[go: up one dir, main page]

JPH03505875A - レトロウイルス・プロテアーゼ結合ペプチド - Google Patents

レトロウイルス・プロテアーゼ結合ペプチド

Info

Publication number
JPH03505875A
JPH03505875A JP1507665A JP50766589A JPH03505875A JP H03505875 A JPH03505875 A JP H03505875A JP 1507665 A JP1507665 A JP 1507665A JP 50766589 A JP50766589 A JP 50766589A JP H03505875 A JPH03505875 A JP H03505875A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amino
hydroxy
5alk
oxo
methyl ester
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP1507665A
Other languages
English (en)
Inventor
ドライヤー，ジョフリー・ベインブリッジ
ハフマン，ウイリアム・フランシス
ミーク，トーマス・ダウニング
メトカフ，ブライアン・ワルター
ムア，マイケル・リー
Original Assignee
スミスクライン・ベックマン・コーポレイション
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by スミスクライン・ベックマン・コーポレイション filed Critical スミスクライン・ベックマン・コーポレイション
Publication of JPH03505875A publication Critical patent/JPH03505875A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/09—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/18—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3223—Esters of cycloaliphatic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06052—Val-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/081—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 レトロウィルス・プロテアーゼ結合ペプチド背景 レトロウィルス、すなわち、レトロウィルス科のウィルスはその遺伝物質をデオ キシリボ核酸よりもリボ核酸として輸送するウィルスの仲間である。また、ＲＮ Ａ腫瘍ウィルスとしても知られ、その存在はヒトや動物における広範な疾患に伴 っている。それらはラウス肉腫ウィルス（Ｒ３Ｖ）、ネコ白血病ウィルス（ＭＬ Ｖ）マウス乳腫瘍ウィルス（ＭＭＴＶ）　、ネコ白血病ウィルス（Ｆ　ｅ　ＬＶ ）、ウシ白血病ウィルス（ＢＬＶ）　、メイソジーファイザー・モンキーウィル ス（ＭＰＭＶ）　、サル肉腫ウィルス（ＳＳＶ）、サル獲得免疫不全症候群（Ｓ ＡＩＤＳ）、ヒトＴ−リンパ栄養ウィルス（ＨＴＬＶ−１，−１１）　、エイズ （ＡＩＤＳ）の病因物質であるヒト獲得免疫不全ウィルス（ＨＩＩ−１，ＨＩＶ −２）　、エイズ関連複合体その他の感染に伴う病状における原因物質と考えら れている。これらの症例の多くにおいて病原物質が単離されているが、このタイ プの感染の治療に有効な方法は未だ開発されていない。これらのウィルスのうち 、ＨＴＬＶおよびＨＩＶはとくによ（特徴づけられている。
細部では異なるが、全てのレトロウィルスはその全体構造が類似している。細胞 外ウィルス粒子はウィルス性糖蛋白が点在する外部膜、構造蛋白の芯部およびリ ボ核酸の一本鎖ゲツムからなる。レトロウィルス・ゲノムは５°　　ｇａｇ　　 Ｔ）０１−ｅｎｖ−３′　と称される特有の局所構成を有しており、ｇｅｇ領域 は該芯部構造蛋白をフードし、ｐｏｔ領域は逆トランスクリプターゼ、インテグ ラーゼおよびプロテアーゼのようなある種の臨界的ウィルス性酵素をコードし、 ｅｎＶ領域は外膜糖蛋白をコードする。ウィルスの複製は宿主細胞内のみで起こ り、宿主細胞の機能に依存する。この複製に臨界的なのは機能的ウィルス性蛋白 の生産である。蛋白合成はオーブン・リーディング・フレームのｇａｇ％ｐｏ！ およびｅｎｖリーディング・フレームに相当するポリ蛋白構造物への翻訳であり 、これは少なくともその一部でウィルス・プロテアーゼにより機能的蛋白に加工 される。ポリ蛋白の加工におけるウィルス・プロテアーゼにより与えられる蛋白 分解活性は宿主によっては与えることができず、レトロウィルスのライフ・サイ クルに必須である。事実、プロテアーゼを欠くレトロウィルスまたはその変異形 は感染性を欠くことが証明されている。カトウら（Ｋａｔｏｈ　　ｅｔ　　ａｌ 、）、パイロロジー（ｖ　ｉｒｏ　ｌ　ｏｇｙ）、１４５．２８０−９２　（１ ９８５）外参照。したがって、レトロウィルス・プロテアーゼの阻害はレトロウ ィルス疾患の治療法を提供する。
レトロウィルス・プロテアーゼはあまりよく特徴づけられていない。プロテアー ゼおよびそれらのポリ蛋白基質共にピリオン粒子から非常に低収率で回収される 。それらの活性を評価するためには、基質を与えて蛋白分解活性を表現させる必 要かある。蛋白分解活性の検定に天然の基質を使用することは基質の生産、精製 および定量らの欠点の多（は合成的に製造され、精製された小さいペプチドの使 用により克服できる。したがって、これらの酵素用の基質として使用できる小さ いペプチドの生産は非常に望ましく、かつ有利である。
プロテアーゼは蛋白およびポリペプチドのペプチド結合を切断する酵素である。
これらは大部分の生物系に存在し、代謝および調節の両方の機能に役立っている 。代謝におけるそれらの役割はポリペプチドをより小さなペプチド、究極的には その構成アミノ酸に加水分解することである。生物学的調節におけるそれらの役 割は広いきわたり、いくつかの報文の主題ともなっている。例えば、エイチ・ホ ルツアーら編、バイオロジカル・フンクション・オブ・プロテアーゼズ、（１９ ７９）参照。
それらの調節的役割のひとつは、ポリペプチドの翻訳後の加工による機能的蛋白 、酵素およびメゾイエターの生成である。それらの調節的機能に必須なのはポリ ペプチドに選択的に作用する能力である。この選択性は２つの因子から成り立っ ている。■）特定の基質に作用する能力、および２）特定のペプチド結合のみを 加水分解する能力である。構造的なレベルで、この基質特異性は一次アミノ酸配 列、基質ポリペプチドの局所的構造の結果物および切断部位のペプチド結合を形 成するアミノ酸の結果である。
いくつかのレトロウィルス・プロテアーゼについてのポリ蛋白天然基質における 推定的切断部位に関する配列情報は利用できる。しかしながら、レトロウィルス ・プロテアーゼについてのベブチ゛ド基質はこれまで知られていない。また、天 然基質の結合相互作用が未知であるため、どの長さのペプチドが受は入れられる のか予測するのがしばしば困難である。同様に、大きいポリペプチドの構造は小 さいペプチドのものよりも著しく異なりうるので、小さいペプチドにおいてどの アミノ酸配列が最適に結合するのか予測するのが困難である。
ウィルス性蛋白のアミノ酸配列決定による試験はレトロウィルス・プロテアーゼ についての切断領域中のある種の共通したアミノ酸残基を示唆している。例えば 、カセイ（Ｃａｓｅｙ）ら、Ｊ、Ｖｉｒｏ　１．　、５５．４１７−２３　（１ ，９８５）　ｉ；ＬＨＩＶ−１ツマｆ　ニアｐ２４蛋白のアミノ末端配列をＰｒ ｏ−Ｉ　１ｅ−Ｖａ　１−Ｇｌｎ　−Ａｓｎと開示し、ており、この切断部位に プロリン残基が含まれることを示している。ジマルゾ・ヴエロネス（ｄ　ｉＭａ 　ｒ　ｚｏ　　Ｖｅ　ｒｏｎｅｓｅ）　　ら、５ｃｉｅｎｃｅ、２３１．　１２ ８９−９０　　（１９８６）は逆トランスクリブターゼ（ＲＴ）の切断部位（＊ で示す）をＴｈ　ｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ＊−Ｐｒｏと提案しており、ＲＴ にプロリン・°ｒミノ末端を与えている。デボラフ（Ｄｅｂｏｕｃｋ）ら、Ｐｒ ｏｃ、Ｎａｔ　１．Ａｃａｄ、Ｓｃ　ｉ、ＵＳＡ、８４゜８９０３−０６　（１ ９８７）はＨＩＶ−１のプロテアーゼが自己触媒的であることを示唆しており、 該プロテアーゼのアミノ末端がＰｒｏ−Ｇｌｎ−１１ｅ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕの配列 を含むことを開示している。パール（Ｐｅａｒｉ）ら、Ｎａｔｕｒｅ、３２８， ４８２（１９８７）はレトロウィルスの大きな群についてのある種の芯前駆物質 ポリペプチド基質を比較し、レトロウィルス・プロテアーゼについて、Ｘ−Ｐｒ ｏで切断する配列選択を示唆している。ここに、Ｘは通常、芳香族アミノ酸（Ｐ ｈｅ、Ｔｙｒ）または大きな、疎水性アミノ酸（Ｍｅｔ、Ｌｅｕ）である。さら に、この配列が通常、いずれかの側で小さな、疎水性アミノ酸によりフラン÷ノ グされていることを示唆している。
多くのレトロウィルス・プロテアーゼの構造を、主にそれらのヌクレオチド構造 から推論した予想アミノ酸配列に基づいて試験されている。それらは一般にｐｏ ｔ領域の５°端、ｇａｇ領域の３′端またはこれらの２つの領域の間（ただし、 フレーム外）でコードされる。ヤスナガ（Ｙａｓｕｎａｇａ）ら、ＦＥＢＳ　　 Ｌｅｔｔ、１９９．２，１４５−４９　（１９８６）はレトロウィルス間の良好 な配列相同性を開示し、レンチウィルス科およびレトロウィルスのＩ（ＴＬＶ／ ＢＬＶ亜科の仲間におけるいくつかの高度に保存された配列を示している。
イー・コリにおいてレトロウィルス・プロテアーゼを発現される方法がデボラフ （Ｄｅｂｏｕｃｋ）ら、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ　１．Ａｃａｄ、Ｓｃ　ｉ、ＵＳＡ、 ８９０３−０６　（１９８７）および、ＨＩｖ−１ウイルスについて、グラベス （Ｇｒａｖｅｓ）ら、Ｐｒｏｃ。
Ｎａｔ　１．Ａｃａｄ、Ｓｃ　ｉ、ＵＳＡ、８５．２４４９−５３　（１９８８ ）により開示されている。
レトロウィルス・プロテアーゼの生化学的特徴づけは現在までほとんどなされて いない。しかし、カトウ（Ｋａｔｏｈ）ら、Ｎａｔウィルス・プロプアーゼは酸 プロテアーゼでありうることが示唆されている。これは酸プロテアーゼ阻害剤と して知られるペプスタチンＢＬＶ、ＭＭＬＶおよびＨＴＬＶに伴うレトロウィル ス・プロテアーゼの弱い阻害剤であることが証明されていることからの観察に基 づくものである。
レトロウィルス・プロテアーゼのプロテアーゼ阻害剤を製造する方法は米国特許 ４６３６４９２および４６４４０５５に開示されている。これによると、該プロ テアーゼの基質の切断部位アミノ酸配列に実質的に対応するトリおよびテトラペ プチドがＣ−末端ハロメチルケトン基を有するように修飾される。ハロメチルケ トンは反応性基であり、ペプチドが一旦結合すると該プロテアーゼと反応すると 考えられる。
レトロウィルス・プロテアーゼとは関係ないが、ウメザヮら（Ｊａｐａｎ　　Ｓ ｃｉ、Ｓｏｃ、Ｐｒｅｓｓ、ＰｒｏｔｅｉｎａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、ｐｐ ３−１５　（１９８３））は微生物培養濾液のスクリーニングにより種々の群の プロテアーゼの阻害剤を単離している。これらのペプチド阻害剤のある種のもの 、例えば、ベスタチン、アマスタチンおよびペプスタチンはｄ−アミノ酸でない 特別のアミノ酸を含む。これらの阻害剤は切断部位において蛋白分解酵素にたい する非加水分解性のＣ−Ｃ結合を存在させることにより機能するとかんかえられ る。
ストレプトマイセスの培養より単離されたペンタペプチド阻害剤であるペプスタ チンは広範に酸プロテアーゼを阻害することが証明され、レニンおよびペプシン を阻害するその能力から注目されている（ウメザワ（ＩＪｒ＋１ｅｚａｗａ）　 　ら、Ｊ、Ａｎｔ　１ｂｉｏｔ、、２３．２５９−２６３　（１９７０））。ペ プスタチンは、スタチンと称される特別なアミノ酸、（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミ ノ−３−ヒドロキシ−６−メチルへブタン酸をペンタペプチド（ＡＨＭＨＡ）の ２つの位置に含んでいる。この特別なアミノ酸はｄ−アミノ酸ではなく、ジペプ チド様の機能を有し、切断ペプチド結合の代わりに酵素にだいするＣ−Ｃ結合を 与えると考えられる。スタチンに含まれるペプチド誘導体はヒト・プロテアーゼ 、レニンおよびペプシンの阻害に使用されている（米国特許４４８１１９２）。
ヘフスタチンのレニンを阻害する活性を最適にする修飾がいくつかのグループで 行われている。リッチ（Ｒｉ　ｃ　ｈ）ら、Ｊ、Ｍｅｄ。
Ｃｈｅｍ、、２３．２７−３３　（１９８０）はペプスタチンに合したスタチン のキラリチーが結合に重要であることを示し、スタチンを修飾して構造と阻害活 性の関係を探っている。かくして、（３Ｓ。
４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸（ＡＨＰＰＡ） をスタチンの代わりにペプチドに合すると、スタチンと同様な作用を示すことが 証明されている。
一方、ペプチド結合の代わりにＣ−Ｃ結合を含む他の［ジペプチド類似体」がい くつかのグループにより合成され、研究されている。
これらの試みの多くは、ヒドロキシ基を有する炭素と、隣接する炭素の修飾によ るスタチンに近似した構造を含む。例えば、スタチンのオキソ誘導体（Ｊ、Ｍｅ ｄ、Ｃｈｅｍ、−，３０，９７６−８２（１９８７））、デスヒドロキシ誘導体 （Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、２３．２７−３３　（１９８０）’）　、リン含有 誘導体（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、１６０３−０９　（１９８７））および７／ ｌｚオロ誘導体（Ｊ。
Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、３０，１６１７−２２　（１９８７）；　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃ ｈｅｍ、、２０．２０８０−８７　（１９８６））が合成されそのレニンおよび ペプシン阻害能について報告されでいる。スタチンのカルボキシル基にたいする アルファに置換メチレン基を挿入した変形体も１／ニン阻害が報告されている（ ＥＰ−Ａ２２９６６７；　ＰＣＴ／ＷＯ３８１０５０５０：米国特許４６６５０ ５５　：　ＥＰ−Ａ１７３４８１）。これらの「ジペプチド類似体」はレニンお よびペプシンの阻害にばらばらの活性を示し、それらの特異活性が酵素への結合 を伝達する隣接基に依存していることを示している。これらの開示で採用されて いる合成法をここに参照文献として組み入れる。
プロテアーゼ活性を検定し、医薬用途にレトロウィルス・プロテアーゼ活性の阻 害剤を提供するために、レトロウィルス・プロテアーゼに結合するペプチドが必 要とされている。かかる医薬用途はこれまで治療できなかった疾患の治療を提供 する。
発明の概要 本発明は後記する式（Ｉ）で示される、レトロウィルス・プロテアーゼに結合す るペプチドからなる。１つの点で、これらのペプチドはプロテアーゼ活性の検定 用の基質として有用である。他の点で、これらのペプチドはウィルス・プロテア ーゼの阻害剤であり、これらの物質の感染に関係する疾患の治療に有用である。
本発明はまた、式（１）の化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組 成物である。
本発明はさらに、治療の必要な哺乳動物に有効量の式（１）の化合物を投与する ことからなるウィルス性疾患の治療法を構成する。
本発明はまたウィルス・プロテアーゼの検定法も提供する。
さらに、他の態様において、本発明は式（１）のペプチドの製造中間体として使 用でき、ウィルス・プロテアーゼによる分解に対してペプチドを抵抗性にする後 記する式（Ｉｌｂ）の化合物である。
発明の詳細な記載 本発明のペプチドは式（Ｉ）。
Ａ、−Ｂ−（Ｑ）ａ−（Ｃ）ｂ−（Ｄ）ｃ−Ｍ−（Ｗ）ｄ−（Ｘ）ｅ−Ｙ−Ｚで 示される化合物およびその医薬的に許容される塩である。
式中、ＡはＢｏｃＮＨＳＣｂｚＮＨ，Ｈ，Ｒ’Ｒ″Ｎ、Ｒ”Ｃ０ＮＲ゛またはＤ ｎｓＮＨあるいは、ａ、、ｂおよびＣがＯでＹが共有結合の場合、ＡはＨ，Ｂｏ ｃＳＣｂｚ、Ｒ”またはＲ″ＣＯである。
Ｂは１個以上のＤまたはＬ−アミノ酸、β−Ａｌａまたは共有結合である。
ＣおよびＤは同一または異なって、ＧｌｘＸＡｓｘ、Ａｌａ、、β−ＡｌａＳＡ ｒｇ、Ｇｌｙ、Ｉ　ｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈ　ｒ、Ｖａ　Ｉ、Ｍｅ 　ｔまたはＨｉｓである。
ＱはＤまたはＬ−アミノ酸で、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ。
Ｃｙｓ、ＡｒｇまたはＡｌａである。
ＷはＰｒｏまたはΔ３−デヒドローＰｒｏである。
ＸはＡｌａ、Ｇｌｙ、ｌｉｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ。
ＧｌｘまたはＡｓｘである。
Ｙは１個以上のＤまたはＬ−アミノ酸あるいは共有結合である。
ＺはＣｏ、Ｒ””、Ｃ０ＮＲ’　　Ｒ″”　、ＣＯＲ’　、ＣＨ，ＯＨ，ＣＨ， ＮＲ’　　Ｒ″”またはＨあるいは、ｄおよびｅがＯで、Ｙが共有結合の場合、 ＺはＯＲ””またはＮＲ’Ｒ””である。
ａ、　　ｂ、　　ｃ、　　ｄおにびｅは各々独立してＯまたは１、ただし、Ｃお よびｅは同時にＯではない。
ＭはＣｈａ、Ｐｈｅ　（４’Ｒ，）または−ＮＨＣＨＲ，Ｒ，−である。
ここに、Ｒ１は独立して、Ｃｌ−５Ａ　Ｉ　ｋ、（ＣＨ，）ｎＳＣ，、Ａ　ｌ　 ｋ。
（ＣＨ，）ｎＯｃＩ−５Ａ］ｋ、（ＣＨ２）ｎｃｓ−７７クロアルキルまたは（ ｃＨ，）　ｍｃａＨａ−Ｒａ　。
Ｒ６はハロゲン、ＯＲ’　、Ｎｏ、、ＮＨ，またはＨである。
Ｒ２は （Ｃ）！２）、＋、　ＣＨＲ３（ＣＨ２）ＩＴ、Ｃｏ＋、　Ｃｏ（ＣＨ２）ｒｎ Ｃｏ＋。
ＣＨＲ３ＣＨＲ３Ｉ（ＣＨ２）ｍＣｏ−、ＣＨＲ３ＣＨＲ３ＩＣＨＲｌ　（ＣＨ ２騙Ｃｏ−。
ＣＨＲ３ＣＨＲＩＣＨＲ’　（ＣＨ２１ｍＣｏ−、ＣＨＲ３ＣＨＲ’ＣＨＲ１（ ＣＨ２１，ｎＣｏ＋。
Ｃ０ＣＨＲ４ＣＨＲ’（ＣＨ２）ｎｔＣｏ−、Ｃ０ＣＦ２ＣＲ’Ｒ”（ＣＨ２） ｍｃｏ−、ＣＯ（Ｊ２（Ｃ）１２１ｍＣＯ−、ＣＨ−ＣＲ’ＣＨＲ’＋にＲ２） ｒｒ、Ｃｏ−、Ｃ０ＣＨ−、ＣＲ’（ＣＨ２）ｍＣｏ−。
Ｒ５およびＦ３゛　は各々独立してＯＨ，ＨまたはＮＨ，である。
Ｒ４はＯＨ，Ｈ，ＮＨ，または−〇である。
ｍは独立して０、ｌ、２または３である。
ｎは独立して１または２である。
ｐは０，１または２である。
Ｒ″はＨまたはＣ、、Ａ　ｌ　ｋである。
Ｒ”はＨまたはＣ，−、、Ａ　Ｉ　ｋである。
Ｒ”はＨｌＣ、−、Ａ　ｌ　ｋ　ＳＣ、−ｓシフ０フルキル、（ＣＨｔ）ｎｃｓ Ｈｓ、（ＣＨ，）ｎＣｓＨ，Ｎ、（ＣＨ，）ｎＯＨ，（ＣＨ，）ｎＮＨ，ｔ、た は（ＣＨ，）ｎＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ，： である。
本発明にはまた、本発明の化合物の医薬的に許容される付加塩、複合体またはプ ロトラグも包含する。プロトラグは、ｉｎ　　ｖｉｖ。
において式（Ｉ）の活性な粗化合物を放出するいずれかの共有的に結合した担体 と考えられる。通常の表記と異なる場合、式（Ｉ）におけるＡはペプチドの末端 アミン基を含み、Ｚはペプチドの末端カルボキシ基を含むこととする。Ａおよび ＺがＨの場合、ペプチドの末端残基は各々、「デス−アミノ」および「デスカル ボキシ」アミノ酸である。
この表現を用いると、ＡはＢに対応する残基の末端アミ７基を含むか、Ｂが共有 結合の場合、Ｑに対応する。あるいは、ａがＯでＢが共有結合の場合、Ｃに、Ｂ が共有結合でａおよびｂがＯの場合、Ｄに対応する。Ｂが共有結合で、ａ、ｂお よびＣがＯの場合・Ｍのアミ７基は式（１）中のＡによって特別に与えられるア シルまたはアルキル基で置換される。同様に、ＺはＹに対応するアミノ酸残基の 末端カルボキシル基を含むか、Ｙが共有結合の場合、Ｘに、あるいはＹが共有結 合でｄおよびｅが０の場合、Ｍの末端カルボキシル基は式（１）中に特別に与え られたＺに置換される。
式（１）の下付きのａ−ｃの操作で、該化合物の有用性を保持して、ペプチドの アミノ末端から残基を除いてもよいことを示すものとする。このような操作は逐 次的に進むことを意図しており、Ｙが共有結合でないかぎり、ａはＯでなく、ａ がＯでないかぎり、ｂは０でなく、ｂがＯの場合、ＣはＯでない。カルボキシル 基端において、ｅは、Ｙか共有結合てないかぎりＯでない。以下にさらに詳しく 記載するごとく、ｄは独立して働き、ＭがＣｈａまたはＰｈｅ　（Ｒ，）の場合 、１、Ｍか−ＮＨＣＨＲ，Ｒ２の場合、１またはＣ１好ましくは、０である。
本明細書ではペプチドを表現するのに用いる他の略号および記号は当該分野で通 常用いられるものである。
アミノ酸　　　　　　３文字コード　　　　　１文字コードアスパラギン　　　 　　　　　Ａｓｎ　　　　　　　　　　　Ｎアスパラギン酸　　　　　　Ａｓｐ 　　　　　　　　　　Ｄメチオニン　　　　　　　　Ｍｅｔ　　　　　　　　　 　Ｍフェニルアラニン　　　　　Ｐｈｅ　　　　　　　　　　Ｆプロリン　　　 　　　　　　　Ｐｒｏ　　　　　　　　　　　Ｐグルタミン　　　　　　　　Ｇ ｉｎ　　　　　　　　　　Ｑグルタミン酸　　　　　　　　Ｇｌｕ　　　　　　 　　　　　　Ｅグリシン　　　　　　　　　ｃｒｙ　　　　　　　　　　Ｇヒス タミン　　　　　　　　Ｈｉｓ　　　　　　　　　　Ｈイソロイノン　　　　　 　　Ｉｌｅ　　　　　　　　　　Ｉアスパラギンまたは　　　　Ａｓｘ　　　　 　　　　　　Ｂアスパラギン酸 グルタミンまたは　　　　　Ｇｌｘ　　　　　　　　　　　Ｚトリプトファン　 　　　　　Ｔｒｐ　　　　　　　　　　Ｗ従来の表現法に従って、アミン末端は 左、カルボキシ末端は右である。特に断らない限り、全のキシル・アミノ酸（Ａ 　Ａ）はＬ絶対配置のものとする。（４’　　Ｒ，）Ｐｈｅはフェニル環の４位 でＲ６により置換されてフェニルアラニンを示す。Ｒ６がＨの場合、残基はフェ ニルアラニンを構成し、Ｒ，が○Ｈの場合、残基はチロシンを構成する。β−Ａ ｌａは３−アミノプロパン酸を示す。Ｃｈａはンクロヘキシルアラニンを示す。
ＢｏＣはｔ−プチルオキシ力ルンホニル基、ＤｎＳはダンシル基、すなわち、■ −ジメチルアミノナフタレニー５−スルホニル、ＣｂＺはカルボベンジルオキシ 基、ＢｒＺは０−ブロモベンジルオキシカルボニル基、Ｃ１ｚはｐ−クロロカル ボベンジルオキシ基　Ｃ１，Ｚは２，４−ジクロロカルボベンジルオキシ基、Ｂ ｚｌはベンジル基、ＭｅＢｚｌは４−メチルベンル基、Ａｃはアセチル、Ａｌｋ またはＣ，、ＡｌｋはＣＩ−、アルキル、Ｐｈはフェニル、ＤＣＣはジシクロへ キシルカルボジイミド、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジン、ＨＯＢＴは１−ヒ ドロキシベンゾトリアゾール、ＮＭＭはＮ−メチルモルホリン、ＤＴＴはジチオ トレイトール、ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸塩、ＤＩＥＡはジイソプロピ ルエチルアミン、ＤＢＵは１，８−ジアゾビシクロ［５，４，０］　ウンデカ− ７−エン、ＤＭＳＯはジメチルホルホキンド、ＤＭＦはジメチルホルムアミドお よびＴＨＦはテトラヒドロフラノを示す。ＨＦはフッ化水素酸およびＴＦＡはト リフルオロ酢酸ヲ示ス。本明細書におけるＣ　Ｉ−、アルキルにはメチル、エチ ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチ ル、ペンチル、イソペンチルが包含される。本発明の化合物において用いる、カ ルホン酸側鎖を有するＡｓｐおよびＧｌｕには遊離のカルボン酸、Ｃｌ−５アル キルおよびベンジルエステル側鎖を包含する。Ｃ、、、Ａ　ｌ　ｋは１〜１８個 の炭素を有する直鎖および分岐鎖のいずれのアルキルも包含する。
本発明のペプチドは天然基質の結合を模倣した様式でウィルス・プロテアーゼと 結合する。該ペプチドは一般にドデカペプチドかそれより小さいものである。し かし、式（１）に示すような−Ｑ−Ｃ−Ｄ−Ｍ−Ｗ−Ｘ−て定義される残基を含 むより長いペプチドも活性と考えられ、不発明範囲のものである。ペプチドの推 定切断部位に最も近い、Ｍ−Ｗで示される残基は結合にとって非常に重要である 。Ｘは好ましくは中性または酸性アミノ酸である。好適には、ＸはＡｌａ、Ｇｌ ｙ、Ｉ　ｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａ　ｌ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、ＧｌｘまたはＡｓｘである 。バリンが特に適当である。Ｄは好ましくは中性で疎水性アミノ酸であるか、Ａ ｓｐおよびＳｅｔのようなある種の親水性アミノ酸残基でもよい。Ｇｌｎ、Ａｓ ｎ、Ａｌａ、　　β−Ａｌａ、Ｉ　ｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａ　ｌおよびＭｅｔが好ま しい。Ｇｌｎ、ＡｓｎおよびＡｌａが特に好ましい。Ｃに相当する残基は中性、 酸性または塩基性アミノ酸のいずれてもよい。Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ 、Ｓｅｒ、Ａｌａ、　　β−ＡＩａ、、Ａｓｎおよびｃｒｙが好適である。Ｇｌ ｎ、ＡｓｎおよびＡｌａがＣとして特に好ましい。残基ＱはＤ−またはＬ−３ｅ 　ｒ、Ｔｈｒ、ＡｓｐまたはＨｉｓのような親水性の残基が好ましい。特に、Ｔ ｈｒおよびＳｅｔが好ましい。
Ｂは１個以上の親水性または疎水性のアミノ酸でよく、あるいは、より短いペプ チドにおいては共有結合でもよい。Ｂの異同は臨界的ではなく、水溶性およびエ キソペプチダーゼに対する抵抗性のようなペプチド全体に与える望ましい物理化 学的、生化学的特性により残基を選択できる。Ｄ−アミノ酸の選択はしばしば該 Ｄ−アミノ酸がペプチドの末端に存在するとき、エキソペプチダーゼに対する抵 抗性を付与する。Ｂが共有結合の場合、ＱがＤ−アミノ酸であると有利なことが ある。Ｂが共有結合でない場合、Ｂは好ましくは、ＡＩａ、　　β−Ａｌａ、Ｇ ｌｙ、Ｉ　Ｉｅ、Ｖａ　ｌ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｘ 、Ａｓｘ、Ｃｙｓ、ＳｅｒまたはＴｈｒから選ばれる１または２個のＤ−または Ｌ−アミノ酸である。
レトロウィルス・ペプチダーゼと結合する本発明の最小のペプチドを製造するに は、Ｂは共有結合が好ましい。
Ｙは１個以上のアミノ酸または共有結合とすることができる。１個以上のアミノ 酸の場合、親水性でも疎水性でもよい。１〜３個の残基が好ましいが、より長く てもよい。Ｂにおけると同様に、Ｙの残基はペプチドに望ましい生化学的および 物理化学的特性を与えるのに使用できる。これにより、疎水性残基の使用は所望 の溶解特性を与えるのに、カルボキシ末端のＤ−アミノ酸はエキソペプチダーゼ に対する抵抗性の付与に使用できる。好ましいＹは、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｉ　Ｉｅ 、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｖａ　Ｉ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ。
Ｓｅｒ、Ｃｙｓ、ＧｌｘまたはＡｓｘから選ばれる１〜３個のアミノ酸である。
本発明のより小さいペプチドには、Ｙは共有結合でもよいが、単一のアミノ酸が 特に適当である。Ａｌａ、Ｇｌｙ、ＩＩｅ、Ｍｅｔ、Ａｒｇ、ＡｓｘおよびＶａ ｔが好ましい。バリンが特に好ましい。
ＭがＣｈａまたはＰｈｅ　（４’　　Ｒ，）およびｄが１のペプチドは基質とし て作用でき、より小さいペプチドに加水分解される。基質は一般にいずれの長さ のものでもよいが、６〜９残基のものが好ましい。これらはプロテアーゼ活性の 検定に都合よ（用いられる。加えて、これらは天然のウィルス基質と競合でき、 それによりウィルスの複製を阻害し、ｉｎ　　ｖｉｖｏにおける疾患の進行を阻 害する。
しかし、代謝的不安定性のため、作用の持続は短いかもしれない。
典型的には、これらのペプチドは適当な緩衝媒体中で該ペプチドにプロテアーゼ を作用させることによりプロテアーゼ活性の検定に使用できる。活性の分析はペ プチドの加水分解切断を検出することにより行える。このような方法の１つは生 成ペプチドまたはその誘導体の少なくとも１つの分離およびその定量から構成さ れる。
このような検定において、シリカゲル、オクタデンル７ラン、セファデックス、 イオン交換樹脂または吸着樹脂のような通常の固体担体を用いるクロマトグラフ ィ一手段がペプチド生成物の分離に使用できる。生成物の検出／定量は紫外線吸 収または他の分光分析により行える。別法として、１個以上のアミノ酸における トリチウムまたは１３Ｃラベルのような放射性同位元素をペプチドに組み込むか 、置換することにより放射能により検出／定量が行える。さらに別法として、ペ プチドのアミノ末端のダンシル基のような蛍光残基を組み合わせることにより蛍 光検出／定量が行える。蛍光マーカーに加えて、カルボキシ末端の３−（４−Ｎ −メチルビリジル）プロピルオキンエステルのような、ペプチドにクエンチング 剤を組み込むフルオロダン（Ｆｌｕｏｒｏｇｅｎｉｃ）法もプロテアーゼ活性の 検定に有用である。かかる方法は、例えば、タン（Ｄｕｎｎ）ら、Ａｎａ　１． Ｂｉｏｃｈｅｍ、、１２９，５０２　（１９８３）に記載されており、活性の連 続的モニターを提供している。これらのフルオロゲニノク法は加水分解生成物の 分離を要することなく直接、加水分解を観察できる利点を有する。
ＭかＣｈａまたは（４’　　Ｒ，）ＰｈａＯ本発明のペプチドのプロテアーゼ結 合活性はその基質として作用する能力で示される。っぎの表にこれらのペプチド の基質動態を示す。
第１表 ｒＨＩＶプロテアーゼへのペプチド結合のｘ質動ａ化合物　　　　　Ｒｅ１．　 　　　　Ｋｍ　　　　　Ｋｃａｔ実施例Ｎｏ、　’　　　　Ｖｏ　　　　　（ｍ Ｍ）　　　　（ｍ　ｉ　ｎ−’）１　　　　　　１．０　　　　　６．７４２３ ９　　　　　　１．０　　　　　６．９　　　　４１４０　　　　　　．３５　 　　　８．６　　　　　１６４１　　　　　　　ｎｅｇ、”　　　　　−−４２ ユ、３４　　　　　　　１．９　　　　　　　２１４３　　　　　　．４８　　 　　　２０　　　　３０４４　　　　　　．４Ｂ　　　　　２．２．５４５　　 　　　　　　　　．４６　　　　　　　１１　　’　　　　　　　２１４６　　 　　　　　　　１．２３　　　　　　２．３　　　　　　　１２４７　　　　　 　　　　　、．３６　　　　　　　　　Ｂ　　　　　　　　１５４８　　　　　 　　　　１．０　　　　　　　６゜８　　　　　　３５４９　　　　　　　　　 　．６５　　　　　　６．０　　　　　　　１Ｂ、４５０　　　　　　　　　　 　．３２　　　　　　　５．０　　　　　　　　　１．８５４　　　　　　　　 　．３９　　　　　’、７１　　　　　　　　２．０３５５　　　　　　　　　 。８６　　　　　　６．５　　　　　　　２３．０５６　　　　　　　　　１． ４５　　　　　　　１．２　　　　　　３１５７　　　　　　　　　ｎｅｇ　、 　”　　　　　　　−−５９，５６３，３８，０ ６０，５４８，０１Ｂ ６１　　　　　　　　　　．５１　　　　　　　２．３　　　　　　　　６．４ ６２　　　　　　　　　　　　、　Ｏ５−−６３，０４５４，９１，８ ６４１，２４−− ６５，１１１９１４ ６６１，２５１１，７１８３ ９５ｎｅｇ　、★　　　　１２．８　　　　　　　５．３９６　　　　　　　　 　　　．３４　　　　　　１７．７　　　　　　　　９０．４９Ｂ　　　　　　 　　　　　　、１６　　　　　　２５　　　　　　　　　６５９９　　　　　　 　　　　　．０９　　　　　　　６．２　　　　　　　　　１．４１００　　　 　　　　　　　　。０４５　　　　　１．８　　　　　　　　　　　．３８１０ １　　　　　　　　　　．０６　　　　　　６．２　　　　　　　　　　７．８ １０２　　　　　　　　１．２７　　　　　　７．７　　　　　　　　９６１１ ０　　　　　　　１．２９　　　　　９．８　　　　　　　１０３１１１　　　 　　　　　１．３３　　　　　３４　　　　　　　　　３７４１１５　　　　　 　　　　　．４８　　　　　　７．１　　　　　　　　　１６１１８　　　　　 　　’　ｎｅｇ、★　　　　　−−１１９ｎｅｇ、”　　　　３０　　　　　　 　　　　−１２１　　　　　　　　　．８０　　　　　’　　　　、９６　　　 　　　　１６．６注・＊ｎｅｇ　　無視てきる −　せず 他の点で、ＭがＣｈ　ａまたはＰｈｅ（４°　Ｒ，）のこれらの基質ペプチドは ウィルス・プロテアーゼと結合するアミノ酸配列を発見するためのインジケータ ーとして有用であり、これにより蛋白分解活性が阻害される。ウィルス・プロテ アーゼに結合するかかるペプチドを当該ペプチドの加水分解を妨げるように修飾 することはプロテアーゼ活性の阻害をより長く持続させる手段を提供する。
したがって、本発明の化合物の池の群にはＭが−ＮＨＣＨＲ，Ｒ１−のペプチド が含まれる。これらのペプチドはα−アミノ酸ではない非天然アミノ酸を含む。
これらのペプチドは基質と同様なペプチド結合を持たず、そのため、これらは天 然基質の結合を模倣した様式でプロテアーゼと結合するが、加水分解に抵抗する 。２−９　個の残基のペプチドが適当である。３−６個の残基のペプチ１′が好 まし。
い。好ましくは、非天然アミノ酸が７ペブチド様に作用できるので、Ｍは−Ｎ） ｉＣＨＲ，Ｒ，−１ｄはＯで、Ｗはない。好ましいＬつの具体例において、Ｒ６ は 式中、Ｒ’　、　　Ｒ１，Ｒ３’　、　　ｍおよび０は式（［）と同意義である 。
このましい具体例において、Ｒ８はＣＨｔ　Ｃｓ　Ｈ４Ｒ−であり、Ｒ７はＣＨ （０１−ｔ）ＣＨ，ＣＩ−（、ＣＯ−である。適当には、式（１）のペプチドは −Ａ　ｌ　ａ−Ｎ［（ＣＨ（ＣＨ，Ｐｈ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ，ＣＨ。
Ｃ０−Ｖａ　１−Ｖａ　ｌ−の部分構造を有する。
ウィルスに感染した、または潜在的に感染した動物に段毎する場合、ウィルス・ ポリ蛋白の加工用にウィルスがフードするプロテアーゼにＩｔ＜存するが、ウィ ルスの？Ｊ！　！Ｒが阻害され、疾患の進行が妨げられる。種々のレトロウィル スのポリ蛋白にフンセンサス配列の存在が明らかな限り、阻害剤または基質はそ れらのレトロウィルスにたいして広く活性でありうる。肝炎ウィルスのようなウ ィルスのフードするプロテアーゼに依σするＤ　Ｎ　Ａウィルスはかかる治療Ｃ 千感受性でありうる。
つぎの化合物が包含されるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
２−（アセチルーセリルグルタミニルアスパラギニル）アミノ−３−フェニルプ ロピル−プロリルバリル　バリンアミド２−（セリルグルタミニルアスパラギニ ル）アミノ−３−フェニルプロピル−プロリルバリル　バリンアミド２−（アセ チルーセリルグルタミニルアスパラギニル）アミノ−３−ヒドロキン−１−オキ ソ−５−フェニルペンチルプロリルバリル　バリンアミド ２−（アセチルーセリルグルタミニルアスパラギニル）アミノ−３−ヒドロキシ −１−オキソ−５−フェニルペンチルバリル　バリンアミド ２−（セリルグルタミニルアスパラギニル）アミ／−３（Ｓ）−ヒドロキン−１ −オキソ−５−フェニルペンチルバリル　１　（リンアミド ２−（（２−ｔ−ブトキシカルボニル−セリルアラニルアラニル）アミ／−１− オキソ−３−フェニルプロピル）シクロペンチルカルボニルバリル　バリンメチ ルエステル ２−　（２−（、セリルアラニルアラニル）アミノ−１−オキソ−３−フェニル プロピル）シクロペンチル−カルボニルバリル　／ザリンメチルエステル　トリ フルオロ酢酸塩 ２−　（２−（ｔ−ブトキシカルボニル−セリルアラニルアラニル）アミノ−１ −ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）シクロペンチルカルボニルバリル　バリ ンメチルエステル２−　（１−ヒドロキシ３−フェニル−２−（セリルアラニル アラニル）アミノプロピル）シクロペンチルカルボニルバリル　バリンメチルエ ステル　トリフルオロ酢酸塩 ２−（（］、−］メトキンー１−２−フェニル−１−（ｔ−ブトキノカルボニル −セリルアラニルアラニル）アミン）エチル）ホスフィニル）シクロペンチルカ ルボニルバリル　バリンメチルエステル２−（（１−ヒドロキン−１−（２−フ ェニル−１−（セリルアラニルアラニル）アミン）エチル）ホスフィニル）ンク ロベンチルカルボニル−バリル　バリンメチルエステル５−（ｔ−ブトキシカル ボニル−セリルアラニルアラニル）アミノ−４−ヒドロキシ−１−オキソー６− フエニルヘキジルーバリルバリンメチルエステル ５−（ｔ−ブトキシカルボニル−セリルアラニルアラニル）アミノ−４−ヒドロ キン−１−オ十ジー６−（４−ヒドロ牛ジフェニル）へキシル−バリル　バリン メチルエステル４−（ｔ−ブトキシカルボニル−セリルアラニルアラニル）アミ ノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−５−フェニルペンチル −バリル　バリンメチルエステル塩酸塩４−（セリルアラニルアラニル）アミノ −２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−５−フェニルペンチルバ リル　バリンメチルエステル塩酸塩 ４−（セリルアラニルアラニル）アミノ−２，２−ジフルオロ−１、３−ジオキ ソ−５−フェニルペンチル−バリル　バリンメチルエステル塩酸塩 ５−（ｔ−ブトキシカルボニルセリルアラニルアラニル）アミノ−４−ヒドロキ ７−６−　（４−ヒドロキシ）フェニル−１−オキソ−へキンルーバリルアミド ５−（（カルボベンジルオキシ−Ｄ−セリル）アラニルアラニル）アミノ−４− ヒドロキシ−１−オキソ−６−フェニルペンチルバリル　バリンメチルエステル ５−（（Ｄ−セリル）アラニルアラニル）アミノ−４−ヒドロキシ−１−オキソ −６−フェニルペンチルバリル　バリンメチルエステル ５−（ｔ−ブトキシカルボニルセリルアラニルアラニル）アミノ−６−（４−ヒ ドロキシ）フェニル−４−ヒドロキシ−１−オキソ−へキシルバリル　バリン ５−（セリルアラニルアラニル）アミノ−６−（４−ヒドロキシ）フェニル−４ −ヒドロキシ−１−オキソ−へキシルバリル　バリン塩酸塩 ２−（（１−ヒドロキシ−２−（セリルアラニルアラニル）アミノ−３−シクロ ヘキシル）−フロビル）シクロベンクンカルボニル−バリル　バリンメチルエス テル塩酸塩２−（（２−（ｔ−ブトキシカルボニルセリルアラニルアラニル）ア ミノ−１−オキソ−３−フェニルプロピル）シクロペンチルカルボニルバリル　 バリンアミド ２−（２−（セリルアラニルアラニル）アミノ−１−オキ゛か−３−フェニルプ ロピル）シクロペンチルカルボニルバリルバリンアミド　トリフルオロ酢酸塩 ２−　（２−＜ｔ−−ｉトキシカルボニルーセリルアラニルアラニル）アミノ− １−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）シクロペンチルカルボニルバリル　バ リンアミド ２−　（１−ヒドロキシ−３−フェニル−２−（セリルアラニルアラニル）アミ ノプロピル）シクロペンチルカルボニルバリルバリンアミド　トリフルオロ酢酸 塩 ２−　（、（１−メトキシ−１−（２−フェニル−１−（ｔ−ブトキシカルボニ ル−セリルアラニルアラニル）アミノ）エチル）ホスフィニル）ンクロペンチル 力ルポニルバリルバリンアミド２−（（１−ヒドロキシ１−（２−フェニル−１ −（セリルアラニルアラニル）アミノ）エチル）ホスフィニル）シクロペンチル カルボニル−バリル　バリンアミド ５−（ｔ−ブト牛ジカルボニルーセリルアラニルアラニル）アミノ−４−ヒドロ キシ−１−オキソ−６−フエニルヘキジルーバリルバリンアミド ５−（ｉ−ブト牛ジカルボニルーセリルアラニルアラニル）アミノ−４−ヒドロ キシ−１−オキソ−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）ヘキシル−バリル　バリ ンアミド ４−＜ｔ−ブトキシカルボニル−セリルアラニルアラニル）アミノ−２，２−ジ フルオロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−５−フェニルペンチル−バリル　バリ ンアミド塙酸塩４−（セリルアラニルアラニル）アミ／−２，２−ジフルオロ− ３−ヒドロキシ−１−オキソ−５−フェニルペンチル−バリル　バリンアミド塩 酸塩 ４−（セリルアラニルアラニル）アミノ−２＋　２−ジフルオロ−１，３−ジｔ ４７−５−フェニルペンチルーバリル　バリンアミド塩酸塩 ５−（カルボベンジルオキシ−Ｄ−セリル）アラニルアラニル）アミノ−４−ヒ ドロキシ−１−オキソ−６−フエニルヘキジルーバリル　バリンアミド ５−　（（Ｄ−セリル）アラニルアラニル）アミノ−４−ヒドロキン−１−オキ ソ−６−フエニルヘキジルーバリル　バリンアミド５−（ｔ−ブトキシカルボニ ルセリルアラニルアラニル）アミノ−６−（４−ヒドロキシ）フェニル−４−ヒ ドロキシ−１−オキソ−ヘキシル−バリル　バリンアミド ５−（セリルアラニルアラニル）アミノ−６−（４−ヒドロキシ）フェニル−４ −ヒドロキシ−１−オキソ−ヘキシル−バリル　バリンアミド塩酸塩 ２−（（１−ヒドロキシ−２−（セリルアラニルアラニル）アミノ−３−シクロ ヘキシル）プロピル）シクロベンクンカルボニル−バリル　バリンアミド塩酸塩 （４Ｓ、５Ｓ）−５−（、アラニルアラニル）アミノ−４−ヒドロ牛シー１−オ キソ−６−（４−ヒドロキンフェニル）へキシル−バリル　バリンメチルエステ ル酢酸塩 （４Ｓ、５Ｓ）−５−（（カルボベンジルオキシ−β−アラニル）アラニル）ア ミノ−４−ヒドロキシ−１−オキソ６−　（４−ヒドロキシフェニル）へキンル ーバリル　バリンメチルエステル（４，Ｓ、５Ｓ）−５−（、（β−アラニル） アラニル）アミノ−４−ヒドロキン−１−オキソ−６−（４−ヒドロキシフェニ ル）へキンルーバリル　バリンメチルエステル塩酸塩（４Ｓ、５Ｓ）−５−（ア ラニルアラニル）アミノ−４−ヒドロキン−１−オキソ−６−シクロへキノルー へキンルーバリル　バリンメチルエステル （４Ｓ、５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシアラニルアラニル）アミノ−４− ヒドロキシ−１−オキソ−６−フエニルヘキジルーバリル　バリンメチルエステ ル （４Ｓ、５Ｓ）−５−（アラニルアラニル）アミノ−４−ヒドロキシ−１−オキ ソ−６−フェニルへキンルーバリル　バリンメチルエステル （４Ｓ、５Ｓ）−５−（アラニルアラニル）アミノ−４−ヒト０キシ−１−オキ ソ−６−（４−ヒドロキンフェニル）ヘキンルーバリル　バリンアミド酢酸塩 （４Ｓ、５Ｓ）−５−（（カルボベンジルオキシ−β−アラニル）アラニル）ア ミノ−４−ヒドロキン−１−オキソ−６−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキシル −バリル （４Ｓ，５Ｓ）　−５−　（　（β−アラニル）アラニル）アミノ−４−ヒドロ キシ−１−オキソ−６−　（４−ヒドロキシフェニル）ヘキシル−バリル　バリ ンアミド塩酸塩 （４Ｓ．５Ｓ）−５−　（アラニルアラニル）アミノ−４−ヒドロキン−１−オ キソー６−ンクロヘキシルーヘキンルーバリル　バリンアミド （４Ｓ，５Ｓ）−５−　（カルボベンジルオキシアラニルアラニル）アミノ−４ −ヒドロキシ−１−オキソ−６−フエニルヘキンルーバリル　バリンアミド （４Ｓ，５Ｓ）−５−（アラニルアラニル）アミノ−４−ヒドロキン−１−オキ ソ−６−フエニルヘキフルーバリル　バリンアミド（４Ｓ，５Ｓ）−５〜（カル ボベンジルオキシアラニル）アミノ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−６−フエニ ルヘキフルーバリルバリンメチルエステル （４Ｓ，５Ｓ）−５−　（アラニル）アミン−４−ヒドロキン−１−オキソ−６ −フェニルへキシル−バリル　バリン酢酸塩（４Ｓ，５Ｓ）−５−　（ｔ−ブト キシカルボニルアラニル）アミノ−４−ヒドロキン−１−オキソ−６−　（４− ヒドロキシフェニル）へキシル−バリル　バリンメチルエステル（４Ｓ，５Ｓ） 　−５−アラニルアミノ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−６−（４−ヒドロキシ フェニル）へキンルーバリル　バリンメチルエステル酢酸塩 （４Ｓ，５Ｓ）　−５−　（、カルボベンジルオキシアラニル）アミノ−４−ヒ ドロキ／−１−オキソ−６−フエニルヘキンルーバリルバリンアミド （４Ｓ、５Ｓ）−５−（アラニル）アミノ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−６− フエニルヘキンルーバリル　バリンアミド（４Ｓ、５Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシ カルボニル）アラニル）アミノ−４−ヒドロキン−Ｉ−オキシ−６−（４−ヒド ロキシフェニル）ヘキンルーバリル　バリンアミド （４Ｓ、５Ｓ）−５−（アラニル）アミノ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−６− （４−ヒドロキンフェニル）ヘキシル−バリル　バリンアミド酢酸塩 （４Ｓ、５Ｓ）−５−アミノ−６−（４−ヒドロキン）フェニル−４−ヒドロキ ン−１−オキソ−へキンルーバリル　バリンベンジルエステル塩酸塩 （ＩＲ，２Ｒ）−２−（（（ＪＳ、２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−アミノ−３− ７クロへキシル）プロピル）−シクロペンタ７カルボニルーバリル　バリンメチ ルエステル塩酸塩（４Ｓ、５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキン−１−オキソ− ６−フエニルヘキジルーバリル　バリンメチルエステル塩酸塩（４Ｓ、５Ｓ）− ５−（ｔ−ブトキンカルボニル）アセノー４−ヒドロキシ−１−オキソ−６−フ エニルヘキンルーバリル　バリンメチルエステル （４Ｓ、５Ｓ）−５−アミノ−６−（４−ヒドロキシ）フェニル−４−ヒドロキ シ−１−オキソ−ヘキシル−バリル　バリンアミド塩酸塩 （ＩＲ，２Ｒ）−２−（（（ｉｓ、２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−アミノ−３− シクロヘキシル）プロピル）−シクロペンタンカルボニル−バリル　バリンアミ ド塩酸塩 （４Ｓ、５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−６−フエニルヘキ ジルーバリル　バリンアミド塩酸塩（４Ｓ、５Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボ ニル）アミノ−４−ヒドロキン−１−オキソ−６−フエニルヘキンルーバリル　 バリンアミド （５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシアラニル）アミノ−４−ヒドロキシ−１ −オキソ−６−フエニルヘキジルーバリン　イソブチルアミド （５Ｓ）−５−（ミリスチル）アミノ−４−ヒドロキン−１−オキソ−６−フェ ニルへキシル　バリン　イソブチルアミド（５Ｓ）−５−（、カルボベンジルオ キシアラニルアラニル）アミノ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−６−フェニルへ キシル　バリフキソー６−フェニルへキシル　バリン　イソブチルアミド５−（ カルボベンジルオキシアラニル）アミノ−４−ヒドロキン−２−メチル−１−オ キソ−６−フエニルヘキジルバリル　バリンメチルエステル ７−メチル−５−（カルボベンジルオキシアラニル）アミノ−３゜４−ジヒドロ キシ−２−フェニル−Ｉ・−オキソ−オクチルバリンイソブチルアミド ５−（カルボベンジルオキシアラニルアラニル）アミノ−４−ヒドロキシ−１− オキソ−６−フェニルへキシルバリン　イソブチルアミド ５−（カルボベンジルオキシアラニルアラニル）アミ／−６−フェニル−４−ヒ ドロキシ−（１−オキソ）へキシル−バリル　バリンカルボベンジルオキシアラ ニル−（３−ヒドロキシ−５−アミノ−６−フェニル）ヘキサノイルーバソルー （４−アミノメチル）ピリジン ５−（カルボベンジルオキシアラニルアラニル）アミノ−４−ヒドロキシ−６− フェニル（１−オキソ）ヘキシル−バリンイソブチルアミド （４Ｓ、５Ｓ）−５−（メトキシカルボニルアラニルアラニル）アミノ−６−フ ェニル−４−ヒドロキシ−１−オキソーへキジルーバジノル　バ１．７ン （４Ｓ、５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシアラニルアラニル）アミノ−６− フェニル−４−ヒドロキン−１−オキソ−へキンルーバリル　バリン （４Ｓ、５Ｓ）−５−（アラニルアラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロ キン−１−オキソ−へキシル−バリル　バリン（４Ｒ３，５Ｓ）−５−（（ｔ− ブトキンカルボニル）イソロイシル）アミノ−７−メチル−４−ヒドロキシ−１ −オキソ−オクチル−ロイ／ルー（○−ベンジルンアスパラギン酸メチルエステ ルおよび （４Ｒ３，５Ｓ）−５−（（ｔ−ブトキシカルボニル）インロイノル）アミノ− ７−メチル−４−ヒドロキシ−１−オキソ−オクチル−ロインルーアスパラギン 酸メチルエステル。
ある種の個々に好ましい化合物はっぎのとおりである。
（４Ｓ、５Ｓ）　−５−（カルボベンンルオキンーγラニルアラニル）アミノ− ６−フェニル−４−ヒドロキン−１−オキソへキシルバリル　バリンメチルエス テル （４Ｓ、５Ｓ）　　５　　（アラニルアラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒ ドロキン−１−オキソ−へキシルバリル　バリンメチルエステル （４Ｓ、５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキンアラニル）アミノ−６−フェニル −４−ヒドロキン−１−オキソ−へキンルハリルバリンメチルエステル （４Ｓ、５Ｓ）−５−（アラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−１ −オキソ−へキシルバリル　バリンメチルエステルおよび （４Ｒ，５Ｓ−５−（（ｔ−−ブトキシカルボニル）イソロイシル）アミノ−７ −メチル−４−ヒドロキン−１−オキソ−オクチル−ロイシル−（０−ベンジル ）アスパラギン酸メチルエステルならび（ここれらのカルボニ／酸およびカルボ キンアミド。
