JPH04120066A - １０−（２’−ヒドロキシ−３’−ポリオキサアルキル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］

【産業上の利用分野】

本発明は、診断医学において造影剤として有用な金属キ
レート配位子に関する［０００２］

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】金属
キレート配位子は、診断医学において造影剤として有用
である。Ｘ線像形成、放射性核種像形成、超音波像形成
および磁気共鳴像形成ば、キレート配位子に結合した金
属原子を用いることにより増強することができる。たと
えば、キレ９９ｍ　　　　１１１　　　６７　　　１４
０　　　１６９　　　６８　　　９０−ト配位子は、　
　Ｔｃ、　　Ｉｎ、　　Ｇａ、　　　Ｌａ、　　　Ｙｂ
、　　　Ｇａ、　　Ｙ、Ｒｅ、　　　Ｓｍまたは他の放
射活性金属イオンとのキレート錯体として調製すれば放
射性薬物となり得る。キレート配位子が、ランタニド、
タンタル、ビスマス、またはヨウ素よりも分子量の大き
な他の元素の安定な同位元素と錯体を形成する場合は、
生成する錯体はＸ線を充分に吸収し、Ｘ線造影剤として
機能する。 幾つかの場合には、Ｘ線像形成に有用な薬剤は超音波放
射線を充分に吸収、反射大きな散乱し、超音波剤として
も用いることができる。キレート配位子が、対称＋３ ｒ　）と錯体を形成すると、得られる錯体はスピン緩和
触媒として有用であり、コレハ磁気共鳴像形成（ＮＭＲ
像形成としても知られている）において造影剤として用
いられる。またキレート配位子カミ非対称的な電子基底
状態を有する常磁性金属原子（たとえば、ジスプロシウ
ム（ＩＩＩ）　　ホルニウム（ＩＩＩ）およびエルビウ
ム（Ｉ　Ｉ　Ｉ）　）と錯体を形成すると、得られる金
属錯体は磁気共鳴像形成また磁気共鳴インビボ分光測光
におけるケミカルシフト剤として有用である［０００３
］ キレート化剤において望ましい物理特性は、金属キレー
トを用いる診断目的また治療目的に応じて異なる。あら
ゆる使用目的に共通する望ましい物理特性は、金属イオ
ンがキレート化剤に対して高い親和性を有すること、お
よび合成が容易であることである。金属キレートをＮＭ
Ｒ像形成または一般目的のＸ線像形成のための造影媒体
として使用することが望ましい場合は、水中の溶解度が
高いことおよび調製した薬剤の粘度および浸透度がヒト
血液にできるだけ近いことが望ましい物理特性である。 ［０００４］ ヒト血液の浸透度は、０．３０ｓｍｏｌ／ｋｇ水である
。高浸透度は、注射した造影媒体に対する患者の有害な
反応を引き起こすことがよく知られており、これに対し
て最新のＸ線剤の浸透度が一層低いのは、それらが非イ
オン性の分子である（すなわち、正味０の全電荷を有す
る）ためである「シエハデイ（Ｓ　ｈｅｈａｄｉ、　Ｗ
Ｈ）　　［コントラスト・ミーディア・アトバース・リ
アクションズ：オカーランス・リオ力−ランス・アンド
・ディストリビューション・パターンズ（Ｃｏｎｔｒａ
ｓｔ　　ｍｅｄｉａ　　ａｄｖｅｒｓｅ　　ｒｅａｃｔ
ｉｏｎｓ：ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ、ｒｅｏｃｃｅｒｒｅ
ｎｃｅ　　ａｎｄ　　ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｐａｔ
ｔｅｒｎｓ）　Ｊ　、Ｒｄｉｏｌ、　１９８２．１４３
．１〜１７、Ｂｅｔｔｍａｎ、ＭＡ　；　　［アンギオ
グラフィック・コントラスト・エージェンツ；コンベン
ショナル・アンド・ニュー°ミーディア°コンベアード
（Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｉｃ　　ｃｏｎｔｒａｓｔ　　
ａｇｅｎｔｓ；ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ　　　ａｎｄ
　　　ｎｅｗ　　　ｍｅｄｉａ　　　ｃｏｍｐａｒｅｄ
）　　Ｊ　　、　Ａｍ、Ｊ、Ｒｏｅｔｇｅｎ、　　１９
８２、　１３９７８７〜７９４、Ｂ　ｅｔｔｍａｎ、　
Ｍ　ＡおよびＭｏｒｒｉｓ、　ＴＷ　；リースント・ア
ドバンスイズ°イン°１ントラスト°エージエンツ（Ｒ
ｅｃｅｎｔ　　ａｄｖａｎｃｅｓ　　ｉｎ　　ｃｏｎｔ
ｒａｓｔ　　ａｇｅｎｔｓ）　　Ｒｄｉｏｌ、　Ｃｌ１
ｎ、　ＮｏｒｔｈＡｍ、　１９８６．２４．３４７〜３
５７］。 ガドリニウムを用いた従来の有用なＮＭＲ剤は正味で負
の全電荷を有しており、ＴＰＡ）’　（ＤＴＰＡはジエ
チレントリアミン五酢酸を意味する）は、Ｎ−メチルグ
ルカミン塩として水中で０．５Ｍで使用すべく調製され
る。この溶液の浸透度は１．６〜２．００ｓｍｏｌ／　
ｋ　ｇ水である。本発明の好ましい新規ガドリニウム錯
体は非イオン性である（すなわち、塩ではない）。これ
ら非イオン性のガドリニウム錯体を水中で領５Ｍで調製
すると、この溶液の浸透度は領３〜０．６０５ｍ。 １７ｋｇ水である。錯体は、一般に、−膜組織への分布
および排泄（通常、腎経路による）以外は人体との相互
作用に対して不活性でなければならない。これら性質は
またＮＭＲ像形成に重要であるが、加えて、ＮＭＲ像形
成に対する薬剤の有効性は、金属キレートの水プロトン
の緩和時間に対する作用能力が増加するように化学構造
を変えることによって増大させることができる。 ［０００５］ 放射性薬物像形成においては投与量が比較的少ないため
、調製薬物の物理的性質をヒト血液の性質に一致させる
ことは比較的重要でなくなる。この場合には、生物学的
特異性が一層重要となる。特に、金属としての９９ｍ　
Ｔ　Ｃ１および胆汁酸脂肪酸、アミノ酸、ペプチド、タ
ンパク質、またはインビボでレセプターに結合すること
が知られている多くの化学物質の１種などの生物学的に
活性な物質で官能化したキレート配位子を用いることが
できる。ＮＭＲ造影媒体ばまた、生物学的特異性を利用
することもできる。 ［０００６］ 、　　９０　　１８８　　　１５３ 放射性薬物療法において、金属イオンは、たと疋ば　Ｙ
、　　　Ｒｅ、　　　Ｓｍなどの当該技術分野で知られ
たものから選択することができる。この目的のためにキ
レート配位子は一般にモノクローナル抗体などの疾患特
異的物質に共有結合している。 ［０００７］

