JPH04154736A

JPH04154736A - ナフタレン誘導体

Info

Publication number: JPH04154736A
Application number: JP2278024A
Authority: JP
Inventors: Tsutomu Fukaya; 深谷　力; Masanori Sugiura; 正典杉浦; Yoichiro Naito; 内藤　洋一郎; Kazumasa Yokoyama; 和正横山
Original assignee: Green Cross Corp Japan; Green Cross Corp Korea
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp; GC Biopharma Corp
Priority date: 1990-10-16
Filing date: 1990-10-16
Publication date: 1992-05-27

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、５−リポキシゲナーゼ阻害剤として有用なナ
フタレン誘導体に関する。

〔従来技術・発明が解決しようとする課題〕リポキシゲ
ナーゼは、アレルギー症、喘息、炎症等の発症に関与す
ると考えられているロイコトリエン類、５−ヒドロキシ
エイコサデトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）の生体内合成に
関与する酵素である。

従って、リポキシゲナーゼ阻害作用を有する化合物は、
アレルギー症、喘息、炎症等の治療、予防に有用なもの
である。

かかるリポキシゲナーゼ阻害作用物質としては、カフェ
ー酸及びそのメチルエステルＣＢ、　Ｂ、　Ａ７９２、
９２　（１９８４）］が報告されているが、そのリポキ
シゲナーゼ阻害作用は充分なものとはいえない。

本発明者らは、さらに優れたりボキシゲナーゼ阻害作用
を有する化合物を得るべく種々研究を重ねたところ、一
般式（式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なってもよい水
素原子、低級アルキル、アラルキルを、Ｘは低級アルキ
レン、−〇〇−１−ＣＯＮＨ−１−〇−１−ＣＯＮＨＣ
２Ｈ，−を、Ｒは水酸基、カルホキシル、アルキル、カ
ルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、置換されて
いてもよいアミノ、置換されていてもよいピペラジノ）
で表されるナフタレン誘導体か、優れたりポキシゲナー
ゼ阻害作用を存することを見出して本発明を完成するに
至った。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、−船人（式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なってもよい水
素原子、低級アルキル、アラルキルを、Ｘは低級アルキ
レン、−〇〇−１−ＣＯＮＨ−１−〇−１−ＣＯＮＨＣ
，Ｈ，−を、Ｒは水酸基、カルボキシル、アルキル、カ
ルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、置換されて
いてもよいアミン、置換されていてもよいピペラジノ）
で表されるナフタレン誘導体〔以下、ナフタレン誘導体
（Ｉ）という〕を提供するものである。

本明細書において、各基は各々以下の意味を有する。

Ｒ１およびＲ２において、低級アルキルは、炭素数１〜
４の直鎖状または分岐鎖状のアルキルであることが好ま
しく、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓ
ｏ−プロピル、ｎ−ブチル、１ｓｏ−ブチル等か例示さ
れる。

アラルキルとしては、ベンジル、フェネチル等か例示さ
れる。

Ｘにおいて、低級アルキレンは、炭素数１〜３直鎖状ま
たは分岐鎖状のアルキレンか好ましく、具体的には、メ
チレン、エチレン、トリメチレン等か例示される。

また、Ｒにおいて、アルキルは、炭素数１〜８の鎖状（
直鎖状）アルキルが好ましく、具体的にはメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オ
クチル等か例示される。カルボキシ低級アルキルとして
は、炭素数１〜５の直鎖状または分岐鎖状のものか好ま
しく、具体的には、カルボキシメチル、カルボキシエチ
ルか例示される。低級アルコキシカルボニルとしては、
炭素数１〜５の直鎖状または分岐鎖状のものか好ましく
、具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ルか例示される。置換されているアミノとしては、カル
ボキシルを少なくとも１個有しているフェニルで置換さ
れているものか例示される。置換されているピペラジノ
としては、４−メチル−１−ピペラジノ、４−フェニル
メチル−１−ピペラジノ、４−（ｐ−クロロフェニルメ
チル）−１−ピペラジノ、４−ジフェニルメチル−１−
ピペラジノ、４−（ｐ−クロロフェニル）フェニルメチ
ル−１−ピペラジノか例示される。

本発明のナフタレン誘導体（Ｉ）は以下のような製法に
より調製される。

〔双下余白〕

〔第１法〕Ｒ２０Ｒ２０（式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲは、前記と同意義）反応溶媒
としてニトロベンセン等の有機溶媒を用いる。触媒とし
て塩化アルミニウム等を用いることが好ましい。

反応温度としては一５°Ｃ〜５°Ｃ程度、反応時間とし
ては３０分間〜５時間程度か例示される。

〔第２法〕Ｐｄ／ＣＲ２０Ｒ２０（式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲは、前記と同意義）反応溶媒
としてジオキサン等の有機溶媒を用いる。

反応温度としては５°Ｃ〜３０°Ｃ程度、反応時間とし
ては１０〜２０時間程度が例示される。触媒とじてパラ
ジウム−炭素等及び塩酸を用いる。

〔第３法〕（ｉ）第１工程（ｉｌ）第２工程（ｉｉｉ）第３１程　　　ＲｔＯＮｌ（２−Ｒ（式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲは、前記と同意義）第１工程
は、反応溶媒として水を用いる。反応温度としては１０
０〜１１５°Ｃ程度、反応時間としては１０分間〜２時
間程度が例示される。

第２工程は、反応溶媒として塩化チオニル等の有機溶媒
の存在下に行うことが好ましい。触媒としてジメチルホ
ルムアミド等を用いる。反応は加熱還流下で、３０分間
〜５時間程度で行われる。

＠３工程は、反応溶媒としてクロロホルム等の有機溶媒
を用いる。反応温度としては５°Ｃ〜３０°Ｃ程度、反
応時間としては５分間〜２時間程度か例示される。

〔第４法〕（ｉ）第１工程（ｉｉｉ）第３工程（式中、ＲＩ＋Ｒ２及びＲは、前記と同意義）第１工程
は、反応溶媒としてジクロロメタン等の有機溶媒を用い
る。触媒としてＩ）−）ルエンスルホン酸等を用いる。

反応温度としては５°Ｃ〜３０°Ｃ程度、反応時間とし
ては１時間〜１０時間程度か例示される。

第２工程は、反応溶媒としてジオキサン等の有機溶媒ま
たは水等か例示される。反応温度として５°Ｃ〜３０°
Ｃ程度、反応時間として５分〜２時間程度か例示される
。

第３工程は、反応溶媒としてジメチルホルムアミド等の
有機溶媒を用いる。反応温度としては５°Ｃ〜３０°Ｃ
程度、反応時間としては５分間〜２時間程度か例示され
る。

〔作用・効果〕

本発明のナフタレン誘導体（Ｉ）は、５−リポキシゲナ
ーゼ阻害作用を有し、ヒト、ウマ、イヌ、モルモット、
マウス、ラット等の哺乳動物における生体内でのロイコ
トリエン、５−ＨＥＴＥ合成阻害作用を有し、アレルギ
ー症、喘息、炎症等の治療・予防剤として有用であると
考えられる。