本発明のペプチドは適宜のアミノ酸残基をカップリングさせ、所望により、保護 基を除去し２、所望によりペプチドのアミノまたはカルホキ／末端を修飾するこ とにより製造される。これらは、好ましくは、メリーフィールドの固相技術（Ｊ 、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、。
８５．２１４９　（１９６４）　）で製造されるが、公知の溶液法も採用できる 。溶液法または固相法と溶液法の組ろ合わせを収束（ｃ。
ｎｖｅｒｇｅｎｔ）合成に採用てき、ジー、トリー、テトラ−またはペンタ−ペ プチド・フラグメントを固相法または溶液法で製造し７、他のジー、トリーまた はテトラ−ペプチドとカップリングさせ、さらに溶液法で修飾する。［固相法ペ プチド合成（Ｓｏｌｉｄ　　Ｐｈａｓｅ　　Ｐｅｐｔｉｄｅ　　５ｙｎｔｈｅｓ ｉｓ）Ｊや［ペプチド合成（Ｐｅｐｔｉｄｅ　　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊのよう な文献に開示されている方法を本発明のペプチドの製造に使用できる。
各アミノ酸またはペプチドはペプチド分野で公知の方法により適当に保護される 。Ｂｏｃまたはカルボヘンシルオキシ基がアミノ基、特に、α位のアミ７基を保 護するのに好ましい。ベンジル基または適宜に置換されたベンジル基はシスティ ンまたは池のチオール含有アミノ酸のメルカプト基あるいはセリンまたはスレオ ニンのヒドロキシ基の保護に用いられる。トシルまたはニトロはＡｒｇのグアニ ジンまたはＨｉｓのイミダゾールの保護に、適宜に置換されたカルボベンジルオ キシ基またはベンジル基はＴｙｒ、ＳｅｒまたはＴｈｒのヒドロキシあるいはリ ジンのε−アミノ基の保護に使用できる。
適宜に置換されたカルボベンジルオキンまたはベンジル基はクロロ、ブロモ、ニ トロまたはメチルでオルトおよび／またはバラ置換されたもので、該保護基の反 応性の修飾に使用する。システィンおよび他の含硫アミノ酸はチオアルキルまた はチオアリールとジスルフィドを形成させて保護することもできる。Ｂｏｃ基を 除いて、最も都合よくは、保護基は温和な酸処理では除去されないものである。
これらの保護基は公知の接触水素添加、液体アンモニア中のナトリウムまたはＨ Ｆ処理により除去される。
固相法を使用する場合、カルボキシ末端から開始し、ペプチドのアミン末端の方 へ逐次ペプチドを構築していく。固相合或は、保護アミノ酸のＣ末端をベンズヒ ドリルアミン樹脂（ＢＨＡ）、メチルへ７ズヒドリルアミン樹脂（ＭＢＨＡ）ま たはクロロメチル樹脂（ＣＭＲ）のような適当な樹脂に、米国特許４２４４９４ ６に記載のごとく共有結合させて開始される。生成ペプチドのカルボキシ末端が カルボキンアミドの場合には、ＢＨＡまたはＭＢＨＡ担体樹脂を用いる。ＣＭＲ は、一般に、生成ペプチドのカルボキシ末端かカルボキシ基の場合に使用するが 、これはまたカルホキジアミドまたはエステルの製造にも使用できる。
第１の保護アミノ酸（ＡＡ）を所望の樹脂にカップリングさせたら、温和な酸処 理によりアミ７基を加水分解し、第２の保護ＡＡの遊離力ルホキン基をこのアミ ７基にカップリングさせる。中間体を単離することなく、所望のペプチドか形成 するまでこの操作を逐次行う。生成したペプチドは、ついて、いずれの順序でも よいが、脱保護および／または樹脂からの分離を行うことができる。
ＣＭＲ担持ペプチドのＨＦまたはＨＢ　ｒ／酢酸による処理はペプチドを樹脂か ら分離し、かつカルボン酸の形態のカルボキシ末端アミノ酸を生ずる。ＣＭＲ担 持ペプチドのアルコール性溶媒中でのアンモニアまたはアルキルアミンでの処理 によりカルボキシ末端にカルボキンアミドまたはアルキルカルボキンアミドが生 ずる。
エステルが所望の場合、ＣＭＲ樹脂をトリエチルアミンの存在下、メチル、エチ ル、プロピル、ブチルまたはベンジルアルコールのような適当なアルコールで処 理してペプチドを樹脂から分離すると共に、直接エステルを製造する。
本発明のペプチドのエステルは、カルボン酸前駆体から常法により製造すること もできる。典型的には、酸触媒の存在下でカルボン酸をアルコールで処理する。
別法として、カルボン酸を酸ノ１０ゲン化物、活性無水物もしくはエステルのよ うな活性アシル中間体に変え、好ましくは、塩基の存在下にアルコールで処理す ることができる。
担体樹脂からペプチドを外す好ましい方法は、アニソールまたはジメトキンベン ゼンのような適当はカチオン・スカベンジャーの存在下、樹脂担持ペプチドを乾 燥ＨＦで処理することである。この方法は、チオアルキル基保護硫黄を除いて、 全ての保護基を除去し、かつ同時にペプチドを樹脂から外す。このようにして、 ＣＭＲから加水分解されたペプチドはカルボン酸であり、ＢＨＡから外したペプ チドはカルボキシアミドとして得られる。
公知のごとく、ペプチドの末端アミン基の修飾のためにアルキル化またはアセチ ル化が行われる。これらの修飾は該アミノ酸をペプチドに合する前に行うことが でき、あるいは、ペプチドが合成され末端アミ７基が生じた後で、ただし保護基 の除去前に行うことがでる。
典型的には、アセチル化は、第三級アミンの存在下、対応するアルキル酸のアシ ルハライド、無水物または活性エステルを用い、遊離のアミ７基に対して行う。
モノアルキル化は、リチウムまたはナトリウム　シアノボロハイドライドのよう な温和な還元剤の存在下、適当は脂肪族アルデヒドまたはケトンによるアミ７基 の還元的アルキル化により都合よく行われる。ンアルキル化はアミン基を塩基の 存在下に過剰のアルキルハライドで処理して行うことができる。本発明の長鎖ア ルキルおよびアラル基はそのリピド膜に対する親和性から有利と考えられる。例 えば、ミリスチル化およびステアリル化が有用である。
ペプチドの溶液合成はアミド結合を生成させる常法により行える。
典型的には、遊離カルホキシル基を有するＢｏｃ−アミノ酸を、所望により、１ −ヒドロキンベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）やジメチルアミノピリジン（ＤＭ ＡＰ’ｌのような触媒の存在下、Ｎ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド （ＤＣＣ）のような適当なカルボジイミド・カップリング剤を用い、遊離アミン 基を有する保護アミノ酸とカップリングさせる。保護Ｂｏｃ−アミノ酸の遊離カ ルボキシル基の活性エステル、無水物または酸ハライドの形成、ついで、所望に より塩基の存在下における保護アミノ酸の遊離アミ７基との反応のような他の方 法も適当である。例えば、保ｉ！Ｂｏｃ−アミノ酸またはペプチドを、Ｎ−メチ ルモルホリン、ＤＭＡＰまたは三級アミンのような塩基の存在下、塩化メチレン やＴＨＦのような乾燥溶媒中、インブチル　クロロホルメートで処理して「活性 無水物」を生成し１、これをさらに第二の保護アミノ酸またはペプチドの遊離ア ミ７基と反応させる。この方法により得られたペプチドは常法によりそのアミン またはカルボキシアミドで選択的に脱（”＆ＭＪてき、同様な方法により他のペ プチドまたはアミノ酸とカップリングさせる。
ペプチドが完成したら前記と同様に、白金やパラヂウム触媒の存在下での水素添 加、液体アンモニア中のナトリウム、フ、化水素酸またはアルカリによる処理で 保護基を除去できる。
溶液合成においては、ペプチドの末端カルボキシル基の保護にエステがしばしば 使用される。これらは、水性アルコール性溶液中、水酸化カリウムまたは炭酸ナ トリウムのようなアルカリ金属の水酸化物または炭酸塩で処理してカルボン酸に 変えることができる。酸は前記のごとく、活性アシル中間体を経て、エステルに 変えることができる。
本発明のアミドおよび置換アミドは同様にしてペプチドのカルボン酸から製造で きる。すなわち、アンモニアまたは置換アミドを活性アシル中間体と反応させて アミドを得ることができる。ＤＣＣのようなカップリング剤の使用がカルボン酸 自体および適当なアミンから置換アミドの生成に都合よい。
加えて、本発明のメチルエステルは、メタノール溶液中、アンモニアまたは置換 アミンで処理することにより、直接アミドまたは置換アミドに変えることができ る。ペプチドのメチルエステルのメタノール溶液をアンモニアで飽和させ、加圧 反応器内で撹拌し、ペプチドの単純なカルボキンアミドを得る。カルボキンアミ ドはエステルよりも安定であり好ましい。
ペプチドのＭ残基を構成するアミノ酸はフェニルアラニン、その誘導体または− ＮＨＣＨＲ，Ｒ，−て示される非天然アミノ酸を含む。
フェニルアラニンの誘導体には、チロシン、（Ｏ−Ｃ，、アルキル）チロシン、 ４′−ハロフェニルアラニン、４′　−二トロフェニルアラニンおよび４゛−ア ミノフェニルアラニンが包含される。
Ｍが−ＮＨＣＨＲ，Ｒ，の本発明のペプチドの合成に有用な中間体は式（ｌｅａ ）： （エエａ） て示される。
式中、Ｒ，は独立して、Ｃ，、Ａ　ｌ　ｋ、（ＣＨ，ンｎ　Ｓ　Ｃ＋−ｓＡ　ｌ 　ｋ、（ＣＨ＋）　ｎ　ＯＣ＋−ｓＡ　ｌ　ｋ、（ＣＨｔ）ｎｃｓ−７シク０フ ル＋ルまたは（ＣＨｚ）　ｍ　ＣａＨａ　Ｒａ　：Ｒａはハロゲン、ＯＲ’　、 Ｎｏｔ、ＮＨ，ｔり、Ｉｉ！−１；Ｒ１は （ＣＨ２）、−、ＣＩ（Ｒ３（ＣＨ２１，Ｃｏ＋、　Ｃｏ（ＣＨ２）ｒｌＩＣｏ ＋。
ＣＨＲ３ＣＨＲ３１（Ｃ８２１ｍＣｏ−、ＣＨＲ３ＣＨＲ３１ＣＨＲ４（ＣＨ２ ）ＩＴ、Ｃｏ−。
ＣＨＲ３ＣＨＲＩＣＨＲ’　（Ｃ）＋２１１ＴＩＣｏ　＋、　ＣＨＲ３ＣＨＲ’ ＣＨＲ１（ＣＨ２）ｍＣｏ−。
Ｃ０ＣＨＲＩ　ＣＨＲ’　Ｉ　ＣＨ２）　ｍｃｏ−Ｃ０ＣＦ　２ＣＲ’　Ｒ”　 （ＣＨ２１ｍｃｏ−ｔ　Ｃ０ＣＦ２　（ＣＨ２）　ｍｃｏ−■ ＣＨ”Ｃ０ＣＨＲＩ（Ｃ）！２輻Ｃｏ＋、　　Ｃ０ＣＨ−ＣＲ’（ＣＨ２）ｍＣ ｏ−。
ＣＨ２５（０）ｐＣＨＲ’（Ｃ）！２）ＩＴＩＣｏ−、ＣＨ２ＮＲ’ＣＨＲ”（ ＣＨ２騙ＣＯ−。
Ｐ■Ｏ（ＯＲ’　）　（ＣＨ２）ｍＣｏ−。
Ｒ３およびＲｌｏは各々独立してＯＨ，ＨまたはＮ　Ｈ１である。
Ｒ，はＯＨ，Ｈ，ＮＨ，または＝０である。
ｍは独立してＯ，ｌ、２または３である。
ｎは独立してｌまたは２である。
ｐは０、ｌまたは２である。
Ｒ１はＨである。
Ｒ８はＣＨ３Ｃｏ、Ｃ，−ｓＡ　Ｉ　ｋ、Ｄｎ　ｓ、Ｃｂ　ｚまたは　Ｂｏｃ。
あるいはＲ，とＲ１が一緒になってフタルイミドを形成する。
ＸはＨ１ハロゲン、ＯＲ“、ＯＣ，、Δｌｋ、ＮＨＲ’　　Ｒｏまたは０ＣＯＣ ，、Ａ　Ｉ　ｋである。
ＲｏはＨまたはＣ，、Ａｌｋである。
Ｒ”はＨまたはＣ１−、、Ａ　Ｉ　ｋである。
これらの非天然アミノ酸はそれ自体、プロテアーゼ阻害剤製造用の中間体として の有用性を有している。したがって、プロテアーゼに結合するペプチド基質を、 アミノ酸の一方または両方を切断部位において適当な式（Ｉｌａ）の化合物で置 換することにより、阻害剤に変えることができる。
非天然のアミノ酸は一般にα−アミノ酸ではないが、α−アミノ酸から銹導でき る。すなわち、Ｒ１の同一性は式（Ｉ　Ｉ　１）のアミノ酸の選択により確立さ れる。
式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）中、Ｒ，は前記のごとく選択される。
Ｂｏ　ｃ、アセチルまたはフタロイル基によるようなα−アミノ酸のアミ７基の 保護および酸またはエステルの式（ＩＶ）のアルコールへまたは式（■）のアル デヒドへの変換はＲ３置換基の導入用の、本発明の式（Ｉ［ａ）の化合物製造よ うの融通のきく中間体を提供する。これらのα−アミノ酸のＮ−メトキシ−メチ ルアミドもこの用途用の有用な中間体である。α−アミノ酸は天然源から得るこ とができ、また、ペプチド分野で良く知られて多（の方法で合成できる。
式（ＩＶ）のアルコールは対応する保護アミノ酸のシボレート還元で得ることが できる。式（Ｖ）のアルデヒドは対応するアミノ酸のメチルエステルを、例えば 、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）で還元して得ることができる 。別法として、式（ＩＶ）のアルコールはデス・マーチン・バーイオジナンのよ うな温和な酸化剤あるいはスリーン法（ＤＭＳＯ１塩化オキサリル、トリエチル アミン）を用いてアルデヒドに酸化できる。
例えば、Ｒ１がＡｌｋの場合、アラニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシン はキシル・アルデヒドを製造するのに特に有用である。α−アミノ酪酸、α−ア ミノイソ酪酸およびα−アミノペンタン酸はラセメートとして商業的に入手でき る。一般に、いずれのアルキル−α−アミノ酸も、トリエチルアミン、ＤＢＵま たはその他の第三級アミンのような塩基の存在下、適当なアルキルノーライドで ニトロ酢酸をアルキル化することにより合成できる。ナトリウムメトキンドまた はエトキシドのようなアルコキシドも適当な塩基である。α−ニトロアルキル酸 またはエステルをついて、水素およびパラジウムまたは白金触媒で還元してアミ ノ酸を得る。別法として、Ｎ−ベンジリデングリンンのメチルまたはエチルエス テルのようなエステルをアルキル化するのもα−アミノ酸の製造に一般的である 。
すなわち、該ヘングリシンを水素化ナトリウムもしくはカリウムまたはリチウム 　ジイソプロピルアミドのような強塩基で処理し、ついで、適当な塩化アルキル でアルキル化し、ベンジリデン基を酸加水分解することにより所望のアミノ酸が 得られる。これらの方法は、例えば、／クロアルキルメチルプロミドまたは２− シクロアルキルエチルプロミドを使用することにより、シクロアルキルアミノ酸 の製造にも採用できる。キシル・アミノ酸合成の他の方法はＴｅ　ｔ。
Ｌｅｔ、、１１２３　（１９８７）　に開示すレテイル。
Ｒ，がアリールまたはアラルキルの大部分のアミノ酸は商業的に入手できるか、 フェニルアラニン、４゛　−ハロおよび４７−ニト０フエニルアラニン、チロシ ン、（○−アルキル）チロンン、フェニルグリシンおよび（４゛−ヒドロキシ） フェニルグリシンのようによ（知られているものである。これらの化合物の同族 化合物はアミノ酸合成の常法により製造できる。すなわち、ニトロ酢酸エステル またはＮ−ヘンジリデングリンンを１−フェニル−２−ブロモエタンまたは１− フェニル−３−ブロモプロパンて前記のようにアルキル化して同族アミノ酸を得 る。Ｒ１に酸素または硫黄を含むα−アミノ酸は、セリン、ホモセリン、スレオ ニン、システィンまたはメチオニンから得られ、またはメチオニン以外のこれら のアミノ酸のアルキル化によって得られる。アルキル化は対応するチオール化合 物をトリエチルアミン、ＤＢＵまたは水素化ナトリウムのような塩基、およびメ チル、エチル、イソプロピルまたはインブチルプロミドのような適当なアルキル ハライドで処理することにより行える。
ジ同族化合物は前記のようなアミノ酸の製造の常法によって行える。
したがって、ニトロ酢酸のエステルを前記のような塩基およびアクロレインとミ カエル反応で処理する。得られたアルデヒドをついで水素化ホウ素ナトリウムよ うな温和は還元剤で還元して所望のヒドロキン基を得る。ついで、ニトロ基を接 触還元してα−アミノ５−ヒドロキシペンクン酸を得る。対応するメルカプト類 似体は当該ピドロキ／中間体から合成できる。すなわち、アミノおよびカルボキ シ基を公知の方法で保護した後、ヒドロキシ基を、トリエチルアミンまたは他の 第三級アミンの存在下、三臭化リンまたは臭化または塩化オキサリル処理するか 、トリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素で処理することによりハライドに変 える。このハライドを硫化ナトリウムまたはチオ酢酸カリウムで処理し、ついで 水酸化ナトリウムでケン化して５−メルカプ１−−２−アミノペンタン酸を得る 。
この中間体は前記ンスティンまたはセリンと同様にしてさらにアルキル化できる 。
前記のごとく、α−アミノ酸は式（ｉｖ）および（Ｖ）のアルデヒドまたはアル コールに変えることができる。ついで、これらの中間体に置換基Ｒ１を導入する ことにより、本発明の式（ＩＴａ）の化合物が得られる。
炭化水素置換基のＲ６への導入は、式（Ｖ）のアルデヒドをグリニア試薬のよう な有機金属炭化水素または有機リチウム種と反応させることにより好適に行える 。Ｒ２の初期カルボン酸官能基はオルトエステルの形で保護するか、酸化性オレ フィンのように偽装する。
−ツ（Ｄ　具体例において、有機金属種はリチウムまたはマグネシウムおよび、 アリルプロミド、１−ブロモ−３−ブテン、１−ブロモ−４−ペンテンまたは１ −ブロモ−５−ヘキセンのようなアルキレンハライドから生成させたマグネシウ ムまたはりチウムアルキリドであり、あるいはそれらのアルキル置換誘導体であ る。
式（Ｖ）のアルデヒドに有機金属試薬を添加すると式（Ｖｉａ）または（Ｖ　Ｉ 　ｂ）のヒドロキンアルケンが得られる。ここに、Ｒｏｉ；！ＯＨ，Ｒ，’　は Ｈ，Ｃ，５Ａ　Ｉ　ｋ、（ＣＨ，）　ＬｌｏＣ，−、Ａ、ｌ　ｋ。
（ＣＨ、）　ｎＣ３−７７クロアルキルまたは（ｃＨｔ）１ｍｃｅＨ４−Ｒａで あり、他の記号は式（ｌｌａ）と同じである。
（ＶＩａ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（ＶＩＩａｌ（ＶＩｂ）　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（ＶＩより）別法として、グツニア試 薬のような有機金属アルキリデンの式（■ｒｌ）のアミノ酸のＮ−メトキシメチ ルアミドの添加によりＲｏが＝０の式（Ｖ　Ｉ　ａ）および（Ｖ　Ｉ　ｂ）のケ トアルケンを得る。１−メタロ−２−プロペニルシクロペンタンまたは１−メタ ロ−２−’ロペニルシクロヘキサンに変える以外は同様にして、対応する式（■ ［ｃ）（ここに、Ｒ１、Ｒ６，Ｒ，、Ｒ’　、Ｒ”　、ｍおよびｎは式（ＩＩａ ）と同じ）の７クロアルケンを得る。したがって、Ｒ，がＨｌＣ，、Ａｌｋ、（ ＣＨ，）ＱＣ，−、Ａ　Ｉ　ｋ、（ＣＨ，）Ｃ３−、シクｏフルキルまたは（Ｃ Ｈ２）、、Ｃ，Ｈ，−Ｒａて、他の記号が式（ＩＩａ）と同じ式（ＶＩＩａ）、 　　（Ｖｌｌｂ）または（ＶＩＩＣ）の化合物の製法は、式（ＶＩａ）、　　（ ＶＩｂ）または（ＶＩｃ）の化合物をＲ４が；ＯでＸがＯＨの式（ＶＩ　Ｉａ） 、　　（ＶＩ　Ｉｂ）または（Ｖｌｌｃ）の化合物に酸化し、ついで、所望によ り、いずれかの順序でケト基を還元または還元アミノ化し、所望により、カルボ ン酸をエステル、アミド、アルデヒド、無水物またはアシルハライドに変えるこ とからなる。適当には、ＲｏはＨＳｍはＯで、好ましい式（Ｖｌｌａ）の化合物 においてはＲ４゛　はＨである。
ヒドロキ／またはケトアルカンの酸化は、過マンガン酸カリウムによるような常 法、あるいは、オシノリシスついで、標準的なジメチルスルフィドの処理、さら に過マンガン酸カリウムまたはジョーンズ試薬による処理により行うことができ る。明らかなごとく、この方法はＲ，が硫黄置換基を含むときは適用できない。
この種の化合物に適用できる他の方法はＪ、、Ｍｅｄ、、Ｃｈｅｍ、、３０゜３ ７４−８３　（１，９８７）およびＪ、○ｒｇ、Ｃｈｅｍ、、５１゜２１．３９ ２１．−２６　（１９８６）に記載されている。
水素化ホウ素ナトリウムのような通常の還元剤を用いる式（ＶＩＩａ）、　　（ Ｖｌｌｂ）および（Ｖ　Ｉ　Ｉ　ｃ）　　（Ｒｏは−０）のケト化合物の還元に より対応するアルコールが得られる。アルコールが所望の場合、ベンジルまたは シリルエーテルまたはアセテートの形成による保護にり、ラクトン形成のような 望ましくない副反応を防止して後の本発明のペプチドへの組の込みを改善するこ とが望ましい。
かかるアルコールの保護はカルボン酸への誘導の前または後に行うことができる 。ヒドロキ７はさらに三塩化リンまたは三臭化リンのようなハロゲン化試薬を用 いて塩化物または臭化物に変えることができ、ついで、水素またはラネーニッケ ルでメチレン基に還元できる。アミ７基が所望の場合、ケト基はナトリウム　シ アノボロハイロレートおよび塩化または臭化アンモニウムのようなアンモニウム ハライドで還元的にアミノ化できる。カルボン酸は公知の方法でエステル、アミ ド、アルデリド、無水物またはノーロダン化アンルに変えることができる。
Ｒ７に不飽和を導入することは、式（Ｖｌｌ）に対応するアミノ酸生成物から行 うことができる。前記のごときカルボニル基のヒドロキン基への還元、ついでヒ ドロキン基の除去により本発明の不飽和化合物が得られる。ヒドロキシ基は前記 のごとく、メンレートまたはハライドに変え、ＤＢＵまたはリチウムジイソプロ ピルアミドのような塩基による処理により行うことができる。温和な鉱酸（ＨＣ ｌ、Ｈ，ＳＯ２）によるようなヒドロキシ基除去の他の方法も適している。Ｒ３ へ不飽和を導入する他の方法には式（Ｖ）のアルデヒドのウィチヒ・オレフィン 化が包含される。これらの不飽和化合物の水素およびパラジウム触媒による還元 は式（ＶＩＩ）（Ｒ，は＝０）の化合物のケトン基の除去を行う総合的別法を提 供する。
Ｒ２における窒素置換基の導入は還元条件下、式（Ｖ）のアミノ酸を、Ｃｌ−４ アミノアルカン酸、アルキルアミノＣＩ４アルカン酸またはアミ７部分が飽和ま たは不飽和の５または６員環を含む構造と反応させることにより行える。該アミ ンの例にはグリシン、アラニン、３−アミノペンタン酸、４−アミノペンタン酸 、フタン酸、プロリン、Δ３−テヒドロブロリンおよび２−カルホキ／ピペラジ ンのへノ／ルおよびメチルエステルが包含される。適当な条件には水素およびパ ラジウムまたは白金触媒、あるいは、ナトリウムシアノホロハイドレートの開用 が包含される。かくして、式（Ｖ　Ｉ　Ｉ　Ｉ）（式中、各記号は式（ｉｌａ） と同じである）で示される化合物の製法は、還元条件下、式（Ｖ）の化合物をプ ロリン、Δ３−デヒドロブロリノまたは２−カルボキシピペラジンのエステルま たは酸とおなし反応させ、ついで、いずれかの順序でエステルをカルボン酸、エ ステル、アルデヒドまたはアミドに変えるか、酸をエステル、アミド、アルデヒ ドまたはア／ルハライドに変えることからなる。
Ｒ６へ硫黄置換基を導入するにはチオアルカン酸またはエステルをα−アミノ酸 誘導体と反応させることにより行うことができる。
トリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下、三臭化リン、オキシ塩 化リンまたは塩化チオニルのような通常の試薬を用いて式（ＩＶ）のヒドロキシ アミノ酸を対応するハライドに変え、塩基の存在下で、チオアルカン酸またはエ ステルで処理する。このようにして得られたスルフィドをメタ過ヨード酸ナトリ ウムのような温和な酸化剤またはスルホンによる処理、過マンガン酸カリウムに よる処理でスルホキシドに酸化することができる。
フッ素がアミ７基のγにある、Ｒ２におけるフルオロ炭素置換基の導入は、式（ Ｖ）のアルデヒドをジフルオロブロモ酢酸エチルおよび活性亜鉛層で処理して行 える（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、２９゜２０８０−８７　（１９８６）参照）。
このような化合物の同族体はオキサロ酢酸ジメチルのようなα−ケトジエステル から製造することができる。
例えば、オキサロ酢酸ジメチルをジエチルアミノ硫黄トリフルオライド（ＤＡＳ Ｔ）て処理してα−ジフルオロジメチルスクンネートを得る。該α−ジフルオロ エステル基をナトリウムボロハイドレ−トで選択的に還元してジフルオロアルコ ールを得、これはコｌ）　７ズ試薬、デスーマーチン過イオジナンまたはスワー ン法のような温和な酸化法で対応するアルデヒドに酸化することができる。この ジフルオロアルデヒドをＤＢＵまた炭酸カリウムのような塩基の存在下、２−ニ トロフェニルエタンまたは１−ニトロＣＩ４アルケンのような式Ｒ＋　ＣＨｔ　 Ｎ　Ｏ２のニトロ化合物と縮合させ、ついで水素と５％Ｐｄ／Ｃまたは白金黒触 媒でニトロ基を還元することにより所望のジフルオロ同族体か得られる。これら の同族体のアルキル化誘導体は、前記処理の前に当初のα−ケトジエステルを塩 基およびアルキルハライドでアルキル化することにより製造できる。例えば、Ｄ ＢＵの存在下、２等量のヨウ化メチルでオキサル酢酸ジメチルをアルキル化する と２−ケト−３，３−ノメチルスク／ネートが得られる。これを前記のように、 ２，２−ジメチル−３，３−ジフルオロ−４−オキソ−メチルブタノエートに変 え、２−フェニルニトロエタンと縮合させ、還元すると２．２−ジメチル−３， ３−ジフルオロ−４−ヒドロキン−５−アミノ−６−フェニルメチルヘキサノエ ートが得られる。これらの化合物をさらに酸化してフルオロケトンにすることも この段階でできるが、これは好ましくは、残基がべ゛　ブチドに組み込まれたｉ ＆に行う。モフマソト酸化（ＤＭＳＯ，無水酢酸）、デスーマーチン過イオジナ ンまたはピリジン／三酸化クロムが適当な酸化剤である。
Ｒｔへのホスフィニルの導入は、酢酸中、ベンジルカルバメートをトリフェニル ホスファイトおよび、フェニルアセ］・アルデヒド、イソブチルアルデヒドまた は２−メチルブチルアルデヒドのような式Ｒ，ＣＨＯのアルデヒドと縮合させて 式（ＩＸ）：（工Ｘ） のホスホネートを得ることにより行える。
このホスホネートをアルコキシドでさらに処理すると対応するホスホン酸モノア ルキルエステルが得られる。例えば、ナトリウムメトキシドの処理によりホスホ ン酸モノメチルエステルが得ちれる。
このホスホン酸を適当なハロゲン化剤、例えば、塩化チオニルまたは臭化チオニ ルでホスホニルハライドに変えることにより側鎖の修飾に適した反応性の中間体 が得られる。リチウムまたはアルキルブ′ロマイド、フロモー３−ブテン、２− （２−メチルプロペニル）クロロンクロペンタンまたは２−　（２−メチルプロ ベル）−シクロへ牛サンから誘導されたグリニヤ試薬のような有機金属試薬での 処理により式（Ｘａ）および（Ｘｂ）’： （Ｘａｌ　　　　　　　　　　　　　（Ｘｋ）１（式中、Ｒ″°°　はＣ１，、 アルキル、池の記号は式（Ｉｌａ）と同じ）の本発明のアルキルメチルホスフィ 不−１・が得られる。ついで、前記のごとく過マンガン酸カリウムまたはオシノ リシスで酸化して対応する本発明のアルキルホスフィネートカルボン酸が得られ る。
したがって、式（ＸＩ） （Ｘ工ａ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｘより）（式中、記号は 式（Ｉｌａ）と同じ）の化合物は、式（Ｘａ）または（ｘｂ）の化合物をカルボ ン酸に酸化し、所望により、アルキルホスフィネートをホスフィン酸に加水分解 し、所望により、カルボン酸をエステル、アミド、アルデヒド、無水物またはア シルハライドに変えることにより製造される。アルキルホスフィネートのホスフ ィン酸への加水分解は臭化水素酸のような強酸の処理により行える。明らかなご とく、この方法はＲ，に硫黄置換基が含まれる場合は適用できない。これらの化 合物に適用できる方法は、例えば、Ｊ。
Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、３０．１６０３−０９　（１９８７）に記載されている。
本発明のさらに池の態様は、ペプチドに適性の組み込まれた場合、ペプチドの非 加水分解性イミテーションを提供する全く新規なアミノ酸の製造に関する。これ らのアミノ酸は前記のごとくして製造され、以下の実施例でさらに説明する。こ れらは自体公知の方法で本発明のペプチドに組み込まれ、式（ｌＩｂ）’（工よ り） で示される。
式中、Ｒ４は独立して、Ｃ，、Ａｌｋ、　（ＣＨ−）　ｎ　Ｓ　Ｃ１−ｓＡ　ｌ 　ｋ、−（ＣＨｍ）ｎＯｃ、−、Ａ　Ｉ　′Ｋ、　（ＣＨｔ）　ｎ　Ｃ３−ｔ　 ノ”　ｏ　７　Ｊｌ／　＋　／ｌ／　＊　タは−（ＣＨｔ）ｍｃａＨａ−Ｒａ　 ； Ｒ，ａはハロゲン、Ｎｏ、、０Ｈ１ＱＣ，−５Ａ　ｌ　ｋ、、ＮＨ，またはＨｌ Ｒｌは ｆＣＨ２１ｎ−Ｘ、（ＣＨ２）、Ｃｏ−Ｘ、　ＣＨＲ３Ｃ１（Ｒ４ＣＨＲ’（Ｃ ）！２＞ＩＴ、Ｃｏ　＋。
Ｃ０ＣＲＩＣＨＲ’ｆＣ）！２１＋ｎｃｏ−ｘ、　ＣＨＲ３ＣＦ’２（ＣＨ２） 、、Ｃｏ−Ｘ、　Ｃ０ＣＦ′２ＣＲ’Ｒ”（ＣＨ２１１Ｔ、bｏ−Ｘ。
ＣＨＲ３（ＣＨ２１ｍＣｏ−Ｘ、　Ｃｏ　（ＣＨ２）ｍＣｏ−Ｘ。
Ｒ３はＨ，ＮＨ，またはＯＨである。
１？、、ｉｔＨ，ＮＨ，、ＣＨｍたは＝Ｏである。
Ｒ６はＨである。
ＲｏはＣＨ３ＣＯ，Ｃ，−５Ａｌｋ、Ｄｎｓ、ＣｂｚまたはＢｏｃあるいはＲ６ およびＲ６が一緒になってフタルイミドを形成する。
Ｘは水素、ハロゲン、ＯＨ，○Ｃ１−，Ａ　ｌ　ｋ、ＮＨＲ’　Ｒ”または０Ｃ ＯＣ１−、Ａ　ｌ　ｋである。
Ｒ′およびＲ”は水素またはＣ，−８Ａｌｋである。
ｍは独立して０．１．２または３である。
ｎは独立して１または２である。
ただし、Ｒ１がフェニルメチレン、イソブチルまたはシクロヘキ／ルメチレンノ 場合、Ｒ３はＣＨＲ，ＣＨ，Ｃｏ−Ｘ、Ｃ０ＣＨ，Ｃ０−Ｘ、Ｃ０ＣＦ、Ｃｏ− Ｘ＊たはＣＨＲ，ＣＦ、Ｃｏ−Ｘではな（、Ｒ１がイソブチルのとき、Ｒ９はＣ Ｈ（ＯＨ）ＣＨ，ＣＨ，Ｃｏ−ＸまたはＣ０ＣＨ，ＣＨ，Ｃｏ−Ｘではない。
プロテアーゼ、特に、レトロウィルス・プロテアーゼの分解を被る１または２個 のアミノ酸残基の代わりに式（Ｔｌｂ）の化合物をペプチドに組み込むことが、 プロテアーゼ阻害活性を生じさせる方法を提供する。前記の合成法は非選択的に 、またはラセミ的にキシル中心を導入する。生物系でしばしば問題になるように 、通常、キシル中心の単一配置が最適である。多くの化合物において、１つ以上 のキシル中心があり、化合物のキシル中心ノアステレオマ−を変化させる。これ らのジアステレオマーは通常、適当な移動相を用いる／す力ゲルクロマトグラフ ィーまたはオクタデシル７ラン・クロマトグラフィー担体により分離できる。ン リカゲルを用いる場合、ジアステレオマーの溶出には、酢酸エチルとへ牛サンま たはメタノールとクロロホルムの混合物が使用できる。オクタデシル７ラン・ク ロマトグラフィー担体を使用する場合、水およびメタノールまたはアニドニトリ ル混合物を用いてジアステレオマーをＭｕでキル。
酸性または塩基性化合物の場合、移動相は０．０２０．５％の酢酸、トリフルオ ロ酢酸またはリン酸緩衝液の添加により緩衝できる。
Ｍで示される残基が１つだけのキラ中心を持つか、ジアステレオマーの分離が困 難な場合、他の構成アミノ酸のキシル中心がさらに不斉を与えるペプチドに組み 込ろ、生ずるジアステレオマーを後の工程で分離できるようにする。しかしなが ら、ジアステレオマーを分離するのが好ましい場合もあるが、本発明に実施にお いて、キシル中心の分離は必須ではない。
Ｍ残基の非天然アミノ酸は前記のごとく公知の方法でペプチドに組ろ込むととが てきる。
脱保護した後、最終ペプチドの酸付加塩を製造することができる。
該ペプチドにの酸付加塩は適当は溶媒中、級化合物から塩酸、臭化水素酸、硫酸 、リン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸のような酸によ り常法にしたがって製造できる。酢酸塩が特に好ましい。最終ペプチドが酸性基 を含む場合、カチオン塩を製造できる。典型的には、級化合物を過剰の、適当な カチオンを含む水酸化物、炭酸塩またはアルコキシドのようなアルカリ性試薬で 処理する。医薬上許容される塩に存在するカチオンとしてはナトリウム、カリウ ム、カルシウムおよびアンモニウムカチオンだ挙げられる。ある種の化合物は許 容される両性イオンと不活性塩を形成する。
Ｍが−ＨＮＣＨＲ，Ｒ，−の式（１）の化合物は感受性ウィルスに感染し、治療 の必要な患者に抗ウィルス活性を誘導するのに使用される。治療法は、有効量の 選択した化合物を、好ましくは、医薬担体に分散［２て、経口、非経口、口腔内 、経皮、経直腸的または吸入により投与することからなる。活性成分の投与量単 位は０．０５−１５ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される。急性および慢性感染に、 これらの投与量単位は１日当たり１−１０回投与される。Ｍが−ＨＮＣＨＲ，Ｒ ，−の本発明のペプチドのプロテアーゼ阻害活性は、約１０ｎＭ−約２５０μＭ の範囲でｒＨＩＶによるペプチド基質の加水分解を阻害する能力で示される。こ れらのペプチドの阻害定数をつぎの表に示す。
第２表 ｒＨＩＶプロテアーセの阻害 化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｋｉ実施例Ｎｏ、　　　　　　　　 　　　　　　　　（μＭ）本発明のペプチドまたはその誘導体の医薬組成物は非 経口投与用に溶液または凍結乾燥粉末として処方される。粉末は適当な希釈剤ま たは他の医薬上許容される担体で使用前に復元される。液体処方は一般に緩衝さ れた、等張の水性溶液である。適当な希釈剤の例には等張生理食塩水、標準５％ デキッストロース水溶液または緩衝酢酸ナトリウムまたはアンモニウム溶液が包 含される。かかる処方は非経口投与に特にてきしているが、経口投与や吸入にも 使用できる。
ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキノセルロース、アカシャ、ボロエチ レングリコール、マンニトール、食塩またはクエン酸ナトリウムのような賦形剤 を加えることも好ましい。非経口投与用の好ましい組成物はさらにリポソーム担 体に入れられた該化合物からなる。リポソームはペプチドを、リン脂質とともに 、コレスチールを用い、または用いずに、通常のハンドシェイキング、高圧押出 、逆相蒸発、マイクロフルイダイゼーションのような種々の方法で水性相に分散 させて形成できる。さらに詳しくは米国特許出願７６３４８４号に開示されてい る。かかる担体は所望により、ウィル粒子または感染細胞と反応性のイムノグロ ブリンまたは蛋白によるその活性部位に向けられる。蛋白の選択はもちろん感染 ウィルスの抗原決定子に依存する。かかる蛋白の例は、ヒト免疫不全ウィルス（ ＨＩＶ）の糖蛋白コートに対して反応性のＣＤ−４Ｔ−細胞糖蛋白または、５Ｃ Ｄ−４（可溶性ＣＤ−４）のようなその誘導体である。
これらの蛋白は米国特許出願１６０４６３号に開示されている。他のウィルスに 対する同様な標的蛋白も公知の方法で考え出され、本発明の範囲のものである。
別法として、ペプチドは経口投与用に、カプセル、錠剤、エマルジョンまたはシ ロップとすることができる。組成物を増強し、安定化させ、あるいは製造を容易 にするために固体または液体の医薬担体を添加できる。液体担体にはシロノブ、 落花生油、オリーブ油、グリセリン、食塩水および水が包含される。固体担体に は澱粉、乳糖、硫酸カルンウムニ水和物、白陶土、ペクチン、アカ７ャ、寒天ま たはゼラチンが包含される。担体にはグリセリルモノステアレートまたはグリセ リルジステアレートの単独またはワックスとの併用のような徐放性物質も包含さ れる。固体担体の量は変化するが、好ましくは投与量単位当たり約２０ｍｇ−約 １ｇである。これらの医薬製剤は常法により製造される。液体担体を用いる場合 、シロ・ノブ、エリキシル、エマルジョンまたは水性もしくは非水性懸濁液とす ることができる。かかる液体処方は直接非経口的に、あるいはソフトゼラチンカ プセルに入れて投与できる。
直腸投与には、本発明のペプチドの粉末をカカオ脂、グリセリン、ゲラチンまた はポリエチレングリコールのような賦形剤と合し、坐剤に成型することができる 。粉末はまた緩衝もしくは非緩衝の油性製剤、ゲル、クリームまたはエマルジョ ンに処方し、経皮ノく・ソチとすることもできる。
有利な効果は、本発明のプロテアーゼ阻害化合物と他の抗ウィルス剤と個々に、 または組み合わせて一緒に投与することによっても得られうる。抗ウィルス剤の 例には、ヌクレオシド類似体、ホスホノホルメート、リファブチン、リバビラン 、フオスフオノチオエートオリゴデオキンヌクレオチド、カスタノスペルミン、 デキストラ゛ン号ルフェート、アルファ　インターフェロンおよびアンビリダン が包含される。２゛、３“−ジデオキシアデニン（ｄｄＣＬ２°。
３°　−ジデオキシアデニン（ｄ　ｄ　Ａ）および３゛−アジド−２′。
３゛　−ジデオキシチミド（Ａ　Ｚ　Ｔ）を包含すヌクレオシド類似体が特に有 用である。ＡＺＴは好ましい薬剤の１つである。適当は医薬組成物は抗ウィルス 剤、本発明のプロテアーゼ阻害ペプチドおよび医薬担体からなる。
以下に本発明を実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれ らに限定するものではない。
実施例中、全ての温度は°Ｃであり、アミノ酸分析はグイオネツクス・オートイ オン（Ｄｉｏｎｅｘ　　Ａｕｔｏｉｏｎ）１００で行った。ペプチド含量の分析 はアミノ酸分析に基づいて行った。　ＦＡＢマス・ノスベクトルはファスト・ア トム・ボンバードメントを用いるＶＧ　　Ｚａｂマス・スペクトロメーターで行 った。薄層クロマトグラフィーおよび自流分配の溶出組成を表す略号は、Ｂ−ｎ −ブタノール、Ａ：酢酸、Ｗ・水、Ｅ：酢酸エチルおよびＩＰ　　イソプロパツ ールである。ＮＭＲはプルカー（Ｂｒｕｋｅ　ｒ）ＡＭ２５０スペクトロメータ ーを用い、２５ＱＭＨｚて記録した。多重性は、Ｓ：／ングレノト、ｄ・ダブレ ット、ｔ・トリブレット、ｑ：クオーテ、ト、ｍ・マルチブレ、トおよびｂｒ、 ブロード・シグナルである。４　（Ｓ）−アミノ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−５− フェニルヘキサン酸（ＡＲＰＰＡ）およびその３（Ｒ）エピマー（３−Ｒ−ＡＨ ＰＰＡ）はＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、２３．２７−３３　（１９８０）の方法に より製造した。ラセメート（３−Ｒ，５−ＡＨＰＰＡ）はこの方法で最後のクロ マトグラフィーを省略して製造した。
組換体ＨＩＶプロテアーゼの精製 イー・コリにおける組換体ＨＩＶプロテアーゼの発現方法はＰｒｏｃ、Ｎａｔ　 １．Ａｃａｄ、５ｃ−ｉ、ＵＳＡ、８４．８９０３−６（１９８７）に記載され ている。本発明のペプチドの分析に用いる酵素この方法で製造し、つぎのように して細胞ベレットから精製した。イー・コリ細胞ペレットを５０ｍＭＴ　ｒ　ｉ 　５−ＨＣＩ　　（ｐＨ７゜５）、各１．ＱｍＭのＤＴＴ、ＥＤＴＡおよびＰ　 Ｍ　Ｓ　Ｆ　（７エ＝　／ｌ／メチルフルホニルフルオリド）からなる緩衝液に 再懸濁した、細胞を超音波処理して溶解し、不溶解物を１５０００ｘｇ、１５分 間遠心分離して除去した。上澄液を硫酸アンモニウムで４０％飽和させ、この懸 濁液を室温で３０分間撹拌し、同様に遠心分離した。得られ沈澱を最少量の２０ ｍＭ　　Ｔｒ　ｉ　５−ＨＣｌ　　（ｐＨ７，５）　、２００ｍＭ　　ＮａＣ１ 、各Ｑ、１ｍＭＤＴＴおよびＥＤＴＡに再溶解／再懸濁した。試料を、ベックマ ンＴＳＫ　　Ｇ２０００５ｗブレノくラテイブＨＰＬＣゲル濾過カラム（２１ｘ ６０ｃｍ）に載せる前（こ遠心分離した。カラムを同じ緩衝液で４ｍｌ／ｍｉｎ の流速で平衡させた。カラム溶出液を２８０ｎｍでモニターし、１分ずつフラク ションを集めた。典型的には、ｒＨＩＶＰＲＴ　（組換体ＨＩＶプロテアーゼ） は４５−４６分の溶出した。この段階で、プロテアーゼ４ｔＮ８５−９５％純粋 である。イムノプロ、ト分析によると、硫酸アンモニウム工程で９０％以上の免 疫反応性物質が沈澱し、た。活性分析で、最高の活性ピークは４５および４６分 の集めたフラクションに見られた。ＲＰ−ＨＰＬＣおよび５ＤＳ−ＰＡＧＥによ るＴＳＫ力ラムうラクンヨンの分析は１１００Ｍｒ蛋白の大部分が４５および４ ６フラク／ヨンに見られることを示した。活性自体は高い塩に影響されるので、 すなわち、塩の増加により、活性レベルが増加するので、信頼できる回収データ をあたえるものではない。このように、精製の各工程でより高い活性が回収され た。ｒＨＩＶＰＲＴの総酸率は５０ｍｇのイー・フリベレットからＮ１ｍｇであ った。
ＨＩＶプロテアーゼ活性に体する基質動態オリゴペプチドの初発速度データをｐ Ｈ６，０，３７°Ｃで測定した。反応混合物（０，０１−０，１ｍ１）は５Ｑｍ Ｍ　　Ｍｅ　Ｓ　（２−Ｎ−モ／ｌ／ホリノ）エタンスルホン酸）　、１ｍＭ　 　ＥＤＴＡ、１ｍＭ　　ＤＴＴ、Ｑ、２Ｍ　　ＮａＣ１，０，１％（ｖ／ｖ）ト リドアＸ−１００（ｐＨ６，０）　、１０％ＤＭＳＯおよび種々の濃度のペプチ ドを含有した。３７℃で数分間インキュベーションの後、精製ＨＩ■プロテアー ゼ（Ｏｌｏｌ−２ｍｇ）を添加して反応を開始させ、１０−３０分後、等容の水 冷０．６Ｎトリクロロ酢酸または０．　２％トリフルオロ酢酸でクエンチした。
試料を１７０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、ペプチド基質および生成物を逆相 ＨＰＬＣで分離、定量Ｉ−た（ピーク積分）。初発速度は、所定の基質濃度にお ける基質の生成物への変換に基づ＜　（ｍＭ生成したペプチド）７分で測定した 。典型的には、反応速度は反応時間の経過に対して直線的であり、反応終点で１ ５−２０％以下の基質が生成物に変換した。動態定数（ミバエリス定数、最高速 度）は初発速度データをタレランドのフォルトランプログラムを用い（Ａｄｖ、 Ｅｎｚｙｍｏｌ、、　　２９．１．　　（１９６７））、ミバエリス−メンテン の式（ｖ　＝Ｖｍａｘ　（Ｓ）／Ｋｍ＋　（Ｓ））に代入して決定した。ターン オバー数（ｋｃａｔ）を、１活性部位がＨＩＶプロテアーゼの２２−ｋＤダイマ ー当たりに存在すると仮定して、ｋ　ｃ　ａ　ｔ　＝Ｖｍａ　ｘ／Ｅ　ｔから得 た。
基質活性の評価を相対初発速度（ｒｅｌＶｏ）で決定した。この分析は、同様な インキュベーション後、１０−２０分後の基質の％加水分解をＡｃ−Ａｒｇ−Ａ ｌａ−３ｅｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ　−Ｖａ　ｌ　−Ｖａ　ｌ　− ＮＨ，（対照）の加水分解％と比較する以外、同様に行った。これにより、対照 ペプチドに対する１時点の初発反応速度の比較ができた。
ＨＩＶブロテアーセ活性の阻害 典型的な検定は、ｌｏｍｌ　　ＭＥＮＤＴ緩衝液（５０ｍＭ　　Ｍｅｓ　　（ｐ Ｈ６，０）、１ｍＭ　　ＥＤＴＡ、１ｍＭジチオトレイトール、２００ｍＭ　　 ＮａＣｌ、０，１％トリトンＸ−１００）、２．３まブこは　６ｍＭのＡ、ｃ− Ａｒｇ−Ａｌａ−３ｅｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ　　−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｖａ　Ｉ−Ｖ ａ　Ｉ−ＮＨ，、Ｋｍ＝７ｍＭ）およびマイクロモル以下の合成基質を含んだ。
３７℃で数分間インキュベーションし、０．０１−１ｍｇ精製ＨＩＶプロテアー ゼで反応を開始させた。１０−２０分後、反応混合液（３７°Ｃ）を等容量の冷 ０゜５ＮＩ−リクロロ酢酸でクエンチし、遠心分離して沈澱を除き、ペプチド分 解物を逆相ＨＰＬＣ（ベックマン　ウルトラスフｙ−ＯＤ　Ｓ、４．５ｘ２５ｒ ｎｍ、移動層、５−２０％アセトニトリ／ｌ／　／　Ｈｔ　Ｏ−０，１％ＴＦＡ 　（１５分）、２０％アセトニトリル／Ｈ、Ｏ−Ｑ１％ＴＦＡ、１．５ｍｌ／分 、検出２２０　ｎ　ｍ）で分析した。Ａｃ−Ａｒｇ−Ａ、１ａ−３ｅｒ−Ｇｌｎ −Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｖａ　ｌ　　Ｖ　ａ　ｌ　　Ｎ　Ｈｘ　（１７１８ 分）およびＡｃ−Ａｒｇ−Ａｌａ−５ｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ　（１０− １１分）の溶出位置を標準品で確認した。Ａｃ−Ａｒｇ−Ａｌａ−３ｅｒ−Ｇｌ ｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ形成の初発速度をこれらのピークの積分から決定した。
典型的には、合成化合物の阻害特性をｌ／Ｖ対（阻害剤）のプロットのスロープ ／インターセプト分析（Ｄｉｘｏｎ分析）から決定した。この種の一次分析から 由来するＫｉ値は、競合阻害剤にのみ、かつ用いた基質のミバエリス定数が良く 知られている条件下で正確である。
実施例 ペプチドアミドは、担体としてベンズヒドリルアミン樹脂を用いる固相ペプチド 合成により合成する。カルボキシル末端から出発し、所望の配列が得られるまで 、保護アミノ酸を連続的に付加する。α−アミノ基の保護には、ｔ−ブチルオキ シカルボニル（Ｂｏｃ）基を用いる。側鎖官能基は、以下のように保護する；ア ルギニンおよびヒスチジン、トシル（Ｔｏｓ）　　ニジスティン、ｐ−メチルベ ンジル（ＭｅＢｚｌ）；セリンおよびトレオニン、ベンジルエーテル（Ｂｚｌ） ；リジン、ｐ−クロロカルボベンゾキシ（Ｃ１ｚ）　　；グルタミン酸およびア スパラギン酸、ベンジルエステル（ＯＢｚｌ）　　；チロシン、ｐ−プロモカル ポベンゾキン（ＢｒＺ）。Ｅ３ｏｃ基の除去は、塩化メチレン中、５０％トリフ ルオロ酢酸（Ｔ　Ｆ　Ａ）で処理することにより行う。アミン−ＴＦＡ塩の中和 は、塩化メチレン中、７％ジイソプロヒルエチルアミン（ＤＩＥＡ）で処理する ことにより行う。アミノ酸は、ＤＭＦ中、３当量のＢｏｃ−アミノ酸および３当 量の１−ヒドロキシヘンシトリアゾール（ＨＯＢｔ）を、塩化メチレン中、３当 量のジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を用いて、成長ペプチドに連結 する。連結の完了をニンヒドリン試験によりチェ。
りし、要すれば連結を繰り返す。一般的なプロトコルを以下のとおりである。
１、ＣＨ，ＣＩ、での洗浄　　　　　　ＩＸＩ分２．５０％ＴＦＡでの洗浄　　 　　　ｔｘｔ分３．５０％ＴＦＡでの脱保護　　　　ｌＸ２０分４、ＣＨ，Ｃ１ ｔでの洗浄　　　　　　８Ｘ１分５．７％ＤＩＥＡでの中和　　　　　３×２分 ６、ＣＨ，ＣＩ、での洗浄　　　　　　４Ｘ１分７、ＤＭＦでの洗浄　　　　　 　　　２Ｘ１分８、Ｂｏｃ−ＡＡ＋ＨＯＢｔ／ＤＭＦ　　排出しない９、ＤＣＣ ／ＣＩ（、ＣＩ　、　　　　　　　２時間１０、ＤＭＦでの洗＃　　　　　　　 　２Ｘ１分１１、ＣＨ，ＣＩ、での洗浄　　　　　３Ｘ１分第１の（Ｃ−末端） 残基をＢＨＡ樹脂に結合させる場合、該合成を工程５にて開始する。後のすべて のアミノ酸については、合成を工程１にて開始する。
Ａｃ−Ａｒｇ−Ａｌａ　−５ｅｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ　−Ｐｒｏ−Ｖａｔ −Ｖａｌ　−ＮＨ，の製造 保護ノナペプチド樹脂Ｂｏｃ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　−Ａｌａ−Ｓｅｒ　（Ｂｚ ｌ）−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ　（ＢｒＺ）　−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｂ） ｆＡを常法にて製造した。Ｎ−末端Ｂｏｃ基を５０％ＴＦＡ／ＣＨ，ＣＩ　、で 除去し、得られたＴＦＡ塩を７％Ｄ　Ｉ　ＥＡ／ＣＨ，ＣＩ　、で中和した後、 樹脂結合ペプチドを無水酢酸２ｍｌ／ＣＨ，ＣＩ、３０ｍ１で３０分間アセチル 化した。
アニソール１ｍｌの存在下、０℃にて５０分間、無水液体ＨＦｌ０ｍ１で処理す ることにより、ペプチドを樹脂から側鎖保護基を除去して開裂させた。真空下、 ＨＦを除去した後、該樹脂をエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥した。ついで、 該樹脂を、２Ｘ３０ｍｌの１％ＨＯＡｃ／Ｈ，Ｏで、つづいて２Ｘ３０ｍｌの１ ０％ＨＯＡｃ／Ｈ、Ｏで抽出した。合した抽出液を凍結乾燥し、粗製ペプチド４ ７６ｍｇを得た。
該粗製ペプチドを、ｎ−ＢｕＯＨ／ＨＯＡｃ／Ｈ１Ｏ（４：　１　：　５）系の 自流分配法により精製した。適当なフラクションをプールし、蒸発乾固し、残渣 を１％ＨＯＡ　ｃ／　Ｈｔ　Ｏより凍結乾燥させ、部分的に精製されたペプチド ２９４ｍｇを得た。該部分的に精製したペプチド１００ｍｇ部を、さらに溶出液 として１％ＨＯＡｃを用いる２゜６Ｘ７０ｃｍ　Ｇ−１５セフアデツクス（Ｓ　 ｅｐｈａｄｅｘ）カラム上のゲル濾過に付して精製した。適当なフラクションを プールし、凍結乾燥させ、精製された標記化合物８９ｍｇを得た。
ＴＬＣ：　　（ｎ　　ＢｕＯＨ／ＨＯＡｃ／Ｈ＝Ｏ（４：　ｌ　：　１））Ｒｒ ＝０゜４９； ＨＰＬＣ：　（ハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）　　　Ｐ　ＲＰ　−１、ＣＨ、 ＣＮ／Ｈｔｏ１０．１％ＴＦＡ、５％〜４０％ＣＨ，ＣＮ、１５分間、線状グラ ジェント、１．５ｍｌ／分）ｋ’＝２．６　；ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｚ　　１０ ７４　（＼４４−Ｈ”）。
実施例２ （２Ｓ）　−Ｎ　−（２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミａ） Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルｗ酸ｉｔ　ｏ、ｏｇ　（４６４ミリモル） を、トリエチルアミンＩ２．９ｍｌ　　（９２，８ミリモル）およびＤＭＦ６０ ｍｌのａ合物に溶かした。Ｎ−ｔ−プチルジカルボネート１６．０ｍｌ　　（６ ９，６ミリモル、５０％過剰）を室温にて５分間にわたって加えた。１６時間撹 拌した後、該混合物を濾過し、減圧下にて濃縮した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ ンを用いるシリカゲル上のフラッフ５クロマ］・グラフィーに付し、標記化合物 １３．０ｇを得た。
ＴＬＣ：　　（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）　Ｒ，＝０．３１　；ＮＭＲ（Ｃ ＤＣ１３１：δ７．２３　Ｔｍ、５Ｈ）、　！１．１６　（ｄ、ＬＨ，Ｊ−８Ｈ ｚ）、　４．５７　（ｑ、ＩＨ，Ｊ＝７）１２１／　３，６６　Ｌｓｚ３ＨＬ玉 ０７　Ｔｄ、２８．Ｊ−６Ｈｚｌ、　１．４０　（ｓ、９Ｈ）。
Ｎ−ｔｅｒＬ−フ゛チルオ子ンカルボニルーし一フェニルアラニナールｂ）前記 製造のＢｏｃ　−Ｐｈｅ−ＯＭｅｌ　２．９　ｇ　（４６，４ミリモル）を乾燥 トルエン３０ｍ１に溶かし、−７８℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニ ウム（２５％／トルエン、７７．３ｍ　ｌ、１１６　ミＩ７モル、１５０％過剰 ）を２分間にわたって添加した。−７８°Ｃにて１５分間撹拌した後、メタノー ル１５ｍ１をゆっくりと加え、泡立ちを制御した。該混合物を、ロッシェル塩（ Ｒｏｃｈｅｌｌｅ　５ａｌｔ）（酒石酸カリウムナトリウム９４ｇ／水ｌリット ル）１５０ｍｌ中に注ぎ、抽出するまでエーテル１００ｍ１と一緒に振盪した。
該水相をエーテル（３Ｘ　１００ｍ　ｌ）で洗浄した。該有機相を合し、乾燥（ ＼−１ｇ５　Ｏ＋）させて鳴発させた。
得られた生成物は、次の工程において直接用いた。
ＴＬＣ：　　（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＞　Ｒｔ＝’ｖ、　２　ｔ　；ＮＫ Ｒ（ＣＤＣ１３）　：δ９．６９　＜３．ＩＨ）、　７．２８　（ｒｎ、５１４ １．５．０５　＋５．ＩＨ）、　４．４３（ｑ、ＬＨ，Ｊ−７Ｈｚｌ、　３．１ ０　（ｄ、２Ｈ，Ｊ−７Ｈｚｌ、　１．４３　（ｓ、９Ｈ１。
（２Ｓ）　　Ｎ　　（２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミ／− ３−フェニル）プロピル−Ｌ−プロリンベンジルエステルＣ）　前記２　（ｂ　 ）製造の粗製アルデヒドを、Ｌ−プロリンベンジルエステル塩酸塩１８．１ｇ（ ７５ミリモル）と−緒に、１％酢酸／メタノール２５０ｍ１に溶かした。シアン 化水素化ホウ素ナトリウム３．０６ｇ　（４８，７ミリモル、５％過剰）を加え 、該混合物を室温にて１６時間撹拌した。ついで、該溶液を蒸発させ、残渣をＥ ｔＯＡｃとＩＮ塩酸の間に分配した。有機層をＩＮ塩酸（２×）、Ｉ　Ｎ　Ｎ　 ａ　ＨＣＯｏ　（３Ｘ　）および水（ＩＸ）で洗浄した。有機相を蒸発させて標 記ベンジルエステル１３．５ｇを得た。粗製物質の一部をフラッシュクロマトグ ラフィー（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して純粋な生成物を 得、それをＣＨＣ！、およびヘキサンから結晶化させた。これらの結晶は、満足 のいくｘ−線結晶構造（Ｓ、Ｓ）を示した。
