[go: up one dir, main page]

JPH035494A - 二量体エピポドフィロトキシングルコシド誘導体 - Google Patents

二量体エピポドフィロトキシングルコシド誘導体

Info

Publication number
JPH035494A
JPH035494A JP2128969A JP12896990A JPH035494A JP H035494 A JPH035494 A JP H035494A JP 2128969 A JP2128969 A JP 2128969A JP 12896990 A JP12896990 A JP 12896990A JP H035494 A JPH035494 A JP H035494A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkylene
compound according
etoposide
group
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2128969A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark G Saulnier
マーク　ジー　ソールニア
David R Langley
ディヴィッド　アール　ラングレイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of JPH035494A publication Critical patent/JPH035494A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 （１）発明の分野 本発明は二量体エピポドフィロトキシングルコシド誘導
体、それらの治療抗腫瘍使用、およびこれらの新薬剤を
含む薬学的剤層に関する。
（２）関連技術の説明 エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）　（Ｖ　Ｐ　−Ｌ　
６、Ｉａ）およびテニボシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）
　　（ＶＭ−２６、［ｂ）は天然に存在するリグナン、
ポドフィロトキシン（ｆｆ）から誘導される臨床的に有
用な抗癌剤である。命名目的に使用される位置番号系は
式■中に示される。エトポシドおよびテニボシドは４′
デメチル工ピポドフイロトキシン誘導体であり；エピポ
ドフィロトキシンは４−位置におけるポドフィロトキシ
ンのエピマーである。エトポシドおよびテニポシドは小
細胞肺癌、非リンパ球白血病および非精上皮腫精巣癌を
含む種々の癌の治療において活性である［ＡＭＡ医薬品
集（八ＭＡ’　ＤｒｕｇＢｖａｌｕａｔｉｏｎ）　、５
版、米国医師会、１９８３、シカゴ、イリノイ州、１５
５４〜５頁〕。
■ Ｉａ　　Ｒ’＝ＣＬ ！ｂ　　［ｔ’＝２−チエニル Ｈ ■ エトポシドがその細胞毒活性を与える機構の１つには事
実上ＤＮＡ鎖破壊を生ずるＤＮＡ−）ボイソメラーゼ■
複合体の安定化が含まれる。この型の作用はまた他の抗
腫瘍剤、例えば、エトポシドとは異なりＤＮＡインター
カレーターであるアトリア、マイシン、ミドキサシトロ
ンおよびｍ−ＡＭＳＡに対して認められた。二量体形態
のアドリアマイシン、ミドキサントロンおよびｍ−ＡＭ
ＳＡのインターカレータである。挿入９−アミノアクリ
ジン部分はＤＮＡに対する潜在的ビスーインタ−カー−
ターとして製造された。式■のポドフィロトキシン誘導
体はジャーナル・オブ・ファルマシューテ４カルーサイ
エンス（Ｊ、Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、）、１９８３．７
２　：　１１５８〜６１中に報告されたが、しかしこの
化合物は２３８８白血病に対して不活性であった。
発明の概要 本発明は式■、 ■ ■ 〔式中、Ｒ’およびＲ２はそれぞれＣ１〜ＩＱアルキル
であり；またはＲ’およびＲ２はそれらが結合している
炭素とともにＣ１〜６シクロアルキルを表わし；あるい
はＲ’がＨであり、Ｒ２がＣ１〜１゜アルキＪべＣ２〜
ｌｏアルケニル、０３〜６シクロアルキル、フリル、チ
エニル、Ｃｓ〜１０アリールおよびＣ１〜、アラルキル
からなる群から選ばれ；Ｙは＝Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（
Ｏ）　−ａ−Ｘ−ａ−Ｃ（Ｏ）　−（式中、ａ−Ｘ−ａ
は（ＣＩ〜１゜）アルキレンおよび（Ｃ２〜３）アルキ
レンジアミンからなる群から選ばれ；またはＸがＣ５〜
、シクロアルキル、０６〜，２アリール、５〜６員へテ
ロアリールおよび５〜６員の窒素含有脂肪族環からなる
群から選ばれ、ａが（Ｃ，〜、）アルキレンおよびアミ
ノ（Ｃ，〜、）アルキレンからなる群から選ばれる。）
