JPH0379338B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

Ｎ−ホルミルアミノ酸エステルを製造するため
アミノ酸エステルを、蟻酸又は蟻酸及び無水酢酸
からの混合物と反応させることはすでに知られて
いる。しかしこの方法では、アミノ酸のエステル
化ののち、塩たとえば塩酸塩として得られるアミ
ノ酸エステルをあらかじめ遊離化合物に変じてお
く必要がある。 改良方法が西ドイツ特許出願公告1201357号明
細書に記載されており、この方法ではまずアミノ
酸エステル塩酸塩を製造し、これをホルムアミド
と反応させる。その場合原則としてアミド交換が
必要で、固体の塩化アンモニウムが生成する。 この方法の一変法を日本の研究者が報告してい
る（Bull.Soc.Japan 45巻1972年197−18）。この
方法では基礎となるアミノ酸及びアルコールを蟻
酸と一緒にオートクレーブ中で170℃に加熱する
ことにより、Ｎ−ホルミルアミノ酸エステルが製
造される。 しかし前記方法はいずれも本質的に下記の欠点
を有する。 １ 出発物質として出来上がりのアミノ酸又はそ
のエステルが用いられ、それゆえこれらを前も
つて適宜の方法により入手せねばならない。 ２ エステル化反応ののち、過剰のアルコールと
過剰の塩化水素を減圧下に除去せねばならな
い。 ３ ホルムアミドによるホルミル化ののち、溶剤
を添加して固体塩化アンモニウムを除き、そし
て洗浄せねばならない。このようなことは技術
上特に望ましくない。なぜならば目的物が固定
で得られることには、通常多大の労力が伴うか
らである。 ４ 得られる収率が、使用アミノ酸に対しわずか
35％ないし約70％にすぎない。 ５ 日本の方法ではさらに大過剰の蟻酸（アミノ
酸１モル当たり３モル）を除去せねばならな
い。 本発明の課題は、反応の経過中に大過剰量の反
応関与体を取扱うこと及び一般に固体物質が生ず
ることを回避し、かつ他の利点をも有する簡易な
方法を開発することである。 本発明は、アミノ酸が工業的規模では好ましく
はシユトレツカー法によりアルデヒド、青酸及び
アンモニウムから、シアンヒドリン又はアミノニ
トリルを経由して得られ、したがつてアミノニト
リルから出発することを利用する。 本発明は、塩化水素と少なくともシアンヒドリ
ンがシユトレツカー合成によりアンモニアと反応
してアミノニトリルとなる際に遊離される量の水
との存在下に、次式 （式中R¹は後記の意味を有する）のアミノニ
トリルを対応するアルコールと反応させ、そして
反応生成物を160℃以下で過剰のホルムアミドと
反応させることを特徴とする、次式 （式中ｎは０又は１、R¹は水素原子又はｎが
１の場合には４個までの炭素原子を有するアルキ
ル基、メトキシ基もしくはメチルチオメチレン基
をも意味し、そしてR²は５個までの炭素原子を
有するアルキル基を意味する）で表わされるＮ−
ホルミル−α−アミノ酸エステルの製法である。 本発明は、好ましくはそこに含有されるアンモ
ニアの一部が減圧下での処理により除去されてい
る、アミノニトリルの製造に際して得られる粗生
成物から出発する。 アンモニアの主要量を除去するための有利な操
作法については、たとえばベリヒテ・デル・ゲゼ
ルシヤフト・デル・コーレテヒニーク５巻1950年
324頁以下の報告がある。 アンモニアは少ないが前段反応で生成した水を
なお少なくとも含有している、得られたアミノニ
トリルを、一般式 R²−CH₂OH （） （R²は５個まで好ましくは３個までの炭素原子
を有するアルキル基を意味する）のアルコールの
存在下に、ガス状塩化水素を用いて、次の反応式 によりビスヒドロクロリドを経由し、さらに次
の反応式 により、α−アミノ酸エステルの塩酸塩にする
ことができる。 反応は160℃までの温度好ましくは室温ないし
120℃で進行する。必要なアルコール量は、アミ
ノニトリル１モルに対し1.5〜６モル好ましくは
２〜４モルであり、HC1量はアミノニトリル１
モル当り２〜４モル好ましくは2.1〜2.6モルであ
る（その場合残りの遊離アンモニアにより消費さ