融点ニア９〜７９．５℃。
ＴＬＣ：（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒ，＝０．３１　；ＮＭＲ（ＣＤＣ１ ３）　：δ７．３３　（ｓ、５Ｈ）、　７．２０　（ｓ、５Ｈ）、　５．１４　 　（ｓ、２Ｈ）、　４．９５（ｄ、ＬＨ，Ｊ−９Ｈｚ）、　　４．０５　　（ｄ 、ＩＨ，Ｊ−７Ｈｚ）ｔ　　３．１７　　（ｍ、２Ｈ１，２，６３（ｍ、５１４ １゜１．８７　　（ｍ、４Ｈ）、　　１．３５　　（ｓ、９Ｈ）−ＭＳ　：　ｍ ／　Ｚ　　４３９　（Ｍ！Ｈ）　”、３８３．３６５．３４７．３３９．３０３ ．２３１．２１８．９１．７９゜元素分析　　：　ＣｔｓＨ３４Ｎ、Ｏ，として 計算値（％）：Ｃ，７１，２１；Ｈ，７，８１；Ｎ、６．３９測定値（％）：Ｃ ，７１，００：Ｈ，７，８３，’Ｎ、６．２５ｄ）前記２（ｃ）製造の保護還元 ジペプチド０．４４ｇ　（１，０ミリモル）を、１０％ｐｄ　／Ｃ（０，，５０ ｇ）と−緒にメタノール１００ｍ１に溶かし、４５ｐｓｉＨ，下にて１時間水素 添加した。該ｌ捏合物を濾過し、濃縮して漂記ｒヒ占物０．３５ｇ　（１００％ ）を得たつ ＴＬＣ：　　（Ｂ：Ａ：Ｗ（４：　１：　１））Ｒ１−０，６６；ＮＭＲ（ＤＭ ＳＯ−ｄ６）　：δ７．２６　（ｓ、５Ｈ）、　６．８０　Ｔｄ、ＩＨ，Ｊ−９ Ｈｚ）、　６．００　（ｓ、２８１゜３．７８　　（ｓ、ＩＨＩ、　　２．９　 　（ｍ、６Ｈ１，１，８５（ｍ、４Ｈ１，１，３０（ｓ、９Ｈ）。
プロリンベンジルエステルの代わりにピペリジン−２−カルボン酸ベンジルを用 いる以外、同一の操作を行い、（２Ｓ）−Ｎ−（２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカ ルボニル）アミノ−３−フェニル）プロピル−ピペリジン−２−カルボン酸を得 る。
プロリンベンジルエステルの代わりにΔ３−デヒドロープロリンメチルエステル を用いる以外、実施例２（ａ）〜２（Ｃ）の操作に従い、メチル（２Ｓ）−Ｎ− （２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカｌレボニル）アミ／−３−フェニル）プロピル −Ｌ−プロリンを得る。該メチルエステルを、メタノール：水（４：ｌ）中、５ 当ｍのに、Ｃｏ、でケン化し、（２Ｓ）−Ｎ−（２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカ ルボニル）アミ７−３−フェニル）プロピル−Ｌ−プロリンを得る。
実施Ｍ　３ （ＩＲ，２Ｒ）−２（（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミ ノ−３−フェニル−１−オキソ）プロピル）フクロベン６−カルポメトキシピ９ ２口［３，１，０］へ牛サンａ）ジアゾ酢酸エチル５３ｍ１　　（０，５０モル ）を、シリンジ装置を介し、４時間にわたって、２０〜２５℃の水浴に浸した酢 酸ロジウムニ１体１．０ｇ　（０，００２３モル）およびシクロペンテン２５０ ｍ１　　（２５モル）の撹拌混合物に添加した。３０分後、過剰の７クロベンテ ンをロータリーエバポレーターを用いて除去した。
’ｆ＜　ｉｆをＣＨ，ＣＩ、で希釈し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を介して濾過 し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を４４〜４６°Ｃ１０゜５ｍｍ Ｆ（ｇで蒸留し、収率６ｏ％にてカルボエトキンエピマーの混合物として漂記化 合物４６．５ｇ　（０，’３０２モル）を得た。
ＴＬＣ：（ヘキサン：酢酸エチル（８０：　２０））Ｒ，〜０．６７　。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ４．１　（２Ｈ，重卆良＠ｔ４ｔ　　　　　）２．０ −１．５　（’７Ｈ，ｍ）、　１．４５−１．１　（５Ｈ，ｍｌ。
６−（１−ヒドロ＋７−１−メチルエチル）ビ／り０［３１゜０：へ牛サン ｂ）メチルリチウム／エーテル（３５０ｍｌ、０．５０モル）の１　、４　Ｍ溶 液を、アルゴン下、−７８℃にて迅速に撹拌し、実施１テ１３（ａ）の生成物２ ７．６７ｇ　（０，１８０モル）をシリンジを介し１５分間にわたって添加した 。該混合物を一７８°Ｃにて１時間撹拌し、ついで放置して２時間にわたって室 温まで加温した。水４００ｍ１を、つづいて３Ｎ塩酸（約２００ｍ１）を、該溶 液が中性であるまで注意して加えた。該エーテル層を分離し、水層をエーテルで ２回抽出した。合したエーテル抽出液をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥させ、ロータリ ーエバポレーターで濃縮した。残渣を蒸留（８０〜９０”Ｃ／１５ｍｍＨｇ）Ｌ 、収率７９％にてエピマー混合物として漂記化合物１９．７９ｇ　（０，１４１ モル）を得た。
ＴＬＣ：（ヘキサン、酢酸エチル（８０二２０））Ｒ，〜０．３６、Ｏ１７゜ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ２．０−１．６　（５Ｈ，ｍｌ、　１．５−、１． ０　（９Ｈ，’ｍ＋、　０．５５　ｆｌＨ。
ｍｌ。
＜＝＞−トランス−２−（２−メチルプロペニル）クロロシクロｃ）ＴＨＦ　１ ２３ｍ１中、前記実施例３（ｂ）の生成物１９．６ｇ（０，１４０モル）の溶液 を、水浴中にて冷却した３７％水性塩酸２５０ｍ１およびＴＨＦ１２５ｍｌの迅 速撹拌混合物に一度に添加した。３．５〜４．０分後、該混合物を氷水（ｌリッ トル）中に注ぎ、ペンタン（３Ｘ２３０ｍｌ）で速やかに抽出した。該ペンタン 抽出液を５％ＮａＨＣＯ’＋２００ｍ　ｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥 させ、ロータリーエバポレーター（２５℃／１５ｍｍ）で濃縮した。該残渣を、 ８インチのヴイグロイ、クス（ｖｉｇｒｅｕｘ）カラムを介し、７８〜ｂ て標記化合物１８．６５ｇ　（０，１１８モル）を得た。
ＴＬＣ：（ヘキサン）　Ｒ，＝０．７１　；ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ４．９５ 　　？ｌＨ，ｄｉｌ、　　３．８４　　（ＩＨ，明５ｇ％ｒＪ　　−重弗塾）。
ｍｌ。
ＧＣ−ＭＳ（イソブタン）：ｍ／ｚ　　１５８（Ｍ）’、１２３（Ｍ＋Ｈ−ＨＣ Ｉ）’； ＩＲ（フィルム層）・２９８０．１４５５．１３８２．８３８ｃｍ”。
２−（２−メチルプロペニル）リチオシクロベンクンｄ）還流コンデンサーを備 えた乾燥５０ｍ１フラスコをアルゴンで一掃した。粉末リチウム０．３４ｇ（４ ９ミリモル；１％Ｎ　ａａｌｔ；２５重量％分散体／鉱油）を入れ、乾燥ペンタ ン（２ＸｌＯｍりでリンスし、鉱油を除去した。乾燥凍結−解凍してガス抜き処 理に付したペンタン２０ｍ１中、実施例３（Ｃ）の生成物１．５８ｇ　（１０， ０ミリモル）の溶液を加えた。該混合物を５５°Ｃの油浴にて１９時間撹拌還流 に付し、ついで放置した。上澄ｌαをシリンジを介して採取し、アルゴン下、乾 燥フリットガラスフィルターを通して濾過した。得られた清澄黄色溶液１７．６ ｍｔは、指示薬として１．１０−フェナントロリンを用いるメントールに対する 滴定から、標記化合物において０．４５Ｍであった。標記生成物を収率７９％に て得た。
ｅ）−７８°Ｃ１アルゴン下にて、エーテル４０ｍ１中、Ｂｏａ−Ｌ−フェニル アラニン１．５９ｇ　（，６，ＯＯミリモル）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウ ム４．　ＯＯｍ　ｌ　　（１，５０Ｍ／ヘキサン；６．００ミリモル）を加えた 。１０分後、実施例３（ｄ）の生成物３７ｍ１（０，３２Ｍ／ペンタン：ｔ、ｔ 、ａミリモル）を１０分間にわたって滴下したａ　１０分後、該溶液をＯ′Ｃに 加温し、１時間４５分撹拌し、ついで水２００ｍ１を激しく撹拌しながら添加し た。該混合物を酢酸エチルで抽出し、該粗製生成物をフラッシュクロマトグラフ ィー（ヘキサン・酢酸エチル（９５二５））により３回精製し、最初に溶出する 異性体Ａ　（０，３３４ｇ、８．４６ミリモル；収率１４％）と、ついで溶出す る異性体８０．３５６ｇ　（９，６０ミリモル；、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅに基づく 収率１６％）を得７：。
（異性体Ｂ） （ＩＲ，２Ｒ）　　２　　（（２Ｓ）　　２−ｔｅｒｔ−プチルオキジカルボニ ルアミ／−３−フェニル−１−オキソ）プロピル−２−メチルプロペニルシクロ ベンクン ＴＬＣ：（ヘキサン：酢酸エチル（９５：　５）　）　Ｒ，＝０．１９　：ＮＭ Ｒ（ＣＤＣ１３）　：δ７．２Ｂ−７．０８　（５Ｈ）、　５．０６　（１Ｂ、 　ｄ；　Ｊ−１，８Ｈｚ；　ＮＨＩ。
４．９５（ＩＨ，ｄ；　　Ｊ−９，６Ｈｚ；　　ビニｔＪ）、４−６１　＋ＩＬ 　　明ｂｖ−ｒｉ　　ｔｎｖ錦　　Ｌ３．１１　　（ＩＪ　　ｍ）ｔ　　３．１ ０　　（ＩＨｒ　　ａｄ；　べ＞’、：’＋Ｌ−４Ｌ　　）／　　２．８３　　 （ＬＨ，ｄｄ；べ゛＞ヅーレ４１．　２．７７　　（１Ｍ、ｍｌ、　　２．０５ 　−　１．２５　　（６Ｈ）、　　１．６８　　（３Ｈ；　　ブチル）。
１．６２　　（３Ｈ，／子ＩＬ　　、）、　　１．３９　　（９Ｈ，ｓ；　　Ｂ ｏｃｌ。
ＭＳ　（ＤＣＩ、／　Ｎ　Ｈ３）　　、＋　ｍ／　ｚ　　３７２　（Ｍ　＋　Ｈ ）　’、３１６．２（異性体Ａ） （Ｉ　Ｓ、２Ｓ）　−２（（２Ｓ）　−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキ７カルポニル アミ／−３−フェニル−１−オキソ）プロピル−２−メチルプロペニルシクロベ ンクン 融点、４２〜４４°Ｃ０ ＴＬＣ：（ヘキサン：酢酸エチル（９５：　５））Ｒ，＝０．２６　：ＮＭＲ（ ＣＤＣ１３１：δ７．２７−７．０８　（５Ｈ）、　５．１８　（ＩＨ，ｄ；　 Ｊ−７，７Ｈｚ；　ＮＨＩ、　５．００（ＩＨｔ　　ｄ；　　Ｊ７９．３　　Ｈ ２Ｎ　　ｅ’二＋ｗ）、　　４．５１　　ＩＩＨｔ　　ｗｑらｐｒｙｓｔｍ）、 ３．０５（ＩＨ，ｄｄ；　　Ｊ−１３，９，６，７Ｈｚ；　　ｓ＞　　’ν＋’ Ｌ　　）／　　２．９５　　＋ＩＨ，ｄｄ；　　Ｊ−１３，９，５，W Ｈ２；　ぺ＞ＶｏＪｔ　＞、２．７９−２．５８　　（２Ｈ，ｍ）、１．９５− １．２０　　（６Ｈ，ｍｌ、１．７０（３Ｈ；　　に＋ＩＬ−Ｌ　　１．５２． 　（３Ｈ；　　ｘ＋＋！−Ｌ　　Ｌ、４ｊ（９Ｈ；　Ｂｏｃ）−ＭＳ　（ＤＣＩ ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ　　　（Ｍ　　Ｈ）”、３７２．３１６、（ＩＲ，２Ｒ）− ２（（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカｆ）ＣＨ＝ＣＩ−／ＣＨ３０Ｈ （４：　１）５ｍｌ中、実施例３（ｅ）異性体Ｂの生成物１８６ｍｇ　（０，５ ０ミリモル）の溶液を、−７８℃にて撹拌し、青色が持続されるまで（約２分間 ）、オゾン流を導入した。該溶液をアルゴンで一掃し、（ＣＨ３）、Ｓ　（０， ５ｍ１）を加え、該溶液を２０’Ｃに加温した。２時間１＆、揮発成分を真空下 にて除去した。得られた粗製アルテヒドを５ｎ〕１アセトンに溶かし、ｏ’ｃに て３分間撹拌しながら、ジジーンズ試薬（Ｊ　ｏｎｅｓ　Ｒｅａｇｅｎｔ）０、 ２５ｍ　ｌ　　（２，０Ｍ）と反応させた。イソプロパツール０２ｍ１を加えた 。該混合物を水で希釈し、ＣＨ，Ｃ１，で抽出し、該抽出液を濃縮した。フラッ シュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（８０：　２０）　、つづいて ヘキサン：酢酸エチル：酢酸（８０：２０：４））に付し、収率８２％にてガラ ス状晶として標記化合物１４８ｍｇ　（０，４１０ミリモル）を得た。
融点：９−４．５〜９６℃。
ＴＬＣ：（ヘキサン：酢酸エチル：酢酸（８０：　２０　：　４）Ｒｒ＝０．２ ７： ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ７．２６−’７．１３（５Ｈ，ｍｌ、　　５．１２（ ＩＨ，ｄ；　　Ｊ−８，０Ｈｚ）。
４．７０（ＩＨ，明らｖ＋５　１”　１１１　祿）　／　　３−４６−３−２７ 　（２Ｈｚ　　Ｉｎ）　ｔ　　３−１６　＋１８／　　ｄｄG Ｊ”１４　　Ｈｚ、　　６．２　　Ｈｚ）、　　２．９３（ＩＨ，ｄｄ；　　Ｊ −１４，０Ｈｚ、　　６．５　　Ｈｚ）、　　２．１４−１．６７（６Ｈ，ｍｌ 、　　１．３９１１２Ｈ，ｓ）。
ＭＳ　（ＤＣ，Ｉ／ＮＨ，）：ｍ／ｚ　　３６２　（Ｍ＋Ｈ）”３（ａ）におい て、シクロペンテンを用いる代わりにシクロヘキセンを用いる以外、同一の操作 を行い、２　　（（（２Ｓ）　−２−ｔｅプロピル）シクロヘキサンカルボン酸 を得る。
実施例４ （Ｉｓ、２Ｓ）づヒメエ迄μｓ上二辷±Ｗゴび上ヱ髭」ヱボニルアミノーｌ−オ キソー３−フェニル）フロビル）シクロベンタンカルボン酸の製造 実施例３（ｅ）の異性体Ａ１８６ｍｇ　（０，５０ミリモル）を代わりに用いる 以外、実施例３（１）の化合物を製造するのと同様の操作にて、収率７５％にて 白色固体、として標記化合物＋３５ｍｇ（０，３７ミリモル）を得た。
ＴＬＣ・　（ヘキサン：酢酸エチル：酢酸（８０：　２０　：　ｖ）Ｒｔ＝３． ０８（２Ｈ，ｍｌ、　２．９１＋ＩＨ，ｄｄ；　Ｊｍ１３．８．６．９　Ｈｚ； 　＆＞：；ｚｗａ　）ｔ　２．２０−１．６２（６Ｈ，ｍｌ、　１．３８（１２ Ｈ，ｓ）。
ＭＳ　（ＤＣｌ　／’ＮＨ３）　：　ｍ／　Ｚ　　３６２　（Ｍ→−Ｈ）°、３ ２３（Ｍ−ｉ−ＮＨ１＋Ｈ−ｔ　Ｂｕ）　’、２６２．１２０（ＩＲ，２Ｒ）− ２−（（（ＩＨ３，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル ボニルアミノ−３−フェニル）プロピル）シクロペンクンカルボン酸の製造 ０°Ｃにてメタノール５ｍｌ中、実施例３（ｆ）の化合物２１６ｍｇ　（０，５ ９８ミリモル）の溶液に、ＮａＢＨ＋２５ｍｇ　（０，６６ミリモル）を撹拌し ながら添加した。２０分後、希塩酸を加え、該混合物をＣＨ，ＣＩ、で抽出し、 収率ｌＯＯ％および約２：ｌの比率にてエピマーの混合物として標記化合物２１ ６ｍｇ　（０，５９５ミリモル）を得た。
ＮＭＲ、（ＣＤＣ１３）　：δ７．３５−７．１５　（５Ｈ）、　５．０５　（ １）１７　ＮＨＩ、　３．８７−３．５６　（２１４）。
２．９５−２．６０　（３８１，２，３８（ＩＭ）、　２．１９−１．５５　（ ６Ｈ）、　１．３８　（９Ｈ）。
ＭＳ　（ＤＣｒ／ＮＨｓ）＋ｍ／ｚ　　３６４　（Ｍ＋Ｈ）’、３２５，３０８ 　（Ｍ−Ｃ（ＣＨ，）、＋Ｈ）’、２６４　（Ｍ　　ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３＋Ｈ ）”、１８３，１６０，１２０ ２−　（（（２Ｓ）　−２−ｔｅｒｔ−プチルオキン力ルポニルアミ／、−３− フェニル−１−オキソ）プロピル）シクロヘキサンカルボン酸に対して同一の還 元操作を行い、対応する２（（（２Ｓ）２−ｔｅｒｔ−ブチルオキ７カルポニル アミノー３−フ二二ルー１−ヒドロキシ）プロピル）シクロヘキサンカルボン酸 を得る。
ａ）Ｏ″Ｃにてエーテル６ｍｌ中、実施例５のエピマー１４０ｍｇ（０，３８６ ミリモル）の溶液を、過剰のエーテル性ジアゾメタンと約５分間（黄色が持続す るまで）反応させた。酢酸（０，１ｍ１）を加え、該溶液をロータリーエバポレ ーターで濃縮した。シリカ上のＨｐｔ、ｃ（酢ｆｉエチル：へ牛サン（８０：　 ２０））により分離シ、最初に溶出する異性体Ａ４７．０ｍｇ　（０，１２５ミ リモル）、つついて異性体８５０．６ｍｇ　（０，１３４ミリモル）を得た。
（異性体Ａ） （ＩＲ，２Ｒ）−メチル−２（（（Ｉｓ、２Ｓ）　−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキ シカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニル）プロピル）シクロペンタ ンカルボキシレートＴＬＣ：（ヘキサン：酢酸エチル（２：　Ｉ）　）Ｒｒ＝０ ．５４　：ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ７．３２−７．１８　（５Ｈ，＋ｔ＋ｌ 、　４．８５　（ＩＨ，ｄ；　Ｊ−８，７Ｈｚ；　ＮＨＩ。
３、〕２　　（ＩＨ，ｍｌ、　　３．６６　　＋３Ｈ，ｓｌ、　　３．５２　　 （ＩＨ，ｄｄ）、　　２．９０　　（２Ｈ，Ｉｌｌらｔｎ　窒■ ｄ；　　Ｓ−シ’ｃ４１Ｌ　　Ｈ，２，５８（ＩＨ，Ｑ６ｔｔ’Ｊ　　Ｅ直ｆｉ １．　　　　　ｌ、　　２．４０　　（１Ｍ、　　ｍｌ。
１．９２−１．５０　（６Ｈ，ｍ）、　１．３９　（９Ｈ，ｓｌ。
ＭＳ　（ＤＣＩ、’ＮＨｓ）＋　ｍｌｚ　　３７８　（Ｍ＋Ｈ）”、３３９．３ ２２（λＩ−Ｃ（ＣＨ３）、＋Ｈ）’、３２１，３０４　（Ｍ−ＱＣ（ＣＨｌ） 、〒Ｈ）゛、１２０ 以下のように、２−ヒドロキシ配置を１４与した。異性体Ａを、ＴＦ　Ａと反応 させ、Ｂｏ４護基を除去し、つづいてホスゲンおよびトリエチルアミンと反応さ せることによりそのオキサゾリジノン誘導体に変形した。該オキサゾリジノン環 水素は、トランス関１と一致するＮＭＲカップリング定数（Ｊ＝５．３Ｈｚ）を 有し、それは観察されるＮＯＥを欠くことにより確認され、こうして該２−ヒド ロキシ配置が（Ｓ）であることを確認した。
（異性体Ｂ） （ＩＲ，２Ｒ）−メチル−２−（（（ＩＲ，２Ｓ）　−２−ｔｅｒｔ−ブチルオ キシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニル）プロピル）シクロペン タンカルボキシレートＴＬＣ：　（ヘキサン：酢酸エチル（２：　１）’）：　 Ｒ，＝０．４２゜ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ７．３１−７．１６　　（５）！、 　　ｍ）、　　４．９２　　（ＩＨ，ｄ；　　Ｊ−，８，７Ｈｚ）、　　３．W ９ （ＩＨ，ｍ）、　３．７２　（３Ｈ，ｓ）、　３．６４　（ＩＨ，ｓｌら＊’ｉ 　　−ｄ）ｔ　３−４１（ＩＨｌｄｄ；ＪＩ−１４−２ｒ　　４−’　２　Ｈｚ 　ｒ　　■−リル性　１，２．７２　　（２Ｈ，ｍｌ、２．３６　　（１１，Ｔ ＩＦＩらｐ９”　１４１　ｚ　２．０６−１−４０　（６Ｈ，ｍｌ　／　Ｘ、３ ２　＋９Ｈ，ｓ）　−ＭＳ　（ＤＣ工／ＮＨ３１：　ｍｌＺ　３７Ｂ（Ｍ＋Ｈ１ ”、３２２ｔ　２７８−１２０゜異性体Ｂの２−ヒドロキシ配置は、異性体Ａと 同様の方法にて測定した。
別法において、２つのエピマーは、調製ＨＰＬＣ（ライニン・ダイナマックス（ Ｒａｉｎｉｎ　　Ｄｙｎａｍａｘ）　　１　　ｉｎ、　Ｘ　２５　ｃ　ｍシリカ カラム、２０ｍ１／分、ヘキサン：酢酸エチル；ギ酸（７３：　２５　：　ｌ） ）によりきれいに分離され、異性体Ａ（収率４９％）および異性体Ｂ（収率３５ ％）を得た。
（ＩＲ，２Ｒ）−２−（（（Ｉｓ、２Ｓ）−１−ヒドロ牛シー２−ｔｅｒｔ−ブ チルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル）プロピル）シクロペンタンカルボ ン ｂ）ＴＨＦ　：水：メタノール（２：１：　り２ｍｌ中、実施例６（ａ）の異性 体Ａ２３．７ｍｇ　（６３，２ミリモル）の溶液に、１０％Ｎａ０Ｈ（約０．２ ミリモル）を加えた。２．．５時間後、該混合物を酢酸エチルで希釈し、５％塩 酸で洗浄した。Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａで乾燥させ、蒸発させ、収率９４％にて標記化 合物２１．４ｍｇ　（５９，０ミリモル）を得た。
融点・１２０〜１２２℃。
ＴＬＣ：（ヘキサン：酢酸エチル：酢酸（８０：　２０　：　４）Ｒ，＝０．３ ４゜ ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　二δ７．２３　　（５Ｈ）、　　３．７３　　（ＩＨ， ｍｌ、、　　３．５３　　（ＬＨ，ｍｌ、　　２．８５（ＩＨ，ｄｄ；　　べ〉 シ・ル４・ｉ）、　　２．７３　　＋ＩＨ，ｄｄ；　　べ〉功し稽）、　　２． ５５　　（ＬＭ、　　□）。
２．３７　（ＩＨ，ｍｌ、　１．９０−１．５７　（６Ｈ）、　１．３５　（９ Ｈ，ｓ）。
実施例７ （ｌＲ，２Ｒ）−２−（、（（ＩＲ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２一実施例６（ ｂ）の操作に従い、実施例６（ａ）の異性体Ｂ２０゜１ｍｇ　（５３，６ミリモ ル）より標記化合物１９．３ｍｇ　（５３，６ミリモル；収率９９％）を得た。
融点１３３〜１３５°Ｃ０ ＴＬＣ：（ヘキサン：酢酸エチル：酢酸（８０：２０：４）：Ｒｒ＝０．２７゜ （２Ｂ）、　１．５０　（ＩＨ，ｍ）、　１．３０　（９Ｈ，ｓ＞一実施例８ （ＩＳ、２Ｓ）−２（（（ＩＨ３，２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキ７カルボ ニルアミ／−１−ヒドロキシ−３−フェニル）プロピル）シクロペンタンカルボ ン酸の製造 実施例４の化合物３８ｍｇ　（０，１０５ミリモル）を用いる以外、実施例５の 操作に従い、白色固体として１：１の比率および収率９３％にて標記化合物３５ ．５ｍｇ　（０，０９７８ミリモル）を得た。
ＴＬＣ：　（ヘキサン：酢酸エチル：酢ｆｌ！　（８０：　２０　：　ｂ）　Ｒ ｒ＝０．２６； ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ７．３２−７．１４　（５Ｈ，’、ｍｌ、３．９３ −３．６０　（２Ｈ，ｍｌ、　３．３８−３．２１＋ＩＨ，二＞、＊　　ｆｙｉ ａ　　）、３．０５−２．７０（２Ｈ，ｍｌ、２．５５−２．３８（ＩＨ，＋ｎ ｌ。
２．３５−１．５４（７Ｊ　　ｍ）ｔ　　ｌ−３１−１，１４（９Ｈ＋　　３− っｓ−１＃＆　　）−ａ）クロロギ酸イソブチル１．３０ｍ１　　（１０，０ミ リモル）を、アルゴン下、−４０℃にて、ＴＨＦ３０ｍｌ中、Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ− バリン２．５１ｇ　（１０，０ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン１゜２１ ｍ１　　（１１，０ミリモル）の撹拌溶液に、１０分間にわたって滴下した。１ 時間後、固体Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩１．６８ｇ（１０，０ミリモル） を加え、つづいてさらにＮ−メチルモルホリン１．２１ｍ１　　（１１，０ミリ モル）を加えた。該混合物を２０°Ｃに加温しながら２４時間撹拌し、ついで濾 過し、ロータリーエバポレーターを用いて固体に濃縮した。フラッシュクロマト グラフィー（グラジェント、０〜５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ、）に付し、収率９ ５％にて白色固体として標記化合物３．４４ｇ　（９，５０ミリモル）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ７．ｊ４（５Ｈ，ｍｌ、　６．８０（ＩＨ，ｄ）、 　５．６２（１Ｍ、　ｄ）、　５．１３　（２Ｍ。
ｓ）、　４．５６　（ＩＨ，ｄｄ）、　４．１７（ＬＨ，ｄｄｌ、　３．７４（ ３Ｈ，ｓ）、　２．１５（２Ｈ，ｍ）。
１．００−０．８８（１２Ｍ、　　　重７１　二’［４）　。
バリルバリンメチルエステルｔｉＫｌｉ［ｂ）酢酸４ｍ１中、実施例９（ａ）の 化合物５３５ｍｇ　（１，４７ミリモル）の溶液を、水素雰囲気下、１０％Ｐｄ ／Ｃ（５０ｍｇ）と−緒に５時間撹拌した。該混合物を濾過し、ＣＨ，ＯＨで希 釈し、３７％塩酸０．２ｍｌで酸性化し、真空下にてガム状物に濃縮した。
残渣をエーテルでトリチュレートし、真空下にて乾燥させ、白色粉末として標記 化合物３９５ｍｇ　（１，４７ミリモル）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：δ４．３６（ＩＨ，ｄ；　Ｊ−５，８Ｈｚ）、　３． ８１（ＩＨ，ｄ；　Ｊ　−５，７Ｈｚ）。
３．７３（３Ｈ，ｓ）、　２．２１　（２Ｈ，２１ｇ　）、　１．０９（３Ｈ， ｄ；　、７−７．０　Ｈｚ）、　１．０６ｔ３Ｈ，ａ；　　、７−６．９　　Ｈ ｚ）、　　０．９９８　　（６Ｊ（、＊　？ｌ　＝　Ｌ４？、　　　　　　　　 ）。
ＭＳ　（ＦＡＢ十ＶＥ）：ｍ／ｚ　　２３１　（Ｍ＋Ｈ）’、１８８．１７１． １３２．７２．５５ 実施例１０ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（０−フェニルメチル）セリルアラニルア ラニンの製造 ｔｅｒｔ−プチルオキシ力ルポ巨ルー（０−フェニルメチル）セリルアラニンメ チルエステル ａ）クロロギ酸イソブチル２．５９ｍ１　　（２０，０ミリモル）を、アルゴン 下、−４０℃にて、ＴＨＦ１００ｍｌ中、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−セリン−Ｏ−ベンジ ルエステル５．９０ｇ　（２０，０ミリモル）オヨびＮ−メチルモルホリン２． ７４ｍ１　　（２５゜Ｏミリモル）の撹拌溶液に１５分間にわた・）て滴下した 。４５分後、Ｎ−メチルモルホリン２．７５ｍ１　　（２５，０ミリモル）およ び固形Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩３．２２ｇ　（２３，０ミリモル）を 加えた。該混合物を２０℃まで徐々に加温しながら撹拌した。１８時間後、該混 合物を酢酸エチルで希釈し、５％塩酸、５％ＮａＨＣＯ，およびブラインで連続 的に洗浄した。濾過し、減圧下にて溶媒を除去し、収率９９％にて油状物として 標記化合物７．５４ｇ　（１９，８ミリモル）を得た。
ＴＬＣ：（酢酸エチル二へ牛サン（１：　１）　）　Ｒｒ＝０．５　：ＮＭＲ（ ＣＤＣ１３）　：δ７．３２’（５Ｈ，ｍｌ、　７．１ｌＴ１Ｈ，ｂｒ　ｍ）、 　５．１１（ＩＨ，ｂｒ　ｍｌ。
４．６５−４．５３（３Ｈ，ｍ）、　　’４．３０（ＩＨ，ｂｒ　　ｍｌ、　　 ３．９２（ＩＨ，ｄｄ；　　Ｊ＝９．２　　Ｈｚ、　　３．X Ｈｚ）、　３．７３（３Ｂ、　ｓ）、　３．５８（１Ｍ、ｄｄ；　Ｊ”９．２　 Ｈｚ、　６１６　Ｈｚ＋、　１．４５（９Ｈ，５ｌｙ１．３９（３Ｈ，ｄ；　Ｊ −７，ｉ　Ｈｚ）。
ｂ）水５０ｍ１中、水酸化ナトリウム０．８ｇ　（２０ミリモル）を、メタノー ル：水（２：　１）２２５ｍｌ中、実施例１０　（ａ）の化合物７．５ｇ（１９ ，７ミリモル）の溶液に２時間にわたって少しづつ加えた。該溶液が略中性であ り、ＴＬＣが反応の終了を示すまで、撹拌を約１時間以上続けた。該溶液をロー タリーエバポレーターを用いて濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水 層を１０％塩酸で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥さ せ、真空下にて濃縮し、収率９６％にてガラス状物として、標記化合物６．８９ ｇ　（１８，８ミリモノ−）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　δ７．３２（５Ｈ，ｍ）、　　５．６２　　（ＬＨ， ＞ｏ−ト”Ｌ　　４．６０　　（ｌＨ，ｍｌ＋４．５５　　（２Ｍ、　　＋１） 、　　４．．３６　　（ＩＨ，７−ＣＩ−）’、１．３．８７　　（１）！、　 ｄｄ）、　３．６１　　（kＨ，ｄｄｌ。
１．４６−１．４０　　（１２Ｈ，ｍ）。
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（０−フェニルメチル）セリルアラニルア ラニンメチルエステル Ｃ）クロロギ酸イソブチル２．４２ｍ１　　（１８，８ミリモル）を、アルゴン 下、−４０°Ｃにて、ＴＨＦ１００ｍｌ中、実施例１０（ｂ）の化合物８．８９ ｇ　（１８，８ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン２．７４ｍ１　　（２５ ，０ミリモル）の撹拌溶液に１８分間にわたって滴下した。２０分後、Ｎ−メチ ルモルホリン２．７４ｍ１　　（２５゜０ミリモル）および固形Ｉ、−アラニン メチルエステル塩酸塩３．０７ｇ（２２，０ミリモル）を加えた。該混合物を２ ０’Ｃまで除々に加温しながら２０時間撹拌し、ついで、酢酸エチルで希釈ｌ７ ．５％塩酸、５％ＮａＨＣＯ，およびブラインで連続的に洗浄した。濾過し、減 圧下にて溶媒を除去し、固体として粗製生成物７１６９ｇを得た。
再結晶（ヘキサン：酢酸エチル（２・ｌ））し、白色結晶としで収率８９％にて 標記化合物７．５５ｇ　（１６，７ミリモル）を得た。
ＴＬＣ：（酢酸エチル：ヘキサン（ｔｉｔ））Ｒ，＝０．１５；ＮＭＲ（ＣＤＣ １３）　：δ１・、３２Ｃ５Ｈ，ｍｌｔ　７．００　’（１Ｍ、ｄ）、　６．９ ０（ＩＨ，ｄ）、　５．４４（１Ｍ。
ｄｌ、　４．５８（２Ｈ，ｓ）、　４．５４（２Ｈ，ｍｌ、　４．３０（ＩＨ， ’ｙ−ｏ−ピ）、、　３．９０（ＩＨ，ｄｄＬｄ）水酸化ナトリウム０．２５ｇ 　（６，２ミリモル）を、メタ／−ル：水（２：　ｌ）７５ｍｌ中、実施例ｔＯ （Ｃ）の化合物２．７９ｇ（６，１９ミリモル）の溶液に４時間にわたり、ｐＨ が７と９の間に維持されるような速度にて少しづつ加えた。撹拌をさらに１０時 間維持し、ついで該溶液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。水を加 え、該溶液を酢酸エチルで２回抽出した。水層を１０％塩酸で酸性化し、酢酸エ チルで３回抽出した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を真空下にて 除去し、白色粉末として収率９５％にて標記化合物２．５８ｇ　（５，９０ミリ モル）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　δ７．３０　　＋７８．　　ｍ；　　　７１　　方％ 　　　＋　　ＮＨ）、　　５．５７　　＋ＬＭ、　７．ｏ−j’Ｌ ４．６４−４．４６（４）！、ｍｌ、４．３８（ＩＨ，？１０−）”’、）、３ ．８６　　（ＩＨ，ｄｄ）、３．６５（１Ｍ。
ｄｄ）、　１．４４（９Ｈ，ｓｌ、　１．３９（６Ｈ，＠卆に１棉）。
ＭＳ　（ＦＡＢ＋ＶＥ）：ｍ／ｚ　　４３８　（Ｍ＋Ｈ）’、３８２．３３８． ２９３．２４９．２２１，２０３Ｍ５　（ＦＡＢ−ＶＥ）：ｍ／ｚ　　４３６　 （Ｍ−Ｈ）−，３３６，２実施例１１ トランス−２−（（１−メトキシ−１−（２−フェニル−１−フェニルメトキシ カルボニルアミノ）エチル）ホスフィニル）シクロペンタンカルボン酸の製造 （±）−２−フェニル−１−フェニルメトキシカルボニルアミノエチルホスホン 酸、モノメチルエステル（ａ）（＝）−ジフェニル−（２−フェニル−１−フェ ニルメトキシカルボニルアミノ）エチルホスホネートを、シンセシス　・（Ｓｙ ｎｔｈｅｓｉｓ）　、９８５　（１９７９ンの記載に従って製造しに。亜リン酸 トリフェニル（０，１モル）、（新たに蒸留した）フェニルアセトアルデヒド（ ０，１５モル）、カルバミン酸ベンジル（０，１モル）および氷酢酸（１５ｍｌ ）の混合物を、発熱反応が静まるまで、１時間撹拌した。ついで、該混合物を８ ０〜８５°Ｃにて１時間加熱し、揮発生成物を、減圧下、沸騰水浴にて加熱しな がらロータリーエバポレーターを用いて除去した。油状残渣をメタノール１８０ ｍ１に溶かし、−１０℃にて放置して結晶化させた。１〜３時間後、結晶エステ ルを濾過により収集し、最少量の熱クロロホルム（３０〜４０ｍ１）に溶かし、 ４（＠容量のメタノールを加えて再結晶した。
得られたジフェニルホスホネートの一部２．４４ｇ　（５，００ミリモル）を、 ナトリウムメトキシド１．６ｇ　（３０ミリモル）と−緒に、メタノール７５ｍ １中にて２日間撹拌した。該溶液を５％塩酸２５０ｍ１で希釈し、エーテルで抽 出した。該エーテル層を５％炭酸ナトリウムおよびブラインで抽出し、ついで濃 縮した。Ｆｆｌｌ１２ジメチルホスホネートを、メタノール３０ｍ１および１０ ％水酸化ナトリウム５０ｍ１中、溶液として１日撹拌した。該溶液を１０％塩酸 ３００ｍ１で酸性化し、Ｃ）（、ＣＩ、で抽出した。溶媒を除去して固体を得、 それを熱クロロホルム１００ｍ１に溶かした。ヘキサン５０ｍ１を加え、該溶液 を一２０℃にて一夜貯蔵した。得られた結晶を濾過により収集し、収率８８％に て標記化合物１．５３ｇ　（４，３８ミリモル）を得た。
臭化２−（２−メチルプロペニル）シクロベンチルマグネンウムｂ）還流コンデ ンサーを備えたフラスコ中、アルゴン下、乾燥エーテル１５ｍ１および乾燥ベン ゼン５ｍｌ中、マグネシウム削りくｆ４３２ｍｇ（１８ミリモル）の撹拌懸濁液 に、１，２−ジブロモエタン１．５５ｍ１　　（１８ミリモル）を３０分間にわ たり滴下した。
得られた清澄Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａ溶液１０．０ｍ’１部（９，０ミリモル）を、ペ ンタ７２０ｍ１およびＴＨＦ２０ｍｌ中、２−（２−メチルプロペニル）リチオ シクロペンタン（実紀例３　（ｄ）の化合物）　　（８，６ミリモル）の−７８ °Ｃ溶液に加えた３得られた異種〆昆合物をＯ′Ｃに加温し、対応するグリニヤ ール試薬（８，６ミリモル）の清澄接電溶液を得、それを再度−７８℃に冷却し 、工程（ｂ）にて用いた。
トランス−２−（１−メトキシ−１−（２−フェニル−１−フェニルメトキシカ ルボニルアミノ）エチル）−ホスフィニル−２−メチルプロペニルシクロペンタ ン ｃ）フルボン下、乾燥ＣＨｔＣｌ　＊　１５ｍ　Ｉ中、実施例１１（ａ）の化合 物１．９２ｇ　（５，５０ミリモル）の溶液に、ＳＯＣＩ　、０．４０ｍ１（５ ，５ミリモル）を加えた。２．５時間後、該溶媒を真空下にて除去した。乾燥Ｃ ＨｔＣＩ＊１０ｍ１、”）づいて乾燥ＴＨＦＩＯｍｌを添加し、再蒸発させるこ とにより残りの塩酸を除去した。残りの塩化ホスホニルガム状物を乾燥ＴＨＦで １１．ｏｍｌの容量まで希釈し、該溶液の一部８．６ｍ　ｌ　　（４，３ミリモ ル）を、前記工程（ａ）にて製造したグリニヤール試薬（８，６ミリモル）の− ７８℃溶液に撹拌しながら加えた。該均質混合物を一７８°Ｃにて１時間、つい で−２０℃にて１時間撹拌した。水性１０％塩酸５０ｍ１を、つづいて水２００ ｍ１を加えた。該混合物をエーテルで３回抽出した。合したエーテル抽出液を５ ％ＮａＨＣＯ，でリンスし、入ｆｇｓｏ。
で乾燥させ、浦（２，１ｇ）に濃縮した。フラノンユクロマトグラフィー（ＣＨ Ｃｌ、）にけし、ガム状物として、および４種のノアステレオマ−混合物として 標記化合物８６４ｍｇ　（１，９０ミリモル、収率４４％）を得た。
ＴＬＣ：　　（ＣＨＣ１，：ｃＨ，ＯＨ（２５：　１））Ｒ，＝０．４　；ＧＣ （カラムニクロムパ、、り（ＣＨＲＯＭＰＡＣＫ）５１ｒｎｍＸ０゜２２ｍｍ１ ．ｄ、；液相ＣＰｓ　ｉ　Ｉ　５ＣＢ、オーブン＝２４０℃）：ＲＴ　（ｒａｔ 、　ａｒｅａ）　４．０４　（１，０）　、４．１７　（１，３）　、４．４２ （ｌ、２）　、４．５８　（１，９） ＮＭＲ（ＣＤＣ１３１：δ７．３５−７．０３　＋１０Ｈ１ｍ）ｔ　５．５６− ５．１０　（ＩＨｚ　ｍ；　ＮＨ）１５．０５−４．８７　（３Ｈ，ｍｌ、　４ ．３３　（ＩＨ，ｍ’ｌ、　３．７６−３．６０　（３Ｈ，ｍｌ、　３．２９− ２．６９（３Ｈ，ｍｌ、　２．０８−１．５６　（１２Ｈ，ｍｌ、　１．２９　 （１Ｂ、　ｍ）。
ＭＳ　（ＤＣＩ／ＮＨ３）：　ｍ／ｚ　　４５６　（Ｍ＋Ｈ）”、３７８．３６ ５．３４８．３２２．２１３．２０３．１２０．１０８．９１ンタンカルボン酸 ｄ）実施例３（ｆ）のオゾン分解操作および前記実施例１１（ｃ）の化合物６８ ０ｍｇ（１，４９ミリモル）を用い、粗製ガム状物として標記化合物を得た。フ ラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣＩ。
：ＣＨ，ＯＨ（２５：　１）、つづいてＣＨＣｌ、：ＣＨ，ＯＨ：酢酸（２５： １：ｌ））に付し、クリスビー泡沫状物として収率５５％にて純粋な生成物３６ ５ｍｇ　（０，８２０ミリモル）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ７．３２−’７．１２　（１０Ｍ、　ｍ）、　５．０ ０−４．９１　（２Ｈ，ｍ）、　４．４５＋ＬＨ，ｍｌ、　３．７８−３．６４ 　（３Ｈ，ｍ）、　３．３５−２．６８　（４１，ｍｌ、　２．０８−１．６０ 　（７Ｈ。
ｍｌ。
２−　（２−メチルプロペニル）リチオシクロペンタンの代わりに４−ブロモ− １−ブテンを用い、同一操作に従って対応する２−（（１−メトキ／−１−（２ −フェニル−１−フェニルメトキシカルボキンルアミノ）エチルホスフィニル） プロパン酸を得る。
６−フェニルへ牛サン酸の製造 ａ）アルゴン下、乾燥ジエチルエーテル１０ｍ１中、マグネシウム粉末１．８２ ｇ　（７５ミリモル）の撹拌懸濁液に、数滴の４−ブロモ−１−ブテンを添加し た。還流を開始すると同時に、緩やかな還流が維持されるような速度にて４−ブ ロモ−１−ブテン６．７５ｇ（５０ミリモル）を滴下した。該ｉｎ合物を加熱還 流しながら、さらに３０分間撹拌した。冷却後、該グリニヤール試薬溶液を、０ °Ｃにて乾燥ジエチルエーテルｌ　Ｏｍ　Ｉ中、（Ｂｏｃ）　−Ｌ−フェニルア ラニン−Ｘ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド１．Ｏｇ　（３，２ミリモル）の撹拌 溶液に加えた。１．５時間後、該反応混合物を１０％塩酸で希釈し、ジエチルエ ーテルで３回抽出した。有機層を１Ｍ塩酸、飽和水性炭酸水素ナトリウム、飽和 水性塩化す）　ＩＩウムで連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下に て蒸発させ、白色結晶どして標記化合物７８０ｍｇ（収率８１．８％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ７．２０（５Ｈ，ｒａ）；　５．７３（ＩＨ，ｍ）； 　５．１（ＩＨ，ｄｌ１５−０５　（２Ｈｔ　ｍｌ　；　　４−５５　（ＩＨｒ 　ｍ＊　ａ　）　；　３．０５　（”−ｍ）　；２．４８（２）！、　Ｅ　１４ 　）；　２．３０（２Ｈ，ｍｌ；　１．４０Ｔ９Ｈ，ｓ）　。
ＭＳ　（ＤＰ／ＮＨ３）：　ｍ／Ｚ　　　（Ｍ＋Ｈ）’３０４　；　２４８．２ ０ｂ）青色が持続されるまで、オゾンを、−７８℃にてＣＨ，ＣＩ。
＋ＭｅＯＨ（４：　Ｉ）５ｍＩ中、実施例１２（ａ）の化合物４００ｍｇ（１， ３２ミリモル）の溶１αに導入した。該溶液をアルゴンで数分間−掃し１、つい でジメチルスルフィド２ｍｌを添加した。該混合物を室温にて２時間加温し、つ いで減圧下にて油状物に濃縮した。
該油状残渣をアセトンに溶かし、撹拌しなからＯ′Ｃに冷却した。ジヲーンズ（ Ｊ　ｏｎｅｓ）試薬（１，３２ミリモル、２Ｍ溶液）を滴下した。
５分後、インプロパツールを加えた。該混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで ３回抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳ　Ｏｓ）させ、濾過し、油状物に濃縮した 。ノリ力ゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（６０ ：４０）、ついでヘキサン：酢酸二チル：酢酸（６５：３５：５））に付し、油 状物として標記化合物１７５ｍｇ（収率４１％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３１：δ７．２４（５Ｈ，ｍｌ；　５．１（ＩＨ，ｄ）’；４ ．５５．　（１Ｍ、’　ｗ　ＴＬＩＪｋ　Ｉ；　　３．０５（２Ｈ，ｍ）　；　 ２．６８’（４Ｍ、ｍ）　；　　１．３８（９Ｈ，ｓｌ　B ＭＳ　（ＦＡＢ’）：ｍ／ｚ　　３２２；　　（ＦＡＢ−）：ｍ／ｚ　　３２０ Ｂｏａ−（０−ベンジル）チロシンの代ワりにＢｏｃ−フェニルグリ７ンを用い 、同一操作に従って、４−オキソ−５−（ｊｅｒｔ−ブチルオキ／カルボニルア ミノ）−５−フェニルペンタン酸を得る。
実施例１３ （Ｓ）−４−オキソ−５−（ｊｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ／）−６−（４ −ベンジルオキシフェニル）へ牛サン酸の製造Ｂｏｃ−（０−ベンジル）チロシ ン−Ｎ−メトキ／−Ｎ−メチルア左上 ａ）乾燥ＣＨ，ＣＩ、２０ｍ１中、Ｂｏｃ−（０−ベンジル）チロ７ン７．４２ ｇ　（３０，０ミリモル）の１容；夜に、トリエチルアミン３゜０ｍ　ｌ　　（ ２１，５ミリモル）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチ ルアミ／）ホスホニウムへキサフルオロホスフェート６．９６ｇ　（２０，０ミ リモル）を添加した。１０分後、トリエチルアミン３．０ミリ　　（２１，５ミ リモル）およびジメチルヒドロキシルアミン２．１５ｇ　（２２，０ミリモル） を加えた。１６時間後、該溶液を酢酸エチルで希釈し、５％塩酸、飽和水性炭酸 水素ナトリウム、および飽和水性塩化ナトリウムで連続的に洗浄した。該有機溶 液を乾燥（ＭｇＳＯ，）させ、濾過し、泡沫状に濃縮した。／リカゲル上のフラ ッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（５０：　５０））に付し、 白色粉末として標記化合物５．８７ｇ（収率７１％）を得た。
ＮＭＲＴＣＤＣ１３１：δ７．４０　（５Ｈ，ｍｌ；　７．０２．　　（４Ｈ） 、　ｄｄ；１．３８　　（９Ｈ，ｓｌ。
ＭＳ：ｍ／ｚ　　　（Ｍ＋Ｉ（）”４１５；３３９．３４１．３１５（６Ｓ）− ７−（４−ベンジルオキシフェニル）　−６−（Ｌｅｒｔ　−ｂ）アルゴン雰囲 気下、無水ジエチルエーテル１００ｍ１中、マグネシウム粉末６．６８ｇ　（０ ，２７５モル）の懸濁液に、数滴の４−ブロモ−１−ブテンを添加した。還流を 開始すると同時に、緩やかな還流が維持されるような速度にて１１−ブロモ−１ −ブテン２４７２ｇ　（０，１８３モル）を添加した。添加完了後、該混合物を さらに３０分間撹拌した。無水ＴＨＦ中、ｔ−ブチルオキシ力ルポニルチロンン −（０−ベンジル）−メトキシメチルアミド１８．９５ｇ（０，０４６モル）の 溶液を製造し、０°Ｃにて前記製造のグリニヤール試薬にゆっくりと加えた。９ ０分後、ＴＬＣは反応の終了を示し、１０％水性塩酸でクエンチした。反応混合 物をエーテルで３回抽出し、さした有機抽出液を１Ｍ塩酸、飽和水性炭酸水素ナ トリウム、飽和水性塩化ナトリウムで連続的に洗浄した。該溶液を乾燥（ＭｇＳ Ｏ，）させ、濾過し、減圧下にて蒸発させて白色固体を、得た。
１７％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによ り精製し、白色固体として標記化合物１８．１ｇ（９６％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ７．４２　（５Ｈ，ｍｌ；　６．９６　（４Ｈ，ｄ ｄ）；５．７２　（ＬＨ，ｒ＋ｔ）；　５．１０　（ＩＨ，ｂｒ　ｄ））；　５ ．０６　（２Ｈ，ｓ）；４．９５　（２Ｈ，ｍ旨４．４Ｂ　（ＩＨ／　（１）； 　２−９５　（２ＨＦ　ｍ）７２．５−２．０　（４Ｍ１ｍｌ；　１−３８　（ ９Ｈ＃　Ｓ）　。
ＭＳ　：　ｍ／ｚ　　（Ｍ＋Ｈ）’４１０．３７１，３５４．３１０（５Ｓ）− ４−オキソ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（４−ベンジ ルオキシフェニル）へ牛サン酸Ｃ）青色が持続されるまで、オゾンを、−７８℃ にてＣＨＣｌ。
：ＭｅＯＨ（４：　ｌ）中、実施向１３（ｂ）の化合物８．０ｇ（１９，６ミリ モル）の溶液に導入した。ついで、該溶液をアルゴンで数分間−掃し、つづいて ンメチルスルフイド６ｍｌを添加した。得られた混合物を室温にて２時間撹拌し 、ついで蒸発させた。油状残渣をアセトン１７１５ｍ１に溶かし、０°Ｃに冷却 した。ジョーンズ試薬（１２ｍｌ、２Ｍ溶液）を滴下し、該混合物をイソプロパ ツールてクエンチする前に１０分間撹拌した。該溶液を水中工注ぎ、ジクロロメ タンで３回抽出した。合した有機抽出液を乾燥（＼、１ｇ５Ｏ，）させ、′濾過 し、減圧下にて蒸発させた。該油状物を、最初に酢酸エチル：ヘキサン（２：　 ３）で、つついて酢酸：酢酸エチル、ヘキサン（５：　３５　：　６０）で溶出 するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡褐色固体として 標記化合物３．３９ｇ（収率４０％）を得た。
ＮＭＲｆｃＤｃ１３）　：δ７．４０　（５Ｈ，ｍｌ；　７．０　（４Ｈ，ｄｄ ）；ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：δ５−Ｏ５（ＩＨ／　ｏｂｓｃ、ｌ；　５−０３ 　（２ＨＦ　ｓＬ４．５２　（ＬＨ，ｅｌｋ　Ｉ；　３．２−２．５　＋７Ｈ， ｍｌ；　１．４０　（９Ｈ，ｓ）。
実施例１４ （３Ｒ，４Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミ／−２，２−ジフ ルオロ−３−ヒドロキ／−５−フェニルペンタン酸の牡填 （３Ｒ，４Ｓ）−４−（Ｎ−−ベンノルオキシカルボニル）アミ／−２，２−ジ フルオロ−３−ヒトＯ牛／−５−フェニルペンタン酸ａ）乾燥塩化メチ１７１０ ｍｌ中、Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−７エニルアラノール０．７７ｇ　（２，７５ミリモル ）の溶液を、ゆっくりした安定流にて、乾燥塩化メチレンｔＳｍｌ中、デス−マ ーチン・ベリオジナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ　　ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ） 　１．２８ｇ　（３，０２ミリモル）の溶液に加えた。３０分間撹拌した後、１ ０％水性チオ硫酸ナトリウム１部および飽和水性炭酸水素ナトリウム１部の溶液 １００ｍ１を加え、該混合物を塩化メチレンで３回抽出し、合した有機抽出液を 硫酸マグネ／ラムで乾燥させ、ｌ濾過し、真空下にて濃縮し、黄色固体としてＮ −Ｃｂｚ−Ｌ−フェニルアラナールを得た。乾燥ＴＨＦ１５ｍｌ中、亜鉛０．５ ４ｇ　（８，２４ミリモル）およびＣｕＢｒ６０ｍｇ　（０゜２２ミリモル）の 懸濁ｉ＆を、塩化ジエチルアルミニウム６．０４ｍ１　　（６，０４ミリモル、 ＩＭ／ヘキサン）と反応させ、−２０°Ｃに冷却した。この懸濁液に、乾燥Ｔｌ −ｌＦ２５ｍ１中、粗製Ｎ　　Ｃｂｚ　　Ｌ−フェニルアラナールおよびプロモ ノフルオロ酢酸エチルの溶液を２０分間にわたって滴下した。該反応混合物を４ ．５分間撹拌し、ついで５％水性塩酸を加えてクエンチし、室温に加温した。該 ｌ昆き物をジエチルエーテルで３回抽出し、合した有機抽出１αを硫酸マグネシ ウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフ ィー（ジエチルエーテル：ヘキサン（１，５：１））に付し、ジアステレオマー の３：２混合物０．７８ｇ（７０％）を得た。該ジアステレオマーを繰返しフラ ッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル（１：　１）　）によ り分離し、白色固体として標記生成物４６８ｍｇ　（４２％）を得た。
３．０１　（２Ｈ，ｍｌ；　１．３１　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝７．５　Ｈｚ＋ｂ） 実施例１４（ａ）のエステル１．０ｇ　（２，４５ミリモル）をメタノール：Ｔ ＨＥ（３・２）４０ｍｌに溶かした。該溶液を水２５ｍ１中、炭酸カリウム２． ７ｇ　（１９，６ミリモル）に加え、該混合物を激しく３時間撹拌した。該水溶 液をジエチルエーテルで洗浄し、塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで１回、塩 化メチレンで２回抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させて 濾過した。溶媒を真空下にて蒸発させ、白色固体として標記酸０．９３ｇ　（９ ０％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ７．２１　（ｌＯＨ，ｍｌ；　４．９１　（３Ｈ，ｍ ｌ；　４．２２　（３Ｈ，ｍｌ；　２°９７（２）１．　ｍ） ＭＳ：ｍ／ｚ　　３８０ 実施例２（ｄ）の化合物０．３５ｇ　（１，０ミリモル）を、５０％塩化メチレ ン／ＤＭＦ中、ＤＣＣｏ、２’ｌ　ｇ　（１，０ミリモル）およびＨＯＢＴＯ， Ｉ　５ｇ　（１ミリモル）を用いて一夜、Ｖａｌ−Ｖａｔ　−Ｂ［１（ＩＯミリ モル）に連結しに。定量ニンヒドリン試験は８３％連結を示した。ニンヒドリン 試験か負となるまで、ペプチド樹脂をＡｃｔＯ（ｌ　ｍ　ｌ　／塩化メチレン３ ０ｍ１）でアセチル化しｒ：。
ついで、該ペプチドを、該樹脂の半分を用い、実施例１の操作に従ってＦＡを完 了させ、アセチル化した。該ペプチド−樹脂中間体を、０°Ｃにて１時間、無水 ＨＦｌ０ｍ１とアニソール１ｍｌを用いて開裂した。該ペプチドを氷酢酸で該樹 脂から抽出した。凍結乾燥して粗製ペプチド（３７％）を得た。該ペプチドを向 流分配法（ｎ−ブタノール：酢酸：水（４：　ｌ　：　５）　）により精製して ６０ｍｇを得た。該ペプチドをさらに調製ＨＰＬＣ、に’　　４．００　（ハミ ルトン（Ｈａｆｆｌｉｌｔｏｎ）　ＰＲＰ−１３０５ｘ７ｍｍ　　半調製ＨＰＬ Ｃカラム、水−アセトニトリル−〇、１％ＴＦＡ　（９５：　５〜７８：２２） ／１３分間、（７８：２２〜６０・４０）　／６．５分間）から１７９ｍｇを得 た。
ＴＬＣ：Ｒ，０，３４（Ｂ：Ａ：Ｗ（４：　ｌ　：　ｌ）、０．６８　（Ｂ：Ｅ ：Ａ：Ｗ（１：ｌ：ｌ：ｌ））； ＨＰＬＣ：（”ミルトン　ＰＲＰ−１２５０ｘ４．１ｍｒｎ分析ＨＰＬＣカラム 、水−アセトニトリル−〇、１％ＴＦＡ（９う、５〜６０：４０／１５分間）、 　　ｋ’　　２．７３：ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｚ　　８１７　　（Ｍ＋Ｈ）　’ ；アミノ酸分析：Ｓｅｒ　　Ｏ，５７、Ｇｌｎ　　ｂｏｏ、Ａｓｎ　　１．００ ゜Ｖａｌ　　２．００ 無水酢酸の代わりに１．１モル当量の塩化ブチリルを用いる以外、前記と同様に して２−（プチリルーセリルグルタミニルアスパラギニル）アミノ−３−フェニ ループロピルーブロリルバリルバリンア（２−セリルグルタミニルアスパラギニ ル）アミ／−３−フェニルプロピル−プロリルバリルバリンアミドの製造前記と 同様にして標記化合物８．ｌ　Ｏｍｇを得た。
Ｒ，０，９３（Ｂ：Ａ：Ｗ（４：　１　：’ｌ）、０．９７　（Ｂ：Ｅ：Ａ：Ｗ （１：１：１：ｌ））： ＨＰＬＣ：（ハミルトン　ＰＲＰ−１２５０ｘ４．１ｍｍ分析用ＨＰ　Ｌ　Ｃカ ラム、水−アセトニトリル−ｏ、ｉ％ＴＦＡ　（９５，：５〜６０・４０／１５ 分間）、　　ｋ’　　２．８７；ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｚ　　７７５　（Ｍ十Ｈ ）”実施例１７ ４−（アセチルーセリルグルタミニルアスパラギニル）アミノ−３■ヱＳ）−ヒ ドロキシ−１−オキソ−５−フェニルペンチル−プロ１／　／Ｌ、バリルバリン アミドの製造前記と同様にして標記化合物１０３ｍｇを得た。