である〕 の化合物を提供する。
本発明の他の観点は腫瘍含有宿主に式■の化合物の抗腫
瘍有効量を投与することを含む晴乳動物腫瘍を抑制する
方法を提供する。
本発明のなお他の観点は式■の化合物および薬学的に許
容できる担体を含む薬学的組成物を提供する。
発明の詳細な説明 こ＼に用いた用語「アリール」には、例えばフェニル、
ナフチルおよびビフェニルが含マレ；「ヘテロアリール
」には、例えばピリジル、フリル、チエニル、ピロリル
、ビＩＪミジニルなどが含まれ；　「窒素含有脂肪族環
」は、例えばピペラジン、ピペリジン、ピロリジンなど
であることができる。
弐■の化合物の好ましい態様においてＲ１はＨであり、
Ｒ２はメチルまたは２−チエニルである。
さらに好ましい態様において、リンカ−Ｙは−Ｃ（Ｏ，
）−１−Ｃ（Ｏ）　（ＣＨ２）　１〜．Ｃ（Ｏ）−１−
Ｃ（Ｏ）　ＮＨ（ＣＨ，）　２〜．Ｎ）ＩＣ（Ｏ）およ
び からなる群から選ばれる。最も好ましいリンカ−Ｙは−
Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）−である。
本発明の化合物は２工ピポドフイロトキシングルコシト
′単位の４７−ヒドロキシル基がジアシルリンカ−によ
り連結されてジエステルまたはビスカルバメートを形成
するか、あるいはカルボニル基により連結されてビスカ
ーボネートを形成するエピポドフィロトキシングルコシ
ドの二量体である。
エピポドフィロトキシングルコシド出発物質およびそれ
らの製法は米国特許第３．５２４．８４４号中に開示さ
れている。二塩基酸およびそれらのアシル化等借物並び
にビスアミンは市販され、または技術的に知られた常法
により容易に製造することができる。
ジエステル結合を有する二量体エピポドフィロトキシン
グルコシドは式Ｖ、 （式中、Ｒ’およびＲ２は前記のとおりである）の化合
物を約０．５当量のジガルボン酸ＨＤ２Ｃ−ａ−Ｘ−ａ
−ＣＤＪ　　（式中、ａ−Ｘ−ａは（Ｃ、−，０）アル
キレンであり；あるいはＸが前記のとおりであり、ａが
直接結合または（Ｃ，〜、）アルキレンである）、また
はそのアシル化等価物と反応させることにより製造され
る。アシル化剤はカルボン酸く好ましくは縮合剤例えば
ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）とともに使
用される）、対称または混合酸無水物、活性エステル、
活性アミド、酸ハロゲン化物などであることができる。
反応は好ましくは無水非プロトン性溶媒例えばアセトニ
トリル、塩化メチレン、アセトンおよびテトラヒドロフ
ラン中で行なわれる。好ましくは酸受容体が反応混合物
中に含まれ；適当な酸受容体（ま、例えば第三級アミン
塩基例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルア
ミン、ピリジンなど、または無機塩基例えば炭酸カリウ
ム、炭酸す）　ＩＪウムであることができる。反応は約
０〜約５０℃の温度で行なうことができ；反応温度およ
び時間は使用される反応物の性質による。我′々の経験
において、我々は酸塩化物とエピポドフィロトキシング
ルコシドとの間の反応を便宜に室温で行なうことができ
、反応は一般に２４時間以内に終ることを認めた。酸塩
化物がホスゲンまたはクロロギ酸トリクロロメチルによ
り置換されるとカーボネートニ量体（ｒＶ、Ｙ＝−（１
：（Ｏ）−）が得られる。
ビスカルバメート結合二量体は式Ｖの化合物とホスゲン
とを前記のような塩基の存在下に反応させ、相応する４
′−クロロギ酸エステルを発生させ、それをビスアミン
試薬の添加により反応液中にトラップさせることにより
製造される。ビスアミンはクロロギ酸エステル中間体の
塩素を置換できる２求核性窒素原子を持つ化合物であり
、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、ピペラジン
、１．４−ビス（アミノプロピレン）ピペラジンなどが
含まれることができるがしかしそれらに限定されない。
ビスアミンはエピポドフィロトキシングルコシド反応物
に関して半当量で使用される。
反応はジエステルの製造に対して前に記載した条件下に
行なうことができる。
上記一般操作は、用いる個々の反応物により改変できる
ことが理解されよう。反応溶媒、試薬ちよび条件は不適
当な実験でなければ当業者により確Ｓ忍されることがで
きる。
生物学的活性 本発明の代表的化合物を移植性マウスＰ３８８白血病に
対して評価した。
めすＣＤＦ、マウスにＰ３８８白血病の１０６腹水細胞
の腫瘍接種物を腹腔内に移植し、試験化合物の種々の用
量で処置した。４マウスの群を各用量水準に対して用い
た。生理食塩水で処置した１０マウスを各系列の実験中
に陰性対照として包含させ、６エトポシド処置マウスを
陽性対照として包含させた。薬物は第５および８日に腹
腔内に投与した（第０日は腫瘍移植の日である）。実験
