氷水に添加した後に、塩化メチレンで抽
出し、有機相を乾燥しそして蒸発し次に残留物を、溶離
剤としてジクロロメタン／酢酸エチル／エタノール（９
４：３：３）を使用して、シリカゲルカラム上でクロマ
トグラフィー処理する。結晶（石油エーテルから）。ｍ．ｐ．　７５〜７６℃。

【００２６】実施例４６−クロロ−２，２−ジエチル−４−（２′−オキソピ
ロリジン−１′−イル）−２Ｈ−１，３−ベンズオキサ
ジンピロリジン−２−オン１．６ｍ１（０．０２モル）
を、窒素下において、ＤＭＳＯ１０ｍ１中の水素化ナト
リウム（濃度８０％）０．６ｇ（０．０２モル）の懸濁
液に滴加する。２０℃で３０分撹拌した後、４，６−ジ
クロロ−２，２−ジエチル−２Ｈ−１，３−ベンズオキ
サジン５．２ｇ（０．０２モル）を滴加する。混合物を
一夜放置しそして次に氷水に加え次に塩化メチレンで数
回抽出する。合した有機相を乾燥しそして蒸発し次に残
留物を、溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル（３：
１）を使用して、シリカゲルカラム上でクロマトグラフ
ィー処理する。標記化合物を、少量の石油エーテルから
再結晶する。結晶。ｍ．ｐ．　５３℃。

【００２７】実施例５６−クロロ−２，２−ジエチル−４−（３′−メチル−
２′−オキソピロリジン−１′−イル）−２Ｈ−１，３
−ベンズオキサジン実施例４と同様にして、３−メチル
ピロリジン−２−オン２ｇ（０．０２モル）を使用して
実施する。収率は、ＤＭＳＯ中の水素化ナトリウム懸濁
液を３−メチルピロリジン−２−オンとともに一夜放置
しそしてそれから４，６−ジクロロ−２，２−ジエチル
−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジン６．４ｇ（０．０２
モル）を窒素下において滴加することによって改善され
る。混合物を、次に６時間撹拌しそして氷水に加える。ガラス棒ですりつぶすことによって、６−クロロ−２，
２−ジエチル−４−（３′−メチル−２′−オキソピロ
リジン−１′−イル）−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジ
ンを析出させる。それを、吸引濾去し、乾燥し次に熱石
油エーテルに溶解し次にこの溶液を活性炭で精製する。濃縮により、標記化合物を結晶性の形態で沈殿させる。結晶。ｍ．ｐ．　６７〜６８℃。

【００２８】実施例６２，２−ジエチル−６−ニトメ−４−（３′−メチル−
２′−オキソピロリジン−１′−イル）−２Ｈ−１，３
−ベンズオキサジン硝酸（濃度９０％以上）５ｍ１（〜
０．１モル）を、氷酢酸６０ｍ１中の２，２−ジエチル
−４−（３′−メチル−２′−オキソピロリジン−１′
−イル）−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジン５．７３ｇ
（０．０２モル）の溶液に滴加する。濃Ｈ２ＳＯ４　２
０ｍ１の添加後、混合物を５分６０℃に加熱し、それか
ら、それを２０℃に冷却し、氷水に加えそしてジクロロ
メタンで抽出する。合した有機相を水で中性になるまで
洗滌し、濃縮し次に残留物を、溶離剤として石油エーテ
ル／酢酸エチル（３：１）を使用して、シリカゲルカラ
ム上でクロマトグラフィー処理する。結晶（石油エーテ
ルから）。ｍ．ｐ．　９１〜９２℃。

【００２９】実施例７６−アミノ−２，２−ジエチル−４−（３′−メチル−
２′−オキソピロリジン−１′−イル）−２Ｈ−１，３
−ベンズオキサジン水２０ｍ１中のＰｄ／Ｃ（１０％）
０．３ｇの懸濁液を、２，２−ジエチル−４−（３′−
メチル−２′−オキソピロリジン−１′−イル）−６−
ニトロ−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジン３．３ｇ（０
．０１モル）の溶液に加えそして混合物を普通の条件下
で水素添加する。計算量の水素吸収後に、装置を窒素で
フラッシュし、触媒を吸引濾去し、濾液を濃縮しそして
次に残留物をジイソプロピルエーテルから再結晶する。結晶。ｍ．ｐ．　６９〜７２℃。