ＴＬＣ：　　（Ｂ：Ｅ：Ａ：Ｗ（１：　ｌ：　ｌ：　１））Ｒ１＝０．５１；Ｆ ＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｚ　　８７５　（Ｍ＋Ｈ）”；アミノ酸分析：　Ａｓｐ＝　 １．００，５ｅｔ＝０．１４、Ｇｌｕ＝０．９４、Ｐｒｏ＝１．０９、Ｖａｌ＝ 　２．２４　；ペプチド含量（Ａｓｐを基礎として）＝８０．８％夫様撚上旦 ４−（アセチルーセリルグルタミニルアスパラギニル）アミノ−３（Ｒ５）−ヒ ドロキシ−１−オキソ−５−フェニルベンチルーツｓｌリルバリンアミドの製造 前記と同様にして標記化合物２１ｍｇを得た。
ＴＬＣ：　　（Ｂ：Ｅ：Ａ：Ｗ（１：　１　：　ｌ　：　１））Ｒｒ＝０．３３ ；ＨＰＬＣ：　　（４，５ｍｍｘ２５ｃｍ　　アルテックス・ウルトラスフェア −（Ａｌｔｅｘ　　Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ）　５ｍ　ＯＤＳ、アセトニトリフ レー水−〇、１％ＴＦＡ、アセトニトリル１０〜５０％のグラジェント、２０分 間）、　　ｋ’　＝４．４７．４．３７；ＦＡＢ−ＭＳ　＋ｍ／ｚ　　７７８　 （Ｍ−Ｈ）’；アミノ酸分析：Ａｓｐ＝１．０Ｏ１Ｓｅｔ＝０．７１．ＧＩｕ＝ １．００、Ｖａｌ＝　２．０９　； ペプチド含量（Ａｓｐを基礎として）＝、７２．７５％大嵐輿↓毘 ４−（セリルグルタミニルアスパラギニル）アミノ−３（Ｒ）上前記と同様にし てｔＭ記ペプチド２０ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ：　　（４，６ｍｍｘ２５ｃｍ　　アルテックス・ウルトラス、フェア ー〇ＤＳ、１５％アセトニトリル−水−０，１％ＴＦＡ）ｋ’　＝６．３３； ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／Ｚ　　７３６　（Ｍ＋Ｈ）’；アミノ酸分析：　Ａｓｐ＝ 　ｌ　、Ｏ０５Ｓｅｒ＝０．７１、Ｇｌｕ＝０．９９．４−（セリルグルタミニ ルアスパラギニル）アミノ−３（Ｓ）−ヒドロキン−１−オキソ−５−フェニル ペンチル−バリル／＜リンアミドの製造 前記と同様にして標記化合物１２ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ：　　（４，６ｍｍｘ２５ｃｍ　　アルテックス・ウルトラスフ　エア ー〇ＤＳ、１５％アセトニトリル−水−０，１％ＴＦＡ）ｋ’　　＝６３３： ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｚ　　７３６　（Ｍ＋Ｈ）’；アミノ酸分析：Ａｓｐ−１ ．００．５ｅｒ＝０．７Ｌ　Ｇｌｕ＝０．９９、Ｖａｌ−１，９６ 実施例２１ （ＩＲ，２Ｒ）−２−（（（２Ｓ）−２（ｔｅｒｔ−ブチルオキ７カルボニルセ リルアラニルアラニル）アミノ−１−オキソ−３−フェニル）フロビル）ソクロ ベンチルカルホニルーバリルバリンメチルエステルの製造 （ＩＲ，２Ｒ）−２（（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミ ノ−１−オキソ−３−・フェニル）プロピル）シクロベンチル力ルホニルーバリ ルバリンメチルエステル（ａ）アルゴン下、−４０’ＣにてＴＨＦ　（０，４ｒ ｎｌ）中、実施例３（ｆ）の化合物ｉｏ、ｓｍｇ　（２９，０ミリモル）の溶液 に、Ｎ−メチルモルホリン６ｒｒ＋Ｉ（５５ミリモル）およびクロロギ酸イソブ チリル３．８ｍｌ　　（２９，１ミリモル）を加えた。２０分後、さらにＮ−メ チルモルホリン６ｍｌを加え、つついてＴＨＦ　（０，５ｍ１）中、バリルバリ ンメチルエステル塩酸塩１６ｍｇ（６０ミリモル）の溶液を加えた。該混合物を 一４０°Ｃにて３０分間、ついて２０′Ｃにて１７時間撹拌した。該混合物を酢 酸エチルで希釈し、５％塩酸で洗浄し、硫酸マグ不ンウム上で乾燥させて、！！ 縮した。フラ。
’ｉｘり０７）グラフ４−（ＣＨＣＩ　３：　ＣＨ３０１（（：）Ｏ：　ｌ）　 ）：：付し、白色固体として標記化合物１３．４ｍｇ　（２３ミリモル、収率８ １％）を得た。
ＴＬＣ：　　（ＣＨＣＩ３：ＣＨ，ＯＨ（５０：　１））Ｒ１＝０．２８　：Ｎ ＭＲ（ＣＤＣ１３１：δ７．２６　（３Ｈ，ｍ；　ｆｆｌ、ｔｌ　　）、　７． １０＋２Ｈ，ｍ、　　１４ｆｉ　ｌ。
６．５０（ＩＨ，ｄ；　Ｊ＝８．７　Ｈｚ；　ＮＨ）、　６．３５（ＩＨ，ｄ； 　Ｊ−８，６Ｈｚ；　ＮＨ）、　５．ＬＬ（ＩＨ，ｄ；　　Ｊ−７，９１Ａｚ； 　　ＢｏｃＮＨ）、４．７０＋１３（、ｉｔｌらｔｅｒｔ　　鎚、ｊ１＄ｌｅ　 　　ｌ／　　４．５２ＴＩＨ，ｄｄ；　　Ｊ−８，７，４，９Ｈｚ＞、　　４． ２６　　（ＩＨ，ｄｄ；　　Ｊ−８，６，７，１Ｈｚ＋、　　３．７３（３Ｈ， ｓ）、　　３．５１　　（ＩＨ，ＩＩＦらｙｒｔ　　ｏ’を県東　　１．　３． １６　　（１Ｍ、　　ｄｄ、；　　Ｊ−１４，１゜０．９４１−０．８７４　（ １２Ｈｒ　　を社二ｔｉｃ　　　　＋。
ＭＳ　（ＦＡＢ＋ＶＥ）：ｍ／ｚ　　５７４　（Ｍ＋Ｈ）”、５１８．４７４． ４４３．３８７．３４３．２４４．２２９（ＩＲ，２Ｒ）−２−（（（２Ｓ）− ２−アミノ−１−オキソー３−フェニル）プロピル）／クロペンチルカルボニル ーバリルバリンメチルエステル、トリフルオロ酢酸塩（ｂ）実施例２１（ａ）の 化合物１３ｍｇ（２３ミリモル）をトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶かした。２ 時間後、該１ｇ液を真空下にて濃縮し、残渣を塩化メチレンで合し、再度濃縮し 、白色固体として標記化合物１３ｍｇを得た。
（ＩＲ，２Ｒ）　　２−　（（（２Ｓ）７２−　（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル ボニル＝（０−フェニルメチル）セリルアラニル−アラニル）アミ７−１−オキ ソ−３−フェニル）プロピル）シクロペンチルカルボニル−バリルバリンメチル エステル（Ｃ）アルゴン下、−４０℃にてＢｏａ−３ｅｒ　（Ｂｚｌ）　−Ａｌ ａ　−Ａｌａ１５．１ｍｇ　（３４，５ミリモル）の溶液に、Ｎ−メチルモルホ リン７．７ｍｌおよびクロロギ酸イソブチル４．５ｍｌ　　（３５ミリモル）を 添加した。２０分間撹拌した後、ざらにＮ−メチルモルホリン７７ｍ１を加え、 つづいてＴＨＦ中、実施例２１（ｂ）のトリペプチド１３ｍｇの溶液を加えた。
該混合物を２０°Ｃに加温し、−夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈 し、５％塩酸、５％ＮａＨＣＯ，および水で洗浄した。溶媒を菟発させて粗製生 成物を得、それをフラノンユクロマトグラフィ−（グラジェント溶出、ＣＨＣｌ ＝：ｃＨｓＯＨ（５０：　１〜２５　：　１））ｌ：付し、白色固体として標記 生成物１７．９ｍｇ　（２０ミリモル）を得た。
ＴＬＣ：　　（ＣＨＣｌ、：ＣＨ３０Ｈ（９５：　５））Ｒ＋＝０．３５　；（ ３Ｈ，ｓｌ、　３．７８−３．６２　（２Ｈ，ｍ：　ＢｎＯＣ！１２１．３．４ ０　（ＩＨ，ｍｌ、　３．２０　（ＬＨ。
ｄｄ；　　Ｊ−１４，４，４，１Ｈ２，’　　、’ｅ＞”：’ｚし＋ＩＪ、　　 ３．０９　　＋ＬＨ，ｍ）、　　２．９２　　＋ＩＨ，ｄｄG　　Ｊ −１４，４，Ｅｌ、７　Ｈｚ；　ｎ：＋９ｖ恢）、　２．２５−１．９５　（４ Ｈ，ｍｌ、　１．８５−１．６５　（４Ｈ。
ｍｌ、　　１．４７　　＋９８．　　、ｓ）、　　１．３５　　（３Ｈ，ｄ；　 　Ｊ＝７．２　　Ｈｚ）、　　１．２３　　（３Ｈ，ｄ；Ｊ−７，２Ｈｚ）、　 ０．９５６−０．９２２　（１２Ｈ，！Ｌ、？Ｉｔ二膚繞）。
ＭＳ　（ＦＡＢ　＋　ＶＥ）：　　ｍｌＺ　８９３　（Ｍ　＋Ｈ）＋、　７９３ ．７６２．７０６．６６２．６４５゜６３４、５１４．４７４．４２０．３６４ ゜（ＩＲ，２Ｒ）　−２−（（（２Ｓ）　−２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ７カル ボニルセリルアラニルアラニル）アミ／−１−オキソ−３−フェニル）プロピル ）シクロベンチルカルホニルーバリルバリンメチルエステル （ｄ）メタノール４ｍｌ中、実施例２１（ｃ）のへキサペプチド８、１ｍｇ　（ ９，１ミリモル）の溶液を、水素雰囲気下にて１５時間、ｌＯ％Ｐｄ／Ｃ（７ｍ ｇ）と−緒に撹拌した。濾過し、蒸発させて白色固体として標記化合物７．２ｍ ｇ　（９ミリモル）を得た。
ＴＬＣ：　　（ＣＨＣＩ＝：　ｃ）（３ｏ）（（９５：　５））Ｒｒ＝０，１０ 　：実施例２２ （ＩＲ，２Ｒ）−２−（（（２Ｓ）−２−（セリルアラニルアラニル）アミノ− １−オキソ−３−フェニル）プロピル）シクロペンチルカルボニル−バリルバリ ンメチルエステル、塩酸塩の製造実施例２１（ｄ）の化合物５ｍｇ　（６，２ミ リモル）をトリフルオロ酢酸（０，２５ｍ１）に溶かした。９０分後、該溶液を 真空下にて濃縮し、残ＩＭをメタノール（０，５ｍ１）に溶かし、濃塩酸（約０ ．０２５ｍ１）を加えたつ該溶液を濃縮し、得られたガム状物をエーテルでトリ チュレートし、真空下にて乾燥させ、白色固体として標記化合物４．５ｍｇを得 た。
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：δ７．２０　（５Ｈ，ｍｌ、　４．７２　（ＬＨ，ｄ ｄ；　Ｊ−８，５，５，０）１ｚ）。
４．３８　（ＩＨ，ｍｌ、　４．３１　（２Ｈ，ｍｌ、　４．１９　（ＬＨ，ｄ ）、　３．９２　（３Ｈ，ｍｌ、　３．７０（３Ｈ，ｓ）、　３．４８　（ＬＨ ，ｍｌ、　３．１９　（ＩＨ，ｄｄ；　Ｊ−１４，３，５，０Ｈｚ；＜＝ｖｌし ａ　Ｌ　　３−Ｏ８（１）Ｈｚ　　ｍ）、　　２−８３　　　ＩＩＨ，ｄｄ；　 　Ｊ−１４−３ｔ　　　Ｂ−５Ｈｚ；ｔｒｉ二１糸亀　　）・ ＭＳ　（ＦＡＢ　＋　ＶＥ）：　ｍｌＺ　　７０３　（Ｍ　＋　Ｍｌ”。
実施例２３ （ｉｓ、２Ｓ）　　２　　（（（Ｉ　Ｓ、２Ｓ）　　２−　（ｊｅｒｋ−ブチル オキ／カルボニル−セリルアラニルアラニル）アミノ−１−ヒドロキシ−３−フ ェニル）プロピル）シクロペンチルカルボニル−バリルバリンメチルエステルの 製造 （Ｉｓ、２Ｓ）　　　２　　　（（（ＩＨ３，２Ｓ）−２ｔｅｒｔ−ブチルオキ シカルボニルアミノ−１−ヒドロキ／・−３−フェニル）プロピル）シクロベン クン力ルボニルーＬ−バリル−Ｌ−バリンメチルエステル ａ）実施例８の生成物３５．５ｍｇ　（９７，８ミリモル）およびＨＯＢＴ２６ ｒｎｇ　（１９６ミリモル）をジオキサンＱ、５ｍｌおよびＤＭＦＱ、１ミリに 溶かし、ＤＣＣ２０，２ｍｇ　（９８，ｌミリモル）を加えた。２０分間撹拌し た後、Ｎ−メチルモルホリン３２ｍ１　　（２９０ミリモル）およびバリルバリ ンメチルエステル塩酸塩５２ｍｇ（１９５ミリモル）を加えた。３日後、該混合 物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、希塩酸で抽出した。有機層を濃縮した。該粗 製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣＩ、：ＣＨ，ＯＨ（５０：ｌ ））に付し、最初に溶出した異性体Ａ２６ｍｇ　＜４５．９ミリモル、収率４７ ％）および異性体８２５ｍｇ　（４３，１ミリモル、収率４４％）を得た。
異性体Ａ； （Ｉｓ、２Ｓ）　　２　　（（（ＩＲ，２Ｓ）　　２　　（ｔｅｒｔ−プチルオ 半ジカルボニル）アミノ−１−ヒドロキ／−３−フェニル）プロピル）／クロペ ンタンカルボニルーバリルバリンメチルエステルＴＬＣ：　　（ＣＨＣｌ＝：　 ＣＨ，ＯＨ（２５：　１））Ｒ，＝０．５５　＋ＮＭＲ（ＣＤＣ１３１：δ７． ２８　（５Ｈ，ｍｌ、　６．７３（ＩＨ，ｄ；　Ｊ”８．７　Ｈｚ；ＮＨｌ、６ −４２（ＩＨｔ　ｄ；　Ｊ−８，６Ｈｚ；　ＮＨ）ｌ　５．１６（ＩＨ／　ｄ； 　ＪＷ９−５　Ｈｚ；　ＢｏｃＮＨｌ。
４．５８＋ＩＨ，ｄｄ；　Ｊ”８．８．５．２　Ｈｚ）、　４．３２　ＴＩＨ， ｄｄ；　Ｊ−８，６，６，０Ｈｚ）。
３．９１　　（ＩＨ，明５ｂ、ｒｂ　　ａｔ＋ｔ（４）、３．７６（３Ｈ，ｓ） ｅ　　３．２５　　（’ｙ、ｍｌらｔｓ＋ｒ、ｆ−二１４１１（；　Ｊ−１０， ２Ｈｚｌ、　　２．９５−２．８３　　（２Ｈ；　ｔｒ−シ゛Ｉレ−１，２，５ ２（ＬＭ。
＊阿ら、、ｒｌ　　　ｌ−＠＠　　）、　　２．３０−２．１０（３８，ｍｌ、 　　２．００−１．５５（６Ｈ，ｍＬ異性体Ｂ： （Ｉｓ、２Ｓ）　　２　　（（（ｉｓ、２Ｓ）　　２　　（ｔｅｒｉ−ブチルオ キシカルボニル）アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニル）プロピル）シクロペ ンタンカルボニルーバリルバリンメチルエステルＴＬＣ：　　（ＣＨＣＩ３・Ｃ Ｈ３０Ｈ（２５：　１））ＲＩ＝０．４５　：ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ７．２ ４−７．１５＋５Ｈ，ｍＬ　６．７７（ＩＨ−ｄ；　Ｊ−８，３Ｈｚ）、６−５ ６（ｌ）ｌ、　ｄ；　　Ｊ−８，２Ｈｚ）、　４−８０（ＩＨ，ｄ；　　Ｊ−８ ，４Ｈｚ）ｔ　　’４．４７　　（ＩＨ，ｄｄ；Ｊ−８，４，４，９Ｈｚ）、４ ．３６（ＩＨ，明らｎＩｒＪ　　ミｔ４　　＞、　　３．５ｏ−３，６ｏ＋ｓＨ ，ｍｌ。
３．０８　　（ＩＨ，ｄｄ）ｌ　　２．’６９（２Ｈ，ｍｉ　　、？；ｕ’ｌし 、）１　　）／　　２．５］　ＩＨ，ｍｌ、　　２．２５−２．０５＋２８．　 ｍｌ、　２．００−１．６０　（６Ｈ，ｍ）、　：Ｌ、３２（９Ｈ，ｓ）、　０ ．９７９−０．８５５（１２Ｈ，！社二１球　　）。
ＭＳ（ｒＡＢ　＋　ＶＥ）　：　ｍ／ｚ　５７６（Ｍ　＋　Ｈ）”、　４７６、 ３８９．２４６．２３１．１５２．１３２゜（］、Ｓ、２Ｓ）−２−（（（ｉｓ 、２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロ牛／−３−フＪ、ニル）プロピル）シクロベ ンタンカルポニルーバリルバリンメチルエステル、ｔｇｕｉ ｂ）実施例２３　（ａ）の異性体８２５ｍｇ　（４３ミリモル）をトリフルオロ 酢酸０．２５ｍ１に溶かした。１時間後、該溶液をロータリーエバポレーターで 濃縮した。浅漬をＣＨ，ＯＨに溶かし、濃塩酸０．０５ｍ１と反応させて再ｉｔ ｓ縮した。／エチルエーテルでトリチュレー１−シ、真空下にて乾燥させ、白色 粉末として１票記化合物２２ｍｇ（４３ミリモル）を得た。
（Ｉｓ、２Ｓ）−２−（（（ＩＲ，２Ｓ）−２−アミ／−１−ヒドロキシ−３− フェニル）プロピル）シクロペンタンカルボニル−バリルバリンメチルエステル 、塩酸塩 Ｃ）実施例２３（ａ）の異性体Ａ、２６ｍｇ（４５ミリモル）を、実施例２３　 （ｂ）の操作に従って、トリフルオロ酢酸および塩酸で処理して標記化合物１９ ．９ｍｇ　（３９ミリモ゛ル）を得た。
（ｌ　Ｓ、２Ｓ）　　２　　（（（ｌｓ、２ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ シカルボニル−Ｌ−（０−フェニルメチル）セリルアラニル７ラニル）アミノ− １−ヒドロ半シー３−フェニル）プロビルンシタロベンチルカルボニルーバリル バリンメチルエステルｄ）アルゴン下、−４０°ＣにてＴＨＦｏ、３ｍｌ中、Ｂ ｏｃ−５ｅｔ（Ｂｚｌ）−Ａｌａ−Ａ１ａ１９．４ｍｇ　（４４，４ミリモル） の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン８．８ｍｌおよびり０ロギ酸イソブチル５．８ ｍｌ　　（４４，４ミリモル）を加えた。２０分間撹拌した後、ざらにＮ−メチ ルモルホリン８．８ｍｌを加え、つづいてＴＨＦ　１．Ｑｍ　ｌ中、実施例２３ 　（ｂ）の化合物２２ｍｇ（４３ミリモル）の溶液を加えた。該混合物を２０℃ に加温し、−夜撹拌した。該反応混合物を塩化メチレンで希釈し、５％塩酸で洗 浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させて濃縮した。残渣をフラノンユクロマトグ ラフィーに付し、白色固体として標記化合物２５ｍｇ　（２８ミリモル、収率６ ５％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ７．４０−７．０’５　（１１Ｈ，ｍｌ、　７．０ ０−６．８０　（４Ｈ，ｍ；　ＮＨ）；　５．５３（ＩＨ，ｄ；　ＢｏｃＮＨ） 、　　４．５２　　（２Ｈ，ｓ）、　　４．４７−４．３０　　（４Ｈ，ｍｌ、 　　４．１９−４．０６１．６０　　（４Ｈ，ｍｌ、　　１４６　　Ｔ９Ｈ，ｓ ）、　　１．３２　　（３Ｈ，ｄ；　　Ｊ−７，０Ｈｚｌ、　　１．１５　　（ ３ＨB ６６４、６１８．５６５．５４７．４７６、４１６．３８８゜（１３，２Ｓ）２ 　　（（（ＩＲ，２Ｓ）　　２　　（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ− （０−フェニルメチル）セリルアラニルアラニル）アミノ−１−ヒドロキン−３ −フェニル）プロピル）シクロペンチルカルボニル−バリルバリンメチルエステ ルｅ）実施例２５（Ｃ）のトリペプチド１９゜９ｍｇ　（３９ミリモル）を用い 、前記と同様にして、白色固体として標記化合物２３゜２ｍｇ（２６ミリモル、 収率６７％）を得た。
ＮＭＲ，（ＣＤＣ１３）　：δ７．３８−７．１７　（１０Ｈ，ｌＴ１１．７． １０　（２Ｈ，ｍ；　ＮＨＩ、　６．９６　（ＩＨ。
萌らり、ｒｒ　　　四ｌｌ慄　Ｌ　　３．８４　　ｎｕ、ｄｄ；　　Ｊ−９，４ ，４，６Ｈ２Ｉ、３．７４　　（３Ｈ。
（１５，２５）−２−（（（ｉｓ、２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキジカル ボニル−し一セリルアラニルアラニル）アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニル ）フロビル）シクロペンチルカルボニル−バリルバリンメチルエステル ｆ）メタノール１ｍｌ中、実施例２３（ｄ）の化合物２３ｍｇ　（２８ミリモル ）の溶液を、水素雰囲気下、１５時間、１０％Ｐｃｔ／Ｃ（１２ｍｇ）と−緒に 撹拌した。濾過し、溶媒を蒸発させて白色固体として標記化合物２０．７ｍｇ　 （２５，７ミリモル、収率９２％）を得た。
ＴＬＣ：　　（ＣＨＣ１，：ＣＨ，ＯＨ（９５：　５））Ｒｒ＝０．３９　：Ｎ ＭＲ（ＣＤＣ１３）：　　δ７．７１　　（ＩＭ、　　７−ロート−；　　ＮＨ ）、　　７．５８　　（ｌ）！、　　フ・・ロー）”　　пG　　ＮＨ）。
７．１６　（５Ｈ，ｍｌ、、　　６．９７　　（２Ｈ，ｍ；　ＮＨ）／　　６． １２　ＴＩＭ、　＞ｏ−）”；　ＮＨ）ｒ　４−７５（ｉＨ，＞ｃｈ−？’：； 　ＢｏｃＮＨ）、　４．４２　（ｉＨ（、ｄａり、　４．４０−４．０４　（Ｓ Ｒ，ｍｌ、　３．８９　　・（ｌ）！、　７・ｏ−１”）、　３．７０　（３Ｈ ，５）、　３．６４　＋２Ｈ，ｍｌ、　３．０３　（ＩＨ，ｄｄ）、　２．８２ −２．４４　（４Ｈ，ｍｌ、　２．２３−１．８７　（４４ｍｌ、　１．８０− １．６０　（４Ｂ、　ｍ）、　１．４５　（９Ｈ。
ｓ）、　１．３５　（３Ｈ，ｄ；　Ｊ−６，８Ｈｚ）、　１．０９　（３Ｈ，ｄ ；　Ｊ−６，９Ｈｚ）、　０．９６３（６Ｈ；　二）／に１！練　）、　０．８ ５３　（６Ｈ，ニフー二ｌ矛幕）。
ＭＳ　（ｒＡＢ　＋　ＶＥ）：　　ｍ／ｚ　ｓｏｓ　（Ｍ　＋）り”、　７８９ ．７０５．６７４．６１８．５７４゜４７６、４１６．３８８．３００゜ ＭＳ　（Ｅ’ＡＢ−ＶＥＩ：　　ｍ／ｚ　８０３　（Ｍ−Ｈ）″。
実施例２４ （Ｉｓ、２Ｓ）−２−（（（Ｉｓ、２Ｓ）−２−（Ｌ−セリル−し−アラニル− し−アラニル）アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニル）プロピル）シクロペン チルカルボニル−バリルバリンメチルエステル、トリフルオロ酢酸塩の製造 実施例２３　（ｆ）の生成物１．３ｒｒ＋ｇ　（１，６ミリモル）をトリフルオ ロ酢酸に溶かした。９０分後、該溶液を真空下にて濃縮乾固した。残渣をエーテ ルでトリチニレートシ、該エーテルを真空下にて除去し、白色固体として標記ヘ キサペプチドを得た。
実施例２５ （ＩＳ、２Ｓ）　　２−　（（（ＩＲ，２Ｓ）−２（ｔｅｒｔ−プチルオキジカ ルボニル）セリルアラニルアラニル）アミ／−１−ヒドロキン−３−フェニル） プロピル）シクロペンチルカルボニル−し−バリル−Ｌ−バリンメチルエステル の製造 実施例２３　（ｆ）の操作に従い、実ｔ＝、ｌ’１Ｊ２３　（ｅ　）のへキサペ プチド２３ｍｇ　（２６ミリモル）を脱ベンノル化し、白色固体とじて標記化合 物１８．９ｍｇ　（２３，５ミリモル、収率９０％）を１辱７ミＴＬＣ：　　（ ＣＨＣ１，：Ｃ）１．ＯＨ（９３：　５）’）Ｒ，＝０．４３　：Ｎ凪（ＣＤＣ １３）　：δ７．４７　（ｌ町ｄｊ　Ｊ厘７．３　Ｈｚ：　ＮＩＨ）、　７．３ ４　（ＩＨ，ｄ；　ｊ輪６．８Ｈｚ：　　ＮＨ）、７．２９−７．１６　　（５ Ｈ，ｍｌ、７．０９　　（ＩＨ，ｄ；　Ｊ−８，９Ｈｚ、ＮＨ）、　　６．７９ （ＬＨ，ｄ；　Ｊ”８．５　Ｈｚ；　ＮＨ）、　　５．７９　　（ＬＨ，ｄ；　 Ｊ−６，５Ｈｚ；　ＮＨ）、　　４．７６　　＋１式％式％ ロ酢酸塩の製造 前記と同様にして、白色固体として標記化合物を得１：。
実施例２７ （ＩＲ，２Ｒン−２−（（（Ｉ　Ｓ、　２５）　−２−（ｔｅｒｔ−）’テノｐ ｉキシカルボニルセリルアラニルアラニル）アミ／−１−ニトロキシ−３−フェ ニル）プロピル）シクロペンチルカルボニル−バリルバリンメチルエステルの製 造 （ＩＲ，２Ｒ）−２−（（（ＩＨ５，２Ｓ）−１−ヒト：キシ−２−ｔｅｒｔ− ブチルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル）プロピル）シクロペンチルカル ボニル−バリルバリンａ）ジオキサンＱ、４ｍｌ中、実施例５のエピマー３８ｍ ｇ　（０゜１０ミリモル）の溶液に、Ｎ−ヒドロキンベンゾトリマゾール２７ｍ ｇ　（０，２０ミリモル）およびＤＣＣ２２ｍｇ　（０，ｉ　１ミリモル）を加 えた。２０分間撹拌した後、Ｎ−メチルモルホリン２７ｍ１（０゜２５ミリモル ）を加え、つづいてバリルバリンメチルニスチル塩酸塩３３ｍｇ　（０，２０ミ リモル）を加えた。該混合物を５日間撹拌し、ついで？濾過して、ｌＩ縮した。
フラノシニクロマトーラフィ−（ＣＨＣＩｓ／ＣＨ＝ＯＨ（２０：　１））に付 し、白色；色原としで収率８９％にて標記エピマー化８ｆＭ５にｇ　（０，０８ ９ミ’ｊそル）を得た。
ＴＬＣ：　　（ＣＨＣＩ、：　ＣＨ，ＯＨ（２０：　１））ＲＩ＝０．３７　： ２．９５−２．５８（３Ｍ、　ｍ）、　２．４３−１．５５（８Ｈ，ｍｌ、　１ ．４５−１．２５（９Ｈ，ｔｗ。
（ＩＲ，２Ｒ）−２−（（（ＩＨ５，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−アミノ−３ −フェニル）プロピル）シクロペンチルカルボニル−バリルバリンメチルエステ ル、１ａｉ ｂ）実施例２７　（ａ）のペプチド４８ｍｇ　（８３ミリモル）をトリフルオロ 酢酸Ｑ、５ｍｌに溶かし７二。１時間後、該溶液をロータリーエバポレーターで 濃縮し、残渣をＣＨ３０Ｈに溶かし、濃塩酸Ｑ、１ｍｌと叉応させて再度、工縮 し７二。エーテルでトリチニレートし、真空下にて乾燥させ、白色粉末として（ 孝記化合物４２ｍｇ（８２ミリモル）を得た。
（ＩＲ，２Ｒ）−２−（（（ＩＨ５，２Ｓ）　　２　　（ｔｅｒｔ−ブチルオキ シカルボニル−（○−フェニルメチル）−セリルアラニル７ラニル）アミノ−１ −ヒドロ牛シー３−７エニル）プロピル）シクロペンチルカルボニル−バリルバ リンメチルエステルＣ）アルゴン下、−４０°ＣにてＴＨＦｏ、４ｍｌ中、Ｂｏ ｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ａｌａ−Ａ１ａ３５ｍｇ　（０，０８０ミリモル）の溶 液に、Ｎ−メチルモルホリン１１ｍ１　　（０，１０ミリモル）およびクロロギ 酸イソブチル１０．４ｍｌ　　（０，０８０ミリモル）を加えた。２０分間撹拌 した後、Ｎ−メチルモルホリン１１ｍ１を加え、つづいてＴＨＦ１ｍｉ中、実施 例２７　（ｂ）の化合物４２ｍｇ　（０，０８２ミリモル）の溶液を加えた。該 混合物を２０″Ｃに加温しながら一夜撹拌し、ついで塩化メチレンに溶かし、５ ％塩酸、５％Ｎａ　ＨＣＯｙおよび水で洗浄した、溶媒を蒸発させ、粗製生成物 ６１ｍｇを得た。
該粗製生成物５０ｍｇをフラ・ノシニクロマトグラフィ−（グラシェフ　ト溶出 、ＣＨＣＩｔ：　ＣＨ３０Ｈ（Ｄｏ　：　ｌ〜２５〜ｉ））　に付して精製し、 純粋な異性体Ａｌ６ｍｇが、つづいて混合フラクシヨン１１ｍｇが、最後に純粋 な異性体Ｂ　ｌ　３ｍｇが溶出し７：。
異性体Ｂ （ＩＲ，２Ｒ）−２（（（Ｉｓ、２Ｓ）　　２　　（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ ルボニル−Ｌ−（０−フニニルメチル）セリルアラニルアラニル）アミノ−１− ヒドロキシ−３−フェニル）プロビルンシクロペンチルカルボニルーバリルバリ ンメチルエステルＴＬＣ：　　（ＣＨＣ］、：　ＣＨ３０Ｈ（２５：　１））Ｒ ，＝０．４０　：ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ７．４０−６．９５　（１５Ｈ， ｍ；　７’ｌｌＬ　＋　ＮＨ）、　５．５８　（ＩＨ，ｃｌＢｏｃＮＨ）、　　 ４．５３　　（２１，ｓ；　　蓼＝ジ゛ｚり、　　４．５１（ｌＬｄｄ）、　　 ４．３７Ｔ２Ｈ，ｍ）、　　４．２６−４．２０　　（３Ｈ，ｍ）、　　３．７ ５　　（２Ｈ，ｍ）、　　３．７１　　（３Ｌ　　ｓ）、　　３．５４（ＩＭ、 ７”Ｏ−）’ｌｚ２．９６−２．９０　（２Ｍ；　ヘ−’、：：ｒｖｌｉ＞、　 ２．６９＋ＩＨ，ｍｌ、　２．３８　（ＬＨ，ｍｌ、　２．１５（２Ｈ，ｍ；　 ＣＭ（ＣＨ３）２）、　１．９０−１．６０　（６Ｈ，ｍＬ　１．４６（９Ｈ， Ｓ：　Ｂｏｃ）。
１．３７（３Ｈ，ｅｉ；　　Ｊ−７，２Ｈｚ；　　ＣＨ３）、　　１．２０　　 （３Ｈ，ｄ；　　Ｊ−７，２Ｈｚ；　　ＣＨ３）、　　０．X３７ −０．９８０　＋１２Ｌ　　ｔｇ　二ｌａ・；　ＣＨ３）　。
異性体Ａ （ＩＲ，２Ｒ）　　　２　　　（（（ＩＲ，２Ｓ）　　　２”　（ｔｅｒｔ−プ チルオキン力ルボニルーＬ−（○−フェニルメチル）セリルアラニルアラニル） アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニル）プロピル）シクロベンチル力ルポニル ーバリルバリンメテルエステルＴＬＣ：　　（ＣＨＣｌ、：ＣＨ，ＣＨ（２０： 　１））Ｒｒ＝０．４０　：ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　δ７．７９　　＋１４Ｈ ，ｄ；　　ＮＯ）、　　１．４０−１．１０　　（１１）！、　　ｒｎ；　　７ ・）ｎ：@　＋ Ｎ１（）、　６−１０　　（２Ｈ；　　ＮＨ）ｔ　　５−５９　　＜ＩＨ２ｄ； 　　Ｊ−３−３Ｈｚ；Ｎ１３）ｔ　　４−９３　　（ＩＨ２пG ＊−３，２Ｈｚ）ｔ　　４．５＜　　（２！（／　　Ｓ；　べ＞！−１１．−＋ Ｅ、）、　　４．４．７　　（ＩＨ，ＣＭｄ；　　、７　　|　８．５゜ ５．０　Ｈｚ）、　　４．３０−４．２０　　（４Ｈ，ｍｌ、　　４．１４　　 ＋１式ｍ＋、　　３．７８　　＋ＩＬ　　ｍｌ、　　３．７■ （３Ｈｔｇ）、３．６１（ＩＨｔｍｌ、２−９０ＣＩＨｔ（ｉｃｌ；、Ｙ＝シー ｔｋｄ”−Ｊｔ２−１”７（２Ｈ／ｒｎ）ｚ２．３５−２．１０　４４Ｈ，ｍｌ 、　　１．９５−１．５５　　（６Ｍ、　　ｍ）、　　１．４９　　（９）！、 　　ｓ；　　Ｂｏｃ）、@　１．４０ （３Ｈ，ｄ；　　Ｊ”７．３　　Ｈｚ；　　ＣＨ３）、　　１．１２　　（３Ｈ ，ｄ；　　Ｊ−７，３Ｈｚ；　　ＣＨ３）ｔ　　ｏ−９９（６４”’　二’ｌｔ ｒ！ｃ　　；　ＣＨ３）ｚ　　Ｏ，９１（６Ｈｔ　＝ｔｒ　：’−１＋ｔｋ　　 ；　ＣＨ３）。
（ＩＲ，２Ｒ）−２−（（（Ｉｓ、２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル ボニルセリルアラニルアラニル）アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニル）プロ ピル）シクロベンチル力ルポニルーノ（リルｉ＜リンメチルエステル ｄ）実施例２７（ｃ）の異性体８１３ｍｇ　（１５ミリモル）を、前記の操作に 従って白色固体として襟記ペプチド１２ｍｇ（１５ミリモル）を得た。
ＴＬＣ：　　（ＣＨＣｌ、：ＣＨ，ＣＨ（９５：　５））Ｒｒ＝０．２１　；Ｎ ＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：δ１．２１（ｓｇ、　ｍ）、４−３５　＋１）！７ｍ） 、４−３０−４．１３　（４九ｍ）。
４．０８　　（Ｅ、　　＞ｏ−Ｆ）、’　　３．８５　　（ＩＨ，ｄｄ；　　Ｊ −１０，８，５，４Ｆ、ｚ）　　、Ｃ三２０Ｈ）、　　３．V３ Ｆ１Ｂ、　　ｍ）、　　３．７２　　（３４ｓ）、　３．５８　　＋１Ｌ　　ａ ｔら１、Ｔμ　　切　ｔ）Ｃ４，３ｄＺ）Ｉ　　２．１１２（ＩＨ，ｄｄ；　　 、７−１３．７．　６．２　　Ｈｚ；　　／？＝Ｔ、：＋し５）ｑ　）、　　２ ．７５　　（ユＨ，ｄｄｙ　　’ｅ＞Ｎ獅噤{ｌ＋。
２．７１　　（１１，ｍＨ，２，３７（ＩＬ″７−ｏ−どｍ）、　　２．１９− ２．０２　　（２Ｈ，ｍ；Ｃ−１（ＣＨ３）２＞、１．８５−１．６０　（６Ｈ ，ｍｌ、　１−４８　　（９Ｈｒ　ｓ；　Ｂｏｃ）、　　１−４１’（３）ｉ− ｄ；２７４．２４６，２２８，２０３゜ 実施例２８ （Ｉ　Ｒ，２Ｒ）−２−（（（Ｉ　Ｓ、２Ｓ）−２−（セリルアラニルアラニル ）アミノ−１−ヒドロキン−３−フェニル）プロピル）シクロペンチルカルボニ ル−バリルバリンメチルエステル、塩酸塩の製造 実施例２７　（ｄ）の生成物１２ｍｇ　（１５ミリモル）を用い、前記と同様に して、白色粉末として標記化合物１１ｍｇを得に。
ＮＭＲ（ＣＤ３０（１！ｌ　：δ７．２３　（５Ｈ，、ｍ）、　４．５０−４． ２５１３Ｈ，ｍｌ。
２．３２　（１Ｍ、　ｍ）、　２．２０−１．９５　（２Ｈ，ｍ）、　１．ＥＩ Ｏ−１，５８（６Ｈ，ｍｌ。
１．４０　　（３Ｈ／　　ｄ；　　Ｊ−７，１Ｋ！１／　　１．２７　　（３Ｈ ｔ　　ｄ：　　Ｊ−７，２Ｈｚｌ。
０．９５９−０．９３１　（１２Ｈ，復子槌二１体　　）。
ＭＳ　（ＦＡＢ　　＋　　ＶＥ）：　　　ｍ／ｒ：　　７０５（Ｍ十Ｈ）”、　 　５７４．　４７６゜実施例２９ （ＩＲ，２Ｒ）−２−（（（ＩＲ，２Ｓ）−２（ｔｅｒＬ−ブｆＡｔキシカルボ ニル−セリルアラニルアラニル）アミノ−１−ヒドロ子シー３−フニニル）プロ ピル）シクロペンチルカルボニル−バリルバリンメチルエステルの製造 実施例２７　（Ｃ）の異性体Ａ１．５．．５ｍｇを用い、前記操作に従って１２ ペプチド１３．８ｍｇ　（１７，：２ミリモル）を得り。
ＴＬＣ：　　（ＣＨＣ１，：ｃＨ，ＯＨ（９５：　５））Ｒ，＝０．２７　：Ｃ ｆ１２０Ｈ）、　　３．７２　　（３Ｈ，ｓＬ　　３．５Ｂ（ＩＨ，ｄｄ；　　 Ｊ−１０，０，）、、８）、　　２．９８＋　ＩＨ，ｄｄG ５ｍ１４．ｌ、　　３．４　　Ｈｚ；　　’ｑシ”ニル壱Ｌ）ｔ　　２−８１− ２．７１　　（２Ｈ１ＩＴＩ）、　２．３４　　（ＬＨ１二１棒−；　Ｃ１（ｆ ｃ！１３）２）　。
ＭＳ　　（Ｅ”八Ｂ　　＋　ＶＥ）：　　　ｍ／ｚ　　８０５　　（Ｍ　＋　　 Ｈ）”、　　６７４．　６１８．　５７４．　５１９．　４V５゜ ３０８．２６４゜ 実施例３０ （ＩＲ，２Ｒ）−２−（（（ｌＲ，２ｓ）−２−（セリルアラニル−し−アラニ ル）アミ／−ヒドロキシ−３−フェニル）プロピル）シクロベンチルカルポニル ーバリルハ；Ｉンメテルエステル、　塩酸−；の製造 実施例２９のへキサペプチド１３．８ｍｇを用い、前記実施例２８の操作に従っ て、標記化合物１３ｍｇを得た。
ＮＭＱ　（ＣＤ３０Ｄ）：３７．２０　（５Ｈ，ｍ）、　４．３９−４．１７　 ＋４Ｈ，ｍｌ、　４．０７−３．９２　Ｃ４Ｈ。
ｍ）、　３．７０　（３Ｈ，ｓ）、　３．５２　（ＩＨ，ｄｄ；　Ｊ−９，５， ２，９Ｈｚ）、　２．９８　ｆＩＨ，ｄｄ；Ｊａ＊１４．２．　３．４　　Ｈｚ ；　　　ｆｆ＞ｕ＋し４％）、　　２．８２−２．６８　　（２Ｈ，ｍＬ　　２ ．３Ｂ　　（ＩＨ／　　高k ２．２１−１．５５　（８Ｈ，ｍｌ、　１．３５　（３Ｈ，ｄ；　Ｊ＝７．２　 Ｈｚ）、　１．２０　（３Ｈ，ｄ；　Ｊ　　−７，１Ｈｚｌ、　　１．０１−０ ．８８９　　（１２Ｈ，＠ｆｆ１Ｉ！Ｉ　＝ｑｌｆ＆　、＞。
ＫＳ　（ＴＡＢ　＋　ＶＴ：）　：　　ｍ／ｚ　７０５　（Ｍ　＋　Ｍｌ”、　 ５７５．４７６゜実施例３１ （ｌ　Ｒ，２Ｒ）−２−（（（ＩＨ３，２Ｓ）−２−（アセチルセリルアラニル アラニル）アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニル）プロピル）シクロペンチル カルボニル−バリルバリンメチルエステルの製造 （ＩＲ，２Ｒ）−２−（（（ＩＨ５，２Ｓ）−２−（アセチル＝（Ｏ−フェニル メチル）セリルアラニルアラニル）アミノ−１−ヒドロキン−３−フニニル）プ ロピル）　／７ｃペンチルカルボニル−バリル、ＮＨゾリンチルエステル ａ）実施例２７　（ｃ）の化合物のエピマー混合物（ｉ：１）１０゜８ｍｇ　（ １２，２ミリモル）を用い、前記操作に従って、白色固体として標記エピマー混 合物９−２ｍｇ　（１１，０ミリモル）を得た。
ＴＬＣ：　　（ＣＨＣＩ＝：　ＣＨｓＯＨ（２０’　１））Ｒｔ＝Ｏ，’２ｖ、 Ｏ１Ｎ慇（ＣＤ３０Ｄ）　：δ７．３８−７．１１　（１０Ｈ，ｍ）、　４．５ ７　（２Ｈ，ｓ）、　４．５３−３．９７（６Ｈ，ｍｌ、　３．７８　（２Ｈ， −ｅ、ｗ＋ｒ４　　＝＠稗）、　３．７０　（３Ｍ、　ｓ）、　３．６８　（Ｉ Ｈ。
ｍ）、　３．５３　（１）ｉ、　ｍ）、３．００−２．５９　（２Ｈ，ｍｌ、　 ２．３５　（ＩＨ，ｒｒ＋ｌ、　２．１８−１．９８（ＩＲ，２Ｒ）−２−（（ （ＩＨ５，２Ｓ）−２−（７セチルーセリルアラニルアラニル プロピル）シクロペンチルカルボニル−バリルバリンメチルエステｂ）前記実施 例３１（ａ）のエビ？−９．２ｍｇ　（１１．０ミリモル）を用い、前記操作に 従って、白色固体として標記二ビマー混合物８．２ｍｇ　（１’＝、Ｏミリモル ）を得た。
ＴＬＣ：　　（ＣＨＣ１，：　ＣＨ，ＯＨ（９：　１））Ｒｔ＝０．３５．０゜ ２７： ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：δ１−２１（５Ｈ，ｍ）、４−４２−４−０９　＜６ ｘ、　ｍ＞ｒ　３−８９Ｊ−６０（２ｈ−ｍ）、　３．７０　（３Ｈ，ｓ）、　 ３．０４　（ＬＨ，ｍ）、　２．９９−２．５９　（２Ｈ，ｍｌ、　２．３４　 （ＩＨ。
ｍ）、　２．１８−１．９９　（５Ｈ，ｍｌ、　１．９２−１．５５　（６Ｂ、 　ｍ）、　１．３８　（３Ｈ，。
実施例３２ トランス−２−（（１−メトキシ−１−（２−フェニル−１−（ｔｅｒｔ−ブテ ルオ子ジカルボニルーセリルアラニルアラニル）アミノ）エチル）ホスフィニル ）シクロペンチルカルボニル−バリルバリンメチルエステルの製造 トランス−２−（（１−メト牛７−１−（２−フェニル−１−フェニルメトキノ カルボニルアミノ）エチル）ホスフィニル）シクロペンチル力ルポニルーバリル バリンメチルエステルａ）実施例１１（ｄ）の化合物４３ｍｇを用い、前記操作 二従つて、５色固体として標記化合物６．５ｍｇ　（９８，９ミリモル）を得た 。収率９９％。
ＴＬＣ：　　（ＣＨＣｌ、：ＣＨ，ＯＨ（９：　１））Ｒｒ＝０．６　ニドラン ス−２−（（１−メト牛シー１−　（１−アミノ−２−フェニル）エチル）ホス フィニル）シクロペンチルカルボニルーバ！、°ルバリンメチルエステル ｂ）実施１７１１３２（ａ）の化合物３０ｍｇ　（４６ミリモル）を用い、前記 操作に従って、ガラス状品として標記化合物２０ｍｇ（３８ミリモル、収率８４ ％）を得た。
ＮＫＲ（ＣＤＣ１３）：δ７．３８−７．ｉ８　（５Ｍ、　ｍｌ、　４．５１　 （１Ｍ、　ｍｌ、　４．３０　（ＩＨ，ｍｌ。
３．９０−３．６８　（６１，ｍ）、　３．４４−３．０３　（２Ｈ，ｍ）、　 ２．９３−２；４８　（ＩＨ，ｍＨ。
２−２５−１６７　ＩＢＨｔ　ｍ）、１．２７　（ＩＨｚ　ｍｌ、１．０１−０ ．８５　＋１３Ｈ，ｍ）　。
トランス−２−（（１−メトキシ−１−（２−フェニル−１−（ｔｅｒｔ−ブチ ルオキシカルボニル−（０−フ二ニルメチル）セリルアラニルアラニル）アミノ ）エテル）ホスフィニル）シクロベンチルー力ルポニルーバリルバリンメチルニ ステルＣ）実施例２７　（ｃ）の操作に従って、ガラス状晶として襟だ化合物２ ３．５ｍｇ　（２４，９ミリモル、収率６５％）を得た。
ＴＬＣ：　　（ＣＨＣＩ＝：　ＣＨｓＯＨ（９：　１））Ｒｔ＝０．５　；ＮＭ Ｒ（ＣＤＣ１３）：δ７．３９−７．Ｘ３　（ｌｏｇ、　ｍ）、　４．８０−４ ．２０　（８Ｈ，ｍ）、　３．９０−３．６０　（ｓｘ、　ｒｒＪｔ　３．４５ −２．１０　（３Ｈ，ｍａｔ　２−２２−１−６４　（８Ｈ，ｍａｔ　！、５０ −１．２５（１２Ｈ，ｍ）、　　１．ユＯ（３Ｈ，ｍｌ、　　１．０４−０．８ ５　　（１３Ｈ，ｍ）。
トランス−２−（（１−メトキシ−１−（２−フェニル−１−（ｔｅｒｔ−プチ ルオキジカルボニルーセリルアラニルアラニル）アミノ）エチル）ホスフィニル ）シクロベンチルーカルボニル−バリルバリンメチルエステル ｄ）実施例２７（ｄ）の操作に従って、白色固体として標記化合物１９．１ｍｇ 　（２２ミリモル、収＄９３％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：δ７．３２−７．１６　＋５Ｈ）、　４．７５−４． １０　（６Ｍ）、　３Ｊ７−３．６６　（８Ｈ）。
３．３２−２．７２　（３Ｈ）、　２．２０−１．６２　（８１１，１，５０− １，２８＋１２Ｈ）、　１．１３　（３Ｈ）。
１．０５−０．１３５　＋１３Ｈ）。
ＭＳ　（Ｅ”ＡＢ＋■）：　　８５３　（Ｍ　＋　Ｈ）＋、　７５３゜実施例３ ３ トランス−２−（（１−ヒダロ牛ン−１−（２−フェニル−１−（セリルアラニ ルアラニル）アミノ）エチル）ホスフィニル）シクロペンチルカルボニル−バリ ルバリンメチルエステル臭化水素酸塩の製造 実施例３２（ｄ）の化合物９．６ｍｇ　（１１，３ミリモル）を用い、前記操作 に従って、明黄色粉末として標記化合物９ｍｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：δ７．３０−７．ｉ５　（５Ｈ，ｍ）、　４ｊ５−３ ．９２　＜５Ｈ，ｍ）、　３．８３−３．６６＋５）！、　ｍｌ、　３．３０− ２．０８　（４Ｈ；　ｍ）、　２．２０−１．６４　（８４ｍｌ、　１．４７− １．２５　（４Ｈ。
ｍ）、　１．１２　（３Ｈ，ｍｌ、　１．０５−０．９０　＋１２Ｈ，ｍｌ。
ＭＳ　　（ＦＡＪＩ　　＋　ＶＴ：）：　　　ｍｌＺ　　１３９ｔ　　（Ｍ−Ｈ Ｂｘ　　＋　Ｈ）十、　　２６０．　２３２ｔ　　Ｌ５９、実施例３４ （５Ｓ、４ＲＳ）−５（ｔｅｒｔ−プチルオキジカルボニルーフリルアラニルア ラニル）アミ／−４−ヒドロキシ−１−オキソー６−７エニルヘキシルーバリル バリンメチルエステルの製造（３Ｓ）　−（ｔｅｒｔ−プチルオ手ジカルボニル アミ／）−１，４−ジオキソ−６−フエニルヘキジルーバリルバリンメチルエス テルａ）アルゴン下、−４０’ＣにてＴＨＦ５ｍｌ中、実施１グ月２（ｂ）の化 ＝物１６０　ｍ　ｇ　（０，４９５ミリモル）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン ６６ｍｇ　（０，６６ミリモル）を、つづいてクロ；ギ酸イソブチル６８ｍｇ　 （０，４９５ミリモル）を加えた。該反応混合物を１０　分間ｆｉ拌し、ついで Ｎ−メチルモルホリン６６ｍｇ（０゜６６ミリモル）を加え、つづいてＴＨＦ５ ｍｌ中、バリルバリンメチルエステル塩酸塩１２０ｍｇ　（０，４５ミリモル） の溶液を滴下した。該混合物を一４０″Ｃにて３０分間、ついで２０’Ｃにて１ ７時間撹拌した。ついで、該反応混合物を酢酸エテル：ジクロロメタン（１：　 １）１００ｍｌで希釈し、５％塩酸、５％炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩化す ）　＋／ウム水溶液で連続的Ｉ：洗浄し７二。有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシ ウム）させ、濾過し、減圧下にて油状物まで蒸発させた。シリカゲル上のフラッ シュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール（２５：１））に付し、白 色泡沫として標記化合物１６０ｍｇ　（収率７０％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：６７．２５（５４ｍ）、　６．３４（ＬＨ，ｄ）、　 ６．１５（ＩＨ，ａ）、　５．２４（ＩＰｔ、と）。
４．５８（２Ｍ、ｍ）、　４．３１（ＬＨ，ｄｄ）、　３．７８（３Ｈ，ｓ）、 　３．１９（ＩＨ，ｍ）、　２．９５（ＬＨ，ｍｌ。
２．８７（２１，ｍ）、　２．５２（２Ｈ，ｔ）、　２．２１（２現五＊Ｌｔ１ ．４３＜９ｘｒｓ＞ｔＯ＋９８（１２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ　（ｒ１３”）：　　ｍ／ｚ　５３４；ＭＳ　　ＣＦ’ＡＢ−）：　　ｍ／ ｚ　　５３２（５Ｓ、４ＲＳ）　　５−　（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル ）アミノ−４−ヒドロヰ／−１−オキンー６−フ二二ルヘ牛シルーバ＋／ルバリ ンメチルエステル ｂ）Ｑ’Ｃ＋：てメタノール中、実施例３４　（ａ）の化合物１６０ｍｇ（３， ０ミリモル）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム５．７ｍｇ（１，５ＸＩＯ−’ モル）を少しづつ添加した。２０分後、該混合物を５％塩酸で希釈し、ジクロロ メタンで３回抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、白 色フレーク状まで蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ クロロポルムＳメタノール（４０：ｌ））に付し、白色フレーク状として標記化 合物１１２ｍｇ（７０％）を得た。
ＮＫＬ　（ＣＤＣ１３／ＭｅＯＤｌ　：δ７．１５＋５Ｈ，ｍ＞；　４．３８（ ＩＨ，ｄｄ）；　４．１０（１）！、ｍ）；３．６３（３Ｈ，ｓ）；　　３．０ 　　ｔｏ　　１．５（８Ｍ、ｍ）；　　１．２８＋９Ｈ，ｓ）；　　０．８８（ １２Ｈ，ｍ）。
（５Ｓ、４Ｒ３）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（〇−フェニル メチルンセリルアラニル−アラニル）アミノ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−６ −フエニルヘキジルーバリルバリンメチルエステル Ｃ）実施例３４　（ｂ）のペプチド９８ｍｇ　（０，１８３ミリモル）をトリフ ルオロ酢酸３ｍｉに溶かし、室温にて２時間撹拌した。ついで、該溶液を減圧下 にて濃縮し、メタノールに溶かし、濃塩酸３滴を加え、減圧下にて蒸発させ、白 色フレーク状としてトリペプチドアミン８６ｍｇを得た。
アルゴン下、−４０℃にてＴＨＦＳｍｌ中、Ｂｏｃ−５ｅｒ　（Ｏ８ｚ）−Ａｌ ａ−Ａｌａ　（８７，４ｍｇ、０ｏ２０ミリモル）の溶液に、Ｎ−メチルモルホ リン２５ｍ１　　（０，２７ミリモル）を加え、つづいてクロロギ酸イソブチル ２７ｍｇ　（０，２０ミリモル）を加えた。該混合物を１５分間撹拌し、ついで Ｎ−メチルモルホリン２５ｍ１　　（０゜２７ミリモル）を加え、つづいてＴＨ Ｆ１ｍｌ中、予め製造した５−アミノ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−６−フ二 ニルヘキシルーバリルバリン塩酸塩８６ｍｇ　（０，１８ミリモル）を滴下した 。該混合物を一４０°Ｃにて３０分間撹拌し、ついで２０°Ｃにて１７時間撹拌 した。該反応混り物を酢酸エチル：ジクロロメタン（ｉ：りｉｏｏｍ＋で希釈し 、５％塩酸、５％水性炭酸水素すｉ−１）ラム、飽和水性塩化ナトリウムで連続 的に洗浄し、白色固体まで喧発させに２該固体をシリカゲル上のフラッシュクロ マトグラフィー（クロロホルム：メタ／−ル（２０：　１））により精製し、白 色結晶として標記へキサペプチド９８ｍｇ　（収＄６３％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３／ＣＤ３０Ｄ）４６７．１　＋５Ｈ，ｍｌ、　６．９５　（ ５Ｈ，ｍ）、　３．４８　（３Ｈ，５Ｌ１−２９　　（９Ｈ，ｓａｔ　　１．０ ５　　（６Ｈ，ｍ）、４．２−１．５　　（ｍＬ　　０−７０　　（１２Ｌ　ｒ ｎ）　。
羽　（ｒに３”）　：　　ｍｌｚ　８５５；８５、（ｒＪＩ−）：　　ｍｌＺ　 ８５３（３Ｓ、４Ｒ３）　　５−　（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−セリル アラニルアラニル）アミン）−４−ヒドロキシ−１−τキン−６−フエニルヘキ シル〜バリルバリンメチルエステルｄ）メタノール：酢酸（９：１）中、実施例 ３４　（ｊ）の化合物３１ｍｇ　（３６，２ミリモル）の溶液に、１０％Ｐｄ／ ′突素（３５ｍｇ）を加えた。該混合物を水素（ｌ　ａｔｍ）下にて６時間撹拌 し１島該反応混合物をセライト未を介して濾過し、該セライーを酢酸、メタ／− ルおよび酢酸エチルで連続的にリンスした。合゛−た溶液を減王下にて蒸発させ 、白色結晶として標記化合物２１ｍ＝（収率７５％）を得た。
ＮＫＲ（ＣＤＣ１３／ＣＤ３０Ｄ）：δ７．１４　（５Ｈ，ｍｌ、　４．３３　 （ＩＨ，ｍｌ、　４．０８　（４Ｈ，ｍＬ３．６０　（３Ｈ，Ｓ＞、　２．９５ 　（ＬＨ，ｄｄ）、　２．７０　（ＬＨ，ｍ）、２．３５　＋１１．　ｍｌ、　 ２．０６＋２４　ｍｌ、　１．７２　（ＬＨ，ｍｌ、　１．４０　（９Ｌ　ｓ） 、　１．２２　（６Ｈ，ｒｉ＋；　０．８５　（１２Ｈ。
ＭＳ　＋ＴＡＢ”）：　ｍｌｚ　７６５；ＭＳ　（ＦＡＢ−）：　ｍｌｚ　７６ ４゜実施例３５ （４ＲＳ、３Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−プチルオキシカルポニル−セＩノルアラニ ルアラニル）アミノ）−４−ヒドロキシ−１−オキ゛ノー６−（４−ヒドロキシ フェニル）へキシル−／　ｓｌリルノ＜ｇンメチルエステルの製造 （５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカｌレボニルアミノ）−１゜４−ジオ キソ−６−（４−ベンジルオキシフェニルリルバリンメチルエステル （ａ）実施例１３（ｃ）の化合物８　１０ｍｇ　（１．９ミＩＪモル）を用い、 前記操作と同様にして、標記化合物８３８ｍｇ　（７６９ぞ）を得た。
（４ＲＳ，、５Ｓ）−５−　（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−４ −ヒドロキシ−ｌ−オキソ−６−（４−ペンジノーオ亭ジフェニル）へキシル− バリルバリンメチルエステルｂ）実施例３５（ａ）の化合物１４４ｍｇ　（０． ２２３’ミリモル）を用い、前記操作と同様にして、白色結晶として標記ごリベ ブテド１１８ｍｇ（収率８２％）を得た。
ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３）　：δ７．４　＋５Ｈ，　ｍｌ，　７．０２　（４Ｈ， 　ｄｄ）、　６．４０　（２３ｆ，　ｒｎ）、　５．０３（２Ｈ，　　ｓ）、　 　４．５４　　（２Ｈ，　　ｍｌ，　　４．３０　　（ＬＨ，　　ｍｌ，　　３ ．７０　　（３Ｈ，　　ｓ）、　　３D６１　　＋２Ｈ。
ｍｌ，３．０　ｔｏ　１．６　　（１１）！，ｍｌ，１．３８　　（９Ｈ，ｓ） 、０．９１　　（１２）：、ｍｌ。
（４ＲＳ，５ｓ）　　５　　（ｔｅｒｔ−プチルオキシカルホニルー（〇ーフェ ニルメチル）セリルアラニルアラニル）アミ／−４−ヒーロキンー１ーオキソ− ６−　（４−ペンジルオキシフエニ，ンヘキシル−バリルバリンメチルエステル Ｃ）実施例３．５（ｂ）のトリペプチド１　１０ｍｇ　（０．１７９ミリモル） を用い、前記操作と同様にして、白色結晶として標記へキサペプチド４０ｍｇ（ 収率２５％）を得た。
Ｎ准（ＣＤＣ１３／ＣＤ３０Ｄ＋’：δ７ー３５　（ＩＯＪ　ｍ）、６．９１　 ｎＨ，　ｄｃｉ）、　’４．９５　＋２Ｈ。
ｄ）、　４．４８　（２Ｈ，　ｄｌ，　４．３７　（１７（、　ｄｌ，　４．０ ７　（４Ｍ，’　ｍ）、　３．６２　＜４Ｆ．、　ｓｒ。
３、６０　（ＩＨ，　ｏｂｓｃ’ｍ）、　２’．５　ｔｏ　１．！＋　（３Ｈ， 　ｍＨ，１．３８　（９Ｈｚ　ｇ）、　１．２　（６’：ｔｍ）、　０．８０　 （１２Ｈ，　ｍ）。
（４ＲＳ，、５Ｓ）−５−　（Ｌｅｒｔ−ブトキシカルボ＝ル−セリルアラニル アラニル）アミノ）−４−ヒドロキシ−１−オキソ−６−（４−ヒドロキシフェ ニル）へキシル−バリルバリンメチルエステルｄ）実施例３５　（ｃ）の化合物 ３９ｍｇ　（４０．６ミリモル）を用い、実施例３４　（ｄンの水添操作に従っ て、白色結晶としてｔ項記化合物２．３ｍｇ　（収率７３％）を得た。
４、２　ｔｏ　３．８　（５１（、　ｍｌ，　３．６７　（３Ｈ，　Ｓ＞１　３ ．Ｏ　ｔｏ　２．５　＜２Ｈ，　ｍ＞１実施例３６ （３Ｒ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブテルオ亭ジカルボニル−セリル７ラニルア ラニル）−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキ／−１−オキソ−５−フ ェニルペンチル−バリルバリンメチルエステルの製造 （３Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２゜２−ジフルオ ロ−３−ヒドロキン−５−フェニルペンタノイル−バリルバリンメチルエステル （ａ）トリエチルアミ７０．６６ｍ１　　（４，８３ミリモル）を、乾燥アセト ニトリル７５ｍ１中、実施例１４（ｂ）の化合物０．８２ｇ　（２，２０ミリモ ル）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノホスホニウ ムへキサフルオロホスフェート）１．０７ｇ　（２，４１ミリモル）およびバリ ルバリンメチルエステル塩酸塩０．６４　ｇ　（２，４］　ミ’４モル）の溶液 に加えた。、４時間撹拌したｉＬ　さらにトリエチルアミン０．６６ｍ１　　（ ４，８３ミリモル）を加え、該反応混合物を一波撹拌した。該溶液を酢酸エチル で希釈し、２Ｎ塩酸、５％炭酸水素ナトリウムおよび水で連続的に洗浄した：硫 酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、該溶液を真空下にて濃縮した。溶出液 としてクロロホルム；メタノール（４０：１）を用いるフラッシュクロマトグラ フィーに付し、白色薄片状固体として標記トリペプチド４６６ｍｇ　（収率３６ ％）を得た。
（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−オキ ソ−５−フェニルペンチル−バリルバリンメチルエステル、塩酸塩 ｂ）１０％Ｐｄ／炭素４５０ｍｇ含有の氷酢酸４　Ｑ　ｍ　ｌ中、実施例３６　 （ａ）のトリペプチド４６６ｍｇ　（０，７９ミリモル）の溶液を水素気体で飽 和させ、水素雰囲気下、−夜撹拌し１島セライト床を介して濾過した後、該溶液 をメタノールで希釈し、濃塩酸１００μ＋（１，０ミリモル）と反応させた；　 ａｆｉ溶、支を真空下にて濃縮し、白色結晶固体として粗製トリペプチド塩酸塩 ３９０ｍｇ　（ｉ。
０％）を得た。
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチ）’ｖ　７ｒキシカルボニル−（Ｑ−ベ ンジル）セリルアラニルアラニル）アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロ牛 シー１−オキソ−５−フェニルペンチル−バリルバリンメチルエステル Ｃ）−４０″Ｃにて乾ｆＡＴＨＦ６ｍｌ中、Ｂｏｃ−Ｓｅｔ　（Ｂｚｌ）　−Ａ Ｉａ−Ａｌａ３８０ｍｇ　（０，８７ミリモルンおよびＮ−メチルモルホリン チル１１２ｍｌ　　（０．８７ミリモル）を滴下した。３０分間撹拌した後、Ｎ −メチルモルホリン１１２ｍｌ　　（０．８７ミリモル）を加え、つづいて固体 の実施例３６　（ｂ）のｆヒ合物を添加した。該反応混合物を室温まで除々に加 温しながら、−夜撹拌した。該溶液を塩化メチレンで希釈し、１０％塩酸、５９ ６大酸水素ナトリウムおよび水で連続的に洗浄し１ミ有洩部を硫酸マグ不ノウム で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮した。溶出液としてクロロホルム゛メタ／ −ル（３０：１）を甲いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、明黄色固体と して標記ヘキサペプチド６３６ｍｇ　（８３％）を得た。