【課題を解決するための手段】

本発明の目的は、新規な金属キレート配位子を提供する
ことにある。 本発明の他の目的は、非イオン性の新規な金属キレート
錯体を提供することにある。 本発明のさらに他の目的は、ヨウ素よりも重い金属（た
とえば、Ｂａ、Ｔａ、Ｐｂ、Ｂｉ、ランタニドなど）と
錯体を形成したときに及線造影剤として有効な金属キレ
ート配位子を提供することにある。 本発明の別の目的は、ガンマ線を放出する放射性核種（
たとえば、９９ｍ　Ｔ　Ｃまたは１１１■ｎなど）と錯
体を形成したときに像形成放射性薬物として有効な金属
キレート配位子を提供することにある。 本発明のさらに他の目的は、ベータ線またはアルファ線
を放出する放射性核種９０　　１５３　　　１８８　　
　２１２　　。 （たとえば、　Ｙ、　　　Ｓｍ、　　　Ｒｅ、　　　Ｂ
ｌなど）と錯体を形成したときに治療用放射性薬物とし
て有効な金属キレート配位子を提供することにある。 本発明のさらに他の目的は、水溶液中の金属キレート錯
体の浸透度が低い金属キレート配位子を提供することに
ある。 本発明のさらに他の目的は、金属キレート錯体の急性毒
性が低い金属キレート配位子を提供することにある。 本発明のさらに他の目的は、常磁性の金属原子と錯体を
形成したときに、磁気共鳴像形成における緩和触媒とし
て有効な金属キレート配位子を提供することにある。 本発明のさらに他の目的は、タンパク質や他の生物学的
に活性な分子と共有結合する能力を有し、そのため金属
キレート錯体に生物学的特異性を付与し得る２官能性の
金属キレート配位子を提供することにある。 本発明のさらに他の目的は、熱力学的に安定であり、動
力学的に不活性であり、所望の場合は電気的に中性であ
る２官能性の金属キレート配位子を提供することにある
。 ［０００８］ 本発明の金属キレート配位子は、式：