ナフタレン誘導体を上記の医薬として用いる場合、適宜
の薬理的に許容される添加剤（例えば、担体、賦形剤、
希釈剤等）等製薬上必要な成分と混合し、粉末、錠剤、
カプセル剤、注射剤等の態様で医薬組成物とし、経口的
にまたは非経口的に投与することができる。上記製剤中
にはナフタレン誘導体（Ｉ）はその有効量か配合される
。投与量は投与ルート、症状、患者の体重あるいは年齢
等によっても異なるか、例えば成人の場合、通常１０〜
３００■を１日１回〜数回に分けて投与することが好ま
しい。

〔実施例〕

以下、実施例を以て本発明をさらに詳しく説明するか、
これらの実施例は本発明を限定するものではない。

実施例１６−アセチル−２，３−ジヒドロキシナフタレン、（Ｄ
−１）、６−プチロイルー２．３−ジヒドロキシナフタ
レン（Ｄ−２）、及び６−ヘキサノイル−２，３−ジヒ
ドロキシナフタレン（Ｄ−３）合成■　２，３−ジメト
キシナフタレン（化合物ｌ）の合成塩化カルシウム管および冷却管を付けた５００　ｒｎｌ
の三日フラスコ中に、２．３−ジヒドロキシナフタレン
（２０ｇ）、ジメチル硫酸（２６ｄ）　、炭酸カリウム
（５０ｇ）、およびＤ　Ｍ　Ｆ　（２００イ）を加え加
熱還流を４時間行った。反応液を室温に冷却後、エーテ
ルで希釈し、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒をエバポレータ
で留去後、エーテルから析出化を行い化合物＋　　（１
０，０ｇ、４２％）を得た。

化合物１゜ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２）δ：４．００（ｓ、　６Ｈ）。

７．１２（ｓ、　２Ｈ）。

７．３５（ｄ　ｄ、　Ｊ＝６．９３．６Ｈｚ、　２Ｈ）
。

７．６９（ｄ　ｄ、　Ｊ＝６．９３．６Ｈｚ、　２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ　”）：１６２０．１５９５■　６
−アセチル−２，３−ジメトキシナフタレン、（化合物
２−１）、６−プチロイルー２，３−ジメトキシナフタ
レン（化合物２−２）、及び６−ヘキサノイル−２，３
−ジメトキシナフタレン（化合物２−３）の合成塩化カルシウム管を付けた３００−のナス型フラスコ中
に、２．３−ジメトキシナフタレン（化合物１、１４．
０ｇ）、無水酢酸（１１，５−）およびニトロベンセン
（５０ｍ／）を加え、０°Ｃに冷却した。冷却後、無水
塩化アルミニウム（３９ｇ）を少量づつ加え、０°Ｃで
１時間かき混ぜた。反応後、反応液を氷水中にあけ、エ
ーテルで抽出を行った。抽出液を水、飽和炭酸水素ナト
リウム水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥させた。溶媒をエバポレータで留去後、さらにニ
トロベンセンを真空ポンプを用いて留去し、得られた生
成物を酢酸エチル−ヘキサンを用いた析出化を行い化合
物２−１　　（７，１ｇ、４１％）を得た。

無水酢酸の代わりに無水酪酸または無水カプロン酸を用
いる以外は上記と同様な操作を行い、それぞれ化合物２
−２（１２％）、化合物２−３（１８％）を得た。

化合物２−１ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：２．５９　（Ｓ、　３Ｈ）。

３．９１　（Ｓ、　６Ｈ）。

７．００　（ｓ、　ＩＨ）。

７．０６　（Ｓ、　　ＩＨ）。

７．５２　（ｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ、　　ＩＨ）。

７．７８　（ｄ　ｄ、　　Ｊ＝９．０２．ＯＨｚ、　　
ＩＨ）。

８゜１５　（ｄ、　　Ｊ＝２．０１８）ＩＲ（ＫＢｒ、
ｃｍ　−’）：１６７５．　１６２０．　１６００化合
物２−２ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：１．０４　（ｔ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ、　３Ｈ）。

１．７〜１．９　（ｍ、　２Ｈ）。

３．０５　（ｔ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ、　２Ｈ）。

４．０３　（ｓ、　６Ｈ）。

７．１４　（Ｓ、　ＩＨ）。

７．２３　（ｓ、　ＩＨ）。

７．７２　（ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ、　ＩＨ）。

７．９１　（ｄ　ｄ、　Ｊ＝８．５１．７Ｈｚ、　ＩＨ
）。

８．３４　（ｄ、　Ｊ＝１．７Ｈｚ、　ＩＨ）ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ、ｃｍ　−’）：１６７５．１６２０．１６００化
合物２−３ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｍ）δ：０．９　　（ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ、　３８）。

１．３〜１．９　（ｍ、６Ｈ）。

３．０５　（ｍ、　　２Ｈ）。

４．０３　（ｓ、　　６Ｈ）。

７．１４　（Ｓ、　　ＩＨ）。

７．２３　（ｓ、　　ＩＨ）。

７．７２　（ｄ、　　Ｊ＝８．５Ｈｚ、　　ＩＨ）。

７．９１　（ｄ　ｄ、　　Ｊ＝８．５１．７Ｈｚ、　　
ＩＨ）。

８．３４　（ｄ、　　Ｊ＝１．７Ｈｚ、　　ＩＨ）ＩＲ
（ＫＢｒ、ｃｍ　−Ｉ）：１６７５．　１６２０．　１
６００■　６−アセチル−２，３−ジヒドロキシナフタ
レン（Ｄ−１）、６−プチロイルー２．３−ジヒドロキ
シナフタレン（Ｄ−２）、及び６−ヘキサノイル−２，
３−ジヒドロキシナフタレン（Ｄ−３）の合成セプタム、窒素風船、三方コックを付けた３０〇−の二
つロフラスコ中に化合物２−１　（７，１ｇ）および乾
燥ジクロロメタン（１５０ｍＪ）を加え一４０″Ｃに冷
却した。冷却後、Ｉ　Ｍ　ＢＢｒ＊　（三臭化はう素の
ジクロロメタン溶液、　１２３　ｄ）を滴下した。滴下
後、０°Ｃまで徐々に反応温度を上げ、０℃で３０分間
かき混ぜた。反応後、反応液を氷水中にあけ、酢酸エチ
ルで抽出を行い、水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシ
ウムで乾燥させた。溶媒をエバポレータで留去後、再結
晶（クロロホルム−ヘキサン）を行い、Ｄ　−１（３，
５ｇ、　４６％）を得た。