【００３０】実施例８２，２−ジメチル−４−（２′−オキソピロリジン−１
′−イル）−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジンピロリジ
ン−２−オン１１．４ｍ１（０．１５モル）を、注意深
く、ＤＭＳＯ　４５ｍ１中の水素化ナトリウム（濃度８
０％）４．５ｇ（０．１５モル）の懸濁液に滴加する。バッチを一夜放置し、それから撹拌しながら、４−クロ
ロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジ
ン１９．６ｇ（０．１モル）を滴加する。６時間撹拌し
た後、混合物を氷水に加え、沈殿を水で中性になるまで
洗滌しそしてジクロロメタンに溶解し、溶液を活性炭で
透明にし次に濃縮しそして残留物をジイソプロピルエー
テルから再結晶する。結晶。ｍ．ｐ．　１２５〜１２６
℃。

【００３１】実施例９２，２−ジメチル−４−（３′−メチル−２′−オキソ
ピロリジン−１′−イル）−２Ｈ−１，３−ベンズオキ
サジン実施例８と同様にして、３−メチルピロリジン−
２−オン１４．９ｇ（０．１５モル）を使用して実施す
る。結晶。ｍ．ｐ．　１０５℃。

【００３２】実施例１０６−クロロ−２，２−ジメチル−４−（２′−オキソピ
ロリジン−１′−イル）−２Ｈ−１，３−ベンズオキサ
ジン実施例８と同様にして、４，６−ジクロロ−２，２
−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジン２３ｇ（
０．１モル）を使用して実施する。結晶（石油エーテル
から）。ｍ．ｐ．　１１９℃。

【００３３】実施例１１６−ブロモ−２，２−ジメチル−４−（２′−オキソピ
ロリジン−１′−イル）−２Ｈ−１，３−ベンズオキサ
ジン実施例８と同様にして、６−ブロモ−４−クロロ−
２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジンを
使用して実施する。結晶（ジイソプロピルエーテルから
）。ｍ．ｐ．　１２０℃。

【００３４】実施例１２２，２−ジメチル−６−ニトロ−４−（２′−オキソピ
ロリジン−１′−イル）−２Ｈ−１，３−ベンズオキサ
ジン発煙硝酸５ｍ１を、２０℃で、濃硫酸３２ｍ１およ
び氷酢酸３２ｍ１中の２，２−ジエチル−４−（２′−
オキソピロリジン−１′−イル）−２Ｈ−１，３−ベン
ズオキサジン３．２ｇ（０．０１３モル）の溶液に滴加
する。２時間撹拌した後、混合物を氷水に加えそしてそ
れぞれジクロロメタン３０ｍ１ずつ使用して数回抽出す
る。合した有機相を水で大体中性になるまで洗滌し、乾
燥し、濃縮し次に残留物を、溶離剤として石油エーテル
／酢酸エチル（３：１）を使用してシリカゲルカラム上
で精製する。結晶（ジエチルエーテルから）。ｍ．ｐ．
　１４２〜１４３℃。

【００３５】実施例１３６−ブロモ−２，２−ジメチル−４−（３′−メチル−
２′−オキソピロリジン−１′−イル）−２Ｈ−１，３
−ベンズオキサジン３−メチルピロリジン−２−オン９
．９ｇ（０．１モル）を、窒素下において、ＤＭＳＯ　
６０ｍ１中の水素化ナトリウム（濃度８０％）３ｇ（０
．１モル）の懸濁液に加えそして混合物を２０℃で数時
間放置する。次に、６−ブロモ−４−クロロ−２，２−
ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジン２２ｇ（０
．０８モル）を撹拌しながら少量ずつ加えそして次に混
合物をさらに４時間撹拌する。次に、反応混合物を氷水
に加えそしてジクロロメタン５０ｍ１で数回抽出する。合した抽出液を水で洗滌し、乾燥しそして蒸発し次に溶
離剤として石油エーテル／酢酸エチル（３：１）を使用
してシリカゲルカラム上で精製する。結晶（少量のジイ
ソプロピルエーテルから）。ｍ．ｐ．　１１０〜１１１
℃。