【化６】 で示される化合物である。式中、ｎは２〜５の整数であ
り、ｐは０または１であり、ｒは１〜５の整数であり、
ＳはＯまたは１〜５の整数であり、ｔは２〜５の整数で
ある。好ましいのは、ｎ　＝　２または３；ｒ＝１．２
または３　：　ｔ＝２または３：ｓ＝０．１または２　
；　ｐ＝ｏまたは１の場合である。最も好ましいのは、
ｎ　＝　２、ｒ＝１、ｔ＝２、ｓ＝１およびｐ＝１の場
合である。Ｒ１は水素原子またはアルキル基である。 ［０００９］ 本明細書において「アルキル基」とは、直鎖または分枝
鎖基の両方を意味する。炭素数１〜５の基が好ましく、
メチル基が最も好ましい。 ［００１０］ 本発明の式１で示される化合物およびその塩は、常磁性
の金属原子と錯体を形成し、磁気共鳴像形成のための緩
和増強剤として用いることができる。これらの薬剤は、
補乳動物宿主（たとえば、ヒト）に注射したときに種々
の濃度で種々の組織に分布していき、磁気共鳴像形成機
からの無線周波数エネルギーの吸収により励起された（
組織中の）プロトンの緩和を触媒する。このような励起
プロトンの緩和速度の促進により、宿主を磁気共鳴像形
成機でスキャニングしたときにコントラストの異なる像
が得られる。磁気共鳴像形成機は、種々の時間（一般に
薬剤投与前および後）における像を記録するために用い
られ、組織中に薬剤が存在することにより得られた像の
違いは診断に用いられる。プロトン磁気共鳴像形成にお
いて、ガドリニウム（ＩＩＩ）　　および八面体マンガ
ン（ＩＩＩ）　　クロム（ＩＩＩ）　　および鉄（ＩＩ
Ｉ）（これらはすべて対称電子配置を有する常磁性金属
原子である）などの常磁性金属原子が、本発明の式１で
示される配位子と錯体を形成する金属として好ましい。 中でも、ガドリニウム（ＩＩＩ）が最も好ましい。とい
うのは、該金属が最も高い常磁性、低い毒性を有し、配
位結合した水が高い不安定性を有するからである。 ［００１１］ 本発明の一式１で示される金属キレート配位子はランタ
ニド（元素番号５８〜７１）と錯体を形成することがで
き、磁気共鳴像形成または磁気共鳴インビボ分光分析計
においてケミカルシフト剤として用いることができる。 本発明の式１で示される金属キレート配位子の用途とし
ては上記のものが好ましいが、診断技術分野の当業者に
は、本発明の配位子を適当な金属と錯体形成させ、Ｘ線
像形成、放射性核種像形成、および超音波像形成におい
て用いることもできることが理解されるであろう。 ［００１２］ 像形戊様旦杖々用途 本発明の配位子を像形成用に用いるためには、まず適当
な金属と錯体形成させることが必要である。この錯体形
成は、当該技術分野で公知の方法により行うことができ
る。たとえば、金属を酸化物またはハロゲン化物の形態
で水に加え、等モル量の式１で示される配位子で処理す
る。配位子は水溶液または懸濁液として添加することが
できる。ｐＨを中性に維持するために、　（必要なら）
希釈した酸または塩基を加えることができる。金属およ
びキレート化剤の種類およびそれらの濃度に応じて、１
００℃もの高温で４時間までの時間加熱することが必要
とされる場合もある。 ［００１３］ 本発明の配位子の薬理学的に許容し得る塩もまた、像形
成剤として有用である０そのような塩は、上記金属錯体
が溶液にあるときに該金属錯体を中性にするために塩基
（たとえば、アルカリ金属水酸化物、メグルミン（ｍｅ
ｇｌｕｍ　ｉ　ｎｅ）またはアルギニンなと）を用いる
ことにより調製することができる。幾つかの金属錯体は
前以て電荷を除いてあり、対イオンとしてカチオンを必
要としない。そのような中性の錯体は、浸透度の低さに
より生理学的耐性の大きな溶液が得られるため、電荷を
有する錯体に比べて静脈内投与用Ｘ線およびＮＭＲ像形
成剤として好ましい。 ［００１４］ 金属錯体の滅菌水溶液を、０．００３〜１．０モルの濃
度にて哺乳動物（たとえば、ヒトなど）経口、髄腔内、
とりわけ静脈内投与することができる。たとえば磁気共
鳴像形成を用いてイヌの脳内病巣を視覚化するため、式
１で示される配位子のガドリニウム錯体を、動物体重１
ｋｇ当たり錯体０．０５〜０．５ミリモルの投与量、好
ましくは領１〜０．２５ミリモル／ｋｇの投与量にて静
脈内投与することができる。腎臓の視覚化のためには、
０．０５〜０．２５ミリモル／ｋｇの投与量が好ましい
。心臓の視覚化のためには、０．２５〜１．０ミリモル
／ｋｇの投与量が好ましい。調製物のｐＨは、約６．０
〜８．０、好ましくは約６．５〜７゜５の範囲である。 生理学的に許容し得る緩衝液（たとえば、トリス（ヒド
ロキシメチル）アミノメタンなど）および他の生理学的
に許容し得る添加物（たとえばパラベンなどの安定化剤
など）を加えることもできる。 ［００１５］ 本発明の式１で示される化合物は、下記「化７」で示さ
れる反応式により調製することができる。