化合物置−１の代わりに化合物２−２（２２０■）また
は化合物２−３　（３２０■）を用いること以外は上記
と同様の手法を用いて、それぞれＤ−２（４５■、２３
％）、Ｄ−３（７０■、２４％）を得た。

融点＝１６９〜１７０°Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）δ：２．６２　（ｓ、　３Ｈ）。

７．１６（ｓ、ＩＨ）。

７．３０　（ｓ、　１８）。

７．６３　（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　ＩＨ）。

７．７０　（ｄ　ｄ、　Ｊ＝９．０２．ＯＨｚ、　ＩＨ
）。

８．３２　（ｄ、　Ｊ＝２．０Ｈｚ、　ＬＨ）。

９．８１　（Ｓ、　ＩＨ）。

１０．１　（ｓ、　ＩＨ）［Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ　−’）：３３００．　１６２０．
　１６００融点　１８０〜１８１℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　　δ０．９５　（ｔ
、　　Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。

１．６７　（ｑ　ｔ、　　Ｊ＝７．５７．１Ｈｚ、　　
２Ｈ）　。

３．０５　（ｔ、　　Ｊ＝７．１Ｈｚ、　　２ｔｌ）。

７．１６　（Ｓ、　　ＩＨ）。

７．３０　（Ｓ、　　ＩＨ）。

７．６３　（ｄ、　　Ｊ・８．６Ｈｚ、　　ＬＨ）。

７．７０　（ｄ　ｄ、　　Ｊ＝８．６１．５Ｈｚ、　　
ＩＨ）。

８．３２　（ｄ、　　Ｊ・１．５Ｈｚ、　　ＩＨ）　。

９．７９　（ｓ、　　ｔＨ）。

９．９７　（ｓ、　　ＩＨ）ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ　−’）：３５００．　３３００．
　１６６０．　１６２０．　１６００融点：１７３〜１
７４℃ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　、　）δ０．８８　（
ｔ、　　Ｊ＝６．８Ｈｚ、　　３Ｈ）。

１．２〜１．４　（ｍ、　　４Ｈ）。

１．６〜１．８　（ｍ、　　２Ｈ）。

３．０６　（ｔ、　　Ｊ＝７．２Ｈｚ、　　２Ｈ）。

７．１６　（Ｓ、　　ＩＨ）。

７．３０　（Ｓ、　　ＩＨ）。

７．６３　（ｄ、　　、Ｊ−８，７Ｈｚ、　　ＩＨ）。

７．７０　（ｄ　ｄ、　　Ｊ＝８．７１．５Ｈｚ、　　
ＩＨ）　。

８．３２　（ｄ、　　Ｊ＝１．５Ｈｚ、　　ＩＨ）　。

９．８０　（１，１１（）。

９．９５　（１，ＩＨ）ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ　”）：３４８０．　３２９０．　
１６６５．　１６２５．　１５９５実施例２６−エチル−２，３−ジヒドロキシナフタレン（Ｄ−４
）、６−ｎ−ブチル−２，３−ジヒドロキシナフタレン
（Ｄ−５）、及び６−ｎ−へキシル−２，３−ジヒドロ
キシナフタレン（Ｄ−６）の合成■　６−エチル−２，
３−ジメトキシナフタレン、（化合物３−１）、６−ｎ
−ブチルーシ、３−ジメトキシナフタレン（化合物３−
２）、及び６−ｎ−へキシル−２，３−ジメトキシナフ
タレン（化合物３−３）の合成三方コック、窒素風船を付けた１００　ｍｌのナス形フ
ラスコ中に、化合物２−１　（１，０ｇ）、濃塩酸（２
ｍ／）およびジオキサン（１５ｒｄ）を加えた。続いて
１０％パラジウム−炭素（１，０ｇ）を加え、水素置換
後反応を開始した。室温で１５時間かきまぜた後、パラ
ジウム−炭素をろ去した。ろ液を濃縮し、得られた液を
酢酸エチルで希釈し、希釈液を水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水および飽和食塩水で洗浄を行った。得られた育機
層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、化合物３−
１（８５０■、　９１％）を得た。

化合物２−１の代わりに化合物２−２（３５０■）また
は化合物２−３　（５（１０■）を用いること以外は上
記と同様の手法を用いて、それぞれ３−２（３２０■、
９７％）、３−３（４３０■、９０％）を得た。

化合物３−１ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１＊）δ：１．３１　（ｔ、　Ｊ＝７．６Ｈｚ、　３Ｈ）。

２．７７　（ｑ、　Ｊ＝７．６Ｈｚ、　２Ｈ）。

３．９９　（ｓ、　６Ｈ）。

７．０８　（Ｓ、　１）Ｉ）。

７．０９　　（Ｓ、　　］、ＩＨ。

７．２１　　（ｄ　ｄ、　　Ｊ２８．３１．７Ｈｚ、　
　ＩＨ）。

７．４９　（ｄ、　　Ｊ＝］、７Ｈｚ、　　ＩＨ）。

７．６１　　（ｄ、　　Ｊ・８．３Ｈｚ、　　ＩＨ）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ　−’）、１６０５．　１５１０化合
物３−２ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　２）δ・０．９４　（ｔ、　、Ｉ＝７．２Ｈｚ、　３Ｈ）。

１．３〜１．８（叱　４Ｈ）。

２．７３　（ｔ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ、　２Ｈ）。

３．９９　（ｓ、　６）１）。

７．０７　（Ｓ、　ＩＨ）。

７．０９　（ｓ、　ＬＨ）。

７．１９　（ｄ　ｄ、　Ｊ＝８．３１．７Ｈｚ、　ＩＨ
）。

７．４７　（ｄ、　Ｊ＝１．７Ｈｚ、　ＩＨ）。

７．６０　（ｄ、　Ｊ＝８．３Ｈｚ、　ＩＨ）ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ、ｃｍ　−’）：１６０５．　＋５１０化合物３−
３ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、　）δ。

０．８８　（ｔ、　Ｊ＝６．８Ｈｚ、　３Ｈ）。

１．３〜１．８（叱　８Ｈ）。

２．７２　（ｔ、　　Ｊ＝７゜３Ｈｚ、　　２Ｈ）。

３．９９　　（ｓ、　　６Ｈ）。

７．０７　（Ｓ、　　ＩＨ）。

７．０９　（Ｓ、　　ＩＨ）。

７、＋９　Ｃｄ　ｄ、　　Ｊ＝８．３１．７）１ｚ、　
　ＩＨ）。

７．４７　（ｄ、　　Ｊ＝１．７Ｈｚ、　　ＬＨ）。

７．６０　（ｄ、　　Ｊ＝８．３Ｈｚ、　　ＩＨ）ＩＲ
（ＫＢｒ、ｃｍ　−’）：１６００．　１５１０■　６
−エチル−２，３−ジヒドロキシナフタレン（Ｄ−４）
、６−ｎ−ブチル−２，３−ジヒドロキシナフタレン（
Ｄ−５）、及び６−へキシル−２゜３−ジヒドロキシナ
フタレン（Ｄ−６）の合成化合物３−１　（６００■）
を用い、反応温度を一■５°Ｃとし、実施例１−■と同
様な手法により合成を行った。反応後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム）、
さらに再結晶（クロロホルムーヘキザン）ヲ行い、Ｄ−
４（３４０■、６５％）を得た。