の期間は４７〜５１日の範囲内である。各実験の終りに
各群に対する生存数を記録した。各群のマウスに対する
中間生存時間を決定し、抗腫瘍活性を薬物処置群の平均
生存時間（ＭＳＴ）と生理食塩水処置対照群のＭＳＴと
の比である％Ｔ／Ｃとして示した。１２５またはそれ以
上の％Ｔ／Ｃ値を示す化合物は一般にＰ３８８試験にお
いて有意な抗腫瘍活性を有するとみなされる。表■は上
記評価の結果を与え、表中に最大％Ｔ／Ｃおよび最大結
果を示す用量が含まれる。
実施例１ 実施例２ エトポシド ００ ００ ０ ７５ ３０ ６０ 実施例３ エトポシド ００ ００ ６０ ７０ 実施例４ エトポシド ８０ ００ ６５ ９５ 実施例５ エトポシド 　５０ ５０ １７ 〉５６７ 実施例６ エトポシド 　５０ ５０ ３０ 〉４８０ 実施例４の化合物はまためすＣ５７Ｂ／６マウス中の皮
下移植８１６黒色腫に対して評価した。
ｌＯマウスを試験化合物、エトポシド、および生理食塩
水対照の各用量水準に対して用い、薬物は第１．５およ
び９日に腹腔内に投与した。実施例４の化合物は２４０
ｍｇ／ｋｇ／用量で１４９の最大％Ｔ／Ｃを示し、同一
実験においてエトポシドは１２０ｍｇ／ｋｇ／用量で２
３０の最大％Ｔ／Ｃを示した。
上記マウス腫瘍データにより示されるように、本発明の
化合物は哺乳動物悪性腫瘍例えばｐ−３８８白血病およ
び８１６黒色腫の抑制に対する抗腫瘍剤として有用であ
る。
本発明はその範囲内に本発明の化合物の有効腫瘍抑制量
を不活性な薬学的に許容できる担体または希釈剤と組合
せて含む薬学的組成物を含む。そのような組成物はまた
他の活性抗腫瘍剤を含むことができ、投与の所望経路に
適する任意の薬学的形態に調製することができる。その
ような組成物の例には経口投与用の固体組成物例えば錠
剤、カプセル剤、丸剤、粉末薬および顆粒剤、経口投与
用の液体組成物例えば溶液、懸濁液、シロップ剤または
エリキシル剤、および非経口投与用の調製物例えば無菌
の溶液、懸濁液または乳濁液が含まれる。それらはまた
使用直前に無菌の水、生理食塩水または若干の他の無菌
の注射可能媒質中に溶解できる無菌の固体組成物の形態
に製造できる。
抗腫瘍剤として使用するための所与哺乳動物宿主に対す
る最適投与量および用法は当業者により容易に確認され
ることができる。もちろん、使用される実際の用量は選
択された個々の化合物、配合された組成物、投与の経路
並びに治療される個々の位置、宿主および疾患により変
動する。薬物の作用を修飾する多くの因子が、年令、体
重、性、食事、投与の時間、投与の経路、排出の速さ、
患者の状態、薬物組合せ、反応感受性および疾患の重さ
を含めて考慮されよう。
次の実施例中、プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクト
ル（ＣＤＣＩｌ、または０□０を内部標準として使用）
はプルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）　ＷＭ　３６０分光計で記
録した。赤外スペクトル（ＩＲ）はパーキン−エルマー
　（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ＞　　１８００フ一リエ
変換赤外分光光度計で測定した。「フラッシュクロマト
グラフィー」はステイル（Ｓｔｉｌｌ）　（ステイルは
か（Ｓｔｉｌｌ、　Ｗ、Ｃ１；　Ｋａｈａｎ、　ＪＡ、
；　Ｍｉｔｒａ、　Ｍ、）、ジャーナル・才ブ・オルガ
ニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）、
１９７８．４３．２９２３］により記載された方法を示
し、Ｅ、メルク（［Ｅ。
Ｍｅｒｃｋ）シリカゲル（２３０〜４００メツシユ）を
用いて行なった。次の実施例は単に、請求の範囲により
規定される発明の範囲を制限することな〈発明を示すた
めに提供される。
実施例１：ビスエトポシド（４′−アジペート）乾燥エ
トポシド（２，２５ｇ、　３．８２ミリモル）の乾燥ア
セトニトリル（２１０ｄ）中のＮ２下の磁気かくはん溶
液にＮ、　Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｏ，８２
−１４，７１ミリモル）を加え、次いで非希釈塩化アジ
ポイル（３６２ｍｇ、１．９８ミリモル）を２分間にわ
たり徐々に加えた。反応混合物を室温で１８時間かくは
んし、減圧で５０−の容量に濃縮し、酢酸エチル（１２
５Ｗ１１）で希釈し、ｐＨ５のリン酸塩緩衝液（１２５
ｒｎＩりで分配させた。有機層をＨ，０’（５０ｒｄ）
　　およびブライン（１００ｍｊ２）で洗浄し、乾燥し
くＮａ２ＳＯ４／ｈｓＯ４）、セライト　（Ｃｅｌｉｔ
ｅ）に通して濾過した。濾液にヘキサン１０−を加え、
−１０℃に冷却すると純表題化合物７８２ｍｇ（３２％
）が無色固体として生じた。第２収がさらに生成物５５
０ｍｇ（２２％）を与えた。