【化７】 される化合物を製造することができる。 ［００１６］

【実施例】

つぎに、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが
、本発明はこれらに限 れるものではない。 実旋例上 ａ）１．２−エポキシ−４，７，１０−）リオキサドデ
カン：ＮａＨ（４，４５ｇ、油中（７）６０％懸濁液、
０．１１１−［Ｅ−ル）を乾燥ヘンタン（１０ｍｌ）で
濯いで油を除いた。このＮａＨをＮ２下で乾燥ＴＨＦ（
１００ｍｌ）中に懸濁し、これに新たに蒸留したエトキ
シエトキシエタノール（１２，４５ｇ、０．０９２８モ
ル）を加えた。得られた懸濁液を周囲温度にて２時間撹
拌した。エピクロルヒドリン（２５，４０ｍ１．０．３
２５モル）を滴下し、撹拌を一夜続けた。この反応液を
４時間加熱還流し、ついで冷却し、濾過して沈殿した塩
を除いた。濾液をＭｇＳＯ３で乾燥し、濾過し、蒸発し
て油状残渣を得な。蒸留（沸点８５〜９０℃、１ｍｍＨ
ｇ）により生成物を透明な油状物（１４，０７ｇ８０％
収率）として単離した。 ［００１７］ ｂ）１，４．７−トリス（カルボキシメチル）−１０−
（２’−ヒドロキシ−４′７’、１０’−）リオキサド
デシル）　−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデ
カン：水（２００ｍｌ）中の１．４．７−トリス（カル
ボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロ
ドデカン（１３，８４ｇ、０．０４０モル、２．５％水
を補正）の溶液を、５Ｍ−ＫＯＨを用いてｐＨ１０，５
に調節した。これに１，２−エポキシ−４，７，１０−
トリオキサドデカン（８，３７ｇ、０．４４モル）を加
えた。得られた濁った溶液を周囲温度にて撹拌し、とき
おりＫＯＨを加えてｐＨを１０〜１０．５に維持した。 ［００１８］ ４日後、この反応混合物をＡＧＩ−Ｘ８アニオン交換樹
脂（ギ酸形）の１０ｘ１０．５ｃｍカラムに適用した。 このカラムをＨＯ（８Ｌ）で１１ｍ１／分の流速にて溶
出した。ついで、このカラムを０．５Ｍ−ＨＣ○２Ｈ（
３Ｌ）で溶出し、■）中に溶解し、前以て調製したポリ
−４−ビニルピリジンノ４．５　ｃｍＸ４０せ、残渣を
真空下、周囲温度にて１８時間乾燥させた。１，４．７
−トリス（カルボキシメチル）−１０−（２’−ヒドロ
キシ−４′，７′，１０’−トリオキサドデシ元素分析
値（ＣＨＮｏ　　・０．７５Ｈ２０として）：計算値（
％）：Ｃ５０，２１、Ｈ８，３４、Ｎ１０．１９実測値
（％）：Ｃ５０，２６、Ｈ８，５１、Ｎ１０．５３Ｈ２
０（ＫＦで溶解して２．４５） ［００１９］ 実施用Ａ １．４．７−トリス（カルボキシメチル）−１０−（２
’−ヒドロキシ−４’、７’１０′−トリオキザドデシ
ル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカナト
ガドリニウム： １．４．７−トリス（カルボキシメチル）−１０−（２
’−ヒドロキシ−４′，７′，　１０’−）リオキサド
デシル）　−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデ
カン（１３，４ｇ、０．０２４４モル、２．４５％Ｈ○
を補正）をＨ２０（２５０ｍｌ）中に溶解してｐＨ３，
４の溶液を得た。Ｇｄ２０３（４，６７ｇ、０．０１３
１モル）を加え、得られた懸濁液を８０°Ｃにて１８時
間撹拌した。得られた濁った溶液を周囲温度に冷却し、
０．２ミクロン膜で濾過した。この溶液を濃ＮＨ４ＯＨ
を用いてｐＨ９，４に調節し、Ｃｈｅｌｅｘ　１００　
（アンモニウム形）の１０１０Ｘ２０カラムに適用した
。このカラムをＨ２０（２，５Ｌ）で溶出した。溶出液
を集め、蒸発させて白色のガラス状固体を得た。 ［００２０３ このキレートをプレパラティブ逆相ＨＰＬＣでさらに精
製した。キレートを含有するフラクションを集め、蒸発
させて白色固体を得た。 この固体を９５％熱ＥｔＯＨから２回結晶化させた。母
液を蒸発させて第二の収分を得、残渣を上記と同様にし
て結晶化させた。上記２つの収分を集め、５８Ｃ１高真
空下にて一夜乾燥させて１，４．７−トリス（カルボキ
シメチル）−１０−（２’−ヒドロキシ−４′，７′，
１０’−）リオキサドデシル）−１，４，７，１０−テ
トラアザシクロドデカナトガドリニウム（７，１３ｇ、
２・２６％Ｈ２０を補正）を得た。 元素分析値（ＣＨＮＯＧｄ−０，８９Ｈ２０として）：
計算値（％）：Ｃ３９，０８、Ｈ６，１０、Ｈ７，９３
実測値（％） ：Ｃ３９，１１、 Ｈ６，３３ Ｎ７．９６