または化合物３−３　（４３０■）を用いること以外（
上記と同様の手法を用いて、それぞれＤ　−５（１４■
、４９％）、Ｄ−６（１２０■、３１％）を得た。

融点　１４８〜＋４９．５°Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ １．２１　（ｔ、　Ｊ＝７．６Ｈｚ、　３Ｈ）。

２．６６　（ｑ、　Ｊ＝７．６Ｈｚ、　２Ｈ）。

７．０３　（Ｓ、　ＩＨ）。

７．０５　（ｓ、　ＩＨ）。

７．０５　（ｍ、　ＩＨ）。

７．３４　（ｂｒｓ、　］ＩＨ。

７．４８　（ｄ、　Ｊ＝８．４Ｈ２，ＩＨ）。

９．３９　（Ｓ、　２Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ　−’）：３４００．１６０５．１
５２０融点：１３７．５〜１３９℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｌ）δ：０．９０　（ｔ、　Ｊ＝７．３Ｈｚ、　３Ｈ）。

１．２〜１．４　（ｍ、　２Ｈ）。

ま　　　　　　　１．５〜１．７　（ｍ、　　２Ｈ）。

０　　　　　　２．６３　（ｔ、　　Ｊ＝７．７Ｈｚ、
　　２Ｎ）。

７．０２　（ｓ、　　ＩＨ）。

７．０４　（ｓ、　　ＩＨ）。

７．０３　（ｍ、　　ＩＨ）。

７．３４　（ｂｒｓ、　　ＩＨ）。

７．４８　（ｄ、　　Ｊ＝８．４Ｈｚ、　　ＩＨ）。

９．３６　（ｓ、　　ＩＨ）。

９．４１　　（Ｓ、　　ＩＨ）ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ　−’）：３４００．　１６０５．
　１５２０融点＋１３８．５〜１３９．５℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　　δ：０．８５　（
ｔ、　　Ｊ＝６．６Ｈｚ、　　３Ｈ）。

１．２〜１．４（叱　６Ｈ）。

１．５〜１．７　（ｍ、　　２）１）。

２．６２　（ｔ、　　Ｊ＝７．７Ｈｚ、　　２Ｈ）。

７．０２　（ｓ、　　ＩＨ）。

７．０４　（Ｓ、　　ＩＨ）。

７．０３　（ｍ、　　ＩＨ）。

７．３４　（ｂｒｓ、　　ＩＨ）。

７．４８　（ｄ、　　Ｊ＝８．４Ｈｚ、　　ＩＨ）。

９．３９　（Ｓ、　　２Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ、　ｃｍ−つ３３００．　１６１０．　１
５２０〔以下余白〕実施例３Ｎ−ｎ〜ブチル−６，７−シヒドロキシー２−ナツタミ
ド（Ｄ−７）、Ｎ−ｎ−ヘキシル−６，フージヒトロキ
シー２−ナツタミド（Ｄ−８）　、Ｎ−ｎ−才クチル−
６，７−ンヒドロキシー２−ナフタミト（Ｄ−９）の合
成 ■６，７−シメトキシー２−ナフトエ酸（化合物４）の
合成冷却管を付けた３００　ｙｄのナス形フラスコに化合物
主−１（１０，８ｇ）および１０％次亜塩素酸溶液（１
２０ｒ／Ｌｌ）を加え１００″Ｃ〜＋１５°Ｃて１時間
かき混ぜた。

反応後、反応液を室温にしエーテルで洗浄し、０°Ｃに
冷却した。冷却後、溶塩酸で溶液のｐＨを２とし、酢酸
エチルで抽出を行った。得られた有機層を水、飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムて乾燥させた。溶媒をエ
バポレータで留去後、析出化（酢酸エチル−ヘキサン）
を行い、化合物４（７，２ｇ、　６６％）を得た。

化合物４ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ・３．９　　（ｓ、　　６Ｈ）。

７．１１　　（ｓ、　　ＩＩ（）。

７．２１　　（Ｓ、　　ＩＨ）。

７．５８　（ｄ、　　Ｊ・９Ｈｚ、　　ＩＨ）。

７．７６　（ｄ　ｄ、　　Ｊ＝９２Ｈｚ、　　ＩＨ）。

８．３　　（ｄ、　　ｈ２Ｈ２，ＩＨ）［Ｒ（ＫＢｒ、
ｃｍ　−’）＋３４２０．　２６００．　１６８０．　
１６２０■　Ｎ−ｎ−ブチル−６，７−シメトキシー２
−ナツタミド（化合物５−１）、Ｎ−ｎ−へキシル−６
，７−シメトキシー２−ナツタミド（化合物５−２）Ｎ
−ｎ−オクチル−６，７−シメトキシー２−ナツタミド
（化合物５−３）の合成（ｉ）塩化カルシウム管および冷却管を付けた５０ｉの
ナス形フラスコ中に化合物４　（０，７４ｇ）　、塩化
チオニル（Ｗ）およびＤＭＰ（１滴）を加え加熱還流を
２時間行った。還流後、塩化チオニルを減圧下で留去し
た。

（ｉｉ）得られた固体をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶
解し、セプタム、窒素風船を付け、０°Ｃに冷却した。

冷却後、トリエチルアミン（０，７ｍｔ’）およびブチ
ルアミン（０，５ｍ１）を加え、０°Ｃで５分間、室温
で３０分間かき混ぜた。反応後、クロロホルムで希釈し
、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せた。溶媒をエバポレータて留去後、化合物５−１（６
５０■、７１％）を得た。

ブチルアミンの代わりにヘキシルアミンまたは、オクチ
ルアミンを用いる以外は上記と同様な手法を用い、それ
ぞれ化合物５−２（６８％）、化合物５−３（６８％）
を得た。

化合物５−１ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｚ）δ・０．９８　（ｔ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ、　３Ｈ）。