ＩＲ（ＫＢｒ）　１７７０　、１７３６．１６０２．１
５０７．１４８６．１４６５．１４２１．１３８１．１
３３８．１２３７．１１６０．１０４０．１００４ｃｍ
−３６０ＭＨｚ　　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　、）δ６
．８１（ｓ、　２Ｈ）　、６．５４（ｓ、　２）１）　
、６．２５（ｂｒ　ｓ、　４Ｎ＞、５．９７（ｄｄ、　
、４）１）、４．８８（ｄ、　　２Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ
）、４．７３　（ｑ、　　２Ｈ，Ｊ＝４．９ｆｌｚ）、
４．６４（ｄ、　　２）１．　　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４
．６２（ｄ、　　２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．４１（
ｍ、　　２Ｈ）　、４．２２（ｍ、　　２Ｈ）　　、４
．１５（ｄｄ、　　２Ｈ）、３．７４（ｍ、　　２Ｈ）
　　、３．６４（３，１２Ｈ）、３．５６（ｍ、　　２
Ｈ）　　、３．４３（ｍ、　　２Ｈ）　、３．３６−３
．３１（ｍ、　　４Ｈ）、３．２５（ｄｄ、　　２Ｈ，
Ｊ＝５、１　ａｎｄ　１４．　ｌ　Ｈｚ）、２．９０−
２．８２　（ｍ、　　２Ｈ）、２．６４　（ｄ。
２Ｈ，ＯＨ，Ｊ＝２．２　Ｈｚ）　　、２．６１（ｍ、
　　４Ｈ）　　、２．３５（ｄ。
２Ｈ，ＤＨ，Ｊ＝２．７　Ｈｚ）　　、１．８Ｆ３（ｍ
、　　４）ｌ）　　、１．３８（ｄ。
６Ｈ，Ｊ＝４．９　Ｈｚ）　　。
質量スペクトル（ＦＡＢ）　、ｍ／ｅ　、　１２８７（
Ｍ”　＋ｆｌ）。。
元素分析二計算値（Ｃ６，Ｈ７ｏＯ７，）　：Ｃ，５９
，７２；　　Ｈ，５，４８゜ 測定値”　　：　　Ｃ，５９，４２；　　Ｈ，５，６８
゜＊に、　　Ｆ、分析により測定された０、７８％Ｈ２
０により補正した。
実施例１中に記載した操作で、エトポシド（２，４０ｇ
、　４．０８ミリモル）、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（Ｏ，８８ｍｌ、　５．０５　ミリモル）およ
び塩化セバコイル（５０５ｍｇ、　２．１１ミリモル）
を用い、純表題化合物２．１０ｇ（７６，５％）が無色
固体として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）　１７７０．１７３７．１６０２．１５
０６．１４８６．１４６５．１４２１．１３８０．１３
３７．１２３６．１１５９．１１３２．１０３９．１０
０１０Ｏ４’ ３６０　ＭＨｚ　　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ６．８
１（ｓ、　２Ｈ）　、６．５３（ｓ、　２Ｈ）　、６．
２４（ｂｒ　ｓ、　４Ｈ）、５．９６（ｃｌ、　４Ｈ）
　、４．８８（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝３．３）１ｚ）、４．
７３（ｑ、　２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．６３−４．
６０　（ｍ、　４Ｎ）、４．４０（ｍ、　２Ｈ）　、４
．２１（ｍ、　２Ｈ）、４．１６（ｄｄ、　２Ｍ）、３
．７０（ｍ、　２Ｈ）　、３．６３（ｓ、　１２Ｈ）、
３．５５（ｍ、　２）１）　、３．４０（ｍ、　２Ｈ）
　、３．３５−３．２４（ｍ、　６ｆｌ）、２、８７−
２．８０　（ｍ、　２Ｎ）、２．８０（ｂｒ　ｓ、　２
Ｈ，０）ｌ）、２．６３（ｂｒ　ｓ、　２）１．　Ｄ）
ｌ）、２．５３（ｔ、　４Ｈ）　、１．７２−１．６６
（ｍ。
４Ｈ）、１．３７（ｄ、　６Ｎ、　Ｊ＝４．８　Ｈｚ）
、１．３７−１．３３　（ｍ、　８Ｈ）。
質量スペクトル（ＦＡＢ）　、ｍ／ｅ　Ｓ１３４３（Ｍ
”＋Ｈ）。
実施例３：ビスエトボシド４′−カーボネート実施例１
中に記載した操作で、エトポシド（２，，１０ｇ、　３
．５７ミリモル）、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ンおよびジホスゲン（３６２ｍｇ、１．８３ミリモル）
で用い、処理およびＣＨ，（ｊ！。
中の７〜８％ＣＨ，ＤＨによるシリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィー後に純表題化合物０．６２ｇ（２
９％）が得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）　１７．７５．１６０４．１５０７．１
４８６．１４６６．１４２２．１３４１Ｓ１２３７．１
１９７．１１５９．１１３１．１０９８．１０７７．１
０３７．１００２．９３１ｃｍ−’ ３６０　ＭＨｚ　　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣβ３）δ６．８