【００３６】実施例１４６−シアノ−２，２−ジメチル−４−（２′−オキソピ
ロリジン−１′−イル）−２Ｈ−１，３−ベンズオキサ
ジンシアン化銅（Ｉ）０．９ｇ（０．１モル）を、ＤＭ
Ｆ２５ｍ１中の６−ブロモ−２，２−ジメチル−４−（
２′−オキソピロリジン−１′−イル）−２Ｈ−１，３
−ベンズオキサジン２．６ｇ（０．０８モル）の溶液に
加えそして混合物を、窒素下で、１５０℃に１６時間加
熱する。２０℃に冷却した後、反応混合物を氷冷濃アン
モニア溶液に撹拌添加しそしてジクロロメタンおよびジ
エチルエーテルで抽出する。合した有機相を水で洗滌し
、乾燥しそして濃縮し次に残留物を、溶離剤として石油
エーテル／酢酸エチル（１：１）を使用して、シリカゲ
ルカラム上でクロマトグラフィー処理する。標記化合物
をジイソプロピルエーテルから結晶化させる。結晶。ｍ
．ｐ．　１８２〜１８３℃。

【００３７】実施例１５６−シアノ−２，２−ジメチル−４−（３′−メチル−
２′−オキソピロリジン−１′−イル）−２Ｈ−１，３
−ベンズオキサジン実施例１４と同様にして、ＤＭＦ６
５ｍ１中の６−ブロモ−２，２−ジメチル−４−（３′
−メチル−２′−オキソピロリジン−１′−イル）−２
Ｈ−１，３−ベンズオキサジン６．７ｇ（０．０２モル
）およびシアン化銅（Ｉ）１．８ｇ（０．０２モル）を
使用して実施する。冷却した濃アンモニア溶液に添加し
た後、混合物をジクロロメタンで数回抽出する。合した
有機相を水で中性になるまで洗滌し、乾燥し、濾過し、
濃縮し次に残留物を熱ジイソプロピルエーテルから再結
晶する。結晶。ｍ．ｐ．　１１６℃。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　式Ｉ【化１】の化合物およびその薬学的に許容し得る塩。上記式にお
いて、（ａ）　　Ｒ（１）およびＲ（２）は、同一また
は異なりて、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＯＨ、
（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、Ｃｌ、Ｂｒであるか、ま
たは（ｂ）　　２個の置換分Ｒ（１）およびＲ（２）の
一方は（ａ）に示した意義を有しそして他方はＣＨＯ、
（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃｌ〜Ｃ４）
−アルキル−ＣＳ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＯＯＣ
、（Ｃｌ〜Ｃ４）−アルコキシ−ＣＳ、（Ｃｌ〜Ｃ４）
−アルキレン−ＣＯＯ、（Ｃｌ〜Ｃ４）−アルキレン−
ＣＳ−Ｏ、ヒドロキシ−（Ｃｌ〜Ｃ４）−アルキル、Ｈ
Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、ＮＯ２、ＮＨ２、（
Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４）
−アルキルアミノ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、（
Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＳＯ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アル
キル−ＳＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ−ＳＯ、（
Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ−ＳＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）−
アルカノイル−ＮＨ、ベンズアミド、（Ｃ１〜Ｃ４）−
アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、Ｈ２ＮＳＯ、（Ｃ１〜Ｃ４）
−アルキル−ＮＨＳＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）
−アルキル−ＮＨＳＯ２、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキ
ル−ＮＳＯ２、Ｈ２ＮＣＯ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル
−ＮＨＣＯ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＣＯ、
Ｈ２ＮＣＳ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨＣＳ、ジ
−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＣＳ、（Ｃ１〜Ｃ４）
−アルキル−ＳＯＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ
Ｏ２ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ−ＳＯＮＨ、（
Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ−ＳＯ２ＮＨ、ニトロ−（Ｃ
１〜Ｃ４）−アルキル、シアノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アル