１．２〜１．８　（ｍ、　４Ｈ）。

３．５１　（叱　２Ｈ）。

３．９９　（Ｓ、　３Ｈ）。

４．０１　（Ｓ、　３）（）。

６．３０　（ｍ、　ＩＨ）。

７．１３’（ｓ、　ＩＨ）。

７．１６　（ｓ、　ＩＨ）。

７．６６　（ｄ　ｄ、　Ｊ＝８．５１．５Ｈｚ、　ＩＨ
）。

７．７２　（ｉ　　Ｊ＝８．５Ｈｚ、　　ＩＨ）。

８．１５　（ｄ、　　Ｊ＝１．５Ｈｚ、　　１）Ｉ）［
Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ　−’）：３３００．１６２０．　＋
５４０化合物５−２ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ□）δ：０．９０　（ｔ、　Ｊ＝６．７Ｈｚ、　３Ｈ）。

１．２〜１．７　（ｍ、　８Ｈ）。

３．４９（叱　２Ｈ）。

４．０１　（Ｓ、　３Ｈ）。

４．０２　（Ｓ、　３Ｈ）。

６．２３　（ｍ、　ＩＨ）。

７．１４　（Ｓ、　ＩＨ）。

７．１８　（Ｓ、　ＩＨ）。

７．６６　（ｄ　ｄ、　Ｊ＝８．５１．６Ｈｚ、　Ｉｆ
（）。

７．７２　（ｄ、　Ｊ・８．５Ｈｚ、　ＩＨ）。

８．１５　（ｄ、　、ｌ＝１．６Ｈｚ、　ＩＨ）ＩＲ（
ＫＢｒ、ｃｍ　−’）：３３００．１６２０．１５４０
化合物５−３ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、）δ・０．８８’（ｔ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ、　３Ｈ）。

１．２〜１．８　（ｍ、　＋２ｔｌ）。

３．５０　（ｍ、　　ＩＨ）。

４．０１　　（ｓ、’　　３Ｈ）。

４．０２　（ｓ、　　３Ｈ）。

６．２２　（ｍ、　　ＩＨ）。

７．１４　（Ｓ、　　ＩＨ’１７．１８　（ｓ、　　ＩＨ）。

７．６６　（ｄ　ｄ、　　Ｊ＝８．５１．６Ｈｚ、　　
ＩＨ）。

７．７２　（ｄ、　　Ｊ＝８．５Ｈｚ、　　ＩＨ）。

８．１５　（ｄ、　　Ｊ＝１．６ｈＺ、　　ＩＩ（）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ　−’）：３３００．　１６２０．　
１５２５■　Ｎ−ｎ−ブチル−６，７−シヒドロキシー
２−ナツタミド（Ｄ−７）、Ｎ−ｎ−へキシル−６，７
−シヒドロキシー２−ナツタミド（Ｄ−８）、Ｎ−ｎ−
才クチル−６，７−ジヒトロキシー２−ナツタミド（Ｄ
−９）の合成化合物５−１（６００■）を用い、反応温度を−ＩＯ°
Ｃとし、実施例１−■と同様な手法により合成を行った
。　反応後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メ
タノール−クロロホルム）、さらに再結晶（クロロホル
ム−メタノール）を行い、Ｄ−７（３２０■、５９％）
を得た。

化合物５−１の代わりに化合物５−２（５００■）また
は化合物５−３（５００■）を用いる以外は上記と同様
の手法を用いて、それぞれＤ−８（１８０■、４１％）
、Ｄ−９（９０■、２１％）を得た。

融点：Ｉ９３．５〜＋９４°Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：０．９１　（ｔ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ、　３Ｈ）。

１．２〜１．８　（ｍ、　４Ｈ）。

３．３１　（ｍ、　２Ｈ）。

７．１４　（Ｓ、　ＬＨ）。

７．１８　（ｓ、　ＩＨ）。

７．５５〜７．６５　（ｍ、　２Ｈ）。

８．１０　（ｍ、　ＬＨ）。

８．３８　（ｔ、　Ｊ＝５．６Ｈｚ、　ＩＨ）。

９．７１　（ｓ、　ＩＨ）。

９．７９　（ｓ、　ＩＨ）ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ　−’）：３５００．３４００．３
０５０．　＋６２０．１６００．１５２融点＋　１８１
−１８１．５℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　　δ。

０．８７　（ｔ、　　Ｊ＝７．２Ｈｚ、　　３Ｈ）。

１．２〜１．８　　（ｍ、　　８Ｈ）。

３．３１　　（ｍ、　　２Ｈ）。

７．１４　（ｓ、　　ＩＨ）。

７．１８　（ｓ、　　１１（）。

７．５５〜７．６５　（ｍ、　　２Ｈ）。

８．１０（叱　ＩＨ）。

８．３８　（ｔ、　　Ｊ＝５．６Ｈｚ、　　ＬＨ）。

９．７１　　（Ｓ、　　ＩＨ）。

９．７９　（Ｓ、　　ＩＨ）［Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ　−’）：３５００．　３４００．
　３０５０．　１６２０．　１６００．　１５２０融点
＝１８６〜１８７．５℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　　δ：０．８７　ｃ
ｔ、　　Ｊ・６．５Ｈｚ、３Ｈ）。

１．２〜１．８　（ｍ、　　１２Ｈ）。

：０　　　　　　３．２７　（ｍ、　　２Ｈ）。

７．１４　（Ｓ、　　ＩＨ）。

７．１８　（ｓ、　　ＩＨ）。

７．５５〜７．６５（叱　２Ｈ）、８．１０　（ｍ、　　ＩＨ）。

８゜３８　（ｔ、　　Ｊ＝５．６Ｈｚ、　　ＩＨ）。

９．７１　　（Ｓ、　　ＩＨ）。

９．７９　（Ｓ、　　ＩＨ）ｆＲ（ＫＢｒ、ｃｍ　−’）：３５００．　３３５０．
　３１５０．　１６１５．　１５９５．　１５２０実施
例４６−二トキシー２．３−ジヒドロキシナフタレン、（Ｄ
−１０）、６−ｎ−ブトキシ−２，３−ジヒドロキシナ
フタレン（Ｄ−１１）、及び６−ｎ−へキシロキシ−２
，３−ジヒドロキシナフタレン（、Ｄ−１２）合成 ■　６−アセチル−２，３−ジベンジルオキシナフタレ
ン（化合物６）の合成冷却管、三方コック、窒素風船を付けた２００　ｍｌ！
のナス形フラスコ中に６−アセチル−２，３−ジヒドロ
キシナフタレン（Ｄ　−１、６，３ｇ）　、炭酸カリウ
ム（１２，８ｇ）　、臭化ベンジル（９，２ｒＩＬｌ）
およびＤＭＦ（５０ｍｌ）を加え１５０°Ｃで３時間か
きまぜた。反応後、０°Ｃに冷却し、酢酸エチルで抽出
した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し濃縮した。続いて酢酸エチル−エ
ーテルより析出化を行い、化合物６　（５，２ｇ、　４
３％）を得た。