１（ｓ、　２Ｈ）　、６．５２（ｓ、　２Ｈ）　、６．
２６（ｂｒ　ｓ、　４ｆｌ）、５．９７（ｄ、　４Ｈ）
　、４．’８８（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、４．
７３（ｑ、　２Ｎ、　Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．６５４、
６１　（ｍ、　　４Ｎ）、４．３９（ｍ、　２Ｈ）　、
４．２２−′４．１４（ｍ、　　４Ｈ）、３．７Ｈｍ、
　２Ｈ）　、３．７０（ｓ、　１２Ｈ）、３．５５　（
ｍ、　２Ｈ）、３．４２（ｍ、　２Ｈ）　、３．３３３
−３−３０（、４）１）、３．２５（ｄｄ、　２Ｈ。
Ｊ＝５．２及び１４：２Ｈｚ＞、２．９０−２．８２　
（ｍ、　２Ｈ）、２．６９　（ｂｒｓ。
２１１、０ｆ（）　、２．３９（ｂｒｓ、　２Ｈ，０）
Ｉ）　、１．３７（ｄ、　６Ｈ，’　Ｊ＝５．０Ｈｚ）
。
質量スペクトル（ＦＡＢ）　、ｍ／ｅ　、　１２０２，
３４６７゜Ｃｓ５Ｈｓ２０□７は１２０２．３４７９を
必要とする。
実施例４：ビスエトポシド（４′−エチレンシアど− 乾燥エトポシド（２，００ｇ、　３．４０ミリモル）の
乾燥アセトニ）　ＩＪル（２２５−）中のＮ２気流下の
０℃における磁気かくはん溶液にＮ、　Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（１，３０ｄ、７．４８ミリモル）を
加え、次いでホスゲンの溶液（トルエン中１．９３Ｍ　
、　１．９４ｍ７！、３．７４ミリモル）を注入器によ
り速やかに加えた。０℃で５分後に反応混合物をエチレ
ンジアミン（１１３μｆ、１．７０ミリモル）を加えた
。１．５時間後、溶媒を減圧で除去し、固体残留物を酢
酸エチル（３００ｍｔ’）中に溶解し、１％水性ＨＣβ
　（２００ｄ）で分配させた。有機層を８２０　（１５
０ｄ）　、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１５０ｒｎ！
り、Ｎ２０　（１５，Ｏｍｊりおよびブライン（１５０
−）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ，）。Ｃ）１２ＣＬ
中の５％ＣＨ５叶溶離を用いるシリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけると純表題化合物１．１２
ｇ（５１％）が無色固体として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）　１７７５．１７３７．１６０４．１５
０８．１４９０．１４７０．１４３０．１３４０．１２
４０．１１４５．１１３３．１１００．１０８０．１０
４３．１０１０ｃｍ− ３６０ＭＨｚ　　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｌ＊／ｄｒｏｐ
　ｄ６−ＤＩＪＳＯ）　　δ６．８８（ｓ、　　２Ｈ）
　、６．６０（ｓ、　　２Ｈ）　、６．３３（ｂｒｓ、
　　４Ｈ）　、６．０５（ｄ、　　４Ｈ）　　、４゜９
６（ｄ、　　２Ｈ，Ｊ＝３．３）１ｚ）、４．８２（ｑ
、　　２Ｈ。
Ｊ＝４．９Ｈｚ）、４．７Ｈｄ、　２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ）、４゜６８（ｄ、　２Ｈ。
Ｊ＝５．３Ｈｚ）、４．４８（ｍ、　　２Ｈ）　、４．
３１−４．２２（ｍ、　　４８）、３．７９（ｍ、　　
２ｆｌ）　　、３．７５（Ｓ、　　１２Ｈ）、３．６４
　（ｍ、　　２Ｈ）　、３、５３−３．４７　（ｍ、　
　６Ｈ）、３．４２−３．３０　（ｍ、　　６Ｈ）、２
：　９９−２．９０（ｍ、　　２Ｈ）　　、２．８４（
ｂｒ　ｓ、　　２Ｈ，ＯＨ）、２．５９（ｂｒ　ｓ、　
　２Ｈ。
ＤＨ）　　、１．４６（ｄ、　　６Ｈ，Ｊ＝４．９　Ｈ
ｚ）　。
質量スヘクトル（ＦＡＢ）　、ｍ／ｅ　、１２８９．４
００９　（Ｍ”＋Ｈ）。
Ｃ６□ｆｌｓａＮＪｚ８は１２８９．４０３７を必要と
する。
実施例５：ビスエトポシド［：４”−（ビスーアミ４．
８８（ｄ、　　２Ｈ）　、４．７２（ｑ、　　２Ｈ）　
、４．６５−４．６１（ｍ、　　４Ｈ）４．３９（ｍ、
　　２Ｈ）、４．２２−４．１４（ｍ、　　４ｔｌ）、
３．６４　（ｓ、　　１２Ｈ）１．３７（ｄ、　　６Ｎ
、　　Ｊ＝５　Ｈｚ）　。
質量スペクトル（ＦＡＢ）　、ｍ／ｅ　、　１４２９　
（Ｍ”＋Ｈ）。
ＣｖｏＨｓＪ４０ｚａはＭ”　＝１４２８を必要とする
。
実施例６：ビスエトポシド［４’　−（１，３−ジ実施
例４中に記載した操作に従いエトポシド（２，００ｇ、
３．４０ミリモル）、乾燥アセトニトリル（２２５ｒｄ
り　、Ｎ、　Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１，４