れる量は考慮されていない）。 アミノニトリルをできるだけ低い温度で、たと
えば約10℃以下で反応させることが好ましく、そ
して多くの場合このような温度に水性の粗混合物
を保持することが推奨される。 得られた反応混合物を、次いで使用したアミノ
ニトリル１モルに対する１〜２モル好ましくは
1.1〜1.4モルのホルムアミドと反応させると、高
収率かつ高純度で次式 のホルミル化されたα−アミノ酸エステルが得ら
れる。 完全なホルミル化のためには、100℃以上好ま
しくは110〜130℃の温度が必要である。 特に本発明方法の長所は下記の点にある。 １ 塩化アンモニウムの分離のため溶剤の添加を
必要としない。 ２ 高級アルコールによるホルミルアミノ酸のエ
ステル化では、塩化アンモニウムが固体として
得られず、したがつて遠心分離により続く洗浄
工程で分離する必要がなく、水溶液としての分
離が可能である。 ３ 反応しなかつた若干量の塩化水素が、特に見
事な手段で過剰のホルムアミドにより、塩化ア
ンモニウム及び蟻酸エステルに変えられ、副生
物として取得される。 さらに本発明方法は、いわゆる「一容器反応」
として有利に実施され、そして一部新規なホルミ
ルエステルを卓越した収率で供給する。たとえば
特に最善化することなしに、すべての段階にわた
り91.3％までの収率が得られ、分留により99％ま
での純度が得られる。後記の第１表に既知方法と
の比較を示す。 Ｎ−ホルミルアミノ酸エステルは特に、たとえ
ばアンゲワンテ・ヘミ−77巻1965年492頁による
イソシアン酸エステルの合成のため、ならびにビ
タミンB₆の製造のための重要な中間体である、
５−アルコキシオキサゾールを合成するために用
いられる（ケーニツヒ及びボエールによる考察、
ヘーミツシエ・ツアイトウング100巻1976年107／
８頁参照）。 下記の実施例中に記載の化合物の構造（下記表
参照）は、それぞれ核磁気プロント共鳴分析によ
り、確定されている。

【表】 実施例 １ Ｎ−ホルミルグリシンイソブチルエステル 74.3％グリシンニトリル水溶液160g（２モル、
水２モル及びアンモニア0.1モルを含有）を、冷
却しながら50℃を越えないように、イソブタノー
ル518g（7.0モル）中のHC1ガス170g（4.66モル）
溶液に添加する。次いで４時間103℃で還流加熱
する。さらに２時間反応させたのち、徐々にホル
ムアミド117g（2.6モル）を加える。さらに2.5時
間還流下に109℃に保つたのち60℃に冷却し、水
720gを加え、有機層761gを分離する。有機層か
ら、炭酸ナトリウム水溶液による洗浄３回と蒸留
ののち、沸点113〜114℃／0.5ミリバールのＮ−
ホルミルグリシンイソブチルエステルが270g（収
率85％）得られる。 実施例 ２ Ｎ−ホルミルアラニンエチルエステル ０℃にした66.2％アラニンニトリル水溶液
105.8g（１モル、3.7％アンモニア／0.23モル及び
23.7％水／1.4モルを含有）を、実施例１と同様
にしてエタノール184g（4.0モル）中のHC191.2g
（2.5モル）の溶液に加え、４時間78℃に加熱し、
なお４時間この温度を保持する。次いでホルムア
ミド59g（1.3モル）を１時間かけて添加したのち、
オートクレーブ中で122℃及び4.3バールの自然発
生圧力下になお２時間処理する。室温で固体塩化
アンモニウム119.3g（2.23モル）を単離し、そし
て濾液から分留により、沸点95℃／0.3ミリバー
ルの99.2％エステルが120.3g（理論値の82.2％）得
られる。 実施例 ３ Ｎ−ホルミルアラニン−ｎ−プロピルエステル ０℃にした65.9％α−アラニンニトリル水溶液
106.3g（１モル、4.1％NH₃／0.26モルを含有）を、
実施例１と同様にしてｎ−プロパノール211g（3.5
モル）中のHC1 94.4g（2.6モル）溶液に加え、次
いで90℃に２時間加熱し、そしてさらに２時間90
℃を保持する。90℃で１時間かけてホルムアミド
59g（1.3モル）を添加し、そしてさらに117℃及び
２バールの発生圧力下に２時間処理する。60℃で
水363gを加え、有機相319gを分離する。この有
