JPH03874B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は非ステロイド系抗炎症鎮痛性オキシカ
ムに誘導される有効な経口前駆薬である式 （）の新規のオキサジノ（５，６−ｃ〕１，
２−ベンゾチアジン６，６−ジオキシドの製造方
法に関する。

従来の技術 関連したオキシカムとそれらの抗炎症鎮痛剤と
しての有効性は米国特許第3591584；3787324；
3822258；4180662と4376768号に開示されている。
米国特許第4309427号は特に局所投与に有効な抗
炎症剤であるピロキシカムのエステル誘導体、Ｎ
−（２−ピリジル）−４−ピドロキシ−２−メチル
−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキ
シアミド１，１−ジオキシドとそのＮ−（６−メ
チル−２−ピリジル）同族体を開示している。ジ
ヤーナル・オブ・メデイカル・ケミストリー
（Ｊ．Med．Chem．），16，44〜48（1973）は中位
の抗炎症活性を有するＮ−フエニル−４−アセト
キシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジ
ン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキシドお
よびその４−ビドロキシ化合物が顕著な活性を有
することを開示している。

米国特許第3923801号は抗炎症性を有する５−
メチル−３−アリール−2H，5H−１，３−オキ
サジノ〔５，６−ｃ〕１，２−ベンゾチアジン−
２，４（3H）−ジオン６，６−ジオキシド（式中
３−アリール基はフエニルと置換フエニルから選
択される。）を開示している。この文献の化合物
は適当な２−メチル−４−ビドロキシ−2H−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキシアニリド１，１−
ジオキシドをエチルクロロホルメイトのクロロホ
ルミツクエステルとアルカリ金属塩基存在下で反
応させ、生じた中間体（） （式中Arはフエニルまたは置換フエニルであ
り、M⁺はアルカリ金属カチオンである。）を環化
させるため酸と接触させて製造した。

発明が解決しようとする問題点 本発明は式 （） （式中Ｒは２−ピリジル）の抗炎症鎮痛オキシ
カムの環状前駆薬の製法を提供する。

本発明の前駆薬はエノール酸ではないので、エ
ノール酸であるもとのオキシカムと比較すると胃
刺激は弱い。

“前駆薬”なる用語は、投与、吸収に続いて、
生体内で加水分解のような代謝経路を経て薬を放
出する薬の前駆体となる化合物を指す。

通常の投与経路の全てが本発明の化合物に有効
であるが、好適な投与経路は経口である。胃腸吸
収の後、本化合物は生体内で加水分解され、相当
する式（）の化合物またはその塩 （式中Ｒは式の化合物で前述したようなもの
である。）になる。本発明の前駆薬はエノール酸
ではないので、胃腸管の酸性オキシム化合物への
被爆は最小となる。更に胃腸併発症が酸性非ステ
ロイド系抗炎症薬の主要な副反応として注目され
ている。デル・フアベロ、“サイドイフエクツ・
オブ・ドラツグズアニユアル７”（Del Favero，
“Side Effects of Drugs Annual7”）、およびデ
ユークス（Dukes）およびエリス（Elis）編、エ
クサープタ・メデイカ，アムステルダム
（Excerpta Medica，Amsterdam），1983，p.104
〜105参照。よつて、本発明の化合物（）は、
もとのエノール酸よりも明確な利点を持つ。

本発明は式（）の適切なオキシムと少なくと
も当モル量の式R¹COClの環化剤と１〜２モル当
量の酸結合剤とを反応不活性溶媒中−70〜50℃の
温度で反応させることにより式（）の有用な前
駆薬の製造方法を提供する。

ホスゲン（R¹COCl、R¹はClである。）が最も
好適な環化剤であるが、R¹が（C₁〜C₄）アルコ
キシ、フエノキシ、ベンジロキシまたはトリクロ
ロメトキシのような他の試薬も有効である。特に
好適な酸結合剤はトリエチルアミンであり、特に
好適な溶媒は塩化メチレンである。

問題を解決するための手段 式（）の前駆薬の新規の製造方法は出発物質
として式（）の適当なオキシカムを用いて実施
し、環化は穏やかな条件下、単一工程で実施す
る。対照的に、米国特許第3923801号に開示され
ている方法は数工程と数種の試薬を必要とする。

通常、本発明の工程は適切なオキシム（）を
１〜２モル当量の酸結合剤と出発物質（）に対
して少なくとも当モル量の式R¹COCl（式中R¹は
Cl，（C₁〜C₄）アルコキシ、フエノキシ、ベンジ
ロキシまたはトリクロロメトキシである。）の環
化剤と反応不活性溶媒中−70〜50℃の温度で反応
させることにより実施する。