２ｍ！！、８．１６ミリモル）、ホスゲン（トルエン中
１．９３Ｍ；２．１１ｍｊ２．４．０８ミリモル）およ
び１，４−ビスく３−アミノプロピル）ピペラジン（Ｏ
，３５ｍ１！、１．７０ミリモル）を用いた。３０分後
、溶媒を減圧で除去し、残留物をＣｆ１ａＣｊ！２（２
００ｍｇ）中に溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（
２００ｒｎｌ）　、Ｈ２Ｏ（２００ｍＮ）、およびブラ
イン（２００！ｎｌ）で分配させ、乾燥した（ＭｇＳＯ
＜）。ＣＨ２Ｃβ２中の１０％Ｃ’Ｈ，［］Ｈ溶離を用
いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにか
けると純表題化合物２．４３ｇ（７３％）が無色固体と
して得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）　　１７７５　　、１７４０、１６０５
、１５１０、１４９３、１４７０．１４３０．１３９０
．１３４０．１２４０．１２１８．１１６６．１１３５
．１１００．１０８０．１０４０．１０１０．９３７ｃ
ｍ−部分３６０　ＭＨｚ　　’ｆｌ　ＮＭＲ（ＣＤＣｊ
！　３）δ６．８０＜ｓ、　２Ｈ）、６．５２（ｓ、　
２Ｈ）　、６．２３（ｂｒ　ｓ、　４Ｈ）、５゜９６（
ｄ、　４Ｈ）、実施例４中に記載した操作に従い、エト
ポシド（２，００ｇ、　３．４０ミリモル）、乾燥アセ
トニトリル（２２５ｄ）　、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン（１，６６ｒｎｌ、　９．５１ミリモル）、
ホスゲンくトルエン中１．９３Ｍ：２．２９−１４．４
２ミリモル）′Ｊ６よび１，３−ジアミノプロパン（Ｏ
，１４−１１，６８ミＩＪモル）を用いた。実施例４中
に記載した操作による処理およびクロマトグラフィー後
に純表題化合物１．４１ｇ（６３，５％）が無色固体と
して得られた。
［Ｒ（にＯｒ）　１７７５．１７３７．１６０５．１５
１２．１４９０．１４７０．１４２７．１３４０．１２
４０．１２１８．１１６５．１１３５．１１００．１０
８０、１０４０．１００７．９３３　ｃｍ−’部分３６
０　ＭＨｚ　　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ２３）δ６，７９
（ｓ、　２Ｈ）、６．５２（ｓ、　２Ｈ）　、６．２３
（ｂｒ　ｓ、　４Ｈ）、５．９５（ｄ、　４Ｈ）、４．
８７（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝３．３　Ｈｚ）　、４．７３（
ｑ、　２Ｈ，Ｊ＝５　Ｈｚ）、４、６５−４．５９　（
ｍ、　４Ｈ）、４．３９（ｍ、　２Ｎ＞　、４．２２−
４．１２＜ｍ。
４Ｈ）　、３．７６（ｓ、　２Ｈ）　、３．６４（ｓ、
　　１２Ｈ）、３．５８−３．２０（ｍ、　１４Ｈ）、
２．９０−２．８２　（ｍ、　２Ｈ）、１．３６（ｄ、
　’６）１．　Ｊ＝５Ｈｚ）。
質量スペクトル（ＦＡＮ）　、ｍ／ｅ　、　１３０３．
４２１６゜Ｃ６３Ｈ，。Ｎ−０２ｓは１３０３．４１９
３を必要とする。
実施例７ 実施例１〜６中に記載した一般操作を、エトポシドの代
りにテニポシドを用いて繰返すと相応するテニポシドニ
量体が得られる。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ IV 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれＣ＿１＿〜＿１
    ＿０アルキルであり；またはＲ＾１およびＲ＾２はそれ
    らが結合している炭素とともにＣ＿５＿〜＿６シクロア
    ルキルを表わし；あるいはＲ＾１が水素であり、Ｒ＾２
    がＣ＿１〜＿１＿０アルキル、Ｃ＿２＿〜＿１＿０アル
    ケニル、Ｃ＿３＿〜＿６シクロアルキル、フリル、チエ
    ニル、Ｃ＿６＿〜＿１＿０アリールおよびＣ＿７〜＿１
    ＿４アラルキルからなる群から選ばれ；Ｙは−Ｃ（Ｏ）
    −または−Ｃ（Ｏ）−ａ−Ｘ−ａ−Ｃ（Ｏ）−（式中、
    ａ−Ｘ−ａは（Ｃ＿１＿〜＿１＿０）アルキレンおよび
    （Ｃ＿２＿〜＿３）アルキレンジアミンからなる群から
    選ばれ；またはＸがＣ＿３＿〜＿６シクロアルキル、Ｃ
    ＿６＿〜＿１＿２アリール、５〜６員ヘテロアリールお
    よび５〜６員の窒素含有脂肪族環からなる群から選ばれ
    、ａが（Ｃ＿１＿〜＿５）アルキレンおよびアミノ（Ｃ
    ＿１＿〜＿５）アルキレンからなる群から選ばれる）で
    ある〕を有する化合物。
  2. （２）Ｒ＾１がＨであり、Ｒ＾２がメチルまたは２−チ
    エニルである、請求項（１）記載の化合物。
  3. （３）Ｙが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ａ−Ｘ−ａ−Ｃ