４、４１１　（２Ｈ，　ｓ）、　４．２２　（４Ｈ，　ｍｌ，　３．６２　（３ に，　ｓｌ，　３．’５７　（１３，　ｍ＞、　２．９８（１１（、　ｍ）、　 ２．７１　、（ＬＨ，　ｍ）、　２．１７　（２！（、　ｍｌ，　１．４ｉ　（ ９Ｈ，　ｓ）、　１．１！ｌ　（３ＨB ｄ；　Ｊ−６．５　Ｈｚ）　／　１．０３　（３Ｈ，　ｄ；　Ｊ−７．１　ｉｚ ）　、０．９２　＋１２Ｈ／　ｍ）　−ＭＳ　　（Ｅ’ＡＢ　＋）：　　ｔｏ／ Ｚ−８７７　　（Ｍ＋Ｈ”）（３Ｒ，４Ｓ）　−４　　（ｔｅｒｔ−ブチルオキ シカルボニル−セリルアラニルアラニル）アミ／−２．２−ジフルオロ−３−ヒ ドロキシ−１−オキソ−５−フェニルペンチルーバリルノ＜リンメチルエステｄ ）実施例３６　（Ｃ）のＬｉ　ヘキサペプチド１３ｍｇ　（１５ミＩ７モル）を 酢酸：メタノールＣ５：　１）６ｍｌに溶かし１為該溶液に、１０％Ｐｄ／炭素 （１３ｍｇ）を加え、該混合物を水素気体で飽和させに。水素雰囲気下にて一夜 撹拌した段、該溶液をセライト床を介して濾過し、真空下にて，啓縮し、白色結 晶固体として障記生成物１１．５ｍｇ　（９９％）を得二。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３／ＣＤ３０Ｄ）：δ７．２４１５Ｈｚ　ｍ）ｔ　４．１Ｂ　 （６Ｈ／　ｍＬ　３．７７　（１＝、　Ｂ）。
３．６５　＋３）！、　ｓ）、　３．５２　　（ＩＨ，ｍｌ、　３．０９　（Ｌ Ｈ，ｍｌ、　２．８７　　（ＬＨ，ｚｌ、　２．０３（３Ｈ，ｍ）、　　１．３ ９　　（９Ｈ，ｓ）、　　１．３１　　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ−５，９４Ｈｚ）、 　　１．０６　　＋３３．　　とB Ｊ−６，６ＨｚＬ　　０−９０　　（１２Ｈ１ｍ）ＭＳ：　　ｍ／ｚ　　７８７ 実施例３７ （３Ｒ，４３）−４−（セリルアラニルアラニル）アミノ−２，２−ジフルオロ −３−ヒドロキシ−１−オキソ−５−フェニルペンチル−バリルバリンメチルエ ステル、トリフルオロ酢酸塩の製造Ｔ　Ｆ　Ａ　２滴を実施例３６（ｄ）のＮ− （呈護ヘキサペプチド１．１ｍｇ（１，４ミリモル）に加えた。２時間後、アル ゴン、セを該混合物に通し、過剰のＴＦＡｆ−蒸発させた。ジエチルエーテル３ ａを加え、同様の方法にて３回蒸発させた。残査を真空下にて乾燥させた。
実施例３８ ４　　（ｔｅｒｔ−ブチルオキ７カルポニルーセリルアラニルアラニル）アミノ −２，２−ジフルオロ−１，３−ジオ牛ソー５−フェニルペンチル−バリルバリ ンメチルエステルの製造４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（０−ベン ジル）セリルアラニルアラニル）アミ７−２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキ ソ−，５−フェニルペンチル−バリルバリンメチルエステルａ）乾ＩＤＭＦ２ｍ ｌ中、実施例３７のα、α−ジフルオロアルコール１０２ｍｇ　（０，１２ミリ モル）およびデス−マーチン・ベルアイオジナ７　（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ　 ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）　２４７ｍｇ　（０゜５８ミリモル）の溶液にＴＦＡ ４３μｌ　　（０，，５８ミリモル）を滴下した。１６時間後、該溶液をエチル エーテルで希釈し、飽和水性ＮａＨＣｌ　３２０ｍ１および１０％水性チオ硫酸 ナトリウム７ｍｌの混合物中に注いだ。該混合物を１時間激しく撹拌し、酢酸エ チルで抽出した。合した抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下 にて濃縮した。０〜３０％メタノール／クロロホルムのグラジェント溶出液を用 いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、白色固体として標記α、α−ジフル オｃケトン７０ｍｇ　（収率６９％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３／ＣＤ３０Ｄ）：δ７．２７　（ｌｏｇ、　ｍｌ、　４．５ ０　（２Ｈ，５１，４，３４（５Ｈ。
ｍｌ、　　３．７１　　＋３１．　　ｓ）、　　３．６６　　（２Ｈ，ｒｒｌ） 、　　３．２５　　（１Ｍ、　ｍｌ、　　２．９９　　（１VｍＬ ２．２４　　（２Ｈ，、ｍ）、　　１４２　　（９１，ｓ）、　　１．３４　　 （３Ｈ，ｍｌ、　　１．０８　　（３Ｈ，ｒｎ）、　　０．X２ （１２Ｌ　　ｍ）。
ＭＳ　　（ｒＡＢ　　十）：　　　ｍ／ｚ　　８７５　　（Ｍ＋Ｈ”）。
４−　（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−セリルアラニルアラニル）アミノ −２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキソ−５−フェニルペンチル−バリルバリ ンメチルエステル ｂ）１０％Ｐｄ／炭素を含有する氷酢酸４ｍｌ中、実施例３８（ａ）の保護へキ サペプチド１５ｍｇ　（１７マイクロモル）の溶液を水素で飽和させ、水素雰囲 気下にて一夜撹拌した。該混合物をセライト床を介して濾過し、真空下にて濃縮 した。Ｏ〜５０％メタノール／りＣＣホルムのグラジェント１溶出液を用いるフ ラッシュクロマトグラフィーに付し、白色結晶固体として標記脱ベンジル化生成 物９ｍｇ　（６７％）を得た。
実施例３９ Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ　−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＮＨｔの 製造前記と同様に標記化合物１２０ｍｇを得た。
ＴＬＣ：　　（ｎ−ＢｕＯＨ／ＨＯＡｃ／Ｈ＊０　４：１：１）Ｒｆ＝Ｏ１３４ ：（ｎ−ＢｕＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＨＯＡｃ／Ｈ，Ｏ１１：１：１）　　Ｒｆ＝０ ．６６；　　ＨＰＬＣｋ’＝３．　０　（ハミルトンＰＲＰ−１、ＣＨｓＣＮ／ Ｈ，Ｏｌｏ、１％ＴＦＡ、１０％〜４０％ＣＨｓＣＮ−１０分、直線グラジェン ト、１　、５　ｍ０１分）；ＦＡＢ−ＭＳ：　　ｍ／ｚ　　８４７．６（Ｍ−ｉ −Ｈ”　）前記方法においてＢ　ｏｃ　−Ｓ　ｅｒ（Ｂ　ｚｌ）をＢ　ｏｃ　− Ｔ　ｈｒ（Ｂ　ｚｌ）に変えることによりＡｃ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙ ｒ　−Ｐｒｏ−Ｖａｔ−Ｖａｔ−ＮＨ７を得た。
実施例４０ Ａｅ−Ｓｅｔ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｔｙｒ　−Ｐｒｏ−Ｖａｔ−Ｖａｌ−ＮＨ，の 製造前記と同様に標記化合物９５ｍｇを得た。
ＴＬＣ：　　（ｎ−ＢｕＯＨ／ＨＯＡｃ／ＨｔＯ４：１：１）　　Ｒｆ＝０．７ ２；　　ＨＰＬＣｋ’＝２．８（ハミル）７ＰＲＰ−１、ＣＨ、ＣＮ／Ｈｔｏ１ ０．１％ＴＦＡ、５％〜４０％ＣＨｓＣＮ、１５分、直線グラジェント、１　、 ５１＋１（１／分）；ＦＡＢ−ＭＳ　二　ｍ／ｚ　　７４７（Ｍ＋Ｈ’　　）実 施例４１ Ａｃ−Ｓｅｔ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＮＨ， の製造 前記と同様に標記化合物２６０ｍｇを得た。
ＴＬＣ：　　　（ｎ−ＢｕＯＨ−ＨＯＡｃ−ＨｔＯ４：１：ｌ）　　　Ｒｆ＝０ ．１５：（ｎ−ＢｕＯＨ−ＨＯＡｅ−Ｈ，０１：１：１）　　Ｒｆ＝０．５４； （ｎ−ＢｕＯＨ−ＥｔＯＡｃ−ＨＯＡｃ−Ｈ，０１：ｌ：１１）Ｒｆ＝０．７Ｆ ＡＢ−ＭＳ：　　ｍ／ｚ　　８４７（Ｍ＋Ｈ”　）アミノ酸分析（０，０Ｏ５％ ｗ／ｖフェノールを含むＨＣｌ２／ＴＦＡ２：１中、１６０’Ｃ１１時間の加水 分解）：Ａｓｐ、１．００＋　　Ｓｅｒ＋Ｑ。
７５：　　Ｇｌｕ、０．９９：　　Ｐｒｏ、０．９９；　　Ｖａｌ、０．９６； 　　Ｔｙｒ、１゜１゜ 実施例４２ Ｄｎｓ−３ｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ　　Ｐｒｏ−Ｖａｉ−Ｖａｌ−ＮＨｔ の製造前記と同様に標記化合物５６ｍｇを得た。
ＴＬＣ：　　（ｎ−ＢｕＯＨ−−ＨＯＡｃ−ＨｔＯ４：１：１）　　Ｒｆ＝０． １ＨＰＬＣ（ハミルトンＰＲＰ−１、ＣＨ，ＣＮ／ＨｔＯ１０，１％ＴＦＡ、５ 〜４０％　ＣＨ，ＣＮのグラジェント、１５分）、ｋ’３．３２ＦＡＢ−ＭＳ： 　　ｍ／ｚ　　１１０３８（＋Ｈ）”アミノ酸分析（６Ｎ　　ＨＣｌ２中、１１ ０’Ｃ１２４時間の加水分解）：Ａｓｐ、１．００＋　　Ｓｅｒ、０．１７：　 　Ｇｌｕ、１．００；　　Ｐｒｏ、１．００：Ｖａｌ、１．３８：　　Ｔｙｒ、 １．７８実施例４３ Ａｃ−３ｅｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＮＨｚの製 造前記と同様に標記化合物６１．５ｍｇを得た。
Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　（ｎ　−Ｂ　ｕｏ　Ｈ−ピリジン−ＨｏＡｃ−Ｈ，０４：１： １）Ｒｆ＝０．４３；　　（ｎ−ＢｕＯＨ−ＥｔＯＡｃ−ＨＯＡＣ−ＨｔＯ１： １　：　１　：　１）　　　Ｒｆ＝０．３４　；ＨＰＬＣ（ハミルトンＰＲＰ− １、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ，Ｏｌｏ、１％ＴＦＡ、５〜４０％ＣＨｓ　ＣＮのグラジェ ント、１５分）、ｋ’！、９４ＦＡＢ−ＭＳ：　　ｍ／ｚ　　９０４（Ｍ＋Ｈ） ”アミノ酸分析（６Ｎ　　ＨＣＱ中、１１０’Ｃ１１８時間の加水分解）：Ａｓ ｐ、１．００；　　Ｓｅｒ、０．９８：　　Ｇｌｕ、１．００；　　Ｐｒｏ、０ ．８８；Ｖａｌ、０．５６：　　Ｔｙｒ、０．８６　；　　Ａｒｇ、０．６７実 施例４４ Ａｃ−Ｓｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＮＨｔの製 造前記と同様に標記化合物８５ｍｇを得た。
グラジェントＨＰＬＣ：　５〜４０％、０．１％ＴＦＡ　（ＣＨ，ＣＮ）、直線 、１５分、ｋ’＝２．６１ ＴＬＣ：　　（Ｂ：、Ａ：Ｗ　　１　　：　　１　　：　　１）、Ｒｒ＝０．６ ７　＋ＦＡＢ−ＭＳ：　　ＩＩｌ／ｚ　　８０４（Ｍ−Ｈ）”アミノ酸分析（Ｈ Ｃｌ２：　ＴＦＡ　　２　：　１．０．００５％ｗ　／　ｖフェノール、１６０ ”Ｃ１１時間）：　　Ｓｅｒ、０．８９；　　Ｇｌｕ、　１．００：Ｐｒｏ、１ ．０４；　　Ａｌａ、１．００；　　Ｖａｌ、１．７５；　　Ｔｙｒ、０．８９ ；ペプチド含量＝９８．９４％ 実施例４５ Ａｃ−Ｓｅｒ−５ｅｒ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｖａｔ−Ｖａｌ−ＮＨｔの製 造前記と同様に標記化合物７８ｍｇを得た。
グラジェントＨＰＬＣ：５〜４０％、０．１％ＴＦＡ　（ＣＨ３ＣＮ）、直線、 １５分、ｋ’　＝２．５８ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７０．Ｂ：Ａ：Ｗ　　１　：　１　：　１　；ＦＡＢ−ＭＳ ：　　ｍ／ｚ　　８０６（Ｍ＋Ｈ）’アミノ酸分析ＣＨＣＱ：ＴＦＡ　　２　： 　１、Ｏ，ＯＯ５％ｗ／ｖフェノール、１６０°Ｃ１１時間）：　　Ａｓｐ、　 １．００　；　　Ｓｅｒ、　１．５９：Ｐｒｏ、０．９０　；　　Ｖａｌ、　１ ．９１；　　Ｔｙｒ、０．９１　：ペプチド含量＝８０．６％ 実施例４６ Ａｃ−３ｅｔ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ　　Ｐｒｏ−Ｖａｌ　　Ｖａｌ−ＮＨｔ の製造前記と同様に標記化合物８７ｍｇを得た。
直線、１５分、ｋ’　＝２．６４ ＴＬＣ：　　（Ｂ：Ａ：Ｗ　　１　：　ｌ：　１）、Ｒｆ＝０．６０；ＦＡＢ− ＭＳ：　　ｍ／ｚ　　８７５（Ｍ＋Ｈ）”アミノ酸分析：　ＨＣ（／Ｔ　Ｆ　Ａ ／フェノール、　　Ａｓｐ＋　１．００　；　　Ｓｅｒ。
０．８０　：　　Ｐｒｏ、０．８３　：　　Ｖａｌ、　１．８５；　　Ｔｙｒ、 ０．９４　；　　Ａｒｇ。
０．９７ ペプチド含量＝ｌＯ１，３％ 実施例４７ Ａｃ−３ｅｒ−Ｌｙｓ−−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＮＨｔの 製造前記と同様に標記化合物８７ｍｇを得た。
グラジェントＦ（ＰＬＯ：５〜４０％、０．１％ＴＦＡ　（ＣＨ，ＣＮ）、直線 、１５分、ｋ’　＝２．４７ ＴＬＣ：　（Ｂ：Ａ：Ｗ　’１　：　１：　１）、Ｒｒ＝０．６０；ＦＡＢ−Ｍ Ｓ：　　ｍ／ｚ　　８４７（Ｍ−Ｉ−Ｈ）”アミノ酸分析：　　（ＨＣｌ２：　 ＴＦＡ、０．００５％Ｗ／　Ｖ　７　二７−ル。
１６０″Ｃ１１時間）　Ａｓｐ、　１．００　；　　Ｓｅｒ、０．８１：　　Ｐ ｒｏ、０．９５；　　Ｖａｌ、１．８７；　　Ｔｙｒ、１．００；　　Ｌｙｓ、 ０．８４ペプチド含量＝９２．３％ 実施例４８ Ａｃ−５ｅｒ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＮＨｔの製 造前記と同様に標記化合物７７ｍｇを得た。
グラジェントＨＰＬＣ：　５〜４０％、０．１％ＴＦ−Ａ　（ＣＨ，ＣＮ）、直 線、１５分、ｋ’　＝２．７２ ＦＡＢ−ＭＳ：　　ｍ／ｚ　　８４８（＼４÷Ｈ）。
アミノ酸分析：ＨＣ（／ＴＦＡ／フェ／−ル、Ａｓｐ、　１．０６　；　　Ｓｅ ｒ。
０．８４　；　　Ｇｌｕ、　１．００　；　　Ｐｒｏ、０．８８　：　　Ａｌａ 、　１．００　；　　Ｖａｔ。
１．８５；　　Ｔｙｒ、　１．００　：ペプチド含！＝９４．３％ 実施例４９ Ａｃ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｖａｔ−Ｖａｌ−ＮＨｔの製 造前記と同様に標記化合物８６ｍｇを得た。
ＴＬＣ：　　（Ｂ　：Ａ：Ｗ　　１　：　１　：　１）、　Ｒｆ＝０．７０　； グラジェントＨＰＬＣ：５〜４０％、Ｏ，１％ＴＦＡ　（ＣＨ，ＣＮ）、直線、 １５分、ｋ’　＝２．６２ ＦＡＢ−ＭＳ：　　ｖｎ／ｚ　　７９０（Ｍ−Ｈ）”アミノ酸分析：ＨＣｆ２／ Ｔｌ”、Ａ／フェノール、Ａｓｐ、　１．００　；　　Ｓｅｒ。
０．８１＋　　Ｐｒｏ、０．９４；　　Ａｌａ、１．ＯＯ；　　Ｖａｌ、１．８ ７：　　Ｔｙｒ。
０．７６： ペプチド含量＝７２．７７％ 実施例５０ Ａｃ−３ｅｔ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ　−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＮＨ，の 製造前記と同様に標記化合物８７ｍｇを得た。
ＴＬＣ：　　（Ｂ：Ａ：Ｗ　　１　：　ｌ：　１）、Ｒｒ＝０．６８；グラジェ ントＨＰＬＣ：　５〜４０％、０．１％ＴＦＡ　（ＣＨｓＣＮ）、直線、１５分 、ｋ’＝２．５１ ＦＡＢ−ＭＳ：　　ｍ／ｚ　　８２０（Ｍ−Ｈ）”アミノ酸分析：ＨＣｆｆ／Ｔ ＦＡ／フニ／−ル、　　Ｓｅｒ、１．６０；　　Ｇｌｕ。
１．００；　　Ｐｒｏ、Ｑ、９１　；　　Ｖａｌ、　１．８３：　　Ｔｙｒ、０ ．９４　；ペプチド含量＝８４％ 実施例５１ Ａｃ−３ｅｔ−Ｇｉｎ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＮＨ，の製 造前記と同様に標記化合物８９ｍｇを得た。
ＴＬＣ：　　（Ｂ：Ａ：Ｗ　　１：１：１）、Ｒｆ＝０．６６；グラジェントＨ ＰＬＣ：　５〜４０％、０．１％ＴＦＡ　（ＣＨｓＣＮ）、直線、１５分、ｋ’ 　＝２．５８ ＦＡＢ−ＭＳ：　　ｍ／ｚ　　８８９（Ｍ＝Ｈ）”アミノ酸分析：　ＨＣＩ２／ Ｔ　Ｆ　Ａ／フニ／−ル、　　Ｓｅｒ、０．８０；　　Ｇｌｕ。
１．００：　　Ｐｒｏ、１．ＯＯ；　　Ｖａｌ、１．８８；　　Ａｒｇ、１．０ １；　　Ｔｙｒ。
０．８１； ペプチド含量＝８５．３３％ 実施例５２ 、Ａｃ−５ｅｒ−Ｇｉｎ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａ　Ｉ−ＮＨ， の製造 保護ペプチジル樹脂Ａｃ−３ｅｔ　（Ｂｚ　ｌ）　−〇１ｎ−Ｌｙｓ　（Ｃｌ　 ｚ）−ＴＹｒ　（ＢｒＺ）−Ｐｒｏ−Ｖａ　１−Ｖａ　Ｉ−ＢＨＡの’１．５ミ リモルを前記のごとく製造し、前記のごとき手法により標記化合物８３ｍｇを得 た。
ＴＬＣ・　（Ｂ：Ａ：Ｗ　　１＋１：１）、Ｒｆ＝０．６９グラジｘン）ＨＰＬ Ｃ：　５％〜４０％、０．１％ＴＦＡ（ＣＨ，ＣＮ）、直線状、１５分、ｋ’＝ ２．４８ ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｚ８６１　（Ｍ＝Ｈ）”アミノ酸分析：　ＨＣＱ　／ＴＦ Ａ／フェ／−ル、Ｓｅｒ　　Ｏ，７９、Ｇｌｕｌ、ＯＯ，Ｐｒｏ　　Ｏ，９４、 Ｖａｔ　　１．８５、Ｔｙｒｏ、９６、Ｌｙｓｏ、９０　　ペプチド含有量は７ １．２６％実施例５３ Ａｃ−Ｓｅ　ｒ　−Ｇ　ｌ　ｎ−Ａｓｐ−Ｔｙ　ｒ−Ｐ　ｒｏ−Ｖａ　Ｉ−’ａ ｌ−ＮＨ，の製造 ＨＪペプチジル樹脂Ａｃ−５ｅ　ｒ　（Ｂｚ　Ｉ）−Ｇｌｎ−Ａｓｐ　（ＯＢｚ 　Ｉ）−Ｔｙ　ｒ　　（ＢｒＺ）−Ｐｒｏ−Ｖａ　ｌ　−Ｖａ　Ｉ　−ＢＨＡの １，５ミリモルを前記のごとく製造し、前記のごとき手法により標記化合物８． ４ｍｇを得た。
ＴＬＣ：　　（Ｂ：Ａ：Ｗ　　１：１：１）、Ｒｆ＝０．７３グラジエントＨＰ ＬＣ：　５％〜４０％、０．１％ＴＦＡ（ＣＨ，ＣＮ）、直線状、１５分、ｋ′ ＝２．６３ ＦＡＢ−ＭＳ＋ｍ／ｚ　　８４８　　（Ｍ÷Ｈ）。
アミノ酸分析：　ＨＣＱ／ＴＦ−Ａ／７．ノール、Ａｓｐ　　１，０２．５ｅｒ ０．７９、Ｇｌｕｌ、ＯＯ，Ｐｒｏｏ、９７、Ｖａ　ｌ　１．３６、Ｔｙｒｏ、 ８２　　ペプチド含有量は７９．１３％実施例５４ Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｒ＋−Ａｓｎ−Ｔｙ　ｒ−Ｐｒｏ−Ｖａ　１−Ｖａ　ｌ−Ｎ 　Ｈｔの製造 保護ペプチジル樹脂Ａｃ−、Ａｓｐ　（ＯＢｚ　Ｉ）−Ｇｌｎ−、Ａｓｎ−Ｔｙ ｒ　　（ＢｒＺ）−Ｐｒｏ−Ｖａ　１−Ｖａ　１−ＢＨＡの１．５ミリモルを前 記のごと（製造し、前記のごとき手法により標記化合物２３４ｍｇ　（８１，２ ％）を得た。
ＴＬＣ：　　（Ｂ：Ｅ：Ａ：Ｗ　　ｌ：１：１：１）Ｒｆ＝０．７７；　　（Ｂ ：Ｐ：Ａ：Ｗ＋　　　１３：１０：３：１２）Ｒｆ＝０．５６ＦＡＢ　　　ＭＳ 　　二ｍ／ｚ　　８７５　　　（Ｍ　÷Ｈ）　。
ＨＰＬＣ：　４．５ｍｍｘ２５ｃｍ　Ａｌｔｅｘ　Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ　５ ｍ　ＯＤＳ。
２２０ｎｍにてＵＶ検出、１５分間にわたる５〜４０％アセトニトリルの水−ア 七トニトリルー〇、１％ＴＦＡグラジェント、ｋ’＝３゜インクラティックＨＰ ＬＣ：　　８５：１５水−アセトニトリル一〇、１％ＴＦＡ、に’＝４．７７ アミノ酸分析：　　（０，００５％Ｗ／Ｖフェノールを含有するＨＣＱ／ＴＦＡ ２：ｌ中、１６０’Ｃで１時間加水分解）　　−ＡＳＴ）２．０５、Ｇ　ｌ　ｕ 　１．００．　Ｐ　ｒ　ｏ　１．０３、＼’ａ　ｌ　１．９４、Ｔｙｒｏ、８４ 実施例５５ Ａｃ　−Ｈｉ　ｓ　−Ｇ　ｌ　ｎ−Ａｓ　ｎ−Ｔｙ　ｒ−Ｐ　ｒｏ−Ｖａ　Ｉ− Ｖａ　Ｉ−ＮＨ，の製造 保護ペプチジル樹脂Ａｃ　−Ｈｉ　ｓ　（Ｔｏ　ｓ）　−Ｇ　Ｉ　ｎ−Ａｓ　ｎ 　−Ｔｙｒ　（ＢｒＺ）−Ｐｒｏ−Ｖａ　Ｉ−Ｖａ　１−ＢＨＡの１．５ミリモ ルを前記のごとく製造し、前記のごとき手法にて、標記化合物４８ｍｇ　（５５ ，２％）を得た。
ＴＬＣ：（Ｂ：Ｐ：Ａ：Ｗ　　１５：１０：３：１２）Ｒｆ＝０．５１：　　（ Ｂ：Ａ：Ｗ　　１：１：１）Ｒｆ＝０．７１ＨＰＬＣ：　４．５ｍｍＸ２５ｃｍ 　Ａｌｔｅｘ　Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ　　５ｍ　ＯＤＳ。
２２０ｎｍにてＵＶ検出、１５分間にわたる５〜４０％アセトニトリルの水−ア セトニトリル−〇、１％ＴＦＡグラジェント、ｋ′＝４．９４ インクラティックＨＰＬＣ：　　８５：１５水−アセトニトリル−〇、１％ＴＦ Ａ、に’　＝３．７６ ＦＡＢ　　ＭＳ　：ｍ／ｚ　　８９７　　（Ｍ＋Ｈ）’７　ミ／Ｗｔ分析：　　 （０，０Ｏ５％Ｗ／Ｖフェノールを含有するＨＣｌ２／ＴＦＡ２：１中、１６０ °Ｃで１時間加水分解）Ａｓｐｌ、０３、Ｇｌｕｌ、ＯＯ，Ｐｒｏｌ、１３、Ｖ ａ　Ｉ　２．００．　Ｔｙ　ｒ　１．９７、Ｈｉ　Ｓ　１，２８ 実施例５６ Ｓｅ　ｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｖａ　Ｉ　−Ｖａ　ｌ　−ＮＨ， の製造 保護ペプチジル樹脂Ｂｏｃ−３ｅｒ　（Ｂｚ　１）−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ　 （ＢｒＺ）−Ｐｒｏ−Ｖａ　Ｉ　−Ｖａ　１−ＢＨＡの１．５ミリモルを前記の ごとく製造し、前記のごとき手法にて標記化合物１８８ｍｇ　（８３，５％）を 得た。
ＴＬＣ：（Ｂ：Ｅ：Ａ：Ｗ　　１：１：１：１）Ｒｆ＝０．６８；（Ｂ：Ｐ：Ａ ：Ｗ：　　１５：１０：３：１２）Ｒｆ＝０．５４ＨＰＬＣ：　４．５ｍｍｘ２ ５Ｃｍ　　Ａｌｔｅｘ　Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ　５ｍ　ＯＤＳ、２２０ｎｍに おけるＵＶ検出、１５分間にわたる５〜４０％アセトニトリルの水−アセトニト リル−０，１％ＴＦＡグラジェント、ｋ′＝４．８９ インクラティックＨＰＬＣ：　８５　：　１５　水−アセトニトリル−〇、１％ ＴＦＡ、に’−２．７８ ＦＡＢ　　ＭＳ：ｍ／ｚ　　８０．５．６　　（Ｍ’−Ｈ）”アミノ酸分析：　 　（０，００５％Ｗ／Ｖフェノールを含有するＨＣ１！／ＴＦＡ２：ｌ中、１６ ０°Ｃで１時間加水分解）　　Ａｓｐｌ、０３．５ｅｒ０．７８、Ｇｌｕｌ、０ Ｏ５Ｐｒｏ０．８８、Ｖａ　Ｉ　１．９３、Ｔｙｒｏ、６６ 前記配列においてＢｏｃ−Ｓｅ　ｒ　（Ｂｚ　ｌ）の代わりに３−ベンジルオキ シ−プロパン酸で置き換えて、デスアミノペプチドである３−ヒドロキシブロピ オニルグルタミニルアスパラギニルチロシルブロリルバリルバリンアミドを得る 。
前記配列においてＢｏｃ−Ｓｅ　ｒ　（Ｂｚ　Ｉ）の代わりにＢｏｃ−Ｄ−３ｅ 　ｒ　（Ｂｚ　ｌ）で置き換えて、Ｄ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒ ｏ−Ｖａ　］　−Ｖａ　ｌ　−ＮＨ，を得る。
実施例５７ Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｇｉｎ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｖａ　１−Ｖａ　１−ＮＨ， の製造 保護ペプチジル樹脂Ａｃ−５ｅｒ　（Ｂｚｌ）−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ　（Ｂ ｒＺ）　−Ｐｒｏ−Ｖａ　１−Ｖａ　１−ＢＨＡの１．５ミリモルを前記のごと く製造し、前記のごとき手法にて標記化合物１４５ｍｇ　（７２，，５％）を得 た。
ＴＬＣ：（Ｂ’：Ｅ：Ａ：Ｗ　　ｌ：１：ｌ：１）Ｒｆ＝Ｏ１６３；（Ｂ：Ａ： Ｖ／　　４：１：１）Ｒｆ＝０．４０ＨＰＬＣ：　４．５ｍｍＸ２５ｃｍ　　Ａ ｌｔｅｘ　Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ　５ｍ　ＯＤＳ。
２２０ｎｍにおけるＵＶ検出、１５分間にわたる５〜４０％アセトニトリルの水 −アセトニトリル−〇、１％Ｔ　Ｆ　Ａグラジェント、ｋ゛＝４．５６ インクラティックＨＰＬＣ：　　８５：１５水−アセトニトリル−０，１％ＴＦ ＡＳｋ’　＝３．４６ ＦＡＢ　　ＭＳ：ｍ／ｚ　　７９０　　（Ｓｔ＋Ｈ）”アミノ酸分析：　　（０ ，００３％Ｗ　／　Ｖフェノールを含有するＨＣＣ／ＴＦＡ２：１中、１６０″ Ｃで１時間加水分解）　　５ｅｒ０．７１、ＧＩｕｏ、９７、Ｇ　Ｉ　Ｙ　１． ００．　Ｐ　ｒ　ｏ　１．０２、Ｖａ　ｌ　１．７０゜Ｔｙｒｏ、７６ 実施例５８ Ａｌａ−５ｅｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｖａ　Ｉ　−Ｖａｌ−ＮＨ ｔの製造 保護ペプチジル樹脂Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｓｅｒ　（Ｂｚｌ）−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｔ ｙｒ　（ＢｒＺ）−Ｐｒｏ−Ｖａ　１−Ｖａ　１−ＮＨＡを前記のごとくに製造 し、前記のごとき手法により標記化合物１８５ｍｇ　（７５，５％）を得た。
ＴＬＣ：　　（Ｂ：Ｅ：Ａ：Ｗ　　１　：　１　：　１　：　１）Ｒｆ＝０．６ ４　；（Ｂ：Ｐ：ＡＳＷ　　１５：１０：３：１２）Ｒｆ＝０．６０ＨＰＬＣ： 　４．５ｍｍＸ２５　ｃｍ　　Ａｌｔｅｘ　Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ　５ｍ　Ｏ ＤＳ。
２２０ｎｍにおけるＵＶ検出、１５分間にわたる５〜４０％アセトニトリルの水 −アセトニトリル−０，１％ＴＦＡグラジェント、ｋ′＝３．８６ インクラティックＨＰＬＣ：　　８５：１５水−アセトニトリル−０，１％ＴＦ Ａ、に’　＝２．７１ ＦＡＢ　　ＭＳ：ｍ／ｚ　　８７６　　（＼４÷Ｈ）゛アミノ酸分析：　　（０ ，００５％Ｗ　／　Ｖフェノールを含有するＨＣｌ２／ＴＦＡ２　：　ｌ中、１ ６０’Ｃで１時間加水分解）Ａｓｐｌ、０Ｏ１Ｓｅ　ｒＱ、６９、ＧＩｕｏ、９ ８、ＰｒｏＯ，９５、Ａｌａｏ、９９、Ｖａ　Ｉ　１．９１、Ｔｙｒｏ、９４ 実施例５９ Ａｃ−３ｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−（４’ＮＯ，）Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｖ　ａ　ｌ　 −Ｖ　ａ　ｌ　−ＮＨｔの製造保護ペプチジル樹脂Ａｃ−５ｅ　ｒ　（Ｂｚ　Ｉ ）−Ｇｌｎ−Ａｓｕ−（４゛　ＮＯｘ）Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｖａ　Ｉ　−Ｖａ　１ −ＢＨＡの１．５ミリモルを前記のごとく製造し、前記のごとき手法により標記 化合物７０１．８ｒｎｇを得た。収率８０％ ］％ＨＯＡｃを溶離剤として用い、粗製ペプチド１００ｍｇをセファデックスＧ −１５上のゲル濾過によって精製して６８ｍｇを得た。分取用ＨＰＬＣ（ＰＲＰ −１ｓｅｍｉ　ｐｒｅｐ、　　１８％０．１％ＴＦＡ　（ＣＨ，ＣＮ）　、６ｍ Ｃ／分）によってさらに３３ｍｇ分を精製して２２ｍｇを得た。
ＴＬＣ：　　（Ｂ：Ａ：〜’　　１：１：１）、Ｒｆ＝０．３４クラジｚン）Ｈ ＰＬＣ：　５％〜４０％、０．１％ＴＦＡ　（ＣＨ，ＣＮ）、直線状、１５分、 ｋ’＝３．１８ Ｆ　Ａ　Ｂ−ＭＳ　：　ｍ／　Ｚ　　８７６　　（Ｍ÷Ｈ）。
アミノ酸分析：　　（０，００５％Ｗ／Ｖフェノールを含有するＨＣ（／ＴＦＡ ２＋１中、１６０’Ｃ”１時間加水分解）　　Ａｓｐｌ、０２．５ｅｒ０．８１ 、Ｇｌｕｌ、００．Ｐｒｏｏ、９０．Ｖａｔ２．００、ニドａＰｈｅｏ、９１　 　ペプチド含有量１０３．６７％実施例６０ Ｄｎｓ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｖａ　１ −Ｖａ　ｌ　−ＯＨの製造保護ペプチジル樹脂Ｂｏｃ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）−Ａ ｌａ−３ｅｒ（Ｂｚ　］）−］Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ（ＢｒＺ）−Ｐｒｏ−Ｖ ａ　１−Ｖａ　Ｉ−メリーフィールド樹脂を前記のごとく製造し、前記のごとき 手法により粗製ペプチド３２１ｍｇを得た。
１％ＨＯＡ　ｃを溶離剤１として用い、セファデックスＧ−１５の２゜６Ｘ７Ｏ ｃｍカラム上のゲル濾過によって該粗製ペプチドの１００ｍｇ分を精製した。適 当な画分を凍結乾燥して７４．６ｍｇを得た。
ＴＬＣ：　　（Ｂ：Ａ：Ｗ　　１　：　ｌ：　Ｉ）Ｒｆ＝０．８４ＨＰＬＣ：（ ハミルトン（Ｈａｍｘｌｔｏｎ）ＰＲＰ、−１，ＣＨ３ＣＮ　／　Ｈ１０１０， １％ＴＦＡ、　５〜４０％ＣＨ，ＣＮのグラジェント、１５分）、ｋ’＝３．６ １ ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ　　１２６６ＣＭ＋Ｈ）’アミノ酸分析：（０，○０５％ Ｗ／Ｖフェノールを含有するＨＣｌ２／ＴＦＡ２：］中、１６０’Ｃで１時間加 水分解）：Ａｓｐ、１．００；Ｓｅｒ、０．３１　；Ｇｌｕ、Ｑ、９１；Ｐｒｏ 、０．９９：Ａｌａ、０．９６；Ｖａｔ、１．９６；Ｔｙｒ、１．１９：Ａｒｇ 、０．８５実施例６１ Ａｃ−Ｓｅ　ｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｒ＋−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｖａ　Ｉ−Ｖａ　ｌ−Ａ 　ｓ　ｎ−ＮＨｚの製造 保護ペプチジル樹脂Ａｃ−５ｅｒ　（Ｂｚｌ）−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ　（Ｂ ｒＺ）−Ｐｒｏ　−Ｖａ　ｌ　−Ｖａ　１−Ｇｌ　ｎ−Ａ、ｓｎ　−ＮＨＡの１ ミリモルを前記のごとく製造し、前記したごとき手法により標記ペプチド７１２ ．９ｍｇを得た。
ＴＬＣ：（Ｂ：Ａ：Ｗ　　１１：１）Ｒｆ＝０．６１ＨＰＬＣ：（”ミルトン（ Ｈａｍｉｌｔｏｎ）ＰＲＰ−１、ＣＨ、ＣＮ／Ｈ、ｏｌｏ、１％ＴＦＡ、５〜４ ０％ＣＨ，ＣＮのグラジェント、１５分）、ｋ′に２，１７ ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｚ　　１０８９　（Ｍ十Ｈ）”アミノ酸分析：（Ｏ１００ ５％Ｗ／Ｖフェノールを含有するＨＣＣ／ＴＦＡ２：１中、１６０’Ｃで１時間 加水分解）：Ａｓｐ、１．８１；Ｓｅｒ、０．９７；Ｇｌｕ、　２．００；Ｐｒ ｏ、０．８８；Ｖａｔ。
１．２３；Ｔｙｒ、１．８１ 実施例６２ Ａｃ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−１１ｅ−Ｓｅ　ｒ− Ｐｒｏ−［１ｅ−Ｇｌｕ−ＮＨ，の製造保護ペプチジル樹脂Ａｃ−，ＡＩａ−Ｔ ｈｒ　（Ｂｚ　Ｉ）−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｉ　１ｅ−３ｅ　ｔ　 （Ｂｚ　］）−Ｐｒｏ−１　］　ｅ　−Ｇ　ｌ　ｕ　（ＯＢ　ｚ　１）−ＮＷＡ の１ミリモルを前記のごとく製造し、前記のごとき手法により、標記ペプチド２ ：ｌ’、６ｍｇを得た。ＨＰＬＣ：（ハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）ＰＲＰ− １、ＣＨｓＣＮ／Ｈ，Ｃ１０，１％ＴＦＡ、５〜４０％ＣＨ３ＣＮのグラジェン ト、１５分）、ｋ’＝２．９４ ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｚ　１２４１　　（Ｍ−；Ｈ）’実施例６３ Ａｃ−３ｅｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ　−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＮＨ！の製造前記 と同様に標記化合物１０１．３ｍｇを得た。
ＴＬＣ：　　（Ｂ：Ａ：Ｗ　　４：１：１）　　Ｒｆ＝０．６５ＨＰＬＣ：　　 （ハミルトン　ＰＲＰ−１，ＣＨ，ＣＮ／Ｈ，Ｏｌｏ、１％　ＴＦＡ、５〜４０ ％　ＣＨ，ＣＮのグラディエンド、１５分）、ｋ。
〜２．　０８ ＦＡＢ−：ｖｌＳ：　　ｍ／ｚ　　７４８　　（Ｍ−Ｈ）”アミノ酸分析：（， ００５％　☆／−のフェノールを含有するＨＣＱ／ＴＦＡ　　２：１中、１６０ ’ｃ、１時間の加水分解）：Ａｓｐ、　１．　００；Ｓｅｒ、０．５５；Ｇｌｕ 、０．９８＋Ｐｒｏ、１．１９；Ｖａｌ、０．９：ｖ：Ｔｙｒ、０．　９９ 実施例６４ Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｎ Ｈ，の製造 前記と同様に標記化合物７９ｍｇを得た。
ＴＬＣ：　　（Ｂ：Ｅ：Ａ：Ｗ　　ｌ・１：１：１）Ｒｆ＝０．４６ＨＰＬＣ： 　　（、アルテックス・ウルトラスフイア−Ｃ１８，ＣＨ，ＣＮ／Ｈ，Ｏｌｏ、 １％　ＴＦＡ、　　５〜４０％　ＣＨ，ＣＮのグラディエンド、１５分）、に’ ＝３．７１ ＦＡＢ−ＭＳ：　　ｍ／ｚ　　１００３　　（Ｍ’−、Ｈ）’アミノ酸分析：　 　（，００３％　ｗ／ｖのフェノールを含有するＨＣＱ／ＴＦＡ　　２：１中、 １６０’Ｃ，１時間の加水分解）：Ａｓｐ、　１．　００；Ｓｅｒ、０．７３； Ｇｌｕ、０．９８；Ｐｒｏ、０．９８；Ｖａｌ、１．８４；Ｔｙｒ、　１．　０ ８：Ａｒｇ、０．　９９実施例６５ ＡＣ−Ａｌａ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ　−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＮＨ，の 製造前記と同様に標記化合物２３５ｍｇを得た。
ＴＬＣ：　　（Ｂ：Ｅ：ＡＳＷ　　１：ｌ：Ｉ：１）Ｒｆ＝０．６９ＨＰＬＣ： （アルテックス・ウルトラスフイア−Ｃ１８，ＣＨ＊ＣＮ／）（ｔｏｌｏ、１％ 　ＴＦＡ、　　５〜４０％　　ＣＨ，ＣＮ（Ｄ’ｊう’；エンド、１５分）、に ’＝４．４８ ＦＡＢ−ＭＳ：　　ｍ／ｚ　　８３１　　（Ｍ＋Ｈ）”７ミ／酸分析：　　（、 ００５％　Ｗ／Ｖのフェノールを含有するＨＣＱ／ＴＦＡ　　２：１中、１６０ ″Ｃ１１時間の加水分解）：Ａｓｐ、　ｉ、　　００：Ａｌａ、０．９９；Ｇｌ ｕ、０．９８：Ｐｒｏ、０．９５；Ｖａｔ、１．９７；Ｔｙｒ、１．８５ 実施例６６ Ａｌａ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ　−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＮＨｚ の製造前記と同様に標記化合物５０ｍｇを得た。
ＴＬＣ：　　（Ｂ：Ｅ：Ａ　　１：１：１）Ｒｆ＝０．　５４ＨＰＬＣ：（アル タ・ノクス・ウルトラスフイア−Ｃ１８，ＣＨ３ＣＮ／　Ｈ！　Ｏ／　０　、　 １　％　　Ｔ　Ｆ　Ａ　、Ｏ〜４０　％　　Ｃ８３ＣＸノグラジエント、１５分 ）、に’＝４．６７ ＦＡＢ−ＭＳ：　　ｍ／ｚ　　９４７　　（Ｍ＋Ｈ）”アミ／酸分析：　　（， ００５％　★／Ｖのフェノールを含有するＨＣＱ／ＴＦＡ　　２：１中、１６０ °Ｃ１１時間の加水分解）：Ａｓｐ、　１．　００；Ｓｅｒ、０．６１；Ａｌａ 、１．５２；Ｇｌｕ、０．９９；Ｐｒｏ、０．８６；Ｖａｌ、１．　９０：Ｔｙ ｒ、０．　９８実施例６７ Ａｃ−Ｃｙｓ−Ｇｉｎ−、Ａｓｎ−Ｔｙｒ　−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｔ−Ｎ　Ｈ ，の製造前記と同様に標記化合物１８８ｍｇを得た。
ＴＬＣ：　　（Ｂ：Ｅ：Ａ：Ｗ　　１：１：１：１）Ｒｆ＝Ｏ１６７ＨＰＬＣ： （アルテックス・ウルトラスフイア−Ｃ１８，ＣＨ，ＣＮ／Ｈｔｏ１０．　１％ 　ＴＦＡ、　　５〜４０％　ＣＨ，ＣＮのグラジェント、１５分）、に’＝３． ７ ＦＡＢ−ＭＳ：　　ｍ／ｚ　　８６３　　（Ｍ＝Ｈ）”アミノ酸分析：　　（０ ’Ｃ５４時間、過ギ酸で酸化、ついで　、００５％　ｗ／ｖのフェノールを含有 するＨ　Ｃｆ！／　Ｔ　Ｆ　Ａ　　２　：　ｌ中、１６０°Ｃ１１時間の加水分 解）：Ｃｙｓ　　Ｓ　ＯｓＨ，０，９８；Ａｓｐ、１．０３：Ｇｌｕ、　１．　 ００；Ｐｒｏ、　１．　１３；Ｖａｌ、　１．　９４；Ｔｙｒ、　１．　７８実 施例６８ Ａｃ−Ｓｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−△３−ｐｒｏ−Ｖａｌ−〜’ａｌ−Ｎ Ｈ，の製造 前記と同様に標記化合物４１ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ：（アルテックス・ウルトラスフイア−Ｃ１８，ＣＨ，ＣＮ／Ｈ，０１ ０，１％　ＴＦＡ、　　１０〜４０％　ＣＨ，ＣＮのグラジェント、３０分）、 に’＝３．　Ｏ○ Ｆ　Ａ　Ｂ　　ＭＳ　：　　ｍ／ｚ　　８０３　　（Ｍ”、　Ｈ）’アミノ酸分 析・　（，００５％　ｗ／ｖのフェノールを含有するＨＣＱ／ＴＦＡ　　２：１ 中、１６０’ｃ、１時間の加水分解＞：Ａｓｐ、　１．　００：Ｓｅｒ、０．　 ６６：Ｇｌｕ、０．　９５：Ｖａｌ、　１．　８８；Ｔｙｒ、０．　９５実施例 ６９ Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ　−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＮＨｔの 製造前記と同様に標記化合物１３８ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ：　　ｋ’＝４．１７（ベックマン・ウルトラスフイア−○ＤＳ、　　 ５％ＣＨｓＣＮ１０．１％ＴＦＡから４０％ｃＨ，ｃＮ１０゜１％ＴＦＡ、１５ 分） ＭＳ　（Ｆ　Ａ　Ｂ）：　　ｍ／ｚ　　７７６　　（Ｍ　：　Ｈ）”アミノ酸分 析：：Ａｓｐ　　１．００；Ｇｌｙ　　１．　０３：Ｐｒｏ　　０．　９０；Ｖ ａｌ　　１．　８８；Ｔｙｒ　　０．　８８．Ｓｅｒ　　０．６８実施例７０ ２−アスパラギニルアミ／−３−フェニル−プロピル−プロリルバリルバリンア ミドの製造 前記と同様に標記化合物８１．１ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ：　　（ハミルトン　ＰＲＰ−１，５〜４０％ＣＨ，ＣＮ１０゜１％Ｔ ＦＡ、１５分）　　ｋ’＝２．４７ＦＡＢ−ＭＳ：　　ｍ／ｚ　　、５６０．５ 　　（Ｍ二Ｈ）”実施例７１ （４Ｓ、５Ｓ）　　５−アミ／−４−ヒドロキシ−１−オキソ−６−（４−ヒド ロキシフェニル〉へキシル−バリルバリンメチルエステル、塩酸塩 （４Ｓ、５Ｓ）　　５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ヒドロ キシ−１−オキソ−６−（４−ベンジルオキシフェニルへキシル−バリルバリン メチルエステル ａ）実施例３５　（ａ）の化合物（１，０８ｇ、１．７０ミリモル）のメタノー ル溶液へ、Ｏ′Ｃにて、水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０゜８５ミリモル ）を−回で加えた。３０分後、反応はＴＬＣが示すように完了し、５％ＨＣｇ水 溶液で薄め、ＣＨ，ＣＱ、で３回抽出した。
合わせた有機層を乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、濾過し、減圧下蒸発させ、異性体混合 物を白色固体として得た（１．０５ｇ、９７％）。該異性体を、１″Ｘ　２５分 ｍ　　ＨＰＬＣシリカカラムを通して、４０：ＩＣＨ，Ｃ４ｌ。
：ＭｅＯＨで、２０＋Ｉｌｌ／分の速さで溶出した。１４．５分に最初に溶出し た所望の（４Ｓ）異性体を集め、蒸発させ、標記化合物を白色固体として得た（ ２９５ｍｇ、　３４％）。
９ＦＲ（ＣＤＣ１３）　：δ７．４３　（５Ｈｔ　ｒａｇ、　７．０２　（４Ｈ ｔ　ｃａＬ　６．４０　＋ＬＨ，ｃり。
６．３２　　（ｌ）！、　ｄ）、　　５．０４　　（２Ｈ，ｓ）、　　４．５０ 　　（２Ｈ，ｍ）、　　４．２６　　（２１（、ｒｎ）、　@３．７Ｃ （３Ｈ，５）／　　２．７１　　（２３！、　　ｍｌ、　　２．４３　　（２Ｈ ，ｍ＞ｔ　　２．ＬＬ　　（２Ｈ，ｍｌ、　　１．３９　　i９：：＋ ｓ）、　　０．９１　　（１２Ｈ，ｍｌ。
ＭＳ　ｆｆＡり　：　　ｒＩＩ／２　６４２．４　　ＣＭ＋Ｈ）”。
（４Ｓ、５Ｓ）　　５−アミノ−４−ヒドロ牛シー１−オ牛ソー６−（４−ベン ジルオキ７フエニル）へキシル−バリル、（リンメチルエステル、塩酸塩 ｂ）実施例７１（ａ）の化合物（２９５ｒｇ、０．４６ミリモル）をニートのト リフルオロ酢酸（１−）に溶かし、３分間撹拌した。該溶液を減圧下蒸発させ、 ＭｅＯＨに溶かし、濃ＨＣＱ（３滴）と処理し、減圧下蒸発させ、標記化合物を 白色固体として得た。
実施例７２ （４Ｓ、５Ｓ）　　５−（アラニルアラニル）アミノ−４−ヒドロキシ−１−オ キソ−６−（４−ヒドロキシフェニル）へキシル−、＜リルノくリンメチルエス テル、酢酸塩 （４Ｓ、　５Ｓ）　−５−（カルボベンジルオキンアラニルアラニル）アミノ− ６−（４−ベンジルでキン）フェニル−４−ヒドロキシ−（ｌ−オキソ）へキシ ル−バリルバリンメチルニスモルａ）カルボベンジルオキシアラニルアラニン（ ５６＋ｎｇ、　Ｏ，１９ミリモル）のＴＨＦ溶液を、アルゴン雰囲気下、−４０ ’Ｃに冷却した。
この溶液へＮ−メチルモルホリン（２８ｍ！２．０．　２３１　ミリモル）を加 え、ついでインブチルクロロホルメイト（２３ｍ１２，０．　１９ミリモル）を 加えた。該反応混合物を１５分間撹拌し、更にＮ−メチルモルホリン（２８ｄ、 ０．２５１　ミリモル）を加え、ついで、Ｎ　施例７１　（ｂ）の化合物（１０ ０ｍｇ、０．１７３ミリモル）を加えγ二。得ろれた混合物を、−４０°Ｃで３ ０分間撹拌し、室温に加温し１６時間撹拌した。該混合物を１：１　酢酸エチル ：ＣＨｔＣ（、て薄め、５％ＨＣＪ水溶液、５％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶液および 飽和Ｎａ（Ｊ水溶液で順次洗浄した。該溶液を乾燥しくλＩｇｓｏ、）、濾過し 、減圧下萎発させた。該固体残７Ｍを、１”Ｘ　２５ＣＩＩＩ　　ＨＰＬＣンリ カゲル力ゲルを通して、９５：３：０．５　　ＣＨＣＣ：＋：λ１ｅＯＨ：Ｈ， Ｏで溶比し、標記（ヒ合物を白色固体として得た（９６ｍｇ、　７７％ン。
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ／ＣＤＣ１３）：　δ７．１５　（ＬＯＨ，ｒａｌ、　　５ ．εＯ（４Ｈ＋　ｃｊｌ、　４．５０　（２：。
り、　４．８１　（２３’、＋　５１．３．９０　（２！＝、　ｑｌｌ　３．１ ５　ｆＬＨｌ　ｍ）７３．５１　（３＝、　ｉＬ３．３６　　＋ｌ右ｍＬ　　２ ．５９　　（２Ｈ，ｍ）＋　２．ｉＬ　　（２Ｈ，ｒｒ＋Ｌ　　１．８８　　（ ３式　＝ｌ、　　１．４８（２４ｍｌ、　　１．１０　　＋８Ｈ，ｍｌ、　　０ ．７６　　＋１２：、、　ｃｊｌ。
ＭＳ　　（ＦＡＢ）：　　ｒｎ／ｚ　８１Ｂ、３　　（Ｍ＋３Ｅ）”。
（４Ｓ、５Ｓ）　　３−（アラニルアラニル）アミノ−４−ヒドロキシ−１−オ キソ−６−（４−ヒドロキシフェニル）へキンルーバリルバリンメチルエステル 、酢酸塩 ｂ）実施例７２（ａ）の化合物（９０ｎ＋ｓ；、　０．　１１ミリモル）の酢酸 溶液に、活性炭素上の１０％パラジウム（９０ｍｇ）を加えた。水素ガスを風船 を経由して、６０分間、該溶液にバブルして通し、ついで、該撹拌混合体を、１ ４時間、水素雰囲気下に保った。該懸濁液をセライトのパッドを通して濾過し、 減圧下萎発させ、ｉ求肥化合物を白色固体として得た（７４ｍｇ、９８％）。
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ／ＣＤＣ１３）：δ７．０６　（ＬＨ，ｄ）、　６．７８　 ＋４Ｈ，ｄｄ）、　４．２９　＋ＬＨ，・ｄｏｔ　４−１６　（ＩＨｌｍ）、４ ．０３　（ＩＨｌｄ）、３−６０　（３Ｇ！ｒ　ｓｌ、　２−６２　＋２）！１ ｍ）−１Ｊ５　（７Ｈ，ｂｙ：　ｍｌ、　１．５７　＋２Ｈ，ｍｌ、　１．１６ 　＋６Ｈ，ｍｌ、　０．８０　＋１２４　ｄ）。
ＭＳ　（ｒＡＢ）：　ｍ／ｚ　５９４．４　（Ｍ＋Ｈ戸。
実施１′デ１７３ （４Ｓ、３５）−：ｖ−アラニルアミノ−４−ヒドロキシ−１−オキソー６−（ ４−ヒドロキシフェニル）−へ牛シルーバリルバリンメチルエステル、酢酸塩 （４Ｓ、５ｓ）　　５−（カルボベンジルオキシアラニル）アミ／−４−ヒドロ キシ−１−オキソ−６−（４−ベンジルオキ／フェニル）へ牛シルーバリルバリ ンメチルエステル ａ　）　実Ｎ例７２　（ｂ）の方法を用い、カルボベンジルオキシアラニルアラ ニンにカルボベンジルオキシアラニン（３４ｍｇ、０．１５ミリモル）を代用し 、Ｎ−メチルモルホリン（４４ｍ（，０，４０ミリモル。
等量づつ２回で加えた）、イソブチルクロ；ホルメイト（２０ｍＣ，０゜１５ミ リモル）および実施例７）（ｂ）の化合物（７９ｍｇ、０．１３７ミリモル）を 用い、ｉ求肥化合物を合成し１こ、該クルード生成物を、５・９５　＼ＩｅＯＨ ：ＣＨＣ乙て溶出する、シリカケルを用いるカラニクロマトグラフィーで精製し 標記化合物を白色固体として得？＝（６０ｍｇ、　８２％）。
ＮＫ（ｆｃＤ３０Ｄ／ＣＤＣ１３）　：　　δ　７．１３　　ｆｌＯＨ，ｍ）、 　　６．８１　　（４Ｆ、、　　ｄｄ）、　　４．９２　　i２Ｗ。
ｓ）、　　４．７０　　＋２Ｈ，ｓ）、　　４．２１　　＋ＩＬ　ｒｎ）、　３ ．９６　（２）！、　ｄ）、　　３．７６　　（ＬＭ、　ｉj。
３．５５　　（３Ｈ，ｓｌ、　３．３４　　（ＩＬ　ｍ）、　２．６１　　（２ Ｈ，ｍＬ　２．１２　　（２Ｈｚ　’：ａＩｒ　１．６９＋３Ｈ，ｍ）、　１． ４８　（２Ｈ，ｒｎｌ、　１．０４　＋４Ｈ，ｄ）、　０．７１　（１２Ｍ、　 ｄ）。
ＭＳ　　（！’λＢ）：　　ｍ／ｚ　７４７．３　　（Ｍ÷Ｈ）。
（４Ｓ、５ｓ）−３−アラニルアミノ−４−ヒドロキシ−１−オキｖ−６−（４ −ヒドロキシ７ｚニル）−ヘキシルーノイリル、＜ＩＪンメチルエステル、酢酸 塩 ｂＨｉｉ’ｉ記化合物は、実施例７２（ａ）の化合物に実施例７３（ａ）の化合 物（６０ｍｇ）を代用し、７２（ｂ）の化合物と同じ方法で合成し、１求肥化合 物を白色固体として得た（５２ｍｇ、１００％）。
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ／ＣＤＣ１３）　：δ８．１９　（ＬＨ，ｄ）、　７．９５ 　（ＬＨ，ｄ）、　７．７０　（ＩＨ。
ｄ）ｐ　　６−７８　　（４４ｄｄ）、、　４．１５　　（２Ｈ１ｍａｔ　３− ９５　４１１４−　ｍ）、３−１３　　（ＩＨ／　ｑ）／３．５８　（３Ｈ，ｓ ）、　３．４３　＋ＩＨ，ｍｌ、　２．６６　（２Ｈ，ｍｌ、　２．２１　（２ ）！、　ｔ）、　１．９０（３ａ、　ｍ）、　１．５３　＜２Ｈｔ　（り、　１ ．３６　＋３Ｈ，ｄ）、　１．１７　＋２Ｈ，ｂｒ）’、　０．９３　＋２）！ 。
ｍｌ、０．７８　　（１２Ｍ、ｄ）。
ＭＳ　　ＣＩ’ＡＢ）：　　ｍ／ｚ　５２３．２　　（Ｍ＋Ｈ）”。
実施例７４ （４Ｓ、　５Ｓ）　　５　　（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアラニルノ− ４−ヒドロキシ−ｌ−オキソ−６−（４−ヒドロキシフェニル）ベキ／ルーバリ ルバリンメチルニスチルの製造前記と同様に標記化合物を得た（７．　５Ｂ、　 ７　Ｑ％）。
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ／ＣＤＣ１３）　：δ６．７２　（４Ｐｌ、　ｄｄ）、　４ ．２３　（ＩＨ，ｄ）、　３．６５−３．９２（３Ｌ　ｒｎ）ｔ　３．５４　（ ３Ｌ　ｓ）、　３．３８　（２Ｈ，ｍａｒ　２．６０　（２Ｈ，ｍｌ、　１．６ ２−２．２０（５Ｈｔ　ｍａｔ　１．４９　（３Ｈ，ｆｆ１）、　！、２６　（ ９１（、ｓ）、　１．０４　（５Ｈ，ｍＬＯ，７７（１２Ｍ。
ｄ）・ ＭＳ　　（ＦＡＢ）：　　ｍ／ｚ　６２３．３　　（Ｍ＋Ｈ）”。
実施例７５ （４Ｓ、５Ｓ）　　５−（（β−アラニル）アラニル）アミノ−４−ヒドロキシ −１−オキソ−６−（４−ヒドロキシフェニル）へキシル−バリルバリンメチル エステル、塩酸塩の製造（４Ｓ、＋Ｓ）　　５−（（カルボベンジルオ＋／−β −アラニル）アラニル）アミン−４−ヒドロキン−１−オキソ−６−（４−ヒド ロキシフェニル）へ牛ンルーバリルバリンメチルエステルａ）カルボベンンルオ キンーβ−アラニン（２３ｍｇ、０８１０．５ミリモル）およびヒドロキノベン ゾトリアゾール（２６ｍｇ、０．　１９　ミリモル）のり、’、＝ＩＦ（０，８ ｍ１２）溶液に、シンクロへキンルカルホジイミド（２２ｍｇ、Ｏ，１０５ミリ モル）を加え、該混合物を室、黒で２０分撹拌した。この溶液へＸ−メチルモル ホリン（３２ｒｈＣ１０，２９ミリモル）および実施例７３（ｂ）の化合物（５ ０ｍｇ、０．０９５６ミ’１モル）を加えたつ該溶液を室温で６日間撹拌し、つ いで、ＣＨＣ４３で薄め、１Ｏ％ＨＣＱ、５％ＸａＨＣＯｓ水溶液およびＨ２Ｏ で順次洗浄した。該有機１を乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、濾過し、白色固体（４４＋ ｎｇ）になるまで減圧上蒸発させた。該生成物を１”　Ｘ　　２５ｃｍＨＰＬＣ シリカカラムを通しで、６：９６　λ４ｅＯＨ：ＣＨＣρ、で溶出し、標記化合 物を白色固体として得た（１２ｍｇ、２０％）５ＮｙＲ’　　（ＣＤ３０Ｄ／Ｃ ＤＣ１３）：　　Ｓ　　７．！ｉｌ　　＜ＬＨ，ｄｌ、　　７．３０　　（ＩＨ ，ｄ）、　　７．１８　　（TＨ，ｂ： ｄ）、　０．８０　（１２Ｔｈｒ　ｄ）−ＭＳ　（Ｆ’ＡＢ）：　ｍ／ｚ　７２ ８．３　（Ｍ＋Ｆ、）”。
（４Ｓ、５Ｓ）　　５−（（β−アラニル）アラニル）アミノ−４−ヒドロ牛シ ー１−オ＋ンー６−（４−ヒトごキシフェニル）へキシル−バリルバリンメチル エステル塩酸塩 ｂ）実施例７．５（ａＸｌ　１ｍｇ、０．Ｏ１５ミリモル）の化合物のＭｅＯＨ 溶液に、活性炭素上０１０％パラジウム（５ｉｇ）を加えｍ：。水素ガスを風船 を経由して、溶液に１時間、バブルして通し、ついで、該撹拌混合物を１４時間 、水素下（ｌａｔｍ）に渫っ７二。該懸濁液をセライトのパ、／ドを通して濾過 し、数滴のｃｏｎｅ、　　ＨＣＱを加えた。該１容液を減圧上蒸発させ、標記化 合物を白色固体として得ｉ（ｌｏｍｇ、９５％）。
ＮＦＲ（ＣＤ３０Ｄ／ＣＤＣ１３）　：δ７．６０　＋１式ｄ＞：６．５９　（ ４Ｌ　ｄｃｏ、　４．０６　ｎｓ。
ｔ）、３−８９　＋２！（／　ｍ）、　３．６６　（１４ｍＬ　３．４４　（３ Ｈ／　Ｓ）７３．２７　（ｌＨｚ　ｍｌ。
２．７２　　（２Ｈ，ｍＬ　　２．４１　　（５Ｈ，ｍｌ、　　１．９８　　（ ２Ｈ，ｔｌ、　　１．７９　　（３Ｈ，ｍ）、　　１．３２（２ｄ、ｍａｒ　１ ．０１　（ｌ）Ｉ、ｍ）　、０−９４　＋３Ｈ−ｄ）　ｔ　０１ｏ７（１２Ｈ， ｄ）　一実施例７６ （４Ｓ、５Ｓ）　　５−アミノ−４−ヒト；キシ−１−オキソ−６−フェニルへ キシル−バリルバリンメチルニスチル％　塩Ｈｔ塩の製造（４Ｓ、５Ｓ）　　５ 　　（ｔｅｒｔ−ブチル寸キシカルボニル）アミノ−４−ヒドロキシ−１−オキ ソ−６−フェニルへ五シルーバ＋Ｈルバリンメチルエステル ａ）実施１？’ｌｌ　３４　（ａ）のｆヒ自物（４，３９ｇ、８．６１ミリモル ）のＭｅＯＨ（１５０ｒ、Ｌ）溶液に、０°Ｃにて水酸化ホウ素ナトリウニ（０ ，３３ｇ、８．７ミリモル）を加えた。得られ７：：昆合物を室温まで加温し、 ３０分間撹拌した。該混合物を５％ＨＣＣ（５００＋ｎ（りに注ぎ、ＣＨｔＣ（ ｂで抽出した（３ｘｌＯＯｍの。合した有機層を乾燥（Ｘ１ｇＳｏ４）すせて濾 過し、減圧上蒸発させ、立体異性体混合物を得た。該残渣を２％　ＭｅＯ）（／ ＣＨＣ（！ｓ（７０ｍ１２）に溶かｌ５、濾過し、２”ｘ２’＋ｌシリカカラム を用いる）ＩＰＬＣによりバ・、チで精製し、２％　ＭｅＯＨ／ＣＨＣＱ、で溶 出した。最初に溶出した所望の（４Ｓ）異性体を集め、減圧下す発させ、標記化 合物を得た（１．２３ｇ、２７％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３１：δ７．２７　（５Ｈ，ｍｌ、　６．９４　（ｌ）！、　 ｄ）、　６．７６　（１：（、ｄｌ、　５．ＬＯ（１−Ｈ，ｄ）、４−５１（Ｉ Ｈｌｄｄ）、４−３６　（ＩＨ−ｂｒ　ｔＬ　３−７４　（３″：ｔ　ｓＬ　３ ．１０−３．５０　（３Ｈ，ｍｌ、　２．８９　（２Ｌ　ｄ）、　２．４０　（ ２）！、　ｍｌ、　２．２４−２．００　（２Ｈ，ｉｔ。