機相を、3.4％炭酸ナトリウム溶液各40gを用いて
２回洗浄し、真空で分留すると、沸点107〜110
℃／0.5ミリバールの97％（ガスクロマトグラフ
イーによる）のエステルが100.5g（理論値の61.3
％）得られる。 実施例 ４ Ｎ−ホルミルアラニンイソブチルエステル （工業的規模） ０℃にした78.0％α−アラニンニトリル水溶液
1525Kg（17.0キロモル、1.9％NH₃＝1.7キロモル
を含有）を、イソブタノール3585Kg（48.5キロモ
ル）中のHC1 1365Kg37.4キロモル）の溶液が導
入されている内容12000の容器に、50℃を越え
ないようにして流入させる。110℃に２時間加熱
し、次いでホルムアミド956Kg（21.25キロモル）
をポンプ供給し、さらに２時間還流下に保持す
る。約60℃に冷却し、水6073Kgを添加し、放置し
て有機相を分離し、これを３回水洗する。水性イ
ソブタノール中の44％溶液としてＮ−ホルミルア
ラニンイソブチルエステルが5761Kg（これは86.1
％の収率に当る）得られる。この純度99％の化合
物について、沸点98〜99℃／１ミリバール；
n^20/D：1.4448；d²⁵：1.022；n²⁵：28mPasの値が
得られる。 実施例 ５ ｎ−ホルミルアラニン−ｎ−ブチルエステル 実施例３と同様に操作し、０℃に冷却したα−
アラニンニトリル101.3gをｎ−ブタノール222g
（3.0モル）と反応させ、そして120℃で２時間ホ
ルミル化する。続く分留による仕上げ処理のの
ち、98.5％（GCによる）のｎ−ブチルエステル
（沸点113〜114℃／0.4ミリバール）が合計147.7g
（理論値の84.0％）が得られる。 実施例 ６ Ｎ−ホルミルアラニンイソアミルエステル ０℃にした65.9％α−アラニンニトリル106.3g
（１モル、4.1％NH₃／0.26モル含有）をイソアミ
ルアルコール269.4g（３モル）中のHC1 92.4g（2.6
モル）の溶液に、実施例１と同様に添加し、そし
て２時間以内に115℃に加熱する。次いで１時間
かけてホルムアミド59g（1.3モル）を流入し、２
時間還流（120℃）加熱する。60℃に冷却したの
ち、水363gを添加し、有機相388.5gを分離する。
この有機相を、3.5％炭酸ナトリウム溶液各40gを
用いて２回洗浄したのち、真空で分留すると、沸
点120〜124℃／0.4ミリバール97％（GCによる）
のエステルが162g（理論値の84.0％）得られる。 実施例 ７ Ｎ−ホルミル−α−アミノ酪酸イソブチルエステ
ル ０℃にした81.2％α−アミノ酪酸ニトリル
103.4g（１モル0.25％ NH₃／0.015モル含有）を、
イソブタノール222g（３モル）中の HC1 81.7g
（2.24モル）の20℃の溶液に、実施例１と同様に
添加し、２時間かけて104℃となし、還流下に3.5
時間保持したのち、ホルムアミド59g（1.3モル）
と反応させる。水の添加、相分離、洗浄及び分留
ののち、沸点125〜127℃／0.5ミリバールの99％
（GCによる）のエステルが162.1g（理論値の85.8
％）が得られる。 実施例 ８ Ｎ−ホルミルノルロイシンイソブチルエステル ０℃にした82％α−アミノカプロン酸ニトリル
水溶液136.6g（１モル、13.5％水／0.02モル／及び
0.5％アンモニア／0.04モル）を、実施例１と同
様にまずイソブタノール222g（３モル）中のHC1
87.4g（1.4モル）の溶液と、続いてホルムアミド
59g（1.3モル）と反応させる。仕上げ処理ののち、
有機相375gが得られる。これを分留すると、沸
点131〜132℃／0.3ミリバールのＮ−ホルミルノ
ルロイシンイソブチルエステルが合計180.6g（理
論値の84％の収率に相当）得られる。 実施例 ９ Ｎ−ホルミルロイシンエチルエステル ０℃にした78.2％ロイシンニトリル水溶液
120.5g（0.855モル、0.6％アンモニア／0.04モル含
有）を、実施例１と同様にしてエタノール184g
（4.0モル）中のHC1 85.5g（2.34モル）の溶液と反