    （Ｏ）−〔式中、ａ−Ｘ−ａは（Ｃ＿１＿〜＿１＿０）
    アルキレンおよび（Ｃ＿２＿〜＿３）アルキレンジアミ
    ンからなる群から選ばれ；またはＸがピペラジンであり
    、ａがアミノ（Ｃ＿１＿〜＿５）アルキレンである〕か
    らなる群から選ばれる、請求項（１）記載の化合物。
  4. （４）Ｒ＾１がＨであり、Ｒ＾２がメチルである、請求
    項（１）記載の化合物。
  5. （５）Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項（４）記載の化
    合物。
  6. （６）Ｙが−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ＿２）＿４−Ｃ（Ｏ）−
    である、請求項（４）記載の化合物。
  7. （７）Ｙが−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ＿２）＿８−Ｃ（Ｏ）−
    である、請求項（４）記載の化合物。
  8. （８）Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ＿２）＿２ＮＨＣ（Ｏ
    ）−である、請求項（４）記載の化合物。
  9. （９）Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ＿２）＿３ＮＨＣ（Ｏ
    ）−である、請求項（４）記載の化合物。
  10. （１０）Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求項（４）記載の化合物。
JP2128969A 1989-05-19 1990-05-18 二量体エピポドフィロトキシングルコシド誘導体 Pending JPH035494A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/354,956 US4965348A (en) 1989-05-19 1989-05-19 Dimeric epipodophyllotoxin glucoside derivatives
US354956 1994-12-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH035494A true JPH035494A (ja) 1991-01-11

Family

ID=23395617

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2128969A Pending JPH035494A (ja) 1989-05-19 1990-05-18 二量体エピポドフィロトキシングルコシド誘導体

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4965348A (ja)
EP (1) EP0398367A3 (ja)
JP (1) JPH035494A (ja)
KR (1) KR920002141B1 (ja)
AU (1) AU625211B2 (ja)
CA (1) CA2013425A1 (ja)
FI (1) FI902428A0 (ja)
PT (1) PT94091A (ja)
ZA (1) ZA903859B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997012895A1 (fr) * 1995-09-29 1997-04-10 Japan Science And Technology Corporation Nouveaux derives de composes d'anthracycline, et preparations medicamenteuses les contenant
US5686616A (en) * 1995-03-14 1997-11-11 Takasago International Corporation Process for preparing an optically active amine

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5034380A (en) * 1989-11-20 1991-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Alkoxymethylidene epipodophyllotoxin glucosides
IT1250692B (it) * 1991-07-23 1995-04-21 Procedimento per la preparazione di demetilepipodofillotossina- beta-d-glucosidi.