本発明の方法での使用に好適な反応不活性有機
溶媒の例としてはペンタン、ヘキサン、ヘプタン
のような非環状炭化水素やシクロペンタン、シク
ロヘキサンのような環状炭化水素やベンゼン、ト
ルエン、キシレンのような芳香族炭化水素や塩化
メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、１，２−ジブロモエタンのよう
なハロゲン化炭化水素やエチルまたはイソプロピ
ルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテ
ルや酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられる。
特に好適な溶媒はトルエン、塩化メチレン、エチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン酢酸エチルであ
り、塩化メチレンは経済性および有効性の理由か
ら特に好適である。

本発明の工程での使用に好適な酸結合剤は反応
中に形成される塩化水素とは結合するが、用いる
条件下で試薬R¹COClや化合物（）との望まな
い副産物を形成しないような塩基性化合物であ
る。好適な酸結合剤の例としては炭素数３〜30の
トリアルキルアミン、炭素数８〜30のジアルキル
アリルアミンやアルキルジアリルアミン、炭素数
９〜30のアラルキルジアルキルアミン、炭素数６
〜25のＮ−アルキル複素環アミンのような３級ア
ミンやアルカリ金属、アルカリ土類の炭酸塩、重
炭酸塩や、アルカリ土類酸化物、水酸化物が挙げ
られる。特に好適な酸結合剤は重炭酸ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、カルシウムオキシド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、
Ｎ−メチルピペリジンである。最も好適なのはト
リエチルアミンである。

理論的には、環化剤R¹COClと式（）の出発
物質はそれぞれ式（）の希望の生成物を形成す
るには当モル量必要である。しかし実際には、反
応完了を確実にし、望まない副産物の形成を最小
にするため、通常過剰モルの環化剤が使用され
る。典型的には、約１〜10倍の過剰モルが良好な
結果をもたらす。

本発明の方法は反応不活性溶媒中の出発オキシ
カム（）と酸結合剤の溶液に環化剤を添加する
ことにより充分に進行するが、添加順を逆に、す
なわち出発オキシムと酸結合剤の溶液を希望の温
度に保持した環化剤に添加する方が好ましい。

上述したように、好適な反応温度は−70〜50℃
の範囲である。特に好適な温度は−30〜50℃の範
囲で最も好適なのは０〜25℃の範囲である。

本発明の方法の穏やかな条件下、希望の生成物
は約30分から４時間という短時間に容易に形成さ
れ、当業者に良ぐ知られた標準的方法で単離精製
される。例えば、希望の生成物を反応混合物の
過で得て、不純物を除去するため溶媒で集めた固
型物を洗浄する。粗製物は再結晶やカラムクロマ
トグラフイーにより容易に精製される。

式（）の環状前駆薬はエノール性酸素がエス
テル化されているので酸性ではない。しかし、本
発明の式（）の化合物は酸付加塩を形成するこ
とができ、医薬として好適な酸との塩が本発明中
に包含されている。このような酸の例としては塩
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、２−ナフタレンスルホン酸、臭化水素酸、リ
ン酸が挙げられる。

本発明の方法の出発物質として必要な式（）
のオキシカムは当事者に良く知られた方法で得ら
れる。例えば上述したオキシカムの引用文献参
照。本発明中で必要となる式R¹COClの環化剤や
他の試薬や溶媒は商業的に入手できる。

作 用 式（）の環状前駆薬はもとのオキシカムの評
価に以前使用されたり、上述の引用文献や他の文
献に記述されたようなラツト後肢乳腫試験、ラツ
トアジユバント誘発関節炎試験、マウスのフエニ
ルベンゾキノン誘発苦悶試験において多様の投与
量を経口投与することによる既知の方法に従つて
その抗炎症活性を評価する。例えばシーエイウイ
ンター（C.A.Winter）、“プログレス・イン・ド
ラツグ・リサーチ”（“Progress in Drug
Research”）、イー・ジヤツカー（E.Jucker）編、
ビルクハウザー・フエラーク，バーゼル
（Birkhauser Verlag，Basel），第10巻，1966，
pp.139〜192参照。

式（）のもとのオキシカムと比べて、式
（）の新規の前駆薬テイー．ジエイ・カーテイ
（T.J.Carty）ら、プロスタグランジンズ
（Prosta−glandins）19，51〜59（1980）の方法を
修正した試験においてアラキドン酸からのブロス
タグランジン合成の阻害に著しく低下した活性し
か持たないことが見いだされた。修正した手順
で、ジヤクシツク（Jakschik）ら、同上
（ibid．）、16，733（1978）の方法で作製されたラ
ツト好塩基性白血球（RBL−１）の培養をマウ
ス線維芽細胞（MC5−５）やウサギ滑液細胞培
養の代りに実施する。このように、本発明の化合
物自身は抗炎症剤としては比較的活性ではない
が、それらは生体内において加水分解を受けて活
性な抗炎症化合物を生成する。化合物（）はエ
ノール酸ではなく、前駆薬が胃を過ぎた後に加水
分解が起こることが知られているので、もとのエ
ノールオキシカムの経口投与で生じる胃への刺激
を著しく減少するであろう。