化合物６ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ ２．６２　（ｓ、　３Ｈ）。

５．２５　（Ｓ、　４Ｈ）。

７．１〜７．７（叱　！５８）［Ｒ（ｎｕｊｏｌ、　ｃｍ　−’）：１６６０．１６１
０■　６−ヒドロキン−２，３−ジベンジルオキシナフ
タレン（化合物７）の合成（ｉ　）　　１００ｍ１のナス形フラスコ中に化合物６
（２，９ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１，Ｏｇ）及
びジクロロメタン（３０ｍｌ）を加えた。得られた溶液
にｍ−クロロ過安息香酸（２，６ｇ）を加え、室温で４
時間かきまぜた。反応後、酢酸エチルで希釈し、得られ
た酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させた。溶媒を留去後、得られた生成物（
１５ｇ）をそのまま次の反応に用いた。

（ｉｉ）　　１００−のナス形フラスコ中に（ｉ）で得
られた生成物、ジオキサン（３０ｍｌ）および３　Ｎ　
Ｎａ０Ｈ（３０ｍｌ）を加え、室温で１時間かきまぜた
。反応後、反応液を０°Ｃに冷却し、３　Ｎ　ＭＣＩで
溶液のｐＨを２〜３とし、酢酸エチルで抽出を行った。

抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル−ヘキサン）に付し、化合物７　（５
８０■、２１％）を得た。

化合物７ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：５．２４　（ｓ、　２Ｈ）。

５．２６　（ｓ、　２Ｈ）。

６．９１　（ｄ　ｄ、　Ｊ・８．７２．４Ｈｚ、　ＩＨ
）。

６．９７　（ｄ、　Ｊ・２．４Ｈｚ、　１８）。

７．０５　（Ｓ、　ＩＨ）。

７．１５　（Ｓ、　ＩＨ）。

７．２〜７．５　　（ｍ、　ＩＩＨ）［Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ　−’）：３３００．　１６１５．
　１６００■　６−ニトキシー２，３−ジヒドロキシナ
フタレン（Ｄ−１０）　、６−ｎ−ブトキシ−２，３−
ジヒドロキシナフタレン（Ｄ−１１）　、及び６−ｎ−
へキシロキシ−２，３−ジヒドロキシナフタレン（Ｄ−
１２）合成（ｉ）窒素風船、三方コックを付けた５０ｍ１のナス形
フラスコ中に化合物７　（０，２５ｇ）および乾燥ジメ
チルホルムアミド（１０ｒｎｌ）を加え０°Ｃに冷却し
た。冷却後、水素化ナトリウム（６０■）を加え、続い
てヨウ化エチル（０，１５ｍｌ’）を加え、室温で３０
分かきまぜた。反応後、０°Ｃに冷却し、水を発泡が終
わるまで加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽
和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒
をエバポレータで留去後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）に付し、エーテル体
（２００■）を得た。

（ｉｉ）引き続き、窒素風船、三方コックを付けた５０
艷のナス形フラスコ中に（ｉ）で得たエーテル体、酢酸
エチル（１０ｄ’）　、及び１０％パラジウム−炭素（
２００■）を加えた。水素上室温で１５時間かきまぜた
後、パラジウム−炭素をろ去した。ろ液を濃縮後、ンリ
カゲル力ラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチ
ル）に付し、さらに再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）を
行い、Ｄ　−１０（３５■。

２４％）を得た。

（ｉ）において、ヨウ化エチルの代わりにヨウ化ブチル
またはヨウ化ヘキシルを用いる以外は上記の手法と同様
にして、それぞれＤ−１１（２４％）、Ｄ−１２（２７
％）を得た。

融点　１３１〜１３２℃ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　、　）δ１．３５　（
ｔ、　Ｊ＝７．ＯＨ２，３Ｈ）　。

４．０５　（ｑ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ、　２Ｈ）　。

６．８２　（ｄ　ｄ、　Ｊ＝８．８２．５Ｈｚ、　ＩＨ
）　。

７．００　（Ｓ、　ＩＨ）　。

７．０２　（Ｓ、　ＩＨ）。

６．９８　（ｂｒｓ、　ＩＨ）。

７．４５　（ｄ、　Ｊ＝８．８Ｈｚ、　ＩＨ）。

９．２〜９．９　（ｍ、　　２Ｈ）［Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ　−’）：３３５０．　１６１０．
　１５２５融点：］、４４１．５〜１４３° ＣＨ−ＮＩＪＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　　δ　：０．９５
　（ｔ、　　Ｊ＝７．３Ｈｚ、　　３Ｈ）。

１．４〜１．６　（ｍ、　　２Ｈ）。

１．６〜１．８　（ｍ、　　２Ｈ）。

３．９９　（ｔ、　　Ｊ＝６．５Ｈｚ、　　２Ｈ）。

６．８２　（ｄ　ｄ、　　Ｊ＝８．８２．５Ｈｚ、　　
ＩＨ）。

７．００　（ｓ、　　ＩＨ）。

７．０１　（Ｓ、　　ＩＨ）。

７．００　（ｂｒｓ、　　ＩＨ）。

７．４５　（ｄ、　　、ｌ＝８．８Ｈｚ、　　ＩＨ）。

９．４　　（ｂｒｓ、　　２）１）ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ　−’）：３３５０．　１６１０．
　１５２５融点：１３０．５〜１３２℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　　δ：０．８８　（
ｔ、　　Ｊ＝６．８Ｈｚ、　　３Ｈ）。

１．３〜１．６　（ｍ、　　６Ｈ）。

１．６〜１．８　（ｍ、　　２１（）。

３．９８　（ｔ、　　Ｊ＝６．５Ｈｚ、　　２Ｈ）。

６．８２　（ｄ　ｄ、　　Ｊ＝８．８２．５Ｈｚ、　　
ＩＨ）。

７．００　（Ｓ、　　ＩＨ）。

７．０２　（Ｓ、　　ＩＨ）。

６．９９　（ｂｒｓ、　　ＩＨ）。

７．４５　（ｄ、　　Ｊ・８．８Ｈｚ、　　ＩＨ）。

９．４　　（ｂｒｓ、　　２Ｈ）ＪＲ（ＫＢｒ、ｃｍ　−’）：３３５０．　１６１０．
　１５２５実施例５Ｎ−２−［４−（（ｐ−クロロフェニル）フェニルメチ
ル）　ピペラジノコエチル−６，７−シメトキシー２−
ナツタミド（Ｄ−１３）　、Ｎ−２−［４−（（＋１−
クロロフェニル）フェニルメチル）ピペラジノコエチル
−６，７−シヒドロキシー２−ナツタミド（Ｄ−１４）
の合成■　（ｐ−クロロフェニル）フェニルメチルクロ
ライド（化合物８）の合成（ｉ）０°Ｃに冷却したｐ−クロロベンゾフェノン１８
、７ｇのエタノール５Ｗ溶液中に水素化ホウ素ナトリウ
ム（１，６６ｇ、　２０％）を加えた。添加後、Ｏ″Ｃ
で５分間、室温で３０分間反応させ、再び０℃に冷却し
た。冷却後、１０％酢酸水溶液を発泡かなくなるまで滴
下した。滴下後、酢酸エチルで抽出を行い、飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾−燥させ、濃縮し、ア
ルコール体（２１，６ｇ）を得た。