キルであるか、または（ｃ）　　Ｒ（１）およびＲ（２
）は、Ａｒ−、ＡｒＯ、ＡｒＣＯ、ＡｒＣＳ、ＡｒＳＯ
、ＡｒＳＯ２、ＡｒＯＳＯ、ＡｒＯＳＯ２、ＡｒＮＨＳ
Ｏ、ＡｒＮＨＣＯ２、ＡｒＮＨＣＯ、ＡｒＮＨＣＳ、Ａ
ｒＳＯＮＨ、ＡｒＳＯ２ＮＨ、ＡｒＯＳＯＮＨ、ＡｒＳ
Ｏ２ＮＨ〔式中、Ａｒは、芳香族またはヘテロ芳香族系
であって、これら系は置換されていないかまたは１〜３
個の同一または異なる基、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ２）−アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ
Ｆ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルま
たはＳＯｐ（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル（式中、ｐは１ま
たは２である）により置換されている〕であり、Ｒ（３
）は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ア
ルカノイルであり、Ｒ（４）は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）
−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルカノイルであり、Ｒ
（３）およびＲ（４）は、また、一緒になって（Ｃ３〜
Ｃ６）−アルキレンであり、Ｒ（５）は、置換されてい
ないか、または１個または２個の（Ｃ１〜Ｃ４）−アル
キル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン、（Ｃ１〜Ｃ４）−
アルカノイル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜
Ｃ４）−アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン、Ｏ
（Ｃ１〜Ｃ４）−アルカノイル、ＮＯ２、ＮＨ２、（Ｃ
１〜Ｃ４）−アルカノイル−ＮＨ、ＨＯＯＣまたは（Ｃ
１〜Ｃ４）−アルキル−ＯＯＣにより置換されているピ
リジルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピリミジニルオキ
シ、ピラジニルオキシ、オキソジヒドロピリジルオキシ
、オキソジヒドロピリダジニルオキシ、オキソジヒドロ
ピリミジニルオキシ、オキソジヒドロピラジニルオキシ
、１Ｈ−２−ピリドン−１−イル、１Ｈ−６−ピリダジ
ノン−１−イル、１Ｈ−２−ピリミジノン−１−イル、
１Ｈ−６−ピリミジノン−１−イル、１Ｈ−２−ピラジ
ノン−１−イル、１Ｈ−２−チオピリドン−１−イル（
これらの基はまた完全にまたは部分的に水素添加されて
いてもよい）であり、Ｒ（５）は、さらに環【化２】〔式中、Ｘは鎖（ＣＨ２）ｍ（式中ｍは２〜４である）
でありそして該鎖は置換されていないかまたは１〜３個
の（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル基により置換されておりそ
して（ＣＨ２）ｍ鎖は異種原子Ｙ（式中、ＹはＳ、Ｏま
たはＮＲ（６）の意義を有す）により中断されていても
よくそしてＲ（６）は水素または（Ｃ１〜Ｃ４）−アル
キルである〕である。
【請求項２】　　Ｒ（１）およびＲ（２）が水素、メチ
ル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、プロピオ
ニル、チオアセチル、チオプロピオニル、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、メトキシチオカルボニル
、エトキシチオカルボニル、アセトキシ、プロピオノキ
シ、チオアセトキシ、チオプロピオノキシ、ヒドロキシ
メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル
、メルカプトメチル、１−メルカプトエチル、２−メル
カプトエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノ、メチルスルフィニル、エチル
スルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、
メトキシスルフィニル、エトキシスルフィニル、メトキ
シスルホニル、エトキシスルホニル、アセトアミド、ホ
ルムアミド、プロピオンアミド、ベンズアミド、メトキ
シカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、メチ
ルアミノスルフィニル、エチルアミノスルフィニル、メ
チルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、Ｎ−
メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイ
ル、Ｎ−メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチルチオカル
バモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイル、Ｎ，Ｎ
−ジエチルチオカルバモイル、メチルスルフィニルアミ
ノ、エチルスルフィニルアミノ、メチルスルホニルアミ
ノ、エチルスルホニルアミノ、メトキシスルホニルアミ
ノ、エトキシスルホニルアミノ、ニトロメチル、２−ニ