モル数を基礎にして、誘導される既知オキシカ
ムと同レベル、同頻度で、本発明のオキシカム前
駆薬は一般に投与される。しかし、炎症制御によ
り高い投与量が必要である場合、本発明の化合物
の非エノール性がより高い経口投与を許容するで
あろう。

一般に処置を受ける被験者の体重や状態および
選択した投与経路により必然的に変化が生ずるの
であるが、本発明の化合物は経口、非経口または
局所経路経由のいずれかにおいて、１日当り約10
mgから1000mgの範囲の投与量で投与される。しか
し、体重１Kgおよび１日当り約0.16mgから約16mg
の範囲の投与レベルを用いるのが最も望ましい。
それにもかかわらず、調剤処方の型式や投与を実
施する時間や間隔と同様に、処置を受ける動物の
種類や前述薬物への個々の感受性により変化が生
ずるであろう。ある場合には、前述の範囲の下限
以下の投与量がより適切になりうるし、他の場合
には、高い投与レベルを一日中投与するためいく
つかのより少い投与量に分割して有害な副作用を
避けてより高い投与を実施しうる。

本発明の前駆薬は上述の引用文献中に記述され
たような既知オキシカムと同様の方法で処方した
り、同様の経路で投与することもある。好適な投
与経路は、本発明の化合物の非エノール性という
特別な利点より、経口である。

実施例 本発明を以下の実施例に例示するが、これらの
実施例の特定の詳細には限定されない。

実施例 ５−メチル−３−（２−ピリジル）2H，5H−
１，３−オキサジノ〔５，６−ｃ〕１，２−ベ
ンゾチアジン−２，４−（3H）−ジオン６，６
−ジオキシド；〔（），Ｒ＝２−ピリジル） 5.0ｇ（15mmole）のＮ−（２−ピリジル）４−
ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキ
シド（ピロキシカム）の乾燥塩化メチレン（100
ml）溶液に2.5ml（16.5mmole）のトリエチルア
ミンを室温で添加した。生じた溶液を5.0ｇ
（50mmole）のホスゲンの塩化メチレン（80ml）
の氷冷溶液に窒素範囲気下、滴加した。添加終了
後、混合物を０℃で１時間、次いで室温で15分間
撹拌した。沈殿した固型物を過で集め、塩化メ
チレン、酢酸エチル、水、ヘキサンの順で洗浄し
た。洗浄した固型物を空気中で乾燥すると、シリ
カゲル薄層クロマトグラフイー（Rf0.4、塩化メ
チレン／酢酸エチル、80／20）による決定で均一
な生成物が3.0ｇ（56％）得られた。試料はアセ
トンで再結晶した、M.P.263〜265℃。

マススペクトル（高分解能）Ｍ／ｅ：
M⁺357.0359（理論値357.0410）。

赤外スペクトル（KBr）cm^-1：1710と1790。
250MH₃ ¹H−NMR（CDCl₃），ppm（デルタ）：
3.32（ｓ，3H）、7.2〜8.1（ｍ，8H）。

C₁₆H₁₁N₂O₅Sの元素分析： 実測値：Ｃ，53.78；Ｈ，3.10；Ｎ，11.76 計算値：Ｃ，53.66；Ｈ，3.26；Ｎ，11.74. ＊ 生成物が塩化メチレンが酢酸エチルという溶
媒やその混合液にいくらか溶解するので、かな
りの量の生成物がそれらの溶媒による洗浄で失
われた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中Ｒは２−ピリジルである。）の化合物の
   製造方法であつて、式 の化合物を少なくとも等モル量の式R¹COCl（式
   中R¹はCl，（C₁〜C₄）アルコキシ、フエノキシ、
   ベンジルオキシまたはトリクロロメトキシであ
   る。）の化合物と１〜２モル当量の酸結合剤と反
   応不活性有機溶媒中−70〜50℃の温度で反応させ
   ることからなる方法。 ２ R¹がClで、前記温度が−30〜50℃である特
   許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 前記酸結合剤がトリエチルアミンである特許
   請求の範囲第１項記載の方法。 ４ 前記溶媒が塩化メチレンである請求の範囲第
   １項記載の方法。 ５ 式 （式中Ｒは２−ピリジルである。）の化合物を
   塩化メチレン中、０〜25℃の温度でホスゲンと反
   応させる特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６ 酸結合剤としてトリエチルアミンを用い、過
   剰モルのホスゲンを用いる特許請求の範囲第５項
   の方法。