（ｉｉ）得られたアルコール体及びピリジン２５ｍ１の
溶液を０°Ｃに冷却し、塩化チオニル７．１−を滴下し
、Ｏ″Ｃて１５分間、室温で４５分間かきまぜた。反応
後、２ＮＨＣ１にあけ、酢酸エチルで抽出を行い、水、
飽和炭酸水素ナトリウム水及び飽和食塩水で洗浄をし、
硫酸マグネシウムて乾燥させ、濃縮し、化合物８（１６
，４ｇ、　６７％）を得た。

化合物８ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、　）δ：６．０　　（ｓ
、　ＩＨ）。

７．２〜７．４　（ｍ、　９Ｈ）［Ｒ（ｆｉｌｍ、　ｃｍ−リ：　１５９５■　１−（（
ｐ−クロロフェニル）フェニルメチル）−ピペラジン（
化合物９）の合成 ■で得られた化合物８　（１２，３ｇ）のイソプロピル
アルコール（２０ｒｄ）溶液をピペラジン２２．４ｇの
イソプロピルアルコール（６０ｄり中に滴下した。滴下
後、室温で４０分間、６０〜７０°Ｃて２時間かきまぜ
、再び冷却した。冷却後、溶媒をエバポレーターて留去
し、残渣をＯ″Ｃに冷却した。冷却後、ＩＮ塩酸５００
イを徐々に加えた。得られた水層をクロロホルムで洗浄
し、再び冷却した。冷却後、５Ｎ　ＮａＯＨ滴下し、水
層をｐＨ１０とした。得られたアルカリ水溶液をクロロ
ホルムで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させた。溶媒を留去し、化合物９（１０，
１ｇ、　７０％）を得た。

化合物９ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩＳ）δ：２．０８　（Ｓ’、　ＩＨ）。

２．２〜２．６　（ｍ、　４Ｈ）。

２．８〜３．１　（ｍ、　４Ｈ）。

４．２０　（Ｓ、　ＩＨ）。

７．１〜７．６　（ｍ、　９Ｈ）ＩＲ（ｆｉｌｍ、　ｃｍ　−’）：　１６００■　Ｉ−
（（ｐ−クロロフェニル）フェニルメチル＋４−（２−
フタリミシルエチル）−ピペラジン（化合物１０）の合
成 ■て得られた化合物９　（８，１５ｇ）、２−ブロモエ
チルフタルイミド（２１，７ｇ）　、及び炭酸カリウム
（１５，６５ｇ）のアセトニトリル（１３０ｍ／）溶液
を２時間加熱かきまぜた。反応後、炭酸カリウムをろ去
し、溶媒をエバポレーターで留去し、残渣を０°Ｃに冷
却した。ＩＮ　Ｎａ０Ｈ（８５ＴＬｌ）を加え、クロロ
ホルムで抽出を行い、水、飽和食塩水て洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（エーテル−ヘキサン）に付し、
化合物１０（９，８ｇ、　７５％）を得た。

化合物１０ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、）δ ２．１〜２．８　（ｍ、　ｌ０Ｈ）。

３．７３　（ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　２Ｈ）。

４．１０　（Ｓ、　ＩＨ）。

７．０〜７．４　（ｍ、　９Ｈ）。

７．４５〜７．９　（ｍ、　４Ｈ）［Ｒ（ＫＢｒ、　ｃｍ−リ　１７６５．　１７００．１
６１０．　　＋５９５■　１−＋（ｐ−クロロフェニル
）フェニルメチル＋　　４−　（２−アミノエチル）−
ピペラジン（化合物１１）の合成 ■で得られた化合物１０　（３，５５ｇ）のエタノール
溶液中に泡水ヒドラジン（８０％）　０．４８ｇを滴下
し、加熱還流を２時間行った。反応後冷却し、ろ過し、
溶媒を留去した。残渣をＩＮ　ＨＣＩで溶液のｐＩ（を
２〜１とし、固体を析出させた。固体をろ去し、得られ
たろ液をｌＮＮａＯＨでｐｌを１１とした。クロロホル
ムで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去後、化合物１１（２，７４ｇ
、　１００％）を得た。

化合物１１ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩりδ：１、’５１　（Ｓ、　２Ｈ）。

２．２５〜２．９　（ｍ、　１２Ｈ）。

４．１８　（Ｓ、　ＩＨ）。

７．０５〜７．５　（ｍ、　９Ｈ）ＩＲ（ｆｉｌｍ、　ｃｍ−リ：　３３８０．　１６００
■　Ｎ−２−［４−（（ｐ−’）ロロフェニル）フェニ
ルメチル）　ピペラジノコエチル−６，７−ジメトキシ
−２−ナフタミド（Ｄ−１３）　、Ｎ−２−［４−（（
ｐ−クロロフェニル）フェニルメチル）　ピペラジノコ
エチル−６゜７−シヒドロキシー２−ナフタミト（Ｄ−
１４）の合成化合物４　（１，０５ｇ）及び■で得られ
た化合物１１（１，５ｇ）を用い、実施例３−■と同様
な手法により合成を行った。ただし、得られた粗生成物
は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム−メタノール）により生成し、Ｄ　−１３（２，３ｇ
、　９３％）を得た。

化合物±（１，８５ｇ）を用い、実施例３−■と同様な
手法を用いて合成を行いジヒドロキシ体（１，９７ｇ）
を得た。３００−のナス形フラスコ中に上記手法により
得られたジヒドロキシ体（１，９７ｇ）　、化合物１１
　（３，２ｇ）、ジシクロへキシルカルボジイミド（Ｄ
ＣＣ。

２、２ｇ）及び１００−のアセトニトリルを加え、室温
で３０分間反応させた後、加熱還流を２時間行った。

反応後析出してきた尿素をろ去し、濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール
）に付し、Ｄ−１４（１，８７ｇ、　３０％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　２）δ ２．２〜２．８　、（ｍ、　　ｌ０Ｈ）。

３．３〜３．７　（＋］］、　２Ｈ）。

３．９５　（ｓ、　６ｔ（）。

４．１９　（ｓ、　ＩＨ）。

６．７〜６．９　（ｍ、　　ＩＨ）。

７．０〜７．７　（ｍ、　１３Ｈ）。

８．１０　（ｍ、　ＩＨ）ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ　−’）：　３３００．１６３０．
１５３０’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２）δ ２．１〜２．９（叱　１０８）。