トロエチル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シ
アノエチル、フェニル、４−または２−クロロフェニル
、ｏ−またはｐ−トリル、フェノキシ、４−または２−
クロロフェノキシ、ｏ−またはｐ−トリルオキシ、ベン
ゾイル、４−または２−クロロベンゾイル、ｏ−または
ｐ−トルオイル、ベンジルスルフィニル、４−または２
−クロロベンゾスルフィニル、ｏ−またはｐ−トリルス
ルフィニル、ベンゾスルホニル、４−または２−クロロ
ベンゾスルホニル、ｏ−またはｐ−トリルスルホニル、
ベンゾキシスルフィニル、４−または２−クロロベンゾ
キシスルフィニル、ｏ−またはｐ−トリルオキシスルフ
ィニル、ベンズアミノスルフィニル、４−または２−ク
ロロベンズアミノスルフィニル、ｏ−またはｐ−トリル
アミノスルフィニル、ベンズアミノスルホニル、４−ま
たは２−クロロベンズアミノスルホニル、ｏ−またはｐ
−トリルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルカルバモイル
、Ｎ−〔４−または２−〕−クロロフェニルカルバモイ
ル、ｏ−またはｐ−トリルカルバモイル、Ｎ−フェニル
チオカルバモイル、Ｎ−〔４−または２−〕クロロフェ
ニルチオカルバモイル、ｏ−またはｐ−トリルチオカル
バモイル、フェニルスルフィニルアミノ、４−または２
−クロロフェニルスルフィニルアミノ、ｏ−またはｐ−
トリルスルフィニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ
、４−または２−クロロフェニルスルホニルアミノ、ｏ
−またはｐ−トリルスルホニルアミノ、フェノキシスル
フィニルアミノ、４−または２−クロロフェノキシスル
フィニルアミノ、ｏ−またはｐ−トリルオキシスルフィ
ニルアミノ、フェノキシスルホニルアミノ、４−または
２−クロロフェノキシスルホニルアミノ、ｏ−またはｐ
−トリルオキシスルホニルアミノであり、Ｒ（３）が（
Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、Ｒ（４）が、水素また
は（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、そしてＲ（５）が
請求項１において定義した通りである請求項１記載の化
合物。
【請求項３】　　Ｒ（１）が水素、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２
、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ
１〜Ｃ４）−アルキルチオまたはフェニルスルホニルで
あり、Ｒ（２）が、水素であり、Ｒ（３）およびＲ（４
）が、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、Ｒ（５）が、
１Ｈ−２−ピリドン−１−イル、２−オキソピロリジン
−１−イルまたは２−オキソピペリジン−１−イル（こ
れらは置換されていないかまたは（（Ｃ１〜Ｃ４）−ア
ルキルにより置換されている）である請求項１記載の化
合物。
【請求項４】　　Ｒ（１）がＮＯ２、ＣＮまたはフェニ
ルスルホニルであり、Ｒ（２）が水素であり、Ｒ（３）
およびＲ（４）が（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルであり、そ
してＲ（５）が２−オキソピロリジニルである請求項１
記載の化合物。
【請求項５】　　（ａ）　　式ＩＩ【化３】（式中、基Ｒ（１）〜Ｒ（４）は上述した意義を有す）
の化合物を　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｒ（５）Ｈ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　（ＩＩＩ）（式中、Ｒ（５）は請求項１に示し
た意義を有す）の化合物またはその反応性誘導体の１種
と反応させるか、または（ｂ）　　式ＩＩの化合物を式
ＩＶ【化４】の化合物と反応させて式Ｖ【化５】（式中、Ｒ（１）〜Ｒ（４）は請求項１において定義し
た通りでありそしてＬは除去基を意味する）を得そして
この化合物を環化して式ＶＩ【化６】（式中、ｎは１〜２である）の化合物を得ることからな
る請求項１記載の化合物Ｉの製法。
【請求項６】　　心臓血管系の疾患の治療および予防に
対する医薬として使用するための請求項１記載の化合物
Ｉ。
【請求項７】　　請求項１記載の化合物Ｉの適当な量を
投与することにより心臓血管系の疾患を治療する方法。
【請求項８】　　心臓／循環疾患の治療に対する医薬と
しての請求項１記載の化合物の使用。
【請求項９】　　喘息に対する医薬としての請求項１記
載の化合物の使用。
【請求項１０】　　平滑筋疾患に対する医薬としての請
求項１記載の化合物の使用。
【請求項１１】　　高血圧の抑制に対する医薬としての
請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１２】　　心臓保護および心臓不整脈に対する
医薬としての請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１３】　　脳の循環疾患に対する医薬としての
請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１４】　　毛髪喪失を抑制するための請求項１
記載の化合物Ｉの局所的適用。