US5463040A (en) * 1994-06-28 1995-10-31 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Method of preparing etoposide
US6207673B1 (en) 1997-03-12 2001-03-27 The University Of North Carolina At Chapel Hill Covalent conjugates of topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors
US6051721A (en) * 1997-10-02 2000-04-18 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Ring E-modified analogues of(-)-podophyllotoxin and etoposide and a method for their synthesis
EP1229934B1 (en) 1999-10-01 2014-03-05 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US7342114B2 (en) * 2003-07-01 2008-03-11 California Pacific Medical Center Podophyllotoxin derivatives
US10087194B2 (en) 2015-10-27 2018-10-02 California Pacific Medical Center Podophyllotoxin derivatives and their use
CN106937529B (zh) 2015-10-27 2021-02-05 加州太平洋医疗中心 鬼臼毒素衍生物及其应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6613143A (ja) * 1965-09-21 1967-03-22
CH469000A (de) * 1965-12-14 1969-02-28 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Glucoside
US4567253A (en) * 1984-02-03 1986-01-28 Tony Durst 2-Substituted derivatives of podophyllotoxin and etoposide
US4609644A (en) * 1984-06-15 1986-09-02 St. Jude Children's Research Hospital Epipodophyllotoxinquinone glucoside derivatives, method of production and use
JPS61227590A (ja) * 1985-04-02 1986-10-09 Microbial Chem Res Found 新規４′−デメチル−４−エピポドフイロトキシン誘導体
JPS63150293A (ja) * 1986-12-12 1988-06-22 Nippon Kayaku Co Ltd エトポシド水溶性誘導体
US4916217A (en) * 1987-01-08 1990-04-10 Bristol-Myers Company Phosphorus containing derivatives of epipodophyllotoxin
US4853467A (en) * 1987-05-19 1989-08-01 Bristol-Myers Company Nitrogen containing derivatives of epipodophyllotoxin glucosides
US4874851A (en) * 1987-07-01 1989-10-17 Bristol-Meyers Company 3',4'-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives
US4904768A (en) * 1987-08-04 1990-02-27 Bristol-Myers Company Epipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphate derivatives
US4868291A (en) * 1987-08-20 1989-09-19 Bristol-Myers Company 4'-deshydroxyepipodophyllotoxin glucosides: synthesis and use
US4888419A (en) * 1987-08-31 1989-12-19 Bristol-Myers Company 3'-demethoxyepipodophyllotoxin glucoside derivatives
ZA886810B (en) * 1987-12-18 1989-08-30 Bristol Myers Co Epipodophyllotoxin glucoside 4'-acyl derivatives
US4912204A (en) * 1988-09-06 1990-03-27 Bristol-Myers Company Fluoro-substituted epipodophyllotoxin glucosides
CN1042362A (zh) * 1988-10-31 1990-05-23 布里斯托尔-米尔斯公司 表鬼臼脂素糖苷的磷酸和磺酸酯的制备方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5686616A (en) * 1995-03-14 1997-11-11 Takasago International Corporation Process for preparing an optically active amine
WO1997012895A1 (fr) * 1995-09-29 1997-04-10 Japan Science And Technology Corporation Nouveaux derives de composes d'anthracycline, et preparations medicamenteuses les contenant
CN1069099C (zh) * 1995-09-29 2001-08-01 科学技术振兴事业团 阿霉素的二聚物和三聚物

Also Published As

Publication number Publication date
KR900018131A (ko) 1990-12-20
FI902428A0 (fi) 1990-05-16
CA2013425A1 (en) 1990-11-19
ZA903859B (en) 1991-01-30
EP0398367A3 (en) 1991-04-10
US4965348A (en) 1990-10-23
AU625211B2 (en) 1992-07-02
AU5518390A (en) 1990-11-22
PT94091A (pt) 1991-01-08
KR920002141B1 (ko) 1992-03-12
EP0398367A2 (en) 1990-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69623745T2 (de) Derivate von DC 107
EP0174542B1 (de) Cis-Platin-Komplexe mit einem Pentaerythritderivat als Liganden, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltendes pharmazeutisches Mittel
AU2020294781A1 (en) Compounds for treatment of PD-L1 diseases
SA93130351B1 (ar) مشتقات إندولبيرولوكربازول
EP0939765A1 (de) Glycokonjugate von modifizierten camptothecin-derivaten(a- oder b-ring-verknüpfung)
CN113698401B (zh) β-榄香烯大环衍生物及其制备方法和应用
CA3135740A1 (en) Cancer treatments targeting cancer stem cells
JPH035494A (ja) 二量体エピポドフィロトキシングルコシド誘導体
EP2824108A1 (en) Tetracyclic anthraquinone derivatives
JPH0253795A (ja) 新規なエステル
IE59251B1 (en) Use of spergualin derivatives for the preparation of medicaments having immunosuppressive activity
RU2195451C2 (ru) Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе
CN110845559B (zh) 新型喜树碱衍生物及其制备方法和应用
CA1212670A (en) Water-soluble rifampicin derivatives
RU2257379C2 (ru) Производные n-деацетилтиоколхицина и содержащие их фармацевтические композиции
CN115703755B (zh) 2h-苯并吡喃-2-酮衍生物及其用途
NZ225089A (en) 3',4'-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives and pharmaceutical compositions
EP0320988A2 (en) Epipodophyllotoxin glucoside 4'-acyl derivative
CN113214238A (zh) 一类具有酰化哌嗪结构的吲哚恶二唑衍生物的制备和用途
CN101402640B (zh) 双酯化喜树碱衍生物及其制备方法和应用
JPH07502030A (ja) ７’−アミノーナフタザリン抗生物質誘導体類
JP3009716B2 (ja) 新規なカンプトテシン誘導体
EP1758904B1 (en) Flavopereirine derivatives for cancer therapy
JPH04264092A (ja) シクロトリホスファゼンのｎ，ｏスピロ環状誘導体とその製法および用途
US4845284A (en) Substituted 3-nitrobenzenesulfonamides useful as adjuncts in radiation therapy