１．９５−１．６５　（２Ｈ，ｍ）、　１３８　（９Ｈ，ｓ）、　０．９１　（ １２Ｈ，ｍｌ。
ＭＳ　（ＦＡＢ）：　ｍ／ｚ　５３６．２　（Ｍ＋）！ビ。
（４Ｓ、５Ｓ）　　５−アミノ−４−ヒドロキシ−１−オキ／−６−フェニルへ キシル−バリルバリンメチルエステル、ｔＬａｊ８ｂ）実施例７６　（ａ）のペ プチド（１，０ｇ、１．　８７ミリモルンをトリフルオＣ酢酸（５醪）ど処理し 、得られた混合物を１０分間撹拌した。
メタ／−ル（２３＋ｎ（：）を加え、ついでｃｃｒ＋ｃ、　ＨＣＣ（０，２０ｍ Ｑ、）を加えた。溶媒を減圧下葦発させ、残渣にＥ　Ｌ、Ｏを加え再ひ蒸発させ 、襟記化合物を白色粉末として得、これはそれ以上の精製をすることなく使用し た。
Ｎｘ　（ＣＤ３０Ｄｌ　：　δ７．３０　　（５Ｊ（、ｍ）ｔ　４．２６　（２ Ｈ／　ｍ）ｔ　３−６９　　（３ｈ、ｓ）−３−６０（ＩＨ，ｍ）、　３．３４ 　　＋ＬＨ，ｍｌ、　３．０７　　＋１３ｉ、　ｄｄ）、　２．８８　　（ＬＨ ，ｄｄ）、　２．４０（２Ｈ，ｍｌ、　２．０８　　（２二ｍ＋、　　１．８０ 　　（２Ｈ，ｍｌ、　０．９４　　（１２Ｈ，ｍｌ。
ＭＳ　　（ＴＡＢ）：　　ｍ／ｚ　　　４３６．２　　（Ｍ＋Ｈ）”。
実施例７７ （４Ｓ、、５Ｓ）　　５−（アラニル）アミノ−４−ヒドロキシ−１−オキソ− ６−フェニルへキシル−バリルバリンメチルエステル酢酸塩の製造 （４５，５Ｓ）　　３−（カルボベンジルオキシアラニル）アミノ−４−ヒドロ キン−１−オモソー６−フェニルヘキンルーハリルハリンメチルエステル ａ）カルボベンジルオキシアラニル（４］　３ｍｇ、　１．　８５　ミリモル） の無水Ｔ）（Ｆ（５叱：）溶液へ、−４０’Ｃ、アルゴン雰囲気下、Ｘ−メチル モルホリン（Ｑ、　　２４．、、（，２，２ミリモル）、ついでイソブチルクロ ロホルメイト（０，２４０ｍ１２，１．８３ミリモル）を加えた。２０分間撹拌 後、更にＮ−メチルモルホリン（０，２４ｆｆｌ１２．２．　２ミ’）モル）を 加え、ついで、実施例７６（ｂ）の化合物（０，８３ｇ、１．　　フロミリモル ）ＯＴＨＦ（１０ｍＣ）溶液を加え１；。得ろれた混合物を室温に加温し、−夜 撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃに溶かし、１０％ＨＣ（，５％Ｘａ　ＨＣＯｓ 水溶液およびＨ，Ｏて順次洗浄し、ついで乾燥した（ＭｇＳＯ，）。濾過および 裏窓性溶媒留去することにより白色固体を得、こ１ｔを４％〜１０％　ＭｅＯＨ ／　ＣＨＣＩｓの溶媒のグラジェントで溶出するフラノンニクロマトグラフィー により、ＭＦＪした（０．９７３．ｇ、８６％冗 ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：δ７．３４　Ｃ５Ｈ，ｒｎ）、　７．２３　（５４ｒ ｎ）、　５．０９　＋２Ｈ，！１．４．３２（ＩＨ，ｄ）、　４．Ｌ９　（ＩＬ 　ｄ）、　４．０９　（２Ｈ，ｍｌ、　３．７１　＜３Ｈ，ｓ）、　３．６０　 （１：！。
ｍｌ、　　２．８５　　ｊ２Ｆ、ｔ　　ｍＬ　　２．３０　　（２Ｈ／　　ｍＬ 　　２．ユＯ＋２Ｌ　　ｍ）、　　！、７０　　（２Ｈ，ｍ戟B １．２３　（３Ｈ，ｄ）、　０．９４　（１２Ｈ，ｍｌ。
ＭＳ　（１’ＡＢ）：　ｍ／ｚ　　６４１．３　＋Ｍ＋Ｈ）”。
（４Ｓ、、５Ｓ）　　５−（アラニル）アミ／−４−ヒドロニンー１−オ牛ソー ６−フェニルへ牛シルーバリルバリン、メチルニスチル酢酸塩 ｂ）実施例７７　（ａ）の化合物（９６９ｍｇ、　１．　５１ミリモル）の１゜ ｌ　　ＭｅＯＨ：ＨＯＡＣ（ｌδｖ２）溶液に、活性炭素上の１０％パラジウム （１００ｍｇ）を加えた。該混合物に水素ガスを導入し、ついで、１８時間、水 素雰囲気下に保った。該反応混合物をセライトのバ。
ドを通して濾過し、減圧下蒸発させ、律記化合物を白色固体として得た（０．８ ４ｇ、９８％）。
Ｎ慇　（ＣＤ３０Ｄ）：　　δ　７．２５　　（５Ｈ，ｍｌ、　　４．３２　　 （ＩＨ，ｄ）、　　４．２１　　（ユＨ，ｃｉ）、　　４．P０ （ＬＨ，ｂ：　ｔ）、　３．７７　（ｌＨ，叶；６ｔｒ；　　ｑ＋、　３．７１ 　（３４ｓ）、　３．６０　（ｌシｂ：ｔ）、２．９６　（ＩＨ，ｄｄ）、２． ．８３　（ＩＨ，ｄｄ＞、　２．３５　＋２Ｈ，Ｃ１，２，０８Ｃ２６，ｉ）。
’　１．９６　（３Ｈ，り、　１．７０　（２Ｈ，！’ｎ）、　１．４４　（３ Ｈ，ｄ）、　０．９５　（１２Ｍ、、ｄ）。
ＭＳ　（ＴＡＢ）：　ｍ／ｚ　　５０７．２　（Ｍ＋Ｈ１”一実施例７８ （４Ｓ、５Ｓ）　　５−（アラニルアラニル）アミノ−４−ヒドロキシ−１−オ キソ−〇−フェニルヘキシルーバ１、゛ルハリンメチルエステルの製造 （４Ｓ、５ｓ＞　　３−（カルボベンジルオキシアラニルアラニル）アミノ−４ −ヒドロキシ−１−オキンー６−７ェニルヘキシルーバリルバリンメチルエステ ル ａ）カルボベンジルオキシアラニル（３３７ｍｇ、　１．　５１　ミリモル）お よびＸ−メチルモルホリン（０，１９８１Ｔｌｉ！、１．　８０ミリモル）Ｏ無 水ＴＨＦ（１０ｍｆ２）溶液へ、−４０″Ｃ、アルゴン雰囲気下、インブチルク ロロホルメイト（０゜１９６ｍ（、１，、５１ミリモル）を１０分かけて加えた 。更に２０分撹拌後、更にＸ−メチルモルホリン（０゜１９８ｍ（！、１．８０ ミリモル）、ライフ、７７（ｂ）（Ｄ化合物（０，８４ｇ、１．４８ミリモル） のＴ　ＨＦ　（２”ＯｍＣン溶液を加えた。ジメチルホルムアミド（１０ｖ２） を加え、撹拌を容易にするために低温浴を手短に除いた。該反応混合物を一４０ °Ｃに再度冷却し、徐々に室温まで加温し、−皮撹拌した。該反応混合物を１０ ％Ｘ１ｅＯＨ／　ＣＨＣ１３（０００ｒｒｌＩ２）に溶かし、Ｈ＝Ｏ（２００− ）、１０％ＨＣ（：（２００ｍのおよびＨ＊Ｏ（２００ｍので順次洗、争し７二 。有機抽已物を減圧下薫発させ、残渣を８０　：２０　：　２　　ＣＨＣ（！、 ：ＭｅＯＨ：Ｈｔｏ　（２２ｍのに溶かした。
エ亥ｉ容液：＝３回に分；すて、９０　：　１０　：　Ｉ　　ＣＨＣｌ２ｓ：Ｍ ｅＯＨ：Ｈ、ｏ　（２２ｍＱ）で溶出させるフラ、シニクロマトグラフィーによ り精製し、クルード生成物を黄白色固体（９５０ａ＋ｇ）として得た。この物質 は５％　’ｖ１ｅＯＨ／ＣＨＣＱｘＣ７ｖｍＱ）に溶力化、濾過し、８＠Ｑずつ に分け、１“Ｘ２５ｅ１１シリカカラムを用いるＨＰＬＣにより、５％Ｍｅ○Ｈ ／ＣＨＣＱ、で溶出させて更に精製し、標記化合物を白色固体として得た（７２ 　ｌｒＡｇ、　６８％）。
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ／ＣＤＣ１３）　：δ７．３５　＋５Ｈ，ｒｒ、）、　７． ２２　（５Ｈ，ｍ）、　５．１２　＋２Ｈ。
ｄ）、　４．３６　ｆＩＨ，ｃｉ）、　４．２９　＋ＩＨｒ　ｑ）／　４．１６ 　（２）！、　ｍ）、　４．０５　＋１３Ｅ、　ｍｌ。
３ｊ３　＋３Ｈ，ｓｌ、、　３．５７　（ＩＨ，ｍｌ、　２．９２　（ＩＨ，Ｃ １ｄ）、　２．８１　（ＬＨ，ｄｄｌ。
２．３２　＋２Ｈ，Ｉ？Ｉｌ、　２．０９　（２Ｈ，ｍ）、　１．７２　（２Ｈ ，ｍｌ、　１．３６　（３Ｈ，ｃ！＋、　１．２７（３Ｈ，ｄｌ、　０．９４　 ＋１２Ｈ，２を棉　　ｄ’ｓ）　。
ＭＳ　（ＦＡＢ）：　ｒｎ／ｚ　　７１２．４　（Ｍ＋Ｈ１”。
（ｊ５．５Ｓ）’５−（アラニルアラニル）アミノ−４−（ドロキシ−１−オキ ソ−６−フエニルヘキジルーバリルバリンメチルエステｂ）実施ＰＩ　７８　（ ａ）の化合物（７１３ｍｇ、　１．　０１ミリモルンのλ４ｅＯＨ（４５ｍｊ） 溶１αに、活性炭素上の１０％パラジウム（Ｉ　ＯＯｍｇ）ｆ：加えた。該反応 混合物に水素ガスを導入し、ついで、４８時間、水素雰囲気下に保った。該混合 物を濾過し、溶媒を＆窒虫蒸発させ、標記化合物を白色固体として得た（５９９ ｍｇ、１００％ン。
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：δ７．２４　＋５Ｈ，ｍｌ、　４．３２　＋２Ｌ　ｍ ｌ、　４．２１　（ｌ町ｄ）、　４．０３（ＬＨ，ｂｒ　ｔ）、　３．９４　（ ＩＨ，ｑ）、　３．７１　（３Ｂ、　ｓｌ、　３．５９　（ＩＨ，ｂｒ　Ｃｌ、 　２Ｊ６（２Ｈ，２Ｌ　’９９　　　　ｄｄ’ｓ）、　２．３１　（２町ｔ）、 　２．０７　（２Ｈ，ｍｌ、　１．６８（２Ｈ，ｍｌ、　１．５２　（３１（、 ｄ）、　１．３２　（３Ｈ，ｄ）、　０．９４　＋１２Ｈ，ｉ　ｄｄ’ｓ）。
ＭＳ　（ｒＡＢ）：　ｍ／ｚ　　５７Ｂ、３　ｆＭ＋Ｈ）”。
実施例７９ （４Ｓ、５Ｓ）　　５−（アラニルアラニル）アミノ−４−ヒドロキシ−１−オ キソ−６−シクロヘキジルーへキシル−バリルバリンメチルエステルの製造 実施例７８（ｂ）の化合物（５，４ｍｇ、９．　４ミリモル）のλＩｅＯＨ（５ ｍの溶液にＰ　ｔｏ　ｔ＜　１０　ｍｇ）を加え、６０ｐｓｉｇ　　Ｈｔで、ノ く−ル・ヒドロシネイタ−（Ｐ　ａｒｒ　　ｈｙｄｒｏｇｅｎａｅｏｒ）上、２ 日間振盪した。３赳昆き物を濾過し、溶媒を黒窓庄留去し、ｉ求肥化合物を白色 固体として得た（３．　４ｍｇ、６２％）。
Ｎ凪（ＣＤ３０Ｄ）　：　δ４．４２−４．１５　（３Ｈ，ｚＩ、　３．９７　 　（２Ｈ，ｍｌ、　３．７１　　（１，ｓｌ。
３．５２（ＩＨｔｍ）、２．３５＜２Ｈ，ｔ）、２．１０（２Ｈ，ｍ）、ｚ、ａ ｓ（ＬＭ、ｂｒｄ）。
１．８０−１．１５　　（２１Ｈ，ｍ）、ｉ、６５　　（１２１，ｍ）。
ＭＳ　（ＦＡＢ）：　ｍ／ｚ　５Ｂ４．４　　（Ｍ＋Ｈ）”。
実施例８０ （４Ｓ、５Ｓ）　　５−（セリルアラニルアラニル）アミノ−４−ヒドロキシ− １−オキソ−６−フエニルヘキジルーノＮ＋リルノ＜ＩＪンメチルエステル、酢 酸塩の製造 （４Ｓ、５ｓ）　　、５−（カルボベンジルオキシ−（０−フェニルメチル）セ リルアラニルアラニル）アミノ−４−ヒドロキシ−１−オキ゛ノー６−フニニル ヘキシルーバリルノザリンメチルエステルａ）カルボベンジルオキシ−（○ーベ ンジル）セリン（３　１　１　ｍｇ，　０。
９４５ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（１３０＋ｎ＋？，１．２０ミリ モル）の丁Ｈ　Ｆ　（２　０ｍｆ２）溶液に、−４０℃で仁ノブチルクロロホル メイｌ−（１２３ｍＲ，０．９４５ミリモル）を１０分子ｊ’：ｔで加えｒコヨ 更に３０分撹拌後、実施例７８（ｂ）の（ヒ合物（＋２０ｍｇ．０．　　９００ ミリモル）を、２ｏ％ＤλＩＦ／ＴＨＦ（２５献）に溶力化で加え１こ。
得られた混合物をゆっくり室温まで加諷し２０時間撹拌した。該混合物をＣＨＣ Ｃｓ（１　０　０ｍので薄め、Ｈｔて洗浄した（２回）、有機抽出物を減圧上蒸 発させた。固体残渣（８　７　０ｍｇＨ±、１０％ＭｅＯＨ／Ｃ　Ｈ　Ｃｊ．て 、容出させるフラノシニクロマトグラフイーによりｉ前装し、なおやや不純な物 質を得た。該生成物を４％＼１ｅＯＨ／ＣＨＣ＆バ２０ｍＣ）に溶かし、濾過し 、Ｉ”　ｘ　２５　ｃｍシリカカラムを用いるＨＰＬＣにより、４％Ｍ　ｅ　Ｏ 　Ｈ　／　Ｃ　Ｈ　ｔ　Ｃ　Ｑ−を溶出させて、６回に分けて更に精製し、標記 化合物を白色固体としてえた（４１ｓ）、　３．３８　（ＩＬ　ｍ）、　２．７ ３　（ＩＬ　ｄｄ）、　２．６３　（ｌ）！，　ｄｅｌ）、　２．１０　［２Ｈ ，　ｍ）。
（４Ｓ，５Ｓ）　　５−ＥＣＯ−７二二ルメチル）セリルアラニルアラニルニア ミ／−１−オキソ−６−フェニルへ牛シルーバリルバリンメチルエステル ｂ）実施例８０　（ａ）の化合物（４０９，ｍｇ、　０．　４６１ミリモル）の ２：ｌ　　ＭｅＯＨ／ＨＯ，Ａｃ（１３ｍ（ｉ）甲の混合物に、活性炭素上の１ ０％パラジウム（８０ｍｇ）を加えた。該反応混合物に水素ガスを導入し、つい で、１６時間、水素雰囲気下に保った２該混合物をセライトを通して濾過し、減 圧下蒸発させ、標記化合物を白色固体として得た（３５３ｍｇ、　９４％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ７．３１　（５Ｈ，ｍｌ、　７．２４　（５Ｈ，ｍｌ 、　４．５８　（２Ｈ，ｓ）。
４．４２−４．１８　　（４８，ｍｌ、　　４．０５　　（ＩＨ，ｍ＞、　　３ ．９４　　（ＩＨ，ｒｎ）、　　３．８５−３．７０　　（QＨ。
ｍ）、　３．７０　　＋３Ｈ，ｓ）、　３．５８　　（ＬＨ，ｍ）、　２．９Ｌ 　　（ＩＩ（、ｄｄ）、　２．８１．　（ｉＨ，ｃｉｄ）。
２．３０　（２Ｍ、　ｍｌ、　２．１２　　＋２Ｈ，ｒｒ＋）、　　１．９８　 　（３Ｈ，５）、　　１．７２　　（２Ｈ，ｍｌ、　　１．R７ （３Ｈ，ｄ）、　　１．２２　　（３Ｈ，ｄ）、　　０．９４　　（１２Ｈ，ｍ ｌ。
ＭＳ　ｆｆｊ’Ｇ）：　ｍ／ｚ　７５５．３　（Ｍ＋Ｈ）”、゛（４Ｓ、　５Ｓ ）　　５−（セリルアラニルアラニル）アミ／−４−ヒドロキン−１−オキソー ６−フニニルヘキシルーバリルノ（リンメチルエステル、酢酸塩 Ｃ）実施例８０（ｃ）の化合物（３３３ｍｇ、０．４６ミリモル）のＸＩｅＯＨ （２０ｍＣ）溶液に、活性炭素上の１０％Ｉｆラジウム（８５ｍｇ）を加えた。
該混合物に水素ガスを導入し、ついて、２日間、水素雰囲気下に保った。酢酸（ ＋ｍＱ、）を加え、ついて更に１０％Ｐｄ／Ｃ（１，５０ｍｇ）を加えた。更に ４日間水素雰囲気下で撹拌し、該反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を 減圧下蒸発させ、標記化合物を得た（２７３ｍｇ、　８８％）Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：δ７．２３　＋５Ｈ，ｍ）、　４．４３−４．１８　 （４Ｈ，ｍ）　’　４．０５　（１式り＝（２Ｈ，ｍ）、１−４０　（３Ｈ，ｄ ）、１−２５　（３Ｈ１ｄ）、０−９４　Ｌ１２Ｈｒ　ｍ）　−ＭＳ　ｆｆＡＢ ）：　　ｍ／ｚ　　６６５．３　（Ｍ＋Ｈ）”。
実施例８１ （４Ｓ、５Ｓ）　　５　　Ｃ（Ｄ−セリル）アラニルアラニルコアミノ−４−ヒ ドロキ／−１−オキソ−６−フエニルヘキジルーバリルバリンメチルエステルの 製造 （４Ｓ、５Ｓ）−５−（（カルボベンジルオキシーＤ−セリル）アラニルアラニ ル）アミノ−４−ヒドロ亭シーｌ−オキソ−６−フエニルヘキジルーバリル　バ リンメチルエステルａ）ＤＭＦ　（８ａ）中、カルボベンジルオキソ−Ｄ−セリ ン（８゜４ｍｇ、３３ｍｍｏ　Ｉ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール）９５ ｍｇ、３５ｍｍｏ　ｌ）の溶１夜にジンクロヘキシルカルボジイミド（７，２ｍ ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２０分間撹拌した。実施例７８（ｂ） の化合物（２０ｍｇ、３５ｍｍｏ　り　、ついで、ＤＭＦ（７滴）を加えた。混 合物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ、で希釈し、１０％ＨＣＩ、５％水性Ｎ　ａ　 ＨＣＯｓおよび水で順次洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュク ロマトグラフィーに付し、１０％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨＣＩ　ｓで溶出して精製 し、標記化合物４．２ｍｇを得た（収率１４％）。
Ｎ４　（ＣＤＣ１３／ＣＤ３０Ｄ）：δ７．２６　（ＳＨ，ｓ）、　７．１７　 （５Ｍ、　ｍｌ、　５．１１　（ＩＨ。
＋３Ｈ，（１）、　１．２４　（３Ｈ，（１１，０，８７＋１２１．　ｄ）。
ＭＳ　（ＦＡＢ）：　ｍ／ｚ　７９９．５　＋Ｍ＋Ｈ−。
（４Ｓ、５Ｓ）−５−（（Ｄ−セリル）アラニルアラニル）アミノ−４−ヒドロ キシ−１−オキソ−６−７二二ルヘキ／ルーバリルバリンメチルエステル ｂ）実施例８１（ａ）の化合物３．９ｍｇ　（４，９ｍｍｏ　ｌ）のＭｅＯ８２ ｍｌ溶液に１０％パラジウム炭素２ｍｇを加えた。水素ガスを反応混合物に導入 し、水素ガス雰囲気下に２６ＶＪｆｉ持した。、混合物をセライトで濾過し、減 圧下に蒸発させて白色固体の標記化合物３．４ｍｇを得た（収率９８％）。
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：δ７．２２　＋５８．　ｍｌ、　４．２５　（４１， ｍｌ、　４．０５　＋ＩＨ，ｆｆ１）、　３．８２（２１，ｍｌ、　３．６９　 （３比ｓ）、　３．５５　（ＩＬ　ｍ）、　２．９０　（ＩＬ　ｄｄ）、　２． ７８　＋ＩＦ、。
ＭＳ　（ＦＡＢ）：　ｍ／ｚ　６６５．４　（Ｍ＋Ｈ）　。
実施例８２ （４Ｓ、５Ｓ）−５−アミノ−６−（４−ペンジルオキソ）フェニル−４−ヒド ロキシ−１−オキソ−へキシル−バリル　バリンベンジルエステル塩酸塩の製造 （５Ｓ）−６−（４−ペンジルオキン）フェニル−５−（ｔ−ブトキシカルボニ ル）アミノ−（１，４−ジオキソ）へキシルーバリル　バリンベンジルエステル ａ）アルゴン雰囲気下−４０’Ｃの実施例１３ｃ）の化合物４３ｍｇ　（０，１ ０ｍｍｏ　ｌ）のＴＨＦ溶液にＸ−メチルモルホリン１６ｍ１　　（０，１４ｍ ｍｏｌ）ついでインブチルクロロホルメート１３ｍ　ｌ　　（０，Ｉ　Ｏ＋ｒ＋ ｒｒ＋ｏ　Ｉ　）を加えた。１５分間撹拌後、ざらにＮ−メチルモルホリン１６ ｍ１　　（０，１４ｍｍｏｌ）を加え、ついでバリルバリンベンジルエステル塩 酸［５１ｍｇ８０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温まで上昇さ せ、−夜撹拌した。反応混合物を５％ＨＣＩで希釈し、ＣＨＣｌ、で３回抽出し た。抽出液を合し、フラノシニクロマトグラフィーに付し、ｌ：２５Ｍｅ。
Ｈ：ＣＨＣｌ、で溶出して白色固体の標記化合物６２ｍｇを得た（収率１００％ ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ７．３４　（ＩＯＨ，ｍｌ、　７．０７４２Ｈ，ｄ ）、　６．８９　（２Ｈ，ｄ）。
６．５２　（ＩＨ，ｄ）、　６．３１　（ｌ町ｄｌ、　５．２　（１Ｈ，ｒｒｌ 、　５．１６　（２Ｈ，ｄｄ）、　５．０２（２Ｈ，ｓ）、　４．５９　ＴＩＨ ，ｄｄ）、　４．４９　（ＩＨ，ｄｄ）、　４．３０　（ＩＨ，ｄｄ）、　３． ０８（４Ｓ、　　５Ｓ）−６−（４−ベンジルオキシ）フェニル−５−（ｔ−ブ トキシカルボニル）アミノ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−へキシル−バリル　 バリンベンジルエステルｂ）実施例８２　（ａ）の化合物６１．ｍｇ　（０，１ ０ｍｍｏ　ｌ）の５：　ＩＭｅＯＨ：ＣＨ，Ｃ１，６ｒｒ＋ｌ溶液に水素化ホウ 素ナトリウム、５ｍｇ　（０，１３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０ 分間撹拌した。反応混合物を５％水性ＭＣＩで希釈し、ＣＨ，ＣＩ、で数回抽出 した。抽出液を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて白色固 体の標記化合物６１．ｍｇを得た（収率１００％）。
ＮＫＬ　”（ＣＤＣ１３／ＣＤ３０Ｄ）　：６７．３５　（１０Ｈ，ｍｌ、　７ ．１２　（２Ｊ（、ｄｉ、　６．９０　（２Ｈ。
ｄ）、　５．１７　（２Ｈ，ｄｄ）、　５．０２　（２Ｈ，ｓ）、　４．４７　 （１Ｍ、　ｍ）、　４．１７　（１九絹ら＃’ｒｆ　　ｔＬ　３．６Ｂ　（１！ 、　ｍ）、　３．５３　（ＩＨ，ｍ）、　２．９６−２．５５　（２Ｈ，ｍｌ。
２．３６　（２Ｈ，ｍ）、　２．１９　（ＩＨ，ｍ）、　２．１０−１．８１’ 　（２Ｈ，ｍｌ、　１．７０　（ＩＨ，ｍｌ。
（４Ｓ、５Ｓ）−５−アミ／＝６−　（ベンジルオキシ）フェニル−４−ヒドロ キシ−１−オキソ−へキシルバリル　バリンベンジルエステル塩酸塩 Ｃ）実施例８２　（ｂ）の化合物６０ｍｇ　（９７ｍｍｏ　Ｉ）のＣＨｔＣＩ　 ２２ｍ１溶液にトリフルオロ酢酸Ｑ、３ｍｌを加え、得ちれた溶液を２時間撹拌 した。メタノール、ついで濃塩酸２滴を加え、減圧下に蒸発させた。残渣をエタ ノールでトリチュレートして白色固体の標記化合物５６ｍｇを得た（収率１００ ％）。
ＮＩＱ　（ＣＤ３０Ｄｌ　：δ７．３６　（１０Ｈ，ｍ）、　７．２０　（２Ｈ ，ｄ）、　６．９７　（２）１．　ｄ）。
５．１５　＋２Ｈ，ｍ）、　５．０７　（２Ｈ，ｓ）、　４．３４　（ＩＨ，ｍ ｌ、　４．２１　（ＩＨ，ｍｌ、　３．８４−３．５３　（ＩＨ，ｍｌ、　３． ４４−３．２０　ｉ１式ｍａｒ　２．９７　（ＩＨ，ｍｌ、　２．８０　（ＩＨ ，ｍｌ。
（４Ｓ、、５Ｓ）−５−アミノ−６−（４−ヒドロキシ）フェニル−４−ヒドロ キシ−１−オキソ−へキシル−バリル　バリンベンジルエステル塩酸塩 Ｃ）実施例８２（ａ）の化合物５０ｍｇを酢酸に溶解し、１０％パラジウム炭素 ５０ｍｇと共に撹拌した。水素ガスを２時間溶液に通じ、反応混合物を水素雰囲 気下、２０時間撹拌した。懸濁液をセライトのパッドを通して１１過し、減圧下 で濾過して標記化合物を得を二。
実施例８３ （４Ｒ３，３Ｓ）−５−（セリルアラニルアラニル）アミノ−６−（４−ヒドロ キシ）フェニル−４−ヒドロキシ−１−オキソ−へキシル−バリル　バリン塩酸 塩の製造 （４ＲＳ、５Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｏ−フェニルメチル） セリルアラニルアラニル）アミノ］　−６−（４−ベンジルオキシ）−４−ヒド ロキシ−１−オキソヘキシル−バリル　バリンベンジルエステル ａ）アルゴン雰囲気下、−４０’ＣにてＴＨＦ１ｍｌ中、ｔ−ブトキシカルボニ ル−（０−ベンジル）セリルアラニルアラニン４６゜８ｍｇ　（１０７ｍｍｏ　 Ｉ）の溶液にＮ−メチルモルホリン１６．５ｍｌ　　（１５０ｍｍｏｌ）、つい でインブチルクロロホルメート１３゜８ｍｔ　　（１０７ｍｍｏｌ）を加えた。
１５分撹拌後、Ｘ−メチルモルホリン１６．５ｍｌ　　（１５０ｍｍｏｌ）をさ らに加え、ツイテ実施例８２（Ｃ）の化合物、５６ｍｇ　（９７ｍｍｏ　りのＴ ＨＦｏ、７３ｍｌ溶液を加えた。得ちれた混合物を室温まで昇温させ、−夜撹拌 した。反応混合物を５％ＭＣＩで希釈し、ＣＨＣＩｔで数回抽出した。抽出液を 合し、減圧下で蒸発させ、得られた固体残渣をフラ。
ユクロマトグラフイーに付し、１　：　９ＳｉｅＯＨ：ＣＨＣＩｓで溶出して精 製し、標記化合物７９．５ｍｇ　（収率８７％）を得た。
ｄ’ｓ）ｔ　１−１７　＋３）１，２ｄ’ｓ）、０．９６　＋１２４　＋ｌ＋１ ）−ＭＳ　（ＹＡＢ）：　　ｍｌｚ　　１０３７．４　（Ｍ÷Ｈ）＋。
（４Ｒ３，５Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニルセリルアラニルアラニル）ア ミノ−６−（４−ヒドロキン）フェニル−４−ヒドロ牛シー１−オキソ−へキシ ル−バリル　バリンｂ）前記実施例８３　（ａ）の化合物７９ｍｇ　（７６ｍｍ ｏ　ｌ）の３　：　１ＭｅＯＨ：　ＨＯＡｃ　５ｍ　ｌ溶液に１０％パラジウム 炭素４５ｍｇを加えた。この混合物に水素を導入し、ｌａｔｍ　　Ｈｚで２４時 間保持した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、溶媒を減圧下に除 去したｅ残渣をフラノンニクロマトグラフィーに付し、９０：１０：１：　　１ −８０：２０：２：　　ＩＣＨＣｉ、：Ｍｅ。
Ｈ：　Ｈ２Ｏ：　ＨＣＯ＊Ｈのグラジェントで溶出し、白色固体の標記化合物３ ７．５ｍｇ　（収率６４％）を得た。
Ｎｌ／Ｒ（ＣＤ３０Ｄ）　：δ７．０３　（２）！、　ｍｌ、　６．６６　（２ Ｈ，ｍ）、　４．４−４．０５　＋５Ｈ，ｍ）。
４．０３−３．５０　（４Ｈ，ｍｌ、　３．０６−２．５４　（２１，ｍ）、　 ２．３８　（２Ｍ、　ｍ）、　２．１４　（２Ｈ。
ｍ）、　１．９６−１．６２　（２Ｍ、　ｍ）、　１．４Ｅｌ　（９Ｍ）、　１ ．３Ｅ＋　（３Ｈ，ｍ）、　１．２２　（３Ｍ。
（４ＲＳ、　　５Ｓ）−５−（セリルアラニルアラニル）アミノ−６−（４−ヒ ドロキシ）フェニル−４−ヒドロキシ−１−オキソ−へヰ／ルーバリル　バリン 塩酸塩 Ｃ）実施例８３（ｂ）の化合物５．９ｍｇ　（７，７ｍｍｏ　ｌ）をトリフルオ ロ酢酸０．２５ｍ１で処理し、得られた溶液を９０分撹拌した。メタノールつい で濃塩酸１滴を加え、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＥ　ｔ　、Ｏでトリ テユレートし、白色粉末の標記化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：δ７．Ｑ３　（２Ｈ，ｍ）、　６．６８　（２もｍ） 、　４．４２−４．１７４５もｍＨ７ｔキ虹ｄ’ｓ）、　０．９８　（１２Ｈ， ｍｌ。
ＭＳ　　（ＦＡＢ）：　　ｍｌＺ　　６６７．４　　（Ｍ＋Ｈ）十。
実施例８４ （４Ｒ３，５Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニルセリルアラニルアラニル）ア ミノ−４−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシ）フェニル−１−オキンーへキシ ルバリル　アミドの製造ａ）アルゴン雰囲気下、−４０°Ｃの実施例１３　（ｃ ）の化合物２５ｍｇ　（５８，５μｍｏ１）のＴＨＦ溶液にＮ−メチルモルホリ ン９．９μ！（９０μｍｏｌ）、ついでインブチルクロロホルメート７．６ｍｌ 　　（，５８，５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分撹拌後、バリンアミド１４ｍｇ　 （１２０ｍｍｏ　Ｉ）を加え、得られた混合物を室温まで昇温させ、−夜撹拌し た。反応混合物を５％ＨＣＩで希釈し、ＣＨＣｌ３で３回抽出した。溶媒を真空 下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、１　：　９ＭｅＯＨ ：　ＣＨＣＬで溶出して、黄色固体の標記化合物２３．３ｍｇ　（収率７５％） を得た。
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ／ＣＤＣ１３）　：δ７．３６　（５Ｈ，ｍ）、　７．１２ 　＋２Ｈ，ｄ）、　６．９１　＋２Ｈ。
（４ＲＳ、５Ｓ）６−（４−ベンジルオキシ）フェニル−５−（ｔ−ブチルオキ シカルボニル）アミ／−４−ヒドロ牛シー１−オ＋ｖ−へキシル−バリルアミド ｂ）１　：　４　　ＣＨ＝ＣＱｔ：ＭｅＯＨ（２，５ｘｃ）ｉ：：上記で製造し た実施例８４（ａ）の化合物（２３巧、４４ミリモル）を入れた溶液に、ＮａＢ Ｈ−Ｃ３１１９，８０ミリモル）を添加した。１５分間撹拌した後、混合物を５ ％ＨＯｆｆで希釈し、ＣＨｔ　Ｃρ、で数回抽出した。合わせた有機抽出物をＨ ，Ｏで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ，）。真空中で溶媒を濾過および除去し、 白色固体の標記化合物（２３２９、収率１゜０％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ／ＣＤＣ１３１：δ７．３６　（５Ｈ，ｍｌ、　７．１３　 （２Ｈ，ｄ）、　６．９０　＋２Ｈ。
ｄ）、５．０４　（２−ｒｌ、５１／　４．２０　（ＩＨ，＠ｉかｌ　　ｔ）、 　３．６７　＋１）！、　ｍｌ、　３．５３ｆＩＨ，ｍｌ、　３．０２−２．３ ０　（４Ｈ，ｍ）、　２．１０　（ＩＨ，ｒｎ＋、　２．０２−１．６１　＋２ Ｈ，ｒｈ＋。
１．３５　（９Ｈ，２−１ｆ＆　）、　０．９７　（６Ｈ，を社ｄ’ｓ）。
ＭＳ　（ＴＡＢ）：　　ｍｌｚ　　５２８．３　（Ｍ＋）ｉ）”。
（４Ｒ３，５Ｓ）−６−（４−ベンジルオキシ）フェニル−５−アミ／−４−ヒ ドロキシ−１−オキノーへキシル−バリルアミド・塩酸塩 Ｃ）実施例８４（ｂ）の化合物（２２：９．４２ミリモル）をニートトリフルオ ロ酢＠（０，１：ｒＬ）に溶解し１ニ。１時間後、メタノールを添加し、次いで 、濃ＨＣｌ２（２滴）を添加した。真空中で溶媒を除去して、吸湿性固体の標記 化合物（２２：、９）を得た。
ＮＫＬ　（ＣＤ３０Ｄ）　：δ７．３５　　（ＳＨ，ｍｌ、　７．２０　（２８ ，２二重Ａｌｌ　　＋、　６．９Ｅｌ（２Ｈ，２Ｑ艷１１　　）、　５．０７　 ＋２Ｈ，５１，４，２１ｆＩＨ，ｍｌ、　３．８３−３．５３　（１式％式％（ ２ ｍ）ｔ　２−０９　＜ＩＭ、ｍ）ｔ　１．９８−Ｌ−６２＋２式ｍｌ、　０−９ ８　（ｆｉ）Ｉ、　ｍ）　−（４Ｒ３，５Ｓ）５−（ｔ−ブチルオキシカルボニ ル−ルメチル）セリルアラニル−アラニル）アミノ−６−（４−ベンジルオキシ ）フェニル−４−ヒドロキシ−１−オキソ−ヘキシル−ｔ＜１１ルアミド ｄ）アルゴン雰囲気下、−４０″Ｃで、ＴＨＦ（しＱ）にｔ−ブチルオキシカル ボニル−（０−フェニルメチル）セリルアラニルアラニン（２　０ｚｇ、４　６ 　ミリモル）を入れた溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（８．２村、７５ミリモル ）を添加し、次いて、クロロギ酸イ゛ノフ゛チル（６．０ｆｆ１２、４６ミリモ ル）を添加した。得ちれ７：混合物を１５分間撹拌し、さろにＸ−メチルモルホ リン（８．２−Ｃ、７５ミリモル）をゆっくりと添加し、次いで、ＴＨＦ（０． ８，：Ｃ）に実施例８４（ｃ）の化合物（２２ｇｇ）を入れた溶液を添加した。
得られた混合物を室温まで温め、−晩撹拌した。−晩固化した反応混合物をｌ： Ｉ　ＣＨＣｃｉ：ＭｅＯＨに溶解し、５％ＨＣ１２で洗浄した。有機抽出物を減 圧下で蒸発させた。残留物（５１＋９）を９　：　１　：　０．５　ＣＨＣ＋２ ａ：ＭｅＯＨ：酢酸（２１）に溶解し、６”Ｘ１５ｘｘフラツジニジリカカラム に入れ、９　：　Ｉ　　Ｃ　Ｈ　ＣＱｓ　：　ＭｅＯ　Ｈで溶離して、黄色固形 物（１９．３ｚｇ）を得た。分析用Ｈ　Ｐ　ＬＣ（シリカ、９　：　Ｉ　　Ｃ　 Ｈ　ｔｃ（ｌｘ　：　ＭｅＯ　Ｈ移動相：　検出！　２　７　５　ｎｍ）の結果 、４−ヒドロキシジアステレオマーの比が２：１であつ１こ。８０：２０：２　 ＣＨＣＩ２．：ＭｅＯＨ：Ｈ，０を用いてシリカ上でフラノンユクロマトグラフ ィーによって、さらなる精製を行い、白色固体の標記化合物（１３．８＝ｔ、収 率３９％）を得た。
ＮＭＲ　（ＣＤ３０Ｄ／ＣＤＣ１３１ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ７．３２　（１０ 三＋　ｍｌ，　７．ｉ２　＋２３！／　ｍ）。
６、８２　　＜２Ｈｚ　ｍｌ，５．００　　＋２Ｈ，ｓ）、４−１９　　＋５４ 　”）、４−００　　（ｌｈ，ｍ）−　　３−６８（４Ｈ，　ｍｌ，　　３．１ ０−２．６０　　（２Ｂ，　ｍｌ，　　２．４２　　（２Ｈ，　ｍｌ，　　２． １３　　（１％ｍｌ，　　１．X９− １、６３　（２）！，　ｒｎ）、　１．５０　（９Ｈ，　Ｓ）、　１．３７　＋ ３ａ，　　　　＊　ｊ＞　　ｄ’ｓ）ｒ　１．１２＋３Ｈ，　　ｄ）、　　０． ９５　　（６に，　　ｍ）。
ＭＳ　（ｒＡＢ）：　　ｍｌＺ　　８４７．５　ＣＭ＋Ｈ）”。
（４ＲＳ，５Ｓ）５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルセリルアラニルアラニル） アミノ−４−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシ）フェニル−１−オキソ−へキ シル−バリルアミドｅ）ＭｅＯＨ（５ｚのに上記で製造した実施例８４（ｄ）の 化合物（１３、８Ｒ９、１　６．　３　ミリモル）を入れた溶液に、１０％パラ ジウム−活性炭（７巧）を添加した。得られた混合物に水素ガスを通気させ、こ れを１気圧Ｈ，で２４時間維持した。減圧下で溶媒の濾過および除去を行い、白 色固体の標記化合物（１０．７ｒ．９、収率９９％）を得！＝。
ＮＭＲ　（ＣＤ３０Ｄ）：δ７．０５　（２に，　２　二＊店）、　６．６４　 （２Ｌ　２　　＝ｔＪ＆　ｌ，。
二ｉ　林）、　０．９５　（６Ｈ，　ＩＴ＋＋　。
ＭＳ　（ＴＡＢ）　：　　ｍｌｚ　　６６７　、２　（Ｍ＋Ｈ）　ｊ　。
実施例８５ （ＩＲ，２Ｒ）−２−（（（Ｉｓ、２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−アミン−３− シクロヘキシル）プロピル）シクロペンタンカルボニル−バリルバリンメチルエ ステル・塩酸塩 （ＩＲ，２Ｒ）２−（（（Ｉｓ、２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−ｔ−ブチルオキ シカルボニルアミノ−３−フェニル）プロピル）−シクロベンクンカルボニル− バリルバリンメチルエステルａ）実施例２７（ａ）の製造方法を用いて、実施例 ６（ｂ）の化合物（５４Ｑ、１５０マイクロモル）を、Ｎ−ヒドロキシベンゾト リアゾール（４０ｚｙ、３００マイクロモル）、ｐｃｃ（３３，＝ｙ、１７０フ ィクロモル）、Ｎ−メチルモルホリン（４０μρ、３８０マイクｃモル）および バリルバリンメチルエステル・塩酸塩（８０２９，３００マイクロモル）と反応 させて、標記化合物を得た。
（ＩＲ，２Ｒ）２−（（（ＩＳ、２Ｓ）−１−ヒドロキン−２−ｔ−ブチルオキ シカルボニルアミノ−３−シクロヘキシル）プロピル）−シクロベンタンカルボ ニルーバリルバリンメチルエステルｂ　）　ＭｅＯＨ（３−：Ｃ）に実施例８５ （ａ）の化合物（１０，１，１７，４ミリモル）を入れた。８液を、６０ｐｓｉ ｇＨｔでパール（Ｐ　ａｒｒ）水素添加装置によってｐｔｏ、（１０Ｋｇ）と− 緒に振盪した。２６時間後、混合物をセライｈ　（Ｃｅｌ　ｉｔｅ”）のバッド を介して濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、２５’　Ｉ　　ＣＨＣ（ｂ： ＭｅＯＨで溶離してフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物 （９Ｒ９、収率８９％）を得た。
Ｎ慇（ＣＤＣ１３）　：δ６．５８　（ＩＨ，ｄ）、　６．４４　（ＩＨ，ｄｉ 、　４．６８　（１式ｄｌ、　４．５１＋１１．　ｄｄ）、　４．２３　（ＩＨ ，ｂｒ　ｔ）、　３．７４　（３Ｈ，ｓ）、　３．６０　ｆＩＨ，ｒｌｌ）、　 ３．４７□ （ＩＨ，ｍｌ、　　２．６８　　（ＩＨ，ｂｒ　　ｔ）、　　２．３９−２．０ ２　　（４Ｍ、　　ｍｌ、　　２．０−１．５　　（１２ＨB ｍｌ、　１．４５　（９Ｈ，ｓｌ、　１．４０−１．０８　（６Ｈ，ｍｌ、　０ ．９４　（１２Ｍ、　ｍｌ。
（ＩＲ，２Ｒ）−２−（（（Ｉｓ、２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−アミノ−３− シクロヘキシル）プロピル）−シクロペンタンカルボニル−、ｚｊゾリルリンメ チルエステル・塩酸塩 Ｃ）実施例８３（ｂ）の化合物（９２ｇ、１５．５ミリモル）をニートトリフル オロ酢酸に溶解し、数分間撹拌した。該溶液を減圧下で蒸発させ、残留物をλ４ ｅＯＨに溶解し、濃ＨＣＣで処理しに。真空中で溶媒を除去して、標記化合物を 得た。
実施例８６ （Ｉ　Ｒ，２Ｒ）２−（（（Ｉ　Ｓ、２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（セリルア ラニルアラニル）アミノ−３−シクロヘキシル）プロピル）シクロペンタンカル ボニル−バリルバリンメチルエステル・塩酸塩の製造（Ｉ　Ｒ，２Ｒ）２−（（ （ＩＳ、２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル−（０− フェニルメチル）セリルアラニルアラニル）アミノ−３−シクロヘキシル）プロ ピル）シクロペンタンカルボニル−バリルバリンメチルエステル ａ）アルゴン雰囲気下、−４０°ＣでＴＨＦ（０，５ｘ□にｔ−ブチルオキシカ ルボニル−（０−ベンジル）セリルアラニルアラニン（６，６１９，１５ミリモ ル）を入れた溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（２，２ｘＱ、２０ミリモル）を添 加し、次いで、クロロギ酸イソブチル（２゜ＯｘＱ、１５ミリモル）を添加した 。得られた混合物を１５分間撹拌し、さらにＮ−メチルモルホリン（２，２３！ ！２．２０ミリモル）を添加し、次いで、ＴＨＦ（０，５舷）に実施例８５（ｃ ）の化合物（１５ミリモル）を入れた溶液を添加した。得られた混合物を室温ま で温め、−晩撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃと希ＨＣＣとの間で分配した。
有機抽出物をＮ　ａＨＣＯｓ水溶液、ＮａＣ４飽和水溶液で洗浄し、乾燥させた （Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａ　）。真空中で溶媒を濾過および除去することによって、白 色固形物（１２ｍ９）を得た。該生成物を、２５　＋　Ｉ　　ＣＨＣ（！。
：ＭｅＯＨで溶離してフラッシュクロマトグラフィーによって生成し、無色ガラ ス状の標記化合物（６，２ｇｇ、収率４６％）を得た。
Ｎ！−ＩＲ（ＣＤＣ１３）　：δ７．３５　（５Ｈ，ｍｌ、　７．０−６．６　 （５Ｈ，ｍ）、　５．４９　（ＩＨ，ｂｒｄ）、　４．５４　（２Ｈ，ｓ）、　 ４．５２−４．０８　（５Ｈ，ｍ）、　３．９９　（ＩＨ，ｂｒ）、　３．７８ 　（２Ｈ。
ｍ）ｔ　　３−１２　　（３Ｈｐ　　ｓ）ｔ　　３−４２　　（ＩＨｔ　　ｂｒ 　　ｔ）ｔ　　２−７１　（ユＨｔ　　ｍＬ　　２．２０　@（４Ｈｐ ｍ）、　１．９５−１．５５　（１２）！、　ｍ）、　１．４６　（９Ｈ，ｓ） 、　１．４０　（６Ｈ，ｄ）、　１．３５−１．０６（６Ｈ，ｍ）、　、０．９ ４　＋１２Ｈ，ｍ）。
（ＩＲ，２Ｒ）２−（（（ＩＳ、２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（ｔ−ブチルオ キシカルボニルセリルアラニル−アラニル）アミノ−３−シクロヘキシル）プロ ピル）シクロペンタンカルボニル−バリルバリンメチルエステル ｂ）ＭｅＯＨ（Ｉｚ（りに実施例８６（ａ）の化合物（６，２０，６，９ミリモ ル）を入れた溶液に、１０％パラジウム−活性炭（５ｍｇ）を添加した。該反応 混合物に水素ガスを通気させ、次いで、１気圧Ｈ１下で６時間維持した。混合物 をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ”）のバッドを介して濾過し、溶媒を真空中で除去し て、無色ガラス状の標記化合物を得た（６ＫＩｉｌ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３／ＣＤ３０Ｄ）、：δ４．４３　（ＩＨ，ｄ）、　４．３８ −４．０５　（４Ｈ，ｍｌ、　３．８５（２１，ｍ）、　　３．７３　　（３Ｈ ，ｓ）、　　３．ｇ２　　（ＩＨ，ｍａ、３．４５　　（ｌ）Ｉ、　　ｍ）、　 　２．６Ｅｌ　　（hＨ。
ｍ）、２．３０−２．０５（４Ｈ，ｍ）、１．９−１．５５（コ、２Ｈ，ｍ）、 １．４６（９Ｈ，ｓ）、１．４０＋６８．　　　％ｊＬ−ｄ’ｓ）、　１．３５ −１．１０　＋６Ｈ，ｍ）、　０．９４　＋１２８．　ｍ）。
ＭＳ　（ＦＡＢ）：　　ｍ／ｚ　　８１１．５　（Ｍ＋Ｈ）”。
（ＩＲ，２Ｒ）２−（（（Ｉｓ、２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（セリルアラニ ルアラニル）アミノ−３−シクロヘキシル）プロピル）シクロペンタンカルボニ ル−バリルバリンメチルエステル・塩酸塩Ｃ）実施例８６（ｂ）の化合物（６２ ｇ、７ミリモル）をトリフルオロ酢酸数滴に溶解した。室温で４０分間撹拌した 後、溶液をＭｅＯＨで希釈し、ｌｉの濃Ｈ（Ｊ！／ジオキサンを添加した。得ら れた混合物を減圧下で蒸発させて、標記化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：δ４．５０−４．１５　（４Ｈ，ｍｌ、　３．９３　 ＋４Ｈ，ｍｌ、　３．７１　（３Ｈ，ｓ）。
３．４５　　（ＩＨ，ｔ）、　２．６５　　（ＩＨ，ｍａ、　２．２９　　＋Ｉ Ｈ，ｍｌ、　　２．２−２．０　　（３Ｈ，ｍｌ。
１９３−１．５３　　（１２Ｍ、　ｍｌ、　　１．ｓ−１，１（６Ｈ，ｍｌ、　 　１．４１　　（３Ｍ、　ｄ）、　１．３５　　（３１４゜ｄ）、　　０．９６ 　　（１２）（、ｍｌ。
ＭＳ　　（２’ＡＢ）：　　ｍ／ｚ　　７１１５　　（Ｍ＋Ｈ１”。
実施例８７ （４Ｓ、５Ｓ）−５”（メトキシカルボニル−アラニルアラニル）アミノ−６− フェニル−４−ヒドロキシ＝（１−オキソ）ヘキシルーツ１′リルバリン （５Ｓ）−５（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミ゛／−６−フェニル− （１，４−ジオキソ）へキシル−バリルバリンベンジルエステａ）−４０°Ｃで ＴＨＦ（４１１２）に（５Ｓ　）　−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル ）アミノ−４−オキソ−６−フェニルヘキサン酸（１６Ｑｓｇ、０．５００ミリ モル）およびＮ−メチルモルホリン（６６ａ　（！。
０．６０ミリモル）を入れた溶液に、クロロギ酸イソブチル（６５μＱ、０．５ ０ミリモル）を５分間かけて添加した。さらに１５分間撹拌した後、ざらにＮ− メチルモルホリン（６６μＣ）を添加し、次いで、ＤＭＦ（１，５＋ｙ１２）に 入れたバリルバリンベンジルエステル・塩酸塩（２０５ｕ、０．６０ミリモル） を添加した。得られた混合物を室温までゆっくりと温め、１５時間撹拌した。該 混合物をＣＨＣＱｓで希釈し、１０％ＨＣＱで洗浄し、次いで、Ｈ，Ｏで洗浄し た。有機抽出物を減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ ２０：　Ｉ　　ＣＨＣＩ２ｓ　：　ＭｅＯＨ）で精製し、白色固体の標記化合物 （２５３Ｊ！９、収率８５％）を得た。
（４Ｓ、５Ｓ）　　５−（ｔｅｒｔ−プチルオキシカルボニノＬ；）アミノ−４ −ヒドロキシ−６−フェニル−（１−オキソ）へキシル−バリルバリンベンジル エステル ｂ）実施例８７（ａ）の生成物（２５３ｘ９．０．４１５ミリモル）をＭｅＯＨ ５Ｍ１２に溶解し、Ｎ　ａＢ　Ｈ４（１７Ｒ９，０，４５ミリモル）を添加した 。２０分間撹拌した後、該混合物を５％ＨＣＱで希釈し、ＣＨ、ＣＱ、で抽出し た。溶媒を除去し、残留物を、ＣＨ，ＣＱ、中２％ＭｅＯＨで溶離して、シリカ 上でＨＰＬＣによって精製して、最初に溶離された標記化合物（７５，６ｇ９） を得、次に、対応する（４Ｒ）ジアステレオマー（１３５Ｒ９）ヲ得り。
（４Ｓ、５Ｓ）−５−アミ７−４−ヒドロキシ−６−フェニル−（１−オキソ） へキシル−バリルバリンベンジルエステル・塩酸塩Ｃ）実施例８７（ｂ）の生成 物（７５ｍ９）をＴＦＡ（０，５！（りに溶解シタ。５分後、ＭｅＯＨ（２１１ ２）を添加し、次イテ、濃ＨＣ３（５０ｕＱ）を添加した。該溶液をゴム状に濃 縮し、エーテルと一緒にトリチニレートし、乾燥させて、白色粉末（７０ｒ９） を得た。
（４３，５Ｓ）−５−（メト牛ジカルボニルーアラニルアラニル）アミノ−４− ヒドロキシ−６−フェニル−（１−オキソ）ヘキシル−バリルバリンベンジルエ ステル ｄ）−４０℃でＴＨＦ（２ｚρ）にメトキシカルボニルアラニルアラニン（２９ ，７ｘｙ、０．１３６ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（１７Ｍｇ、０． １５ミリモル）を入れた溶液に、クロロギ酸イソブチル（１７，６μＱ、０．１ ３６ミリモル）を５分間かけて添加した。さらに１５分間撹拌した後、ざらにＮ −メチルモルホリン（１７Ｍｇ）を添加し、次いで、２　：　］　　ＴＨＦ　： 　ＤＭＦ（１，５！Ｆ１２）に（４Ｓ、５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ− ６−フェニル−（１−オキソ）へキシル−バリルバリンベンジルエステル・塩酸 塩（６８１９，０，１２４ミリモル）を入れた溶液を添加した。得られた混合物 を室温までゆっくりと温め、１５時間撹拌した。混合物を９：ｌ　　ＣＨＣ（！ ｓ：ＭｅＯＨで希釈し、１０％ＨＣＣで洗浄し、次いで、Ｈ２Ｏで洗浄した。有 機抽出物を減圧下で蒸発させて、白色固体の標記化合物（９５ｘｙ）を得た。
ＴＬＣ（９＝ｌ　ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ）　：　　Ｒｆ−０，５゜ＮＭＲ（ＣＤ ３０Ｄ／　ＣＤＣ１３）　：５７．４−７．２５　（１０Ｍ、　ｍ）、　５．１ ７　（２Ｈ，ｄｄ）、　４．４５（１もかす炉＋：）、　　４．３０　　（ＩＨ ，ｍｌ、　　４．１８−４．００　　（３Ｈ，ｍｌ、　　３．６９　　（３Ｈ， ｓ）。
３．５６　（ＩＨ，’　ｍｌ、　　２．８８　（２Ｈ，ｄｄｄ）、　２．３２　 （２Ｈ，ｍＩ、　２．１９　（ＩＨ，ｍｌ。
２．０３　（１Ｍ、　ｍｌ、　１．７２　（２Ｈ，ｍ）、　１．３４　（３Ｈ， ｄ）、　１．２８　（３Ｈ，ｄ）、　０．９１（１２Ｈ／　　亜ａｄ’ｓ　）− ＭＳ　（Ｅ’ＡＢ）：　　ｍ／ｚ　　７１２．４　（Ｍ＋Ｈ）”。
（４Ｓ、５Ｓ）−５−（メトキシカルボニル−アラニルアラニル）アミノ−６− フェニル−４−ヒドロキシ−（１−オキソ）へキシル−／　ｓｌリルバリン ｅ　）　ＭｅＯＨ（５ａＲ）に入れた実施例８７（ｄ）の生成物（８５＊９．０ ゜１２ミリモル）の混合物に、１ｏ％パラジウムー活性炭（１３＋９）を添加し た。該反応混合物中に水素ガスを導入し、次いで、これを水素雰囲気下に３．５ 時間維持した。該混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ”）を介して濾過し、減圧下 で蒸発させ、白色固体の標記化合物（７０゜５ｚｙ、収率９５％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：δ７．２３　（５Ｈ，ｍｌ、　４．３７−４．００　 （５Ｈ，ｍｌ、　３．６６　（３１（、ｓ）。
３．５８　（ＩＨ，ｍｌ、　２．８８　（２Ｈ，ｄｄｃｌ）、　２．３２　＋２ Ｈ，ｍ）、　２．１８　（ＩＨ，ｍＩ。
２．０６　（ｌ）！、　ｍ）、　１．７３　（２Ｈ，ｍｌ、　１．３２　（３Ｈ ，ｄ）、　１．２６　（３Ｈ，ｄ）、　０．９５（１２１，ｍ）。
ＭＳ　（ｒ朋）：　ｍ／ｚ　６２２．３　（Ｍ＋Ｈ）”。
実施例８８ （４Ｓ、５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシ−アラニルアラニル）アミノ−６ −フェニル−４−ヒドロキシ−（１−オキソ）へキシル−バリルバリノールの製 造 前記と同様にして標記化合物を得た。
ＮＭＲ：　　（ＣＤ３０Ｄ／ＣＤＣ１３）：δ７．２−７．−０　（ｌｏｇ、　 ｍｌ、　４．９３　＋２Ｈ，ｄｉ、　４．１（ＩＨ，會ｔ７４’ｌ：Ｌ４．００ −３．８０＋３Ｍ、’ｒｎ）、３．５０−３．３５＜４Ｈ，ｍｌ、２．６８（２ ！’、。
実施例８９ （４Ｓ、５Ｓ）−５−（４Ｓ、５Ｓ）５−（カルボベンジルオキシアラニルアラ ニル）−アミノ−４−ヒドロキシ−６−フェニル−（１−オキソ）ヘキシル−バ リンイソブチルアミド（５Ｓ）　　５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル） アミ°ノー４−オキソー６−フェニルヘキサン酸ベンジルエステルａ）乾燥アセ トニトリル（１０ｚｉ２）に（５Ｓ　）　−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル ボニル）アミノ−４−オキソ−６−フェニルヘキサン酸（１ミリモル）を入れた 溶液に、撹拌しながら、ＤＢｔＪ（１ミリモル）を添加し、次いで臭化ベンジル （１，５ミリモル）を添加した。２時間後、混合物を５％ＨＣ（で希釈し、ＣＨ ｔＣｈで抽出した。有機層を濃縮し、残留物をフラソシニクロマトグラフィ−（ ＣＨＣｆｆ、）で精製して、エステル（３７０ｏ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ７．４−７．０　（ｌｏｇ、　ｍｌ、　５．１０　（ ２Ｌ　ｓＬ　５．０３　（ＬＨ，ｄ）。
４−５１（ＩＨ，ｑ＞ｔ　　３−１８−２．８３　　（２Ｊ！−ｍ）、　　２− １３　　（２Ｈ＋　　ｍｌ、　　２−６０　　（２Ｈ，ｍ＞B （４Ｓ、　５　Ｓ）　　５　　（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ− ４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−６−フェニルヘキサン酸ベンジル エステル ｂ）実施例８７（ｂ）の製造方法に従って、ＭｅＯＨ中、実施例８９（ａ）の生 成物をＮａＢＨａで還元した（収率９６〜９９％）。得られたアルコールの相ジ アステレオマー混合物を約２Ｍの濃度のＤＭＦに溶解し、イミダゾール（２，４ 当ｆｆ１）および塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１，２当量）を添加し た。混合物を２日間撹拌し、次ｔ）で水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機 層を乾燥させ（ＭｇＳＯ，）、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ ー（５：ｌ　ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し、次いで、ＨＰＬＣ（１５：　１ 　　ヘキサン：Ｅ　ｔｏ　Ａ　ｃ）で精製して、最初に溶離した標記化合物（収 率２５％）を得て、次いで、対応する（４Ｒ）−シロキシベンジルエステル７０ ％）を得た。
（４Ｓ）−異性体： ＮＦｍ　　（ＣＤＣ１３）　：δ７．４−７．１２　（１０Ｈ，ｍ）、　５．０ ８　（２Ｈ，ｓｌ、　４．６７（ＩＨ。
ｄ）、　３．８５　（ＩＨ，ｑＬ　３．６８　＋ＩＨ／　ｍ）、　２．７２　（ ２Ｈ，ｍ）、　２．３６　（２Ｈ，ｍｌ。
１７Ｂ　（２Ｈ，ｍ）、　１．４１　（９Ｈ，ｓ）、　０．８８　（９Ｈ，ｓ） 、　０．１０　（６Ｍ、　ｄ）。
ＭＳ’　　（Ｅ’λＢ）：　　ｍＨｚ　　５２９　　（Ｍ＋Ｈ）”。
（４３，５Ｓ）−５（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミ／−４−（ｔｅ ｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−６−フェニルヘキサン酸Ｃ）実施例８７（ｅ ）の製造方法に従って実施例８９（ｃ）の生成物を水素化分解して、もろい泡状 の標記化合物（収率９９％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ７．３５−７．１０　（５Ｈ，ｍｌ、　４．６９　 （２Ｈ，ｂｒ　ｄ）、　３．８８　（１比（１１／　３．７０　（ＩＨ，ｍｌ、 　２．７２　＋２Ｈ，ｍｌ、　２．３１　＋２８．　ｍ）、　１．７８　（２８ ，ｍｌ。
１．３０　　（９Ｈ，ｓ）、　　　Ｏ，Ｂ９　　　ζ９Ｊ（／　　　Ｓａｔ　　 　ＣＬユＯ（６Ｈ，ｄ）。
ＭＳ　（Ｅ’ＡＢ）：　ｍＨｚ　４３Ｂ、２　（Ｍ＋Ｆり”。
（４Ｓ、５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシアラニルアラニル）アミ／　−４ −（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−６−フェニル−（１−オキソ）ヘキ シル−バリンイソブチルアミドｄ）実施例８７（ａ）の製造方法に従って、実施 例８９’（Ｃ）の生成物をバリンイソブチルアミド・塩酸塩と力、ブリングさせ て、粗（４Ｓ、３Ｓ）−５（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−４− （ｔｅｒｔ〜ブチルジメチルシロ牛シ）−６−フェニルへ牛すノイルーバリンイ ソブチルアミドを得（収率８０％）、実施例８７（ｃ）の製造方法に従って、こ れを直接対応する塩酸塩に転換した。次に、ｍ塩酸塩を前記と同様にして、カル ボベンジルオキシアラニンと力、２ブリングさせて、白色固体の４ｙＡ記化合物 を得た（収率６０％）。