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式： 【化１】 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、ｎは２〜５の整数、ｒは１〜５の整数、ｔは２
   〜５の整数、ｓは０または１〜５の整数、ｐは０または
   １、Ｒ＿１は水素原子またはアルキル基である）で示さ
   れる化合物。
2. 【請求項２】式１においてｎが２または３である請求項
   １に記載の化合物。
3. 【請求項３】式１においてｒが１、２または３である請
   求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】式１においてｔが２または３である請求項
   １に記載の化合物。
5. 【請求項５】式１においてｓが１、２または３である請
   求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】式１においてｐが０または１である請求項
   １に記載の化合物。
7. 【請求項７】式１においてｎが２であり、ｒが１であり
   、ｔが２であり、ｓが１であり、ｐが１である請求項１
   に記載の化合物。
8. 【請求項８】１，４，７−トリス（カルボキシメチル）
   −１０−（２′−ヒドロキシ−４′，７′，１０′−ト
   リオキサドデシル）−１，４，７，１０−テトラアザシ
   クロドデカンである請求項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】金属原子と式： 【化２】 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、ｎは２〜５の整数、ｒは１〜５の整数、ｔは２
   〜５の整数、ｓは０または１〜５の整数、ｐは０または
   １、Ｒ＿１は水素原子またはアルキル基である）で示さ
   れる金属キレート配位子との錯体または錯体の塩。
10. 【請求項１０】金属原子がガドリニウム（III）である
    請求項９に記載の錯体。
11. 【請求項１１】１，４，７−トリス（カルボキシメチル
    ）−１０−（２′−ヒドロキシ−４′，７′，１０′−
    トリオキサドデシル）−１，４，７，１０−テトラアザ
    シクロドデカナートガドリニウムである請求項９に記載
    の錯体。
12. 【請求項１２】強塩基および水の存在下、式：【化３】 ▲数式、化学式、表等があります▼（２） で示される化合物を式： 【化４】 ▲数式、化学式、表等があります▼（３） で示される化合物と反応させることを特徴とする、式：
    【化５】 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、ｎは２〜５の整数、ｒは１〜５の整数、ｔは２
    〜５の整数、ｓは０または１〜５の整数、ｐは０または
    １、Ｒ＿１は水素原子またはアルキル基である）で示さ
    れる化合物の製造方法。
13. 【請求項１３】生成した配位子を水中で金属酸化物と反
    応させて対応する金属錯体を生成させる、請求項１２に
    記載の方法。
14. 【請求項１４】金属酸化物がＧｄ＿２Ｏ＿３である請求
    項１３に記載の方法。