３．３〜３．８（叱　２Ｈ）。

３．９８　（Ｓ、　ＩＨ）。

６．７〜７．５　（ｍ、　１３Ｈ）。

７．７６　Ｃｍ、　】）Ｉ）。

８．３〜８．７　（ｍ、　２Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ、ｃ＋ｎ　−’＞：　　３３００．　１６
２０．　１５２０実施例６Ｎ〜（６，７−ノビトロキノ−２−ナフトイル）アント
ラニル酸（Ｄ−１５）の合成６−アセチル−２，３−ジペンシルオキンナフタレン（
２，８ｇ）、１０％次亜塩素酸溶液（１８，２イ）及び
テトラヒドロフラン（３６，４ｍ／）を用い、実施例３
−■と同様な手法を用いて合成を行った。尚、溶液のｐ
Ｈを２としたところで析出してきた固体をろ取し、乾燥
後、次の反応に用いた（２．７５ｇ、　９８％）。

得られた化合物（２，７５ｇ）を用い、アントラニル酸
メチルを用いる以外は、実施例３−■と同様な手法を用
いて合成を行い、メチルエステル体（１，４７ｇ、　４
０％）を得た。

得られた。メチルエステル体（３，２ｇ）及び２等量の
水酸化カリウムを含むテトラヒドロフラン−エタノール
（１：１）溶液を１００−のナス形フラスコに加え、加
熱還流を２時間行った。反応後、ＩＮＭＣＩで溶液のｐ
Ｈを２とし、濃縮後、水を加えて析出してきた固体をろ
取した（２．８ｇ、　８３．５％）。

続いて得られた固体（２，８ｇ）をテトラヒドロフラン
に溶かし、１０％パラジウム炭素１０．８ｇを加え、実
施例４−■（１ｉ）と同様な手法を用いて合成を行った
。得られた固体は、テトラヒドロフラン−ヘキサンより
再結晶を行い、Ｄ−１５（１，６５ｇ、　９１．７％）
を得た。

Ｄ−】５融点：２４７〜２４９℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ＜）δニア、０〜７．３　（ｍ、　３Ｈ）。

７．４〜８．０　（ｍ、　４Ｈ）。

８．０〜８．５　（ｍ、　２Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ　−’）：　３３００．１６２０．
１５６０実施例７４−（２，３−ジヒドロキシナフタレン−２−イル）−
４−オキソ−酪酸（Ｄ−１６）の合成■　４−（２，３
−ジメトキシナフタレン−２−イル）−４−オキソ−酪
酸（化合物１２）の合成化合物±（２，８２ｇ）　、無
水コハク酸（１，６０ｇ）、塩化アルミニウム（４，８
ｇ）を用い、実施例１−■と同様な手法を用いて合成を
行い、化合物１２（１，９８ｇ。

４６％）を得た。

化合物Ｉ２ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．　ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：２
．４〜２．８　（ｍ、　２Ｈ）。

３．１〜３．５　（ｍ、　２Ｈ）。

３．９２　（ｓ、　６Ｈ）。

７．２２　（ｓ、　ＩＨ）。

７．３４　（Ｓ、　１）Ｉ）。

７．５〜７．９　（ｍ、　２Ｈ）。

８．４　（ｍ、　ＩＨ）ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ　−’）：　３３００．３４００．
２６００．１７７５．１７０５゜１６７５、１６２０ ■　４−（２，３−ジヒドロキシナフタレン−２−イル
）−４−オキソ−酪酸（Ｄ−１６） ■で得られた化合物１２（２８８■）、及びＩＭ　ＢＢ
ｒｚ溶液（４，５ｄ）を用い、実施例１−■と同様な手
法を用いて合成を行い、化合物Ｄ　−１６（３０■、　
１１％）を得た。

’Ｉ（−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ＤｌｉｌＳＯ−ｄ、）δ
２．７２　（ｔ、　　Ｊ−６Ｈｚ、　　２Ｈ）。

３．３６　（ｔ、　　Ｊ−６Ｈｚ、　　２Ｈ）。

７．１８　（Ｓ、　　ＩＨ）。

７．２９　（ｓ、　　ＩＨ）。

７．５〜７．８　（ｍ、　　２Ｈ）。

８．２５　（ｍ、　　ＩＨ）ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ　−’）：　３５１０．　３２００
．　１７２５．　１６５０．　１６３０．　１５３０実
施例８４−（２，３−ジヒドロキシナフタレン−２−イル）酪
酸エチルエステル（Ｄ−１７）の合成化合物１２（２５
０■）を用い、実施例２−■と同様な手法を用いて合成
を行い、還元体（２１８■、９１％）を得た。

得られた還元体（１８５，）　、及びＩＭ　ＢＢｒｓ溶
液（２，２ｒｎｌ）を用い、実施例１−■と同様な手法
を用いて合成を行い、ジヒドロキシ体（１５７■）を得
た。

ジヒドロキシ化合物にエタノール（１０ｒｎＩ）　、１
ｍ硫酸（７’）を加え、加熱還流を１時間行い、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を、水、飽和食塩水て洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去後、析出化
（エーテル）を行い、Ｄ　−１７（１８■、１０％）を
得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：１．２４　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｈ）。

１．８〜２．９　（ｍ、　６Ｈ）。

４．１４　（ｑ、　Ｊ４Ｈｚ、　２Ｈ）。

６．９〜７．２　（ｍ、　ＩＨ）。

７．０９　（Ｓ、　ＩＨ）。

７．１１　（Ｓ、　ＩＨ）。

７．３０　（ｍ、　ＩＨ）。

７．４６　（ｄ、　、ｌ’８Ｈｚ、　ＩＨ）［Ｒ（ＫＢ
ｒ、ｃｍ　”）＋　３５１０．３３００．１７０５．１
６２５．１５３０゜薬理実験モルモットより採取した多形核白血球を酵素源とし、反
応液中に当該酵素と”Ｃでラベルしたアラキドンとを加
えて一定時間反応させ、この反応液中に各種濃度の各種
ナフタレン酸誘導体（Ｉ）を加えた。′４Ｃ−アラキド
ン酸から５−リポキシゲナーゼにより合成された５−Ｈ
ＥＴＥおよびロイコトリエンＢを薄層クロマトグラフィ
ーにより分解し、そのカウントを測定することによって
酵素活性を求め、酵素活性阻害曲線よりＩＤ、。を求め
た。結果を表１に示した。

〔鼠下余白〕

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は同一または異なってもよ
い水素原子、低級アルキル、アラルキルを、Ｘは低級ア
ルキレン、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯＮ
ＨＣ＿２Ｈ＿４−を、Ｒは水酸基、カルボキシル、アル
キル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、置
換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいピペ
ラジノ）で表されるナフタレン誘導体。
（２）特許請求の範囲（１）のナフタレン誘導体を主成
分とする５−リポキシゲナーゼ阻害剤。