ＮＭＲにＤＣ１３）　：δ７．４５−’７．１０　（１０Ｈ，ｍｌ、　６．３８ ０．）！、　ｍｌ、　５．０８（２Ｈ。
ｍｌ／　４．２１　＋２１．　ｒｎ）、　３．７０　（１）Ｉ、　ｍ）、　２． ７３　（２Ｈｒ　ｍ）、　２．３３　（ＩＨ／　ｍ）１２．１２　（２Ｈ，ｍ） 、　１．２５（４Ｈ，ｍｌ、　０．９１　（２２Ｈ，ｍｌ、　０．１０　（６Ｈ ，ｄ）。
ＭＳ　（ｒＡＢｌ：　ｍｌＺ　６９７．３　（Ｍ＋Ｈ）”。
（４Ｓ、５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシアラニルアラニル）アミノ−４− ヒドロキシ−６−フェニル−（１−オキソ）ヘキンルーバリンイソブチルアミド ｅ）ＴＨＦに入れた実施例８９（ｄ）の生成物に、臭化テトラブチルアンモニウ ム（５当量）を添加しπ。１４時間撹拌した後、該混合物を水で希釈し、ジクロ ロメタンで抽出した。溶媒を除去して、白色固体の標記化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３／ＣＤ３０Ｄ）　：δ７．２Ｂ−７．０５　（ＩＯＨ，ｍｌ 、　４．９６　（２Ｈ，５）、　４．０２−３．７６　（４Ｈ，ｍｌ、　３．４ ７　（ＩＨ，ｍｌ、　２．９−２．６０　（４Ｈ，ｍｌ、　２．１３　（２Ｆ、 、　ｍｌ。
１．８２　（１１（、ｑ）、　１．５５（３４ｍｌ、　１．０９　（４！（、ｄ ）、　０．７０　＋１２Ｈ，ｄ）。
ＭＳ（ｒ朋）：　ｍＨｚ　５８３．３　（Ｍ＋Ｈ）”。
実施例９０ （４ＲＳ、５Ｓ）−５（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−イソエイシル ）アミ／−７−メチル−４−ヒドロキシ−１−オキソ−オクチル−ロイシル−ア スパラギン酸メチルエステルの製造（３Ｓ　）　−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ シカルボニル）アミノ−７−メチル−４−オキソ−オクタン酸 ａ）Ｂｏｃ−フェニルアラニンＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドの代ワリにＢｏ ｃ−フェニルロイシンＮ−メトキシ−Ｎ−、メチルアミドを用いた以外は、実施 例１２（ａ、ｂ）の製造方法に従って、標記化合物を得た。
ＮＭＱ　（ＣＤＣ１３）　：δ５．０　ｆＩＨ，ｄ）、　４．３５　ｆＩＨ，ｍ ｌ、　３．５　（１ゆｔ　５３／　２゜８（２Ｈ，ｍｌ、　２．６　（３Ｈ，ｔ ）、　１５　（９Ｈ，ｓ）、　０．９０　（８Ｍ、　ｄ）。
（５Ｓ）　　５　　（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−７−メチル −（１，４）−ジオキソ−オクチル−ロイシル−（Ｏ−ベンジル）アスパラギン 酸メチルエステル ｂ）実ｍ例９０（ａ）の生成物およびロイシル−（０−ベンジル）アスパラギン 酸メチルエステル・塩酸塩を用いて、実施例３４　（ａ　）のカップリング方法 に従って、標記化合物を得た。
（４Ｒ３，５Ｓ）−５（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−７−メチ ル−４−ヒドロキシ−１−オキソ−オクチル−ロイシル−（０−ベンジル）アス パラギン酸メチルエステルＣ）実施例９０（ｂ）の生成物を、酢酸中、過剰量の ＮａＢＨ，ＣＮで還元して（２日間）、水処理およびフラノシラクロマトグラフ ィー処理の後、標記化合物の４Ｒおよび４ＳジアステレオマーのＩＩ混合物を得 に。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　　δ７．３５　（５Ｍ、　ｓｌ、　７．０５　（Ｉ Ｈ，ｄ）、　６．１５　（１：ｉ、　ｍｌ。
５．１５　（２Ｈ，ｓｌ、　４．８５　（２Ｈ，ｍｌ、　４．５５　（ＩＨ，ｄ ）、　４．４　（ＩＨ，ｒｉｌ、　３．６５（３Ｈ，ｓ）、　２．９　（２Ｈ， ｍ）、　２．４　（２に、　ｔ）、　１．５　（９Ｈｔ　ｓ）、　０．９０　（ １２Ｈ。
ｍｌ。
ＭＳ　（ＦＡＢ）：　６２２．３　ｆＭ＋Ｈ）＋・（４ＲＳ、５Ｓ）　　３−（ （ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）インロイシル）アミノ−７−メチル−４ −ヒドロキシ−１−オキソ−オクチル−ロイシル−（０−ベンジル）アスパラギ ン酸メチルエステルｄ）Ｃｂｚ−アラニンの代わりにＢｏａ−インロイシンを用 いた以外は、実施例７６（ｂ）および７７（ａ）の製造方法に従って、実施例９ ０（ｃ）の生成物から標記化合物を得た。
ＮＫＲ（ＣＤＣ１３）　：δ７．４　（ｓｌ４．　ｓＬ　７．０　＋ＩＨ，ｄ） 、　６．３　（０，５Ｈ，ｄ）、　６．２（０，５Ｈ，ｄ）、　５．１５　（２ Ｈ，ｓ）、　５．０５　（２Ｈ，ｍｌ、　４．９　＋１１．　ｍ）、　４．５　 ＋ｉＨ。
ｍｌ、　３．７　＋３Ｈ，ｄ）、　３．０　（２Ｈ，ｍｌ、　２．４５　＋３Ｈ ，ｍｌ、　１．５　（１５Ｂ、　ｓ）、　１．３＋１５８．ｓ）、０．９０　　 ！１９Ｈ，ｍ１．　　　。
ＭＳ　（ｒＡＢ）：　７３５．５　（Ｍ＋Ｈ）”。
（４Ｒ３，５Ｓ）　　５　　（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）インロイ シル）アミ／−７−メチル−４−ヒドロキシ−１−オキソ−オクチル−ロインル ーアスパラギン酸メチルエステルｅ）実施例７７（ｂ）の製造方法に従って、実 施例９０（ｄ）の生成物から標記化合物を得た。
Ｎ凪：δ４．５５　（ＩＬ　ｔ）、　４．３５（ＩＬ　Ｉ’１１）／　３．８　 （２Ｈ，ｍｌ、　３．６５　＋３Ｈ，５１／３．４５’　（ＩＨ，ｍｌ、　２． ７　（ＩＨ，ｒｎ）、　２．５　（１）ｉ、　ｍ）、　２．３　（２Ｈ，ｍ）、 　１４　（９）ｉ。
Ｓ）＋　１．２　＋６Ｈ，ｓＬ　０−９０　（１５Ｈｒ　ｍ）　−ＭＳ　（Ｆ石 ）：　６６７．４　　（Ｍ＋Ｎａ）”；　　６４３．５　　（Ｍ−：’り−・実 施例９１ （４Ｒ，５Ｓ）およＣ”（４Ｓ、、５Ｒ）−カルボベンジルオキシ−アラニル− （３−ヒドロキシ−５−アミノ−６−フェニル）ヘキサノイル−バリル−（４− アミノメチル）ピリジンの製造Ｂｏｃ−バリル−（４−アミノメチル）ピリジン ＆）　ＣＨＩＣＩ２ｔ　１００Ｊｌ＋！＋：４−７ミノーメチルビリジ７（，２ ，５９，２３ミリモル）と−緒にＢｏｃ−Ｌ−バリン（５，０９，２３ミリモル ）を溶解した。ジシクロへキシルカルボジイミド（４，７５９，２３ミリモル） を添加し、反応物を一晩撹拌し―。反応混合物を濾過し、ｌＮ　ＮａＨＣＯｓ（ ３Ｘ５０Ｐ！Ｉ２”）、水（１ｘ５０＋ｆ２）で洗浄し、Ｎａ、ＳＯ２で乾燥さ せた。減圧下、溶媒を除去し、残留物をヘキサンと一緒にトリチニレートし、濾 過し、結晶化させた。部分的に精製された生成物を、酢酸エチル中、シリカゲル 床を介して通過させることによって精製した。溶媒を除去して、白色固体の生成 物３．６４ｇを得た。
Ｎｘ？ｔ　　（ＣＤＣ１３）：　　δ　０．８３　　（ｄ）、　　０．９０　　 （６Ｈ，ｄｌ、　　１．３０　　（９Ｈ，ｓｌ、　　３．８|４．０ （ＩＨ，ｄｄ）　　４．３８　　（２Ｈ，ｄｉ、　　５．２　　＋１８．　　ｄ ）、　　７．１　　（ｄ）、　　８．５　　（４Ｈ，ａ＋、（５Ｓ）−カルボベ ンジルオキシ−アラニル−（４−オキソー５−アミノ−６−フェニル）へ牛すノ イルーバリル−（４−アミノメチル）ピリジン ｂ）室温で３０分間、４ＮＨＣＩ２／ジオ牛サンでＢｏａ−Ｌ−バリル−（４− アミノメチル）ピリジン（２，Ｏｓ＋）を処理し、蒸発乾固させ、残留物を水に 溶解し、濾過し、凍結乾燥させて、Ｌ−バリル−（４−アミノメチル）ピリジン ・二塩酸塩を得た。
Ｌ−バリル−（４−アミノメチル）ピリジン・二塩酸［（０，１６９，０，５ミ リモル）およびＢｏｃ−４−オキソ−５（ｓ）−アミ７−６−フェニルへ牛サン 酸をＤＭＦＩＯ；Ｊ２に溶解させた。これに、ベンゾトリアゾール−１−イルオ キシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０， ３３２９，０，７５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，１０ １ｙ、０．７３　ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０，０９７９ ，０，７５ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で一晩撹拌した。さろにベ ンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへ牛 すフルオロホスフェート（０，３３２ｙ、０．７５ミリモル）、１−ヒドロキシ ベンゾトリアゾール（０，１０１９，０，７５ミリモル）およびジイソプロピル エチルアミン（０，０９７９，０５７５ミリモル）を添加し、室温でさらに２４ 時間、反応を進めた。溶媒を蒸発させた後、反応混合物を酢酸エチルに溶解し、 １ｏ％Ｋ　ｔ　ＣＯｓ、飽和ＮａＨＳＯ，および水で洗浄し、ＮａｔｓＯａで乾 燥させ、濃縮して油状物にした。５％メタノール／塩化メチレンを用いてシリカ ゲル上で精製して、（４Ｓ）Ｂｏｃ　　（３−オキソ−４−アミノ−５−フェニ ル）ヘキサノイル−バリル−（４−アミ／メチル）ピリジン９９Ｒ９を得た。
上記で得た５（Ｓ）Ｂｏｃ−（４−オキソ−５−アミノ−６−フェニル）ヘキサ ノイル−バリル−（４−アミノメチル）ピリジンを、室温で３１間、４ＮＨＣ＋ ２／ジオキサンで処理し、蒸発乾固させ、残留物を水に溶解し、濾過し、凍結乾 燥させて、（，５Ｓ）３−オキソ−５−アミノ−６−フェニル）ヘキサノイル− バリル−（４−アミノメチル）ピリジン・二塩酸塩７０ｇ９を得た。
ＤＭＦに、カルボベンジルオキシ−し−アラニン（５１Ｆ、９．０．２３ミリモ ル）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニ ウムへキサフルオロホスフェート（１０２＝９．０．２３ミリモル）、１−ヒド ロキシベンゾトリアゾール（３１＋９．０．２３ミリモル）およびジイソプロピ ルエチルアミン（３０ｒ、ｙ、０６２３ミリモル）と−緒に（５Ｓ）３−オキソ −５−アミノ−６−フェニル）ヘキサノイル−バリル−（４−アミノメチル）ピ リジン・二塩酸塩（６７巧、０．１５ミ！Ｊモル）を溶解し、該反応物を室温で 一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、アセトニトリルに溶解し、４ｘＱＺ分で ３０分にわたって１０％アセトニトリル−水−０，１％ＴＦＡ〜５０％アセトニ トリル−水−〇、１％ＴＦＡのグラジェントを用いて、ベックマン・ウルトラス フイア（Ｂｅｃｋｍａｎ　ＵｌｔｒａｓｐｈｅｒｅＲ）ＯＤＳ上で調製用ＨＰＬ Ｃによって精製した。適切な画分を溜めて、蒸発乾固させ、１％酢酸から凍結乾 燥させて、所望の生成物２９ｘ９を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ　　６１６．２（Ｍ＋Ｈ）”、６１４．２（Ｍ−Ｈ）− ０（３Ｒ，４Ｓ）および（３Ｓ、４Ｒ）−カルボベンジルオキシ−アラニル−（ ３−ヒドロキシ−４−アミノ−５−フェニル）へキサノイル−バリル−（４−ア ミノメチル）ピリジンｃ）（４Ｓ）カルボベンジルオキシ−アラニル−（３−オ キンー４−アミノー５−フェニル）ヘキサノイル−バリル−（４−アミンメチル ）−ピリジン（１４Ｘ２０ｔ９．０．０３３ミリモル）をメタノール５λＱに溶 解し、ホウ水素化ナトリウム（１，４ｔｙ、０．０３６ミリモル）を添加した。
室温で３０分後、さらにホウ水素化ナトリウムｌａ９を添加し、室温でさらに３ ０分間、反応を進めた。溶媒を環元させて除去し、残留物を酢酸に溶解し、凍結 乾燥させた。２８．５％アセトニトリル−７１，５％水−〇、１％ＴＦＡを用い てベックマン・ウルトラスフイア（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｕ　Ｉｔｒａｓｐｈｅｒｅ ”）　ＯＤ　Ｓ上で調製用ＨＰＬＣによって、アルコールのジアステレオマー混 合物を分離した。
適切な画分を溜め、蒸発乾固させ、１％酢酸から凍結乾燥させて、異性体Ａを７ ２９、そして異性体Ｂを６Ｆｉ得た。
異性体Ａ： ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ　　６１８．５（Ｍ−’、Ｈ）’、６１６．４（Ｍ−Ｈ） −０ＨＰＬＣ：　ｋ’＝９．６（３０分にわたって、１０％アセトニトリル−水 −０，１％ＴＦＡ〜５ｏ％アセトニトリル−水−Ｑ、１％ＴＦＡのグラジェント を用いて、ベックマン・ウルトラスフイア（Ｂ　ｅｃｋｍａｎＵ　Ｉｔｒａｓｐ ｈｅｒｅ”）　　○ＤＳ）口異性体Ｂ： ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ　　６１８．５（Ｍ−ｉ−Ｈ）’、６１６．４　（Ｍ−Ｈ ）−０ＨＰＬＣ：　ｋ’＝９．９（３０分にわたって、１０％アセトニトリル− 水−０，１％ＴＦＡ〜５０％アセトニトリル−水−０，１％Ｔ　Ｆ　、Ａのグラ ジェントを用いて、ベックマン・ウルトラスフイア（Ｂ　ｅｃｌｖａｎＵ　１ｔ ｒａｓｐｈｅｒｅ”）　ＯＤ　Ｓ　）。
実施例９２ （３Ｓ）−Ｂｏｃ−バリル−４−メチル−３−アミノペンタン−２−オンの製造 Ｂｏａ−Ｌ−バリンＮ、Ｏ−ジメチルアミドａ）ジメチルヒドロキシルアミン・ 塩酸塩（３，９１ｇ、４０ミリモル）をＣＨｔＣＱｔ２５ｐｒＱに溶解し、０° Ｃに冷却した。トリエチルアミン（４，１４ｇ、４０ミリモル）を添加して、濃 い懸濁液を得、これを室温まで温めた。
Ｂｏａ−Ｌ−バリン（８，６８９，４０ミリモル）をＴＨＦ５Ｑｘ（ｌおよびｃ Ｈ，Ｃｃｔ１８０祿に溶解し、−２０°Ｃに冷却した。Ｎ−メチルピペリジン（ ４，８８＋ｆｆ、４０ミリモル）を添加し、次いで、クロロギ酸エチル（４，３ ４９，４０ミリモル）を添加した。５分後、ジメチルヒドロキシルアミン溶液を 添加し、反応物を室温まで温めたｅ３時間後、反応混合物をＩＮ　ＨＣ（！（２ Ｘ１００ｚ□、ＩＮ　Ｎａ０Ｈ（２Ｘ１００！ので洗浄し、Ｎａ、ＳＯ２で乾燥 させ、革発させて、無色油状物とし、これをさらなる精製を行わずに用いた。
３　（Ｓ　）−４−メチル−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノベンクン− ２−オン ｂ）Ｂｏａ−Ｌ−バリンＮ１０−ジメチルアミド（２，６ｙ、１０ミリモル）を ジエチルエーテル３０＝（に溶解し、ジエチルエーテルに入れた臭化メチルマグ ネシウムの３Ｍ溶液Ｉ　Ｌ：（（５１ミリモル）に滴下した。反応混合物を室温 で３時間撹拌し、次いで、氷水中に注ぎ、１ＮＨｃｉ！でｐＨ２に酸性化し、酢 酸エチル（３Ｘ　５０ｘ□で抽出した。抽出物をＮａｔＳＯ，で乾燥させ１．層 線して無色油状物にし、これを、２％メタノール／ＣＨ，ＣＱ２を用いてシリカ ゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物１．７４９を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ０．８２　（３Ｈ，ｄ）、　１．０５　（３Ｇｌ、 　ｄ）、　１．４５　（９Ｈ，ｓ）、　２．２（３Ｈ，ｓ）　４．３　ｆＩＨ， ｍｌ、　５．２５　（ＬＨ，ｂｒ、ｄ）。
（３Ｓ）−Ｂｏａ−バリル−４−メチル−３−アミ／ペンタン−２−オン Ｃ）室温で３０分間、４−メチル−３（Ｓ）−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ ノベンタン−２−オンを４ＮＨＣＱ／ジオキザントー緒に撹拌し、高真空下で濃 縮し、次いで、ＣＨ，Ｃｊ２か占数回蒸発させて、残存するＨＣＣを除去した。
得ろれた塩酸塩をＣＨ、ＣＣ，ｔ：溶解し、１当量のトリエチルアミンで中和し た。次いで、Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（１当量）およびジシクロへキシルカルボジイ ミド（１当量）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌し１こ。反応混合物を濾過し 、ＩＮ　Ｎ　ａ　２　ＣＯｙで洗浄し、ＮａｔＳＯ，で乾燥させ１．層線して、 徂ジペプチドを得て、次いで、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精 製した。
（４Ｓ、５Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアラニル−アラニル−（６−フェニ ル−５−アミノ−４−ヒドロキシ−ヘキサノイル）−バリル−（４−メチル−３ （Ｓ）−アミノペンタン−２−オン）ｄ）室温で３０分間、実施例９２（ｃ）の 化合物を４ＮＨＣＩ２／ジオキサンで処理し、高真空下で濃縮し、ｃＨ，ＣＱｔ から数回蒸発させて、残存するＨＣｌ２を除去し、（３Ｓ）バリル−４−メチル −３−アミノペンタン−２−オン・塩酸塩を得た。実施例８９の製造方法におい てバリンイソブチルアミンをこの化合物に代えて、標記化合物を得た。
実施例９３ （Ｏ３）Ｂｏａ−５−アミ／−６−フェニル−トランス−ヘキサ−３−エン酸の 製造 モノメチル　トランス−３−ヘキセン酸ａ）ジアザルド（Ｄ　１ａｚａｌｄ”） （２１、４９，１００ミリモル）をエーテルに溶解し、６５°Ｃで、ＫＯＨ（５ ９）、水（８ｊｌＱ）およびエーテル（２５ｘ□からなる溶液に滴下した。得ら れたジアゾメタンを、直接、β−トランス−ヒドロムコン酸（１０ｇ、６９ミリ モル）の溶液中に希釈しに。該溶液を蒸発させ、残留物を、２％酢酸／クロロホ ルムを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、 所望の生成物１．２４９を得た。
Ｎ！’Ｒ（ＣＤＣユ３）：　δ　１０．８５　　（ＩＨ，ｓ）、　　５．７５　 　（２Ｈ，ｍ）、　　３．６８　　＋３Ｈ，ｓＬ３．２３　（４Ｈ，ｍ）。
６−（２−オキソ−４−（フェニルメチル）−３−オキサゾリジニル）−トラン ス−ヘキサ−３−エン酸（４Ｓ）−メチルｂ）ＴＨＦ　　５ＱｘＱにト’）ｘｆ ｈ７ミン（ｌ、４２；７ｊ、１０．２ミＩＪモル）と−緒にモノメチル　トラン ス−３−ヘキセン酸（１，２４ｇ、７．８モル）を溶解し、−７８°Ｃまで冷却 した。塩化ピバロイル（１゜ｏ６二ｇ、８．６ミリモル）を添加し、反応物を一 ７８°Ｃで１５分間撹拌し、次いで、０°Ｃまで４５分間温め１：：ＴＨＦ　　 ３０２ｉ２ｅ（Ｓ）−ベンジルオキサゾリジノン（２，５９，１４゜１ミリモル ）を溶解し、アルゴン下で一７８°Ｃまで冷却した。ブチルリチウム（ヘキサン 中２．５Ｍの５．６＝Ｑ＞をゆっ（りと添加し、該混合物を５分間撹拌した。上 記で得た混合無水物を−７８６０まで冷却し、リチオ化オキサゾリジノンをカニ ユーレを介して添加した。
反応物を一７８°Ｃで１５分間撹拌し、次いで、室温まで１．５時間温めた。反 応物をＩＭ　ＮａＨ３Ｏ４１００１１２で急冷し、減圧下、ＴＨＦを除去した。
水性残留物をＣＨ，Ｃ４）、で抽出し、合わせた抽出物を０．２５Ｍ　ＮａＨ３ Ｏ４で洗浄し、”、、１ｇ５ＯＪで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、３ ０％酢酸エテル／ヘキサン中シリカゲル上でフラノシニクロマトグラフィーによ って精製して、所望の生成物１．４０９を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ、　ｍ／２３１８　（Ｍ＋Ｈ）”。
６−（２−オキソ−４−（フェニルメチル）−３−オキサゾリジニル）−５−（ フェニルメチル）−トランス−ヘキサ−３−エンａ（４Ｓ。
５Ｓ）−メチル Ｃ）実施例９３（ｂ）から得たオキサシリジノン（３，９ミリモル）をＴＨＦ　 　５ＱｘＱに溶解し、−７８°Ｃまで冷却した。カリウムへキサメチルジシラジ ドＣＴＨＦ中０．３Ｍの’；’、ｓｉｃ、　３．９ミリモル）を添加し、該混合 物を一７８°Ｃで１５分間撹拌した。臭化ベンジル（０，９３ｍ（！、７．８ミ リモル）を添加し、混合物を室温まで温め、−晩撹拌した。反応混合物を濃縮し 、残留物を、２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いる重力クロマトグラフィーによ って精製し、所望の生成物０．３８９（および５（Ｒ）異性体０．０９９）を得 た。
（３Ｈ，ｍｌ　４．０５　＋２Ｈ，ｍｌ、　３．６０　＋３８．　ｓｌ、　３． ０　（７８，ｍｌ。
ＥＡＢ−ＭＳ：　ｍ／ｚ　４０８　　（Ｍ＋Ｈ）　　。
５−（フェニルメチル）−トランス−ヘキサ−３−エンＦ（（５Ｓ）−モノメチ ル ｄ）ＴＨＦ　　１３．９＝Ｃおよび水４．６ＪＴ（に実施例９３（ｃ）のアル牛 ル化オキサゾリジノン（０，３８９，０，９３ミリモル）をＲＱし、Ｏ″Ｃまで 冷却した。過酸化水素（３０％溶液の０．６３：、Ｃ）を添加し、次いで、水酸 化リチウム（７８，１Ｍｇ、２当量）を添加した。ｏ′Ｃで３０分間撹拌した後 、１．５Ｍ　ＮａｔＳ　Ｏｓ　４．５Ｍ（ｌを添加して反応物を急冷した。減圧 下、ＴＨＦを除去し、ＮａＨＣＯｓによって水溶液のｐＨを１０に調節し、酢酸 エチルおよびエーテルで洗浄した。
次いで、ＩＭＨＣ（によってｐＨを１に下げ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を 合わせて、Ｎ　ａ　Ｉ　Ｓ　Ｏ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。２ ％酢酸：クロ叱ｔルムを用いてシリカゲル上でフラ。
シュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物５０．．９を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ９．４３　（１１，ｓ）、　７．２５　（ＳＨ，ｍ ｌ、　５．６４　（２Ｈ，ｍｌ、　３．６５（３Ｈ，ｓ）、　３．０５　（５Ｈ ，ｍ）。
（５Ｓ）−モノメチル３−（フェニルメチル）−トランス−ヘキサ−３−エンア ミド ｅ）実施例９３（ｄ）のカルホン酸（５０＝９．０．２ミリモル）をトルエン３ 二Ｃに溶解Ｌ　、−〇“Ｃまで冷却し１こ。トリエチルアミン（２８、：Ｑ、０ ．２ミリモル）を添加し、次いで、クロロギ酸エチル（１６６Ｃ３０，２ミリモ ル）を添加した。−５°Ｃで１時間撹拌した後、該溶液中にアンモニアを通気し 、次いで、室温まで温め、２日間撹拌した。該溶液を蒸発させて、残留物を酢酸 エチルに溶解し、０．５ＭＸａＨＣ○、で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。該 溶媒を蒸発させて、所望の生成物５０２９を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ７．２５　（５Ｈ，ｍｌ、　５．８４　＋２Ｈ，ｍ ｌ、　３．６８４３Ｈ，ｓ）、　３．０（５Ｈ，ｆｆ１ｌ。
５−アミノ−６−フェニル−トランス−へキサ−３−エン酸（５Ｓ）−メチル ｆ）実施例９３（ｅ）のカルボ牛ジアミドをアセトニトリル−水（４：ｌ）に溶 解し、１．１−ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードソベンゼン（１，５当量 ）を添加し、反応物を、完了するまで室温で撹拌した。反応混合物を１ＮＨｃｅ でｐＨ２に酸性化し、エーテルで洗浄した。次いで、水溶液のｐＨを１ＮＮａＯ Ｈで１０ｉ：調節し、生成物を酢酸エチルで抽出し几、該抽出物をＮ　ａ　２　 Ｓ　Ｏ４で乾曝させ、蒸発させて、所望の生成物を得た。
５−ｔ−プチルオキジカルボニルアミノ−６−フェニル−トランス−ヘキサ−３ −エン酸（５Ｓ）−メチルｇ）ＤＭＦにトリエチルアミン（３当量）と−緒に実 施例９３（ｆ）の化合物を溶解した。ジーｔ−プチルジカルボナート（３当ｊｌ ）を添加し、室温で一晩、反応を進めた。減圧下で溶媒を除去し、生成物をシリ カゲル上でフラノシニクロマトグラフィ−（＝よって精製した。
（５Ｓ　）　−Ｂｏｃ−５−アミノ−６−フェニル−トランス−ヘキサー３−エ ン酸 ｈ）１：１　　ジオキサン：　ＩＮ　Ｎａ０Ｈ（ｌ当ｆｉＮａＯＨ）に実施例９ ３（ｇ）の化合物を溶解し、反応が完了するまで室温で撹拌した。
ＩＮ　ＨＣ（！で溶液を酸性化し、酢酸エチルで抽出して、所望の生成物を得た 。
実施例９４ （５Ｓ）−アラニル−アラニル−（５−アミ／−５−フェニル−トランス−ヘキ サ−３−エノイル）−バリル−バリンアミドの製造実施例１の常法に従って、保 護ペプチジル樹脂（５Ｓ　）　ＢＯＣ−Ａｌａ−Ａｌａ−（５−アミノ−６−フ ェニル−トランス−ヘキサー３−エノイル）　−Ｖａｌ　−Ｖａｌ　−Ｂ　ＨＡ を製造した。０℃で１時間、無水液体ＨＦ１０ｆｆ（／アニソールｌＸＱで処理 することによって、ペプチジル樹脂を開裂および脱保護させた。真空下でＨＦを 除去した後、該樹脂をジエチルエーテルで洗浄し、風乾させ、氷酢酸２Ｘ５０ｘ １２で抽出し、これを凍結乾燥させて粗ペプチドを得た。溶離液として１０％酢 酸水溶液を用いてセファデックス（Ｓ　ｅｐｈａｄｅｘ”）　Ｇ　−１５上でゲ ル濾過によって粗生成物を精製した。
実施例９５ Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＮＨ，の製造０．５ミリモルスケー ルで通常の方法で保護ペプチジル樹脂Ｂｏａ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ（ＢｒＺ）−Ｐｒ ｏ−Ｖａｔ−＼’ａｌ−ＢＨＡｆ−製造し１こ。０°Ｃで１時間、無水液体ＨＦ で該樹脂からペプチドを開裂させたｃＨＦの除去後、該樹脂をエーテルで洗浄し 、風乾し、１０％ＨＯＡ　Ｃ３Ｘ３０＋Ｔｇで抽出した。ＨＯＡ　Ｃ抽出物を水 で希釈し、凍結乾燥させて、粗生成物１４５ｖｙを得た。該粗ペプチド（１００ ｚ９）を１％ＨＯＡｃに溶解させ、２．６　Ｘ　７０ｃ：セファデックス（Ｓ　 ｅｐｈａｄｅｘ”）Ｇ−１５カラム上で精製した。適切な画分を溜め、凍結乾燥 させて、精製した生成物８４．４Ｆ！９を得た。
ＨＰＬＣ：に’＝２．９３（”ミルトン　Ｐ　ＲＰ　−１（Ｈａｍｉｌｔｏｎ　 Ｐ　ＲＰ−ＩＲ）、５％ＣＨ，ＣＮ１０．１％Ｔ　Ｆ　Ａ〜４０％ＣＨ，ＣＮ／ Ｑ。
１％ＴＦＡ、１５分）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／Ｚ　　５９０（Ｍ−Ｈ）”。
実施例９６ Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２の製造前記と同様に して標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ：　ｋ’＝２．４７　（ハミルトン　Ｐ　ＲＰ　−１（Ｈａｍｉｌｔｏ ｎ　Ｐ　ＲＰ−１す、５％ＣＨ，ＣＮ１０．１％Ｔ　Ｆ　Ａ〜４０％ＣＨ，ＣＮ １０゜１％Ｔ　Ｆ　Ａ、１５分）。
λ１ｓ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ　　６６１　　（Ｍ−”Ｈ）”。
実施例９７ Ｓ　ｅｒ　−Ｇ　Ｉｎ　−Ａ　ｓｎ　−Ｔ　ｙｒ　−Ｐ　ｒｏ　−Ｖ　ａｌ　− Ｖ　ａｌの製造前記と同様にして標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ：　ｋ’＝２．８６（”ミルトン　Ｐ　ＲＰ　−１（Ｈａｍｉｌｔｏｎ 　Ｐ　ＲＰ−１”）、ｌＯ％ＣＨ，（、Ｎ１０．１％ＴＦＡ〜４０％ＣＨ，ＣＮ １０．１％ＴＦＡ、１５分）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ　　８０６（Ｍ÷Ｈ）°。
実施例９８ Ｓｅｔ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２の製造前記 と同様にして標記化合物を得た。
）ＩＰＬｃ　：　ｋ’＝３．３１（ハミルトン　Ｐ　ＲＰ　−１（Ｈａｍｉｌｔ ｏｎ　Ｐ　ＲＰ−Ｉ　Ｒ）、　Ｏ％ＣＨ３ｃ　Ｘ１０．１９’６Ｔ　Ｆ　Ａ〜４ ０　％ＣＨｓＣＸ１０　。
１％Ｔ　Ｆ　Ａ、１５分間）。
＼ＴＳ（ＦＡＢ）：　ｍ／ｚ　　７９３（Ｍ−”Ｈ）”。
アミノ酸分析：Ａｓｐｌ、０Ｏ１Ｓｅｒ０．７２、Ｇｌｕ　ｉ、０２、Ｐｒ。
０．９７、Ｖａｌ２．０１゜ 実施例９９ 、Ａｃ−３ｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＮＨ，の 製造前記と同様にして標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ：　ｋ’＝３．２７（”ミルトン　Ｐ　ＲＰ　−１（Ｈａｍｉｌｔｏｎ 　Ｐ　ＲＰ−１”）、５％ｃＨｓｃＮ１０．１％ＴＦＡ〜４０％ｃＨ，ｃＮｌｏ 。
１％ＴＦＡ、１５分）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ　　８３７（λｉ？Ｈ）”。
アミノ酸分析＋Ａｓｐ　１．００．Ｓｅｒ　Ｏ，７５、ＧＩｕｏ、９９、Ｐｒ。
０．９６、〜’ａｌ　　１．９０゜ 実施例１００ Ａｃ−３ｅ　ｒ　−Ｇ　Ｉ　ｎ−Ａｓ　ｎ−Ｔｙ　ｒ−Ｐ　ｒｏ−Ｖａ　１−　 Ｎ　Ｈｔの製造 前記と同様にして、標記化合物を得た。
ＭＳ　　（ＦＡＢ）：　　！Ｔｌ／Ｚ　７４Ｂ、７　　（Ｍ＋Ｈ）”ＨＰＬＣ： 　　　ｋ’　　−２，０８（Ｈａｍｉｌｔｏｎ　　ＰＲＰ−１”、　　５％　Ｃ Ｈ３ＣＮ１０．ＩＳ　　ＴＴＡ　　ｔｏ　　４０r ＣＨ３ＣＮ１０．１％　　ＴＥＡ、　　１５　　ｍｉｎ、）。
Ａｍ１ｎｏ　　Ａｃ１ｄ　　Ａｎａｌｙｓｉｓ：　　　入ｓｐ　　１．００．　 　Ｓｅｒ　　Ｏ，５５，Ｇｌｕ　　Ｏ，９８，Ｐｒｏ　　１D１９゜ Ｖａｌ　Ｏ，９５，Ｔｙｒ　Ｏ，９９゜実施例１０１ Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｖａ　ｌ−Ａｒｇ−ＮＨ，の 製造 前記と同様にして、標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ：　　ｋ’　−２，０４（Ｈａｍｉｌｔｏｎ　ＰＲＰ−１０，９ＣＨ３ ＣＮ／　０．１ＳＴｒ入　−４０％ＣＨ３ＣＮ／　０．１％　ＴＥ’Ａ、　　１ ５　ｍｉｎ、）ＭＳ　　（ＦＡＢ）：　　ｍＨｚ　９３２　　（Ｍ＋Ｈ）”７’ ｔノ　＠ｌｄ’ｋ　　　　　：　入ｓｐ　　１．８８．Ｇｌｕ　　Ｏ，９０，Ｅ ’ｒｏ　　Ｏ，７６、Ｖａｌ　　１．００゜Ｔｙｒ　Ｏ，３３，社ｇ　１０１． 　　　　・実施例１．０２ Ａｓｐ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−〜’ａｌ−＼’ａｌ−ＮＨ，の製造 前記と同様にして、標記化合物を得１：。
？、？ＬＣ：　　ｋ’　−２，４４（Ｈａｍｉｌｔｏｎ　ＰＲＰ−１０）５％　 ＣＨ３ＣＮ／　Ｏ，１％　ＴＦＡ　〜＜０％ＣＨ３ＣＮ／　Ｏ１１％ＴＴＡ、　 　１５　ｍｉｎ、ＩＭＳ　　（Ｅ’ＡＢ）：　　ｍＨｚ　８３３　　（Ｍ＋Ｈ１ ”ｒ＝）改凝／＊”Ｆ４〒　　　　　　：　　入ｓｐ　　２．００．Ｇｌｕ　　 Ｏ，９８，Ｐｒｏ　　Ｏ，９６，Ｖａｌ　　２．０４゜実施例１０３ Ａｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｓｅｔ−Ｇｉｎ−−Ａｓｒｌ−Ｔｙｒ−Ｐｒ。
Ｖ　ａ　ｌ　−Ｖ　ａ　ｌ　ＮＨｔの製造前記と同様にして、標記化合物を得た 。
実施例１０４ Ａｃ−Ａｌａ−Ｇｉｎ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＮＨ，の製 造 前記と同様にして、標記化合物を得た。
ＨＰＬ（：＝　　ｋ’　−４，４８’（Ｂｅｃｋｍａｎ　ｔ７１ｔｒａｓｐｈｅ ｒｅ■ＯＤＳ、　５％　Ｃ）！３ＣＮ／　Ｏ，］ＪＴＦλ　−４０％　ＣＨ３Ｃ Ｎ／　Ｏ，１％　ＴＴＡ、１５　ｍｉｎ、）実施例１０５ Ｄ−３ｅ　ｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｖａ　１−Ｖａ　ｌ　−ＮＨ ，の製造 前記と同様にして、標記化合物を得た。
ＴｒＡ　６７４０％　ＣＨ３ＣＮ／　　０．１％　ＴＥ”Ａ、　　１５　　ｗｉ ｎ、）ＭＳ　１ｒＡＢ）：　　ｍＨｚ　８０５　（Ｍ＋Ｈ）”７ミ）７＠漿＊１ ７　　　　　、　　　入ｓｐ　　１．００．　　Ｇｌｕ　　Ｏ，９９，Ｐｒｏ　 　１．１１．　　ＶａＬ　　Ｌ、ｓ９゜Ｔｙｒ　Ｏ，５７，Ｓｅｒ　Ｏ，６８゜ 実施例１０６ Ａｃ−Ｄ−５ｅ　ｒ　−Ｇ　Ｉ　ｙ−、Ａｓ　ｎ−Ｔｙ　ｒ−Ｐ　ｒ　ｏ−Ｖａ 　ｌ　−Ｖａ　Ｉ　−ＸＨ，の製造 前記と同様にして、（求肥化合物を得た。
ＨＰＬＣ：　　ｋ’　−４，１６（Ｂｅｃｋｒｎａｎ　Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ ”　ＯＤＳ、　９　Ｃ，’１３ＣＮ／　Ｏ，１ＳＴｒ入　　ハノ４０％　ＣＨ３ ＣＮ／　　Ｏ，１％　　ＴｒＡ、　　１５　　ｍｉｎ、）ＭＳ　ｆｆＡＢ）：　 　ｍＨｚ　８４７　（Ｍ＋Ｈ）”７　ミ　ノ　ｍ友’；？’Ｘｒ　　　：　　　 入ｓｐ　　１．００．　　Ｓｅｒ　　Ｏ，６７、Ｇｌｕ　　Ｏ，９９，Ｐｒｏ　 　Ｏ，！９３K Ｖａｌ　２．００．　　Ｔｙｒ　　Ｏ，３０゜実施例１０７ Ｓｅｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−＼°ａ１−ＮＨｔの製造 前記と同様にして、標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ：　　ｋ’　−３，９６（Ｂｅｃｋｍａｎυ１ｔｒａｓｐｈｅｒａ＠　 ＯＤＳ、　５％　ＣＨ３ＣＮ／　Ｏ，１ＳＴｒ入　ｓ、、４０％　ＣＨ３ＣＮ／ 　　Ｏ，ｉ％　　ＴＴＡ、　　１５　　ｗｉｎ、）ＭＳ　（Ｆ緬）：　　ｍＨｚ 　７７７　（８４１＞”了ミノ　ｖｔ＊ｔ　　　　：　入ｓｐ　１．０５．Ｓｅ ｒ　Ｏ，９１，Ｇｌｕ　１．００．　　入１ａ　１．０２゜Ｐｒｏ　　Ｏ，Ｂ６ ．　　Ｖａｌ　　１．０９．　　Ｔｙｒ　　Ｏ，６１゜実施例１０８ Ａｃ−ｓｅｒ−ｇｉｎ−ａｓｎ−ｔｙｒ−１０８Ａｃ−ｓｅｒ−１〜ＮＨ，の製 造 前記と同様にして、標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ：　　ｋ’　−３，８７（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ０ ００５．５４　ＣＨ３ＣＮ／　０．１ＳＴｒ入　　Ａ／　　４０％　　ＣＨ３Ｃ Ｎ／　　０．１％　τｒＡ、　　１５　　ｍｉｎ、）実施例１○９ Ａｃ−３ｅｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−〜７３１Ｖａｌ−Ａ　ｒ　ｇ 　−Ｎ　Ｈｔの製造 前記と同様にして、標記化合物を得た。
実施例１１０ Ａｃ−Ｓｅ　ｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｖａ　１−ｘＨ， の製造 前記と同様にして、標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ：　　ｋ’　＃　３．８３　（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｕｌｔｒａｓｐｈｅ： ｅ■００ｓ、　５％　ＣＨ３ＣＮ／　Ｏ，ｌｔ実施例１１１ Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−＼′ａ１−ＸＨ１の製造 前記と同様にして、標記化合物を得た。
！！ＰＬＣ：　　ｋ’　＝　３．３５　（Ｂｅｃｋｍａｎ　ｔｎセｚａｓｐｈｅ ｒｅ■ＯＤＳ、　５％　ＣＨ３ＣＮ／　０．１４？ＴＡ　　〜４０％　ＣＨ３Ｃ Ｎ／　　０．１％　ＴＦＡ、　　１５　　ｗｉｎ、）　　’ＭＳ　　（Ｅ’λＢ ）：　　　ｍ／ｚ　　８３５　　（Ｍ十Ｈ）”実施例１１２ Ａｃ−５ｅ　ｒ　−Ｇ　ｌ　ｎ　−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｔｙ　ｒ−Ｐ　ｒｏ−Ｌｙ　５ −Ｖａ　１−ＮＨ，の製造 前記と同様にして、標記化合物を得た。
実施例１１３ ＡＣ−Ｓｅ　ｔ−Ｇｌ　ｎ−Ａｓｎ−Ｔｕ　ｒ−Ｐｒｏ−ＮＨ：の製造前記と同 様にして、標記化合物を得た。
実施例１１４ Ａｃ−３ｅ　ｒ　−Ｇ　ｌ　ｎ−Ａｓｎ−Ｔｙ　ｒ−Ｐ　ｒｏ−ＶａＩ　−Ｖａ 　１−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−ＮＨｙの製造 前記と同様にして、標記化合物を得た。
実施例１１５ Ａｃ−３ｅ　ｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｖａ　Ｉ　−Ｖａ　１−Ｎ Ｈ，の製造 前記と同様にして、標記化合物ｆ：得た。
ＭＳ　（ｒＡＢ）：　　ｍ／ｚ　８３１　（Ｍ＋Ｈ）”ＨＰＬＣ：　　　　ｋ’ 　　−３，０２（Ｈａｍｉｌｔｏｎ　　ＰＲＰ−１’、　　　９’ＣＨ３ＣＮ１ ０．１％　　Ｔ！”Ａ　　〜、４０■ Ｃ”３ＣＮ１０．１％τｒλ、　１５　ｍｉｎ、）　。
実施例１２４ ９ｏｃ−Ｌ−バリン　インプロピルアミンの製造Ｂｏｃ−Ｌ−パリ／（０，５ｇ 、２．３ｍｍｏりをインプロピルアミン（０，３６ｍ１．４．６ｍｍｏ　ｌ）　 、ベンシトＩＪ　７ゾールー１−イルオキシトワス（ジメチルアミノ）−ホスフ ォニウム　へキサフルオロホスフェート（２，０３ｇ、４．６ｍｍｏ　ｌ）、Ｉ −ヒドロ牛ジベンゾトリアゾール（０，６２ｇ、４．６ｍｍｏ　Ｉ）およびジイ ソプロピルエチルアミド（１，２ｍｌ、６．９ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ　（，２ ５ｍＩ）に溶解した。反応液を室温で２時間撹拌し、蒸発乾固させ１為残渣を酢 酸エチルに溶解し、ｌ　Ｎ　　Ｎ　ａ　ＨＳＯ４、ｉＮ　　ＮａＨＣＯｚおよび 水て洗浄し、Ｎ　ａ　２　ｓＯａ上て乾填させ１こ。減圧下で溶媒を除去し、粗 生成物０．５３ｇを得た。生成物をシリカゲル上、２５％５ｉｅＯＨ／ＣＨＣｌ 、を用いるフラノシニクロマトグラフィーで精製し、精製生成物３５８ｍｇを得 た。
ＭＳ　（ＤＣ工）、　　ｍ／ｚ　　２５９　　（Ｍ＋Ｈ）”ＮＭＲ（ＣＤＣ１３ ）：δ０．９０　ｐｐｍ、　ｄ、　０．９８　ｐｐｍ　ｄ、　６Ｈ；　１．１６ 　ＰＰｍ１　ｄ、　６町１．３５　ｐｐｍ、　ｓ、　９Ｈ；　４．１　ｐｐｍ、 　ｄｄ、　ＩＭ；　５．２５　ｐｐｍ、　ｄ、　１１（；　６．１４　ｐｐｍ。
ｄ、　　ＩＨ。
実施例１１７ Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−＼’ａｌ　　Ｖａｌ　　：’；Ｈｔの製造前記と同様に して、標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ：　　ｋ’　−２，９６（Ｈａｍｉｌｔｏｎ　ＰＲＰ−１０，９ＣＨ３ ＣＮ／　Ｏ，１１１τｙ、ｑν４ＣｎＣＨ３ＣＮ／　０．１％τＦ’Ａ、　１５ 　ｍｉｎ’、）。
ＭＳ　　（ＦＡＢ）：　　　ｍ／ｚ　　５１８　　（Ｍ＋Ｈ）十実施例１１８ Ａｃ−Ａｒｇ−Ｓｅ　ｒ　−Ｇ　Ｉ　ｎ−Ａｓｎ−Ｔｙ　ｒ−Ｐ　ｒｏ−ＮＨｔ の製造 前記と同様にして、標記化合物を得た。
８５　（Ｅ’ＡＢ）：　　ｍ／ｚ　８７６　（Ｍ＋ｇ）”実施例１１９ Ａｃ−３ｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏの製造前記と同様にして、標記 化合物を得た。ごの化合物はさらに精製することなく、以下の実施例で用いた。
実施例１２０ Ａｃ−Ｓｅ　ｒ　−Ｇ　ｌ　ｎ−、Ａｓｎ−Ｔｙ　ｒ−Ｐｒｏ−Ｖａ　ｌ　−Ｈ Ｎ　ｉＰｒの製造 前言己と同様にして、標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ：　　　）ｃ’　　ｗｍ　　４．９７　　（Ｂｅｃｋｒ＋ａｎ　　υ１ ｔ＝ａｓｐｈｅ：ｅ■　００５．　５’ｌ　　ＣＨ３ＣＮ／@　Ｏ，コー τｒ入　＾Ｉ　４０４　　Ｃ：（３ＣＮ／　　０．１％　？ＴＡ、　　１５　　 ｍｉｎ、）ＭＳ　（ＴＡＢ）：　　ｍ／ｚ　７９０．５　（Ｍ＋Ｈ）”アミ）　 　員灸４ケ　ｆｉ丁　　　　　：　　　Ａｓｐ　　１．ＯＯｔ　　Ｓｅｒ　　Ｏ ，７２，Ｇｌｕ　　１．０２．　　Ｐｒｏ　　１．I３＃ Ｖａｌ　Ｏ，６５，Ｔｙｒ　Ｏ，８３゜実施例１２１ Ａｃ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｉ　Ｉｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−１，ｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌ） ’　　ＮＨｔの製造 前記と同様にして、標記化合物を得た。
ＨＰＬＣコ　　　ｋ’　　−３，８１’（Ｈａｒｎｉユｔｏｎ　　ＰＲＰ−１’ 、　　５％　ＣＨ３ＣＮ／’　　０．１％　ＴＦＡ　　−ｗ@　４０％ ７　’Ｈ＞　）　敞、Ｓ＠　　　　、　　　入ｓｐ　　１．００．　　Ｇｌｙ　 　１．０５．　　工１ｅ　　Ｏ，９１，Ｌｅｕ　　２．０ＢB Ｌｙｓ　Ｏ，９４，ｋｒｇ　１．０７．　Ｐｈｅ　１．２９゜実施例１２２ Ａｃ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−１１ｅ−Ｌｅｕ−（４°　ＮＯ，）Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａ ｓｐ−Ｇ　ｌ　ｙ−ＸＨｔの製造前記と同様にして、（求肥化合物を得た。
ＨＰＬＣ：　　ｋ’　＝　３．８７　　（Ｈａｍｉｌｔｏｎ　ＰＲＰ７１　　、 　５％　ＣＨ３ＣＮ／　Ｏ，１％　ＴｒＡ　４，４０翫ＣＭ３ＣＮ／　Ｏ，１％ 　ＴＦＡ、　　１５　ｍｉｎ、）実施例１２３ （４Ｓ、５５）−４−（ｔ−ブチルデメチルシロキシ）−５−（ｔ−ブトキシカ ルボニル）アミノ−６−フニニルヘキサン酸の製造（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボ ニルフェニルアラニン　Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド ａ）Ｏｒｇ、Ｓｙｎ、、６７．６９　（１９８８）の方法（＝従って標記化合物 を製造した。
［αコ　３６５−’−，３４°　　（ｃ＝１．　　エタノール）（６Ｓ）−５− オキソ−６−（ｔ−ブトキシカルボニル−７−フエニルヘブトー１−エン ｂ）４−ブロモ−１−ブテンのＭｇ化合物を用（Ｘ、実施ＰＩ　１　２　３ａ） の化合物から標記化合物を得た。
ｍｐニア４−７５°Ｃ コαコＤ＝−３６，８’　　（ｃ＝１．　　エタノール）（５Ｓ）−４−オキソ −５−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−６−フェニルヘキサン酸 Ｃ）実施例１２３　ｂ）の化合物をベンゼン、水および酢酸と撹拌し、テトラブ チルアンモニウムおよびＫ　Ｍ　ｎ　Ｏａを加え、標記化合物を得た。
［αコ　、＝−３６，１゜ （，５Ｓ）−４−オキソ−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−６−フェニ ルヘキサン酸ベンジルエステルｄ）１例１２３ｃンの化合物をジアジビシクロウ ンデセンおよびベンジルプロミドと反応さて標記化合物を得た。
ｍｐ：３５−８７．５℃ こαコー＝２７．８” （４Ｓ、　　５ｓ）−４−（Ｌ−ブテルジメチルンロ手７）−５−（ｔ−ブトキ シカルボニル）アミノ−６−フェニルへキサン酸ベンジルエステル ｅ）実施例１２３ｄ）の化合物をｔ−ブチルジメチルシリルクロリドと反応させ て標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ：　　Ｒ丁９．１８　ｍｉｎ　　（４５１ｓｏｍｅｒ）ｚ　　１２．２ 　ｍｉｎ　　（４Ｒｉｓｏｍｅｒ）　　（ＹＭＣＡやすン：」績艇ｘ、、＋＋し 　、　　１．０　ｍｌ／ｍ１ｎ）、（４Ｒ）：　（４５）−３：ｌ。
［ａ］ｏ　−−１４，４’ （４Ｓ、５Ｓ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキン）−５−（ｔ−）゛トキシ カルボニル）アミノ−６−フェニルヘキサン酸ｆ）実施例Ｌ２３ｅ）の化合物か を５％パラジウム−炭素還元して標記化合物を得た。
［α］。−−２４，７゜ 実施例１２４ （５Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアラニル−アラニル−（５−アミ／−５− フェニル−トランス−ヘキセン−３−工／イル）バリル−バリンアミドの製造 前記と同様にして、実施例９４の化合物から標記化合物を得に。
実施例１２５ （５Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアラニル−アラニル−（，５−アミ／−６ −フェニル−シス−３，４−ジヒドロキシ−ヘキサノイル）−バリル−バリンア ミドの製造 前記と同様にして、実施例１２５の化合物から標記化合物を得た。
実施例１２６ （４Ｓ、５Ｓ）−アラニルアラニル−（６−フェニル−５−アミノ−４−ヒドロ キシヘキサノイル）バリル−バリン前記と同様にして、（４Ｓ、５Ｓ）Ｂｏｃ− Ａｈａ−Ａｌａ−（６−フェニル−５−アミノ−４−ｔ−ブチルジメチルシロキ シヘキサノイル）−Ｖａ　］　−Ｖａ　ｌ−メリーフィールド樹脂から標記化合 物を得た。
実施例１２７ （４Ｓ、５Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアラニル−アラニル−（６−フェニ ル−５−アミノ−４−ヒドロキシヘキサノイル）バリル−バリン 実施例１２６の化合物から標記化合物を得た。
実施例１２８ （４５，５Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアラニル−アラニル−（６−フェニ ル−５−アミノ−４−ヒドロキシヘキサノイル）−バリル−バリル−（５−アミ ノペンチル）アミどの製造モノ−Ｂｏｃ−１，５−ジアミノペンクンａ）１．３ −ジアミノペンタンとジ−ｔ−ブチルジカーボネートから標記化合物を得た。
蒜ＭＲ（ＣＤＣユ３）：　６１．４３　　（１７Ｈ，ｂｒ、ｓ）、　　２．５３ −２．８３　　（２Ｈ，ｍ）、　　２．９０−３−１０　（２Ｈ−ｍ）　ｔ　４ ．８０−５．１０　（ｌ　Ｈｚ　ｂｙニーｓ）　−ＭＳ　　　（ＣＩ）：　　ｍ ／ｚ　　２３７　　　（Ｍ＋Ｃ１）二（４Ｓ、　　５　Ｓ）−ベンジルオキシカ ルボニルアラニル−アラニル−（６−フェニル−５−アミノ−４−ヒドロキシヘ キサノイル）バリル−バリル− ｂ）実施例１２８ａ）の化合物および実施例１２６の化合物がろ標記化合物を得 た。
実施例１２９ （４Ｓ、５Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアラニル−アラニル−（６−フェニ ル−５−アミノ−４−ヒドロキシヘキサメイル）−バリル−バリル−（５−グア ニジノペンチル）アミドの製造実施例１２８の化合物を○−メチルイソウレアと 反応させて標記化合物を得た。
実施例１３０ （４Ｓ、５Ｓ）−アラニル−アラニル−（６−フェニル−５−アミノ−４−ヒド ロキシヘキサノイル）−バリル−バリンアミドの製造前記と同様にして、（４Ｓ 、５Ｓ）−Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−（６−フェニル−５−アミノ−４−ｔ−ブ チルジメチルシロキシヘキサノイル）−Ｖａ　１−Ｖａ　ｌ　−ＢＨＡから標記 化合物を得た。
実施例１３１ （４Ｓ、５Ｓ）−アラニル−（６−フェニル−５−アミ／−４−ヒドロキンヘキ サノイル）バリル−バリンアミドの製造前記と同様にして、（４Ｓ、３Ｓ）Ｂｏ ｃ−Ａ　ｌ　ａ−（５−７ｚニル−５−アミノ−４−ｔ−ブチルジメチルシロキ シヘキサノイル）−Ｖａ　１−Ｖａ　Ｉ　−ＢＨＡから標記化合物を得た。
実施例１３２ （４Ｓ、５Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアラニル−アラニル−６−（フェニ ル−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシヘキサノイル）−バリル−バリン アミドの製造前記と同様にして、実施例１３０の化合物から標記化合物を得た。
実施例１３３ （４Ｓ、５Ｓ）−アラニルアラニル−（６−７エニルー５−アミノ−４−ヒドロ キシヘキサメイル）−バリンの製造前記と同様にして、（４Ｓ、５Ｓ）Ｂｏｃ− Ａｈａ−Ａｌａ−（６−フェニル−５−アミノ−４−ｔ−ブチルジメチルシロキ シヘキサノイル）−〜’ａｔ−メリーフィールド樹脂から標記化合物を得た。
実施例１３４ （４Ｓ、５Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアラニルアラニル−（６−フェニル −５−アミノ−４−ヒドロキシへ牛サメイル）−バリンの製造 前記と同様にして、実施例１３３の化合物から標記化合物を得た。
実施例１３５ （４Ｓ、５Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアラニルアラニル−６−（フェニル −５−アミノ−４−ヒドロキシヘキサノイル）−バリル−（１−アミノメチル− ２−メチル）プロピルアミドの製造カルボベンジルオキシ−し−バリノールａ） Ｌ−バリノールとベンジルクロロホルメートから標記化合物を得た。
１−フタロイルアミ７−２−カルボベンジルオキシ−３−メチブタン ｂ）実施例１３５ａ）の化合物かみ標記化合物を得た。
１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−カルボベンジルオキジアミノー３−メ チルブタン Ｃ）実施例１３５ｂ）の化合物かろ標記化合物を得た。
（４Ｓ、、５Ｓ）−ベンジルオキシカルボアラニル−アラニル−（６−フェニル −５−アミノ−４−ヒドロキシヘキサノイル）−バリル−（１−アミノメチル− ２−メチル）プロピルアミドｄ）実施例１３５ｃ）の化合物から標記化合物を得 た。
（４Ｓ、５Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアラニル−アラニル＝（６−フェニ ル−５−アミノ−４−ヒドロキシヘキサノイル）−バリル−（１−アミノメチル −２−メチルンブロピルアミドｅ）実施例１３５ｄ）の化合物かる標記化合物を 得た。
実施例１３６ （２Ｒ，５Ｓ）−２−（フェニルメチル）−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ −６−フェニルヘキサ−３−エン酸の製造２　（Ｓ）　−ｔ−フトキンカルポニ ルアミノー３−フェニルプロパツール ａ）Ｂｏｃ−Ｌ−ファラエンおよびエチルクロロホルメートを反応させて標記化 合物を得る。
（２Ｓ）−１−（メチルスルホニル）オキシ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ ノ−３−フェニルプロパンｂ）実ｍ例１３６ａ）の化合物およびメタンスルホニ ルクロリドを反応させて標記化合物を得る。
（２Ｓ）−１−フェニルチオー２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニ ルプロパン Ｃ）チオフェノールとナトリウムメトキシドを反応させ、これにさらに実施例１ ３６ｂ）の化合物を反応させて標記化合物を得る。
（２Ｓ）−１−（ベンゼンスルホニル）−２−ｔ−ブト牛ジカルボニルアミノー ３−フェニルプロパン ｄ）実施例１３６ｃ）の化合物およびｍ−クロロ過安息香酸を反応させて標記化 合物を得る。
（４Ｒ）−（２−オキソ−４−（フェニルメチル）−３−オキサゾリジニル）− ２−（フェニルメチル）−５−メチルベント−３−エノエート ｆ）実施例９３Ｃ）の方法に従い、実施例１３６ｅ）の化合物かみ標記化合物を 得る。