応させ、３時間かけて82℃となし、そして４時間
この温度を保持する。１時間かけてホルムアミド
59g（1.3モル）を加え、そして密閉容器中120℃で
発生圧力（5.4バール）の下にさらに２時間反応
させる。60℃で水363gを加え、有機相230gが得
られる。この有機相から常法による仕上げ処理の
のち、沸点107〜109℃／1.5ミリバールの96％エ
ステルが合計105g（理論値の63％）が得られる。
この一見少ない収率は、エステル化剤（エタノー
ル）が相の間の溶解補助剤として作用することに
よるものである。したがつて水相からたとえば抽
出により、このホルミルエステルの残量を収得で
きる。 実施例 10 Ｎ−ホルミルロイシンイソブチルエステル ０℃にした82.1％ロイシンニトリル水溶液
50.7g（0.438モル、0.7％アンモニア／0.025モルを
含有）を、実施例１と同様にまずイソブタノール
111g（1.5モル）中のHC1 42g（1.15モル）の溶液
と、次いでホルムアミド21.5g（0.65モル）と反応
させる。常法による仕上げ処理ののち、洗浄され
た有機相180gが得られる。この相を分留すると、
沸点122〜125℃／0.4ミリバールの98.8％Ｎ−ホ
ルミルロイシンイソブチルエステルが合計87g
（理論値の91.3％の収率に相当）得られる。 実施例 11 Ｎ−ホルミル−メトキシ−α−アラニンイソブチ
ルエステル ０℃にした82.6％メトキシ−α−アラニンニト
リル121g（1.0モル、0.53％アンモニア／0.038モル
を含有）を、実施例１と同様にまずイソブタノー
ル222g（3.0モル）中のHC1 82g（2.25モル）の溶
液と、次いでホルムアミド59.5g（1.3モル）と反
応させる。仕上げ処理ののち有機相370gが得ら
れ、これを分留すると、沸点110℃／0.1ミリバー
ル、融点28〜30℃のＮ−ホルミルメトキシ−α−
アラニンイソブチルエステルが160.4g（理論値の
79％の収率）得られる。 実施例 12 Ｎ−ホルミル−メチオニン−イソブチルエステル ０℃にした79.4％メチオニンニトリル82g（9.5
モル、0.7％アンモニア／0.03モルを含有）を、
イソブタノール111g（1.5モル）中のHC1 42.5g
（1.16モル）の溶液に、30℃を越えないように冷
却しながら添加する。温度を60℃まで12時間かけ
て段階的に高め、次いでホルムアミド29.5g（0.65
モル）を流入し、還流加熱して３時間後に117℃
に達せしめる。常法による仕上げ処理（実施例１
参照）ののち、有機相380gが得られる。この有
機相を分留すると、沸点155〜160℃／0.3ミリバ
ールのＮ−ホルミルメチオニン−イソブチルエス
テルが81.6g（理論値の70％の収率）が得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 塩化水素と少なくともアミノニトリルがその
   シアンヒドリンから生成する場合に得られる量の
   水との存在下に、次式 （式中R¹は後記の意味を有する）のアミノニ
   トリルを対応するアルコールと反応させ、そして
   反応生成物を160℃以下で過剰のホルムアミドと
   反応させることを特徴とする、次式 （式中ｎは０又は１、R¹は水素原子又はｎが
   １の場合には４個までの炭素原子を有するアルキ
   ル基、メトキシ基もしくはメチルチオメチレン基
   をも意味し、そしてR²は５個までの炭素原子を
   有するアルキル基を意味する）で表わされるＮ−
   ホルミル−α−アミノ酸エステルの製法。 ２ ｎ−プロピル−、ｎ−ブチル−又はイソブチ
   ルエステルを製造することを特徴とする、特許請
   求の範囲第１項に記載の方法。 ３ アミノニトリル及びアルコールからの反応生
   成物を、ホルムアミドと100℃以上で反応させる
   ことを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載
   の方法。 ４ α−アラニンニトリルを使用することを特徴
   とする、特許請求の範囲第２項に記載の方法。