（２Ｒ）−２−（フェニルメチル）−５−メチルベント−３−エン−１−オール ｇ）実施例１３６　ｆ）の化合物をＬｉＡＩＨ，で処理して標記化合物を得る。
（２Ｒ）−１−（テトラヒドロピラニル）オキシー２−（フェニルメチル）−５ −メチル−３−ペンテンｈ）実施例１３６（ｇ）の化合物ジヒドロピランおよび ピリジニウムｐ−）ルエンスルフォネートで処理して標記化合物を得る。
（２Ｓ）−２−（フェニルメチル）−３−テトラヒドロピラニルオキシプロピオ ンアルデヒド ｉ）実施例１３６ｈ）をオゾンで処理して標記化合物を得る。
（２Ｒ，５Ｓ）−１−（テトラヒドロピラニル）オキンー２−（フェニルメチル ）５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フェニルヘキサ−３−エン ｊ）　実ｍ例１３６　ｈ）の化合物をメチル−リチウム、ついで、シトをスルホ ンジアニオンに変え、リン酸水素ニナトリウムおよびナトリウムアマルガムで処 理して、標記化合物を得る。
（２Ｒ，５Ｓ）−２−（フェニルメチル）−５−ｔ−ブト牛ジカルボニルアミノ −６−フェニルヘキサ−３−エン酸ｋ）実施例１３６ｊ）の化合物をジョーンズ 試薬で処理して標記化合物を得る。
実施例１３７ （２Ｒ，５Ｓ）−アラニルアラニル−２−（２−（フェニルメチル）−５−アミ ノ−６−フェニル−トランス−ヘキサー３−エノイル）−バリル−バリンアミド の製造 前記と同様にして製造した樹脂担持保護誘導体から標記化合物を得る。
実施例１３８ （２Ｒ，５Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアラニルアラニル−（２−（フェニ ルメチル）−５−アミノ−６−フェニル−トランス−ヘキサー３−エノイル）〜 バリル−バリンアミドの製造実ｍ例１３７の化合物をＮ−（ベンジルオキシカル ボニルオキシ）スクシンイミドと反応させて標記化合物を得る。
実施例１３９ （６Ｓ）−６−（ｔ−ブト牛ジカルボニル）アミノ−７−フェニル−５−オキソ −へブタン酸の製造 実施例１２の方法を用い、ただし、４−ブロモ−１−ブテンの代わりに５−プロ モーｌ−ペンテンを用いて標記化合物を得る。
実施ＩＰＩ　１９．３４．７６．７７．７８．８８および１３５の方法を用いて 、以下の化合物を得る。
ａ）（５Ｓ、６Ｓ）−６−（カルボベンジルオキシ−アラニルアラニル）アミ７ −ツーフェニル−５−ヒドロキシ−（１−オキソ）へブチル−バリル　バリンメ チルエステルｂ）（５３，６Ｓ）−６−（カルボベンジルオキシ−アラニル）ア ミノ−７−フェニル−５−ヒドロキシ−（１−オキシ）ヘプチル−バリル　バリ ンメチルエステル ｃ）（５Ｓ、６Ｓ）−６−（カルボベンジルオ牛シーアラニルアラニル）アミノ −７−フェニル−５−ヒドロキシ−（１−オキシ）へブチル−バリル　バリンア ミド ｄ）（５Ｓ、６Ｓ）−６−（カルボベンジルオキシ−アラニル）アミノ−７−フ ェニル−５−ヒドロキシ−（１−オキシ）へブチル−バリル　バリンアミド ｅ）（５Ｓ、６Ｓ）−６−（カルボベンジルオキシ−アラニルアラニル）アミノ −７−フェニル−５−ヒドロキシ−（１−オキソ）へブチル−バリル　バリノー ル ｆ）（５Ｓ、６Ｓ）−６−（カルボヘンシルオキシ−“ｒう＝ル）アミノ−７− フェニル−５−ヒドロキシ−（１−オキソ）へブチル−バリル　バリノール ｇ）（５Ｓ、６Ｓ）−６−（カルボベンジルオキシ−アラニルアラニル）アミノ −７−フェニル−５−ヒドロキシ−（１−オキソ）ヘプチル−バリル　バリン− （（Ｓ）ｌ−アミノ−３−メチルブチル−２−）アミド ｈ）（５３，６Ｓ）−６−（カルボベンジルオキシ−アラニル）アミノ−７−フ ェニル−５−ヒドロ牛シー（１−オキシ）へブチル−バリル　バリン−（（Ｓ） −１−アミノ−３−メチルブチル−２−）アミド。
実施例１４０ 実施例１５１の方法により、（２Ｒ，，５Ｓ）−２−メチル−５−（１−ブトキ シカルボニル）アミノ−６−フェニル−４−オキソ−ヘキサン酸を製造し、実施 例１９．３４．７６．７７．７８．８８および１３５の方法により、以下の化合 物を得る。
ａ）（２Ｒ，，４Ｓ、５Ｓ）−５−（カルボベンジルオ＋シー７ラニルアラニル ）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−メチル−（１−オキシ）へキシ ル−バリル　バリンメチルエステルｂ）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−５−（カルボベ ンジルオキソ−アラニルアラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２ −メチル−（１−オキソ）ヘキシル−バリル　バリン７ミドｃ）（２Ｒ，４３， ５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシ−アラニルアラニル）アミノ−６−フェニ ル−４−ヒドロキシ−２−メチル−（１−オキソ）へキシル−バリル　バリノー ルｅ）（２Ｒ，４Ｓ、３Ｓ）−５（カルボベンジルオキシ−アラニル）アミノ− ６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−メチル−（１−オキソ）ヘキシル−バリル 　バリノールｆ）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシーアラニ ルアラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−メチル−（１−オキ ソ）へキシル−バリル　バリン−（（Ｓ）−１−アミノ−３−メチルブチル−２ −）アミドｇ）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシ−アラニル ）アミド−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−メチル＝（１−オキソ）へキシ ル−バリル　バリン−（（Ｓ）−１−アミノ−３−メチルブチル−２−）アミド ｈ）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−５−（カルポベンジルオキシーアラニルアラニル） アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−メチ／ｌ／−（１−オキソ）へキ シル−バリル　バリンり（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシー アラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−メチル−（１−オキシ ）へキシル−バリル　バリン。
実施例１４１ （２Ｒ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−６− フェニル−４−オキソ−へ牛サン酸の製造実施例１５１の方法に従い、ただし、 ３−ブロモ−２−メチル−１−ベンジルオキシプロパンの代わりに３−ブロモ− ２−フェニルメチル−１−ベンジルオキシプロパンを用い、標記化合物を得る。
標記化合物を用い、実施例１９．３４．７６．７７．７８．８８および１３５の 方法に従い、以下の化合物を得る。
ａ）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシ−アラニルアラニル） アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（１−オキソ）へキシ ル−バリル　バリンメチルエステルｂ）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−５−（カルボベ ンジルτキシー５−アラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベ ンジル−（１−オキシ）ヘキシル−バリル　バリンメチルエステルｃ）（２Ｒ， ４Ｓ、５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシ−アラニルアラニル）アミノ−６− フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（１−オキソ）ヘキシル−バリル　 バリンアミドｄ）（２Ｒ，４Ｓ、　　５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシーア ラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（１−オキソ ）ヘキシル−バリル　バリンアミドｅ）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−５−（カルボヘ ンジルオキシーアラニルアラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２ −ベンジル−（ｌ−オキソ）へキシル−バリル　バリノールｆ）（２Ｒ，４Ｓ、 ５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシ−アラニル）アミノ−６−フェニル−４− ヒドロキシ−２−ベンジル−（ｌ−オキシ）へキシル−バリル　バリ／−ルｇ） （２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシ−アラニルアラニル）アミ ノ−６−フェニル−４−ヒドロキン−２−ベンジル−（１−オキソ）へキンルー バリル　バリン−（（Ｓ）−１−アミノ−３−メチルブチル−２−）アミドｈ） （２Ｒ，４Ｓ、　　５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシ−アラニル）アミノ− ６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（１−オキシ）へキシル−バリ ル　バリン−（（Ｓ）　−１−アミノ−３−メチルブチル−２−）アミド ｆ）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）　−５−（カルボベンジルオキシ−アラニルアラニル ）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（１−オキソ）へキ シル−バリル　バリンｊ）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシ −アラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（１−オ キソ）へキシル−バリル　バリン。
実施例１４２ （３ＲＳ、５Ｓ）−３−インブチル−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ− ６−フェニル−４−オキソ−ヘキサン酸の製造４−ヒドロキシ−６−メチル−へ ブドーｌ−エンａ）イソブチルアルデヒドをアリルマグネシウムプロミドと反応 させて標記化合物を得る。
４−ブロモ−６−メチルヘプト−１−エンｂ）実施例１４２ａ）の化合物をメシ ルクロリドおよびトリエチルアミンで処理してメシレートを得る。これをＬｉＢ ｒで処理して標記化合物を得る。
（３Ｒ３，５Ｓ）−３−インブチル−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ− ６−フェニル−４−オキシ−ヘキサン酸Ｃ）実施例１２の方法を用い、ただし、 ４−ブロモ−１−ブテンの代わりに４−ブロモ−６−メテルーヘブトーｌ−エン を用いて標記化合物を得る。
実施例１９．３４．７６．７７および７８の方法に従い、以下の化合物を得る。
ａ　１）（３ＳＲ，４Ｓ、５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシ−アラニルアラ ニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−３−インブチル−（１−オキシ ）へ牛シルーバリル　バリンメチルエステル ｂｌ）（３ＳＲ，４Ｓ、　　５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキ７−アラニル） アミ／−６−フェニル−４−ヒドロキシ−３−インブチル−（１−オキソ）へキ シル−バリル　バリンメチルエステルＣ１）（３ＳＲ，４３，，５Ｓ）−５−（ カルボヘンシルオキシ−アラニルアラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロ キシ−３−インブチル−（１−オキソ）ヘキシル−バリル　バリンアミドｄｌ） （３ＳＲ，４Ｓ、３Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシ−アラニル）アミノ−６ −フェニル−４−ヒドロキシ−３−イソブチル−（１−１キソ）へキシル−バリ ル　バリンアルデヒド。
実施例１４３ （３ＲＳ、５Ｓ）−３−メチル−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−６− フェニル−４−オキソ−へ牛サン酸の製造実施例１４２の方法を用い、ただし、 インブチルアルデヒドをアセトアルデヒドに代えて、標記化合物を得る。
実施例１９．３４．７６．７７および７８の方法を用いて以下の化合物を得る。
ａ）（３ＳＲ，４Ｓ、、５Ｓ）−５−（カルボヘンンルｔ＋シー７ラニルアラニ ル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−３−メチル−（１−オキソ）へキ シル−バリル　バリンメチルエステルｂ）（３ＳＲ，４Ｓ、　　５Ｓ）−５−（ カルボベンジルオキシ−アラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−３ −メチル−（１−オキソ）へキシル−バリル　バリンメチルエステルｃ）（３Ｓ Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−５（カルボベンジルオキシ−アラニルアラニル）アミノ−６ −フェニル−４−ヒドロキシ−３−メチル−（１−オキソ）ヘキシル−バリル　 バリンアミドｄ）（３ＳＲ，４Ｓ、　　５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシ− アラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−３−メチル−（１−オキソ ）ヘキシル−バリル　バリンアミド。
実施例１４４ （３ＲＳ、　　５Ｓ）−３−ベンジル−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ −６−フェニル−４−オキソ−ヘキサン酸の製造実施例１４２の方法を用い、た だし、インブチルアルデヒドに代えてフェニルアセトアルデヒドを用い、標記化 合物を得る。
実施例１９．３４．７６．７７および７８の方法を用いて、以下の化合物を得る 。
ａ）（３ＳＲ，４Ｓ、５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシ−アラニルアラニル ）アミ７−６−フェニル−４−ヒドロキシ−３−ベンジル−（１−オキソ）へキ シル−バリル　バリンメチルエステルｂ）（３ＳＲ，４，Ｓ、　　５Ｓ）−５− （カルボベンンルオキシーアラニル）アミ／−６−フェニル−４−ヒドロキシ− ３−ベンジル−（１−オキソ）へキシル−バリル　バリンメチルエステルｃ）（ ３ＳＲ１４Ｓ、、ｌ５）−５−（カルボベンジルオキシ−アラニルアラニル ンジル−（１−オキソ）ヘキンルーバリル　バリンアミドｄ）（３ＳＲ，４Ｓ， ５Ｓ）−５−　（カルボベンジルオキシ−アラニル）アミノ−６−フェニル−４ −ヒドロキシ−３−ベンジル−（１−オキソ）へ牛シルーバリル　バリンアミド 。
実施例１４５ （、５Ｓ）−５−　（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−フェニル−４−オ キソ−ペンタン酸の製造 実施例１２の方法を用い、ただし、Ｂｏｃ−フェニルアラニンに代えて、Ｂｏｃ −フェニルグリシンを用い、標記化合物を得る。
実施例３４、７６、７７および７８の方法を用い、以下の化合物を得る。
ａ）（５３．４Ｓ）　　５　　（カルボベンジルオキシーアラニルアラニル）ア ミノ−５−フェニル−４−ヒドロキシ−（１−オキソ）ペンチル−バリル　バリ ンメチルエステルｂ）（５Ｓ，４Ｓ）−５−　（カルボベンジルオキシ−アラニ ル）アミノ−５−フェニル−４−ヒドロキシ−（１−オキシ）ベンチルーバ！Ｊ 　／ｌ，　　バリンメチルエステル。
実施例１４６ （５Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−７−フェニル−４−オキソ −へブタン酸の製造 Ｗ絶倒１２の方法に従い、真だし、Ｂｏｃ−フェニルアラニンに代えてＢｏＣ− ホモフェニルアラニンを用い、標記化合物を得る。
実施例３４、７６、７７および７８の方法を用い、以下の化合物を得る。
ａ）（４Ｓ，５Ｓ）　−５−　（カルボベンジルオキシ−アラニルアラニル）ア ミノ−７−フェニル−４−ヒドロキシ−（１−オキソ）へフチルーバリル　バリ ンメチルエステルｂ）（４Ｓ，５Ｓ）　−５−　（カルボベンジルオキシ−アラ ニル）アミノ−７−７エニルー４−ヒドロキシ−（１−オキソ）ヘプチル−　バ リル　バリンメチルエステル。
実施例１４７ （５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシアラニル）アミノ−４−ヒドロキシ−１ −オキソ−６−フェニル−ベキ／ルーバリン　イソブチルアミドの製造 （５Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシ）アミ／−１．４−ジオキシ−６−フェニルへ牛 シルーバリン　イソブチルアミドａ）実施例１２ｂ）の化合物およびＮＭＭをイ ンブチリルクロロホルメートで処理する。これをＬ−バリンイソブチルアミドと 反応古せ、標記化合物を得る。
（５３）−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−１−オキソ−６ −フエニルーヘキジルーバリン　イソブチルアミドｂ）実施例１４７ａ）の化合 物をＮａＢＨ，で還元して標記化合物を得る。
（５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロ牛シー１−オキソ−６−フェニル−へキジル ーバワン　イソブチルアミドＣ）実施例１４７ｂ）の化合物から標記化合物を得 る。
（，５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシアラニル）アミノ−４−ヒドロキシ− １−オキソ−６−フエニルーヘキジルーバリン　イソブチルアミド ｃｌ）Ｃｂｚ−アラニンをインブチリルクロロホルメートで処理し、これと実施 例１４７Ｃ）の化合物を反応させて標記化合物を得る。
実施例１４８ （５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシアラニルアラニル）アミノ−４−ヒドロ キシ−１−オキソ−６−フェニルヘキサン　バリンイソブチルアミド 実ｍ例１４７ｄ）と同様にして、Ｃｂｚ−アラニンに代えてｃｂＺ−アラニルア ラニンを用いて標記化合物を得る。
実施例１４９ ５−（ミリスチリル）アミノ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−６−フェニル−へ キシル　バリン　イソブチルアミド実施例１４７ｃ）の化合物を無水ミリスチン 酸で処理して標記化合物を得る。
実施例１５０ ５−（ステアリル）アミノ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−６−フェニル−ヘキ シル　バリン　イソブチルアミドの製造無水ミリスチン酸に代えて無水ステアリ ン酸を用い、前記と同様にして標記化合物を得る。
実施例１５１ ５−（カルボベンジルオキシアラニル）アミン−４−ヒドロキシ−２−メチル− １−オキソ−６−フエニルーヘキシルバリル　バリンメチルエステルの製造 ５−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−オキソ−２−メチル−６−フェニ ル−１−ベンジルオキシ　ヘキサンａ）実施例１２ａ）の方法に従い、ただし、 ４−ブロモ−１−ブテンに代えて、３−ブロモ−２−メチル−１−ベンジルオキ シ−プロパン（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、３０．３７４、（１９８７））を用い 、標記化合物を得る。
５−　（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−オキンー２−メチルー１−ヒド ロキシ−６−フェニルヘキサンｂ）実施例１５１ａ）の化合物を水素添加分解し て標記化合物を得る。
５−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−オキソ−２−メチル−６−フェニ ルヘキサン酸 Ｃ）実施例１５１ｂ）の化合物を（ｎ−Ｂｕ）、ＮＢ　ｒおよびＫＭ　ｎ　Ｏａ で処理して標記化合物を得る。
５−（カルボベンジルオキシアラニル）アミノ−４−ヒドロ牛シーｉ−オキソ− ６−フニニルーへ牛シルバリル　バリンメチルエステル ｄ）実施例３５ａ）の方法に従い、実施例１５１ｃ）の化合物をバリルバリンメ チルエステルとカップリングさせ、得られたケトンをＮａＢＨ，で還元し、実施 例３５ｃ）の方法でアミノ基を脱保護し、実施例７２ａ）の方法でＣｂｚ−アラ ニンとカップリングさせて標記化合物を得る。
実施例１５２ ７−メチル−５−（カルボベンジルオキソアラニルアラニル）アミノ−３，４− ジヒドロキシ−２−フェニルメチル−１−オキソ−オクチル　バリン　イソブチ ルアミド ７−メチル−４，５−○−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−インプロピリデン −３−ヒドロキシ−２−フェニルメチル−オクタン酸ベンジルエステル ａ”）２．２−ジメチル−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−イソプロピル −５−ホルミル−１，３−オキサゾリジン（Ｊ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、３０， ９７６　（１９８７））をリチオ−ベンジル−３−フェニルプロピオネートと反 応させて標記化合物を得る。
７−メチル−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ／−３，４−ジオキンイソプ ロピリデン−２−フェニルメチル−オクタン酸ベンジルエステル ｂ）実施例１５２ａ）の化合物をカンファー−スルホン酸で処理して標記化合物 を得る。
７−メチル−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３，４−シオキシイソブ ロビリデン−２−フニニルメチルーオクタン酸Ｃ）実施例１５２ｂ）の化合物を パラジウム触媒を用いて水素添加し、標記化合物を得る。
７−メチル−５−（ｔ−ブトキシアミノ）−３，４−ジオキシ−インプロピリデ ン−２−フェニルメチル−１−オキソ−オクチルバリンイソブチルアミド ｄ）実施例８７ａ）の方法に従い、実施例１５２ｃ）の化合物を用い、標記化合 物を得る。
７−メチル−５−アミノ−３，４−ジヒドロキシ−２−フェニルメチル−１−オ キソ−オクチル　バリン　イソブチルアミド塩酸塩ｅ）実施例１４７ｃ）と同様 にして、実施例１５２ｄ）の化合物から標記化合物を得る。
７−メチル−５−（カルボベンジルオキシアラニル）アミノ−３゜４−ジヒドロ キシ−２−フェニルメチル−１−オキソ−オクチルバリン　イソブチルアミド ｆ）実施例１４７ｄ）の方法と同様にして、実施例１５２ｅ）の化合物から標記 化合物を得る。
実施例１５３ （４Ｓ、５Ｓ）−５−（アラニルアラニル）アミノ−４−ヒドロキシ−１−オキ ソ−６−（４−ヒドロキシフェニル）へキシル−バリル　バリノール （４Ｓ、５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキソ−アラニルアラニル）アミ／−４ −ヒドロキシ−１−オキソ−６−（４−ベンジルオキシフェニル）へ牛シルーバ リル　バリンａ）実施例７２ａ）の化合物をＫＯＨで処理して標記化合物を得る 。
（４Ｓ、５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシーアラニルアラニル）アミノ−４ −ヒドロキシ−１−オキソ−６−（４−ベンジルオキシフェニル）−へキシル− バリル　バリノールｂ）実施例１５３ａ）の化合物をボランメチルサルファイド で処理して標記化合物を得る。
（４Ｓ、５Ｓ）　　　５　　　（アラニルアラニル）アミノ−４−ヒドロ牛シー １−オキソ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−へキシル−バリル　バリノール Ｃ）実施例１５３’ｂ）の化合物をパラジウム触媒で水素添加して標記化合物を 得る。
実施例１５４ ４−メチル−３−［５−（アラニルアラニル）アミノ−４−ヒドロキシ−１−オ キソ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−へ牛シルーバリルコアミノペンタン− ２−オンの製造４−メチル−３−［５−（カルボベンジルオキシーアラニルアラ ニル）アミノ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−６−（４−ベンジルオキシフェニ ル）へ牛シルーバリル〕アミ／−ペンタン−２−オンａ）実施例１５３ａ）の化 合物をオキサリルクロリドで処理し、ついでシアツメタンで処理して標記化合物 を得る。
４−メチル−３−［５−（アラニルアラニル）アミノ−４−ヒドロキシ−１−オ キソ−６−（４−ヒドロキシフェニル）へキンル−バリルニアミ／ベンクンー２ −オン ｂ）実施例１５４ａ）の化合物をパラジウム触媒で水素添加して標記化合物を得 る。
実施例１５５ Ａｃ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｖａ　Ｉ　 −Ｖａ　ｌ　−ＮＨ，の製造実施例１の方法と同様にして、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ　（ ＢｒＺ）に代えて、Ｂｏｃ−Ｐｈｅを用いて標記化合物を得る。
実施例１５６ 実施例５８の方法を用いてＢｏｃ−Ａｌａに代えてＢｏｃ−Ｈｉｓ　（Ｔｏｓ） 　、Ｂｏｃ−〜’ａｌ、Ｂｏｃ−１１ｅ、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃ１ｚ）　、Ｂｏｃ −５ｅ　ｒ　（Ｂｚ　Ｉ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ　（ＴＯＳ）またはＢｏｃ−Ｘ １ｅｔを用いて以下の化合物を得る。
Ｈｉｓ−５ｅｒ−Ｇｌｎ−人５ｎ−Ｔｙｒ−Ｅ’ｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｎ−ＮＦ２ ；Ｖａｌ−５ｅｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＮＦ２ 　；工１ｅ−５ｅ；−Ｇユｎ−Ａｓｎ−τｙ＝−ｐ＝ｒ：＋−ｖ６ユーＶａニー Ｎ！４２；Ｌｙｓ−５ａｙ−Ｇｉｎ−λｓｎ−τｙニー？：ｏ−ＶＢ１−Ｖａニ ーＮＨ２；、　　　　　　　　　　　　Ｄ−）ｒｇ−５ｅｘ−ＧＬｎ−Ａｓｎ− Ｔｙｘ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＶａニーＮＨ２；５ｅｒ−５ｅｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ− Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−ｖａｘ−Ｖａｌ−ＮＦ２；Ｍｅｔ−５ｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ− Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−ＶａニーＶａニーＮＸ２実施例１５７ 実施例３９の操作に従って、以下の化合物を得る。
Ａｃ−５ｅニーＧ１ｎ−人ｓｒ＋−Ｔｙｒ−Ｅ’ｒｏ−ＶａニーＡｌａ−ＮＦ２ ；入ｃ−５ｅｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＦ２； 入ｃ−５ｅｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−工１ｅ−ＮＨ２；入 ｃ−５ｅｗ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−ＮＦ２；実施 例１５８ 実施例３９の操作に従って、以下の化合物を得仏Ａｃ−５ａｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｈ −Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−人Ｌａ−Ｖａｌ−ＮＨ２；Ａｃ−５ｅｒ−Ｇｉｎ−人ｓ＊− Ｔｙｒ−Ｐｒｃｉ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−ＮＦ２；入ｃ−５ｅｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ− Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−１１ｅ−Ｖａｌ−ＮＦ２；入ｃ−５ａｒ−Ｇｉｎ−人５ｎ−Ｔ ｙｒ−Ｈｅｒｏ−人ｒｇ−Ｖａｌ−ＮＨ２゜Ａｃ−５ｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔ ｙｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ＝Ｖａｌ−ＮＦ２　；Ａｃ−５ｅｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−τ ｙｒ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−Ｖａｌ−Ｎ）１２実杷例１５９ 実施ＰＪ４０の操作に従って、以下のｆと合物を得る２ＡＣ−５ｅｒ−λユａ− Ｈ１Ｓ−Ｔｙｒ−？ｒｏ−Ｖａ１−Ｖｓ＝ｌ−ＮＨ２；λｅ−５ｅニーλ１ａ− Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−ＶａニーＶａｌ−ＮＦ、２；Ａｃ−５ｅニーＡｌａ− Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−：’ｒｏ−ＶａニーＶａｌ−ＮＨ２；入ｃ−５ａｒ−Ａｌａ− Ｔｂｒ−Ｔｙｒ−Ｆ’ｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＮＦ２；λｃ−５ｅｒ−Ａｌａ− Ｇｌ、ｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＮＦ２実施例１６０ （５Ｓ、４Ｒ３）−５−（ｔ−ブトキシカルボニル−セリルアラニルアラニル） アミノ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−６−フニニルへキシル−バリル　ハＩＩ ンノ製造 実施例３４ｄ）の化合物を炭酸カリウムで処理し、障記ｆヒ含物を得る。
実施例１６１ （３３，４Ｒ３）−５−［（ｔ−ブトキ／カルボニル−セリルアラニルアラニル ）−アミノニー４−ヒドロキン−１−寸キソー６−フエニルヘキジルーバリル　 バリン−ジエチルアミドの製；蓄実絶倒１６０の化合物をＮ−メチルモルホリン 、ついでイソブチルクＣ！ロホルメートで処理し、ジエチルアミンと反応させて 標記化合物を得る。
同様にして、ジエチルアミンに代えてｎ−ブチルアミンを用い、（５Ｓ、４ＲＳ ）−５−Ｃ（ｔ−ブト牛ジカルボニルーセリルアラニルアラニル）アミノコ−４ −ヒドロキン−１−オキソ−６−フェニルへ牛シルーバリル　バリンブチルアミ ドラ得ル。
実施例１６２ （５Ｓ、４Ｒ３）　−５−［（ｔ−ブト牛ジカルボニルーセリルアラニルアラニ ル）アミノ−［４−ヒドロキシ−１−オヰンー６−７ェニルヘキシル　バリン− インブチルアミド（５３，４Ｒ３）−５−Ｅ（ｔ−ブトキシカルボニル−セリル アラニルアラニル）アミノＣ−４−ヒドロ牛シーＩ・−オキソ−６−フェニルヘ キシル　バリンメチルエステル ａ）実施％Ｊ３４の方法を用い、バリル　バリンメチルエステルに代えてバリン メチルエステルを用い、標記化合物を得る。
（５Ｓ、４Ｒ３）−５−：（ｔ−ブトキシカルボニル−セリルアラニルアラニル ）アミノ［−４−ヒドロキシ−１−オキソ−６−フェニルヘキシル　バリン ｂ）実施例１６０の方法を用い、実施例１６２ａ）の化合物から標記化合物を得 る。
（５Ｓ、４Ｒ３）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル−セリルアラニルアラニル ）アミノ［−４−ヒドロキシ−１−オキソ−６−フェニルヘキシル　バリンイソ ブチルアミドＣ）実施例１．６１の方法を用い、実施例１６２ｂ）の化合物から 標記化合物を得る。
実施例１６３ リポソーム投与単位組成物 ホスファチジルコリン（１，４ｇ）およびホスファチジルグリセロール（０，６ ｇ）をクロロホルム溶媒中、２０％メタノール（３００ｍｌ）に溶解し、蒸発乾 固させる。ペプチドの溶液（リン酸緩衝生理食塩水２００ｍ１中、３０ｍｇ）を この乾燥リン脂質フィルムに加え、室温で１−２時間平衡させる。生成したリポ ソーム分子ｄ液をかきまぜ、均一に混合する。得られた懸濁液を０．２μポリカ ーボネートフイルターを５回通過させて押し出し、サイズ分布を均一にする。要 すれば、懸濁液を透析または超遠心して非カプセル化ペプチドを除去する。
実施例１６４ リポソーム投与単位組成物 ビーカー中、コレステロール（４９ｍｇ）およびオレイン！　（０゜３５８　ｇ ）を６５°Ｃで２０−３０分間加温する。この１度を保持しながら、リン脂質（ １ｇ）をゆっくりと加え、オレイン酸による濡れを確実に完了させる。アルギニ ン（水３．３７ｇ中、０．２２ｇ）を４０°Ｃで少しずつ加え、よく混合してス ラリーとする。混合を４０′Ｃで続ける。１週間平衡させた後、ペプチド（１５ ０ｍｇ）をよく１昆合してゲルとする。要すれば、酢酸でｐＨを７．０に調整す る。
かきまぜながらリン酸化緩衝生理食塩水（ｐＨ７，４）を少しずつ加え、１ｍｌ 当たりリポソームゲル２００ｍｇの濃度とする。リポソームは自然に形成する。
この方法により５ｇのリポソーム懸濁液を製造する。ｖＡ単単投投与単位リポソ ーム懸濁液１ｇである。
実施例１６５ 非経口用投与単位組成物 本発明のペプチド２５ｍｇを含有する製剤をつぎのようにして製造する。
ペプチド２５ｍｇを蒸留水１５ｍ！に溶解する。この溶液を無菌条件下、２５ｍ １マルチ投与量アンプルに濾過し、凍結乾燥する。
静脈内または筋肉内注射ように、この粉末を５％デ牛ストロース水溶液（Ｄ５Ｗ ）２０ｍｌで復元する。投与量は注射量によって決定される。この溶液は他の投 与法、例えば、ＥＶ点滴ように瓶またはバッグに入れるのにも適している。
実施例１６６ 経口用投与単位組成物 ペプチド３５ｍｇを乳糖７．５ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｍｇと混 合し、粉砕し、得られた粉末をスクリーンに通し、ハードゼラチンカプセルに入 れ、経口投与用のカプセル剤を製造する。
以上、本発明の詳細な説明したが、これらは具体例であり、本発明はこれに限定 されるものではなく、これらの全ての変形も本発明範囲のものである。
国際調査報告

Claims (61)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式（Ｉ）： Ａ−Ｂ−（Ｑ）ａ−（Ｃ）ｂ−（Ｄ）−Ｍ−（Ｗ）ｄ−（Ｘ）ｅ−Ｙ−Ｚ（Ｉ） ［式中、ＡはＢｏｃＮＨ、ＣｂｚＮＨ、Ｈ、Ｒ′Ｒ′′Ｎ、Ｒ′′ＣＯＮＲ′ま たはＤｎｓＮＨ、あるいは、ａ、ｂおよびｃがＯで、Ｙが共有結合の場合、Ａは Ｈ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｒ′′またはＲ′′ＣＯ：Ｂは１以上のＤまたはＬ−アミ ノ酸、β−アミノ酸または共有結ＣおよびＤは同一または異なって、Ｇｌｘ、Ａ ｓｘ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｌｙ，Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅ ｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、ＭｅｔまたはＨｉｓ； ＱはＤまたはＬ−アミノ酸で、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、Ｃｙｓ、Ａｒ ｇまたはＡｌａ； ＷはＰｒｏまたはΔ３−デヒドロ−Ｐｒｏ；ＸはＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅ ｕ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、ＧｌｘまたはＡｓｘ； Ｙは１以上のＤまたはＬ−アミノ酸または共有結合；ＺはＣＯ２Ｒ′′、ＣＯＮ Ｒ′Ｒ′′′′、ＣＯＲ′、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＲ′Ｒ′′′′またはＨある いはｄおよびｅが０でＹが共有結合の場合、ＺはＯＲ′′′′またはＮＲ′Ｒ′ ′′′；ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅは各独立して０またはｌ、ただし、ｃおよびｅ は同時に０とはならない； ＭはＣｈａ、Ｐｈｅ（４′Ｒａ）または−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２−；ここに、Ｒ１は 独立して、Ｃ１−５Ａｌｋ、（ＣＨ、）ｎＳＣ１−５Ａｌｋ、（ＣＨ２）ｎＯＣ １−５Ａｌｋ、（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｍＣ６Ｈ ４−Ｒａ； Ｒａはハロゲン、ＯＲ′、ＮＯ２、ＮＨ２またはＨ；（ＣＨ２）ｎ−，ＣＨＲ３ （ＣＨ２）ｍＣＯ−，ＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＯ−，ＣＨＲ３ＣＨＲ３，（ＣＨ２） ｍＣＯ−，ＣＨＲ３ＣＨＲ３，ＣＨＲ１（ＣＨ２）ｍＣＯ−，ＣＨＲ３ＣＨＲ１ ＣＨＲ′（ＣＨ２）ｍＣＯ−，ＣＨＲ３ＣＨＲ′ＣＨＲ１（ＣＨ２）ｍＣＯ−， ＣＯＣＲ１ＣＨＲ′（ＣＨ２）ｍＣＯ−，ＣＯＣＦ２ＣＲ′Ｒ′′（ＣＨ２）ｍ ＣＯ−，ＣＯＣＦ２（ＣＨ２）ｍＣＯ−，ＣＨ＝ＣＲ′ＣＨＲ′′（ＣＨ２）ｍ ＣＯ−，ＣＯＣＨ＝ＣＲ′（ＣＨ２）ｍＣＯ−，ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＣＨＲ′（Ｃ Ｈ２）ｍＣＯ−，ＣＨ２ＮＲ′ＣＨＲ′′（ＣＨ２）ｍＣＯ−，Ｐ＝Ｏ（ＯＲ′ ）（ＣＨ２）ｍＣＯ−，（ＣＨ２）ｎ−，ＣＨＲ３（ＣＨ２）ｍＣＯ−，ＣＯ（ ＣＨ２）ｍＣＯ−，ＣＨＲ３ＣＨＲ３，（ＣＨ２）ｍＣＯ−，ＣＨＲ３ＣＨＲ３ ，ＣＨＲ１（ＣＨ２）ｍＣＯ−，ＣＨＲ３ＣＨＲ１ＣＨＲ′（ＣＨ２）ｍＣＯ− ，ＣＨＲ３ＣＨＲ′ＣＨＲ１（ＣＨ２）ｍＣＯ−，ＣＯＣＲ１ＣＨＲ′（ＣＨ２ ）ｍＣＯ−，ＣＯＣＦ２ＣＲ′Ｒ′′（ＣＨ２）ｍＣＯ−，ＣＯＣＦ２（ＣＨ２ ）ｍＣＯ−，ＣＨ＝ＣＲ′ＣＨＲ′′（ＣＨ２）ｍＣＯ−，ＣＯＣＨ＝ＣＲ′（ ＣＨ２）ｍＣＯ−，ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＣＨＲ′（ＣＨ２）ｍＣＯ−，ＣＨ２ＮＲ ′ＣＨＲ′′（ＣＨ２）ｍＣＯ−，Ｐ＝Ｏ（ＯＲ′）（ＣＨ２）ｍＣＯ−，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学 式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式 、表等があります▼；Ｒ３およびＲ３′は各独立して、ＯＨ、ＨまたはＮＨ２： Ｒ４はＯＨ、Ｈ、ＮＨ２または＝Ｏ； ｍは独立して０、１、２または３； ｎは独立１または２； ｐは０、１または２； Ｒ′はＨまたはＣ１−５Ａｌｋ； Ｒ′′はＨまたはＣ１−１６Ａｌｋ； Ｒ′′′′はＣ１−５Ａｌｋ、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ５ 、（ＣＨ２）ｎＣ５Ｈ４Ｎ、（ＣＨ２）ｎ〇Ｈ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２または（Ｃ Ｈ２）ｎＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２ を意味する。］ で示されるペプチドまたはその医薬上許容される塩。
  2. ２．ＢがＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａ１、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｍｅｔ、Ｈｉｓ、 Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｘ、Ａｓｘ、Ｃｙｓ、ＳｅｒおよびＴｈｒからなる群から 選ばれる１または２個のＤまたはＬ−アミノ酸あるいは共有結合である請求項１ 記載のペプチド。
  3. ３．ＹがＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｖａ１、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、 Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｃｙｓ、ＧｌｘおよびＡｓｘからなる群から選ばれる１−３個 のＤまたはＬ−アミノ酸あるいは共有結合である請求項１記載のペプチド。
  4. ４．ＢがＡｌａ、β−Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａ１、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｈｉ ｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｘ、Ａｓｘ、Ｃｙｓ、ＳｅｒまたはＴｈｒからなる群 から選ばれる１または２個のＤまたはＬ−アミノ酸あるいは共有結合で、ＱがＳ ｅｒ、Ｔｈｒ、ＡｓｐおよびＨｉｓからなる群から選ばれるＤまたはＬ−アミノ 酸である請求項３記載のペプチド。
  5. ５．ＤがＧｌｘ、Ａｓｘ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａ ｌおよびＭｅｔからなる群から選ばれる請求項４記載のペプチド。
  6. ６．ＹがＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ａｓｘ、ＡｒｇおよびＶａｌからな る群から選ばれるアミノ酸または共有結合である請求項５記載のペプチド。
  7. ７．Ｍが−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２−である請求項６記載のペプチド。
  8. ８．ｄが０である請求項７記載のペプチド。
  9. ９．Ｒ１がＣＨ２Ｃ６Ｈ４−Ｒａ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ１１またはＣ１−５Ａｌｋであ る請求項８記載のペプチド。
  10. １０．Ｒ２が ＣＨＲ３ＣＨＲ３′（ＣＨ２）ｍＣＯ−，ＣＨＲ３ＣＨＲ３′ＣＨＲ１ＣＯ−， ＣＨＲ３ＣＨＲ１ＣＨＲ′ＣＯ−，ＣＨＲ３（ＣＨ２）ｍＣＯ−，ＣＯ（ＣＨ２ ）ｍＣＯ−，ＣＯＣＲ１ＣＨＲ′（ＣＨ２）ｍＣＯ−，ＣＨＲ３ＣＦ２（ＣＨ２ ）ｍＣＯ−，−ＣＯＣＦ２（ＣＨ２）ｍＣＯ−，Ｐ＝Ｏ（ＯＲ′）（ＣＨ２）ｍ ＣＯ−，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります ▼または▲数式、化学式、表等があります▼である請求項９記載のペプチド。
  11. １１．Ｂが共有結合である請求項１０記載のペプチド。
  12. １２．ＣおよびＤがＧｌｎ、ＡｓｎおよびＡｌａからなる群から選ばれる請求項 １１記載のペプチド。
  13. １３．ＱがＳｅｒおよびＴｈｒからなる群から選ばれるＤまたはＬ−アミノ酸で ある請求項１２記載のペプチド。
  14. １４．ＸおよびＹがＶａｌである請求項１３記載のペプチド。
  15. １５．ＣがＧｌｎでＤがＡｓｎである請求項１４記載のペプチド。
  16. １６．ＣおよびＤがＡｌａである請求項１４記載のペプチド。
  17. １７．Ｍが（４′Ｒａ）Ｐｈｅである請求項５記載のペプチド。
  18. １８．ＸおよびＹの少なくとも１つがＶａｌである請求項１７記載のペプチド。
  19. １９．アセチル−セリルグルタミニルアスパラギニルチロシルプロリルバリルバ リンアミド； アセチル−セリルアラニルアラニルチロシルプロリルバリルバリンアミド；また は アセチル−アルギニルアラニルセリルグルタミニルアスパラギニルチロシルプロ リルバリルバリンアミドである請求項１８記載のペプチド。
  20. ２０．Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５Ｒａである請求項１１記載のペプチド。
  21. ２１．５−（カルボベンジルオキシ−アラニルアラニル）アミノ−６−フェニル −４−ヒドロキシ−（１−オキソ）ヘキシルーバリルバリノール； カルボベンジルオキシ−アラニル−（３−ヒドロキシ−５−アミノ−６−フェニ ル）ヘキサノイル−バリル−（４−アミノメチル）ピリジン； ５−（カルボベンジルオキシアラニルアラニル）アミノ−４−ヒドロキシ−６− フェニル（１−オキソ）ヘキシルーバリンイソプチルアミド； ２−（アセチル−セリルグルタミニルアスパラギニル）アミノ−３−フェニルプ ロピループロリルバリルバリンアミド；２−（セリルグルタミニルアスパラギニ ル）アミノ−３−フェニルプロピルプロリルバリルバリンアミド；４−（アセチ ル−セリルグルタミニルアスパラギニル）アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソ −５−フェニルペンチルプロリルバリルバリンアミド； ４−（アセチル−セリルグルタミニルアスパラギニル）アミノ−３−ヒドロキシ −１−オキソ−５−フェニルペンチルバリルバリンアミド；または ４−（セリルグルタミニルアスパラギニル）アミノ−３−（Ｓ）−ヒドロキシ− １−オキソ−５−フェニルペンチルバリルバリンアミド； およびその医薬上許容される塩である請求項２０記載のペプチド。
  22. ２２．２−（（２−（ｔ−プトキシカルボニル−セリルアラニルアラニル）アミ ノ−１−オキソ−３−フェニルプロピル）シクロペンチルカルボニルバリルメチ ルエステル：２−（２−（セリルアラニルアラニル）アミノ−１−オキソ−３− フェニルプロピル）シクロペンチルカルボニルバリルバリンメチルエステル； ２−（２−（ｔ−プトキシカルボニル−セリルアラニルアラニル）アミノ−１− ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）シクロペンチルカルボニルバリルバリンメ チルエステル；２−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−２−（セリルアラニルア ラニル）アミノプロピル）シクロペンチルカルボニルバリルバリンメチルエステ ル： ２−（（１−メトキシ−１−（２−フェニル−１−（ｔ−プトキシカルボニル− セリルアラニルアラニル）アミノ）エチル）ホスフィニル）シクロペンチルカル ボニル−バリルバリンメチルエステル２−（（１−ヒドロキシ−１−（２−フェ ニル−１−（セリルアラニルアラニル）アミノ）エチル）ホスフィニル）シクロ ペンチルカルボニル−バリルバリンメチルエステル；５−（ｔ−プトキシカルボ ニル−セリルアラニルアラニル）アミノ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−６−フ ェニルヘキシルーバリルバリンメチルエステル： ５−（ｔ−プトキシカルボニル−セリルアラニルアラニル）アミノ−４−ヒドロ キシ−１−オキソ−６−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキシルーバリルバリンメ チルエステル；４−（ｔ−プトキシカルボニル−セリルアラニルアラニル）アミ ノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−５−フェニルペンチル −バリルバリンメチルエステル；４−（セリルアラニルアラニル）アミノ−２， ２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−５−フェニルペンチル−バリル バリンメチルエステル； ４−（セリルアラニルアラニル）アミノ−２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキ ソ−５−フェニルペンチル−バリルバリンメチルエステル； ５−（ｔ−プトキシカルボニルセリルアラニルアラニル）アミノ−４−ヒドロキ シ−６−（４−ヒドロキシ）フェニル−１−オキソヘキシルーバリルアミド ５−（（カルボベンジルオキシ−Ｄ−セリル）アラニルアラニル）アミノ−４− ヒドロキシ−１−オキソ−６−フェニルヘキシルーバリルバリンメチルエステル ； ５−（（Ｄ−セリル）アラニルアラニル）アミノ−４−ヒドロキシ−１−オキソ −６−フェニルヘキシルーバリルバリンメチルエステル； ５−（ｔ−プトキシカルボニルセリルアラニルアラニル）アミノ−６−（４−ヒ ドロキシ）フェニル−４−ヒドロキシ−１−オキソーヘキシルーバリルバリン； ５−（セリルアラニルアラニル）アミノ−６−（４−ヒドロキシ）フェニル−４ −ヒドロキシ−１−オキソ−ヘキシルーバリルバリン；または ２−（（１−ヒドロキシ−２−（セリルアラニルアラニル）アミノ−３−シクロ ヘキシル）プロピルシクロペンクンカルボニル−バリルバリンメチルエステルも しくはそのカルボキシアミド；およびその医薬上許容される塩である請求項２０ 記載のペプチド。
  23. ２３．（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−（１−ヒドロキシ−３−フェニ ル−２−（セリルアラニルアラニル）アミノプロピル）シクロペンチルカルボニ ルバリルバリンメチルエステルおよびその医薬上許容される塩である請求項２２ 記載のペプチド。
  24. ２４．ａが０である請求項１１記載のペプチド。
  25. ２５．Ｒ２が−ＣＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−である請求項２４記載のペプチド。
  26. ２６．ｂが０である請求項２４記載のペプチド。
  27. ２７．Ｙが共有結合である請求項２４記載のペプチド。
  28. ２８．ＤがＡｌａおよびＸがＶａｌである請求項２５記載のペプチド。
  29. ２９．ｃが０である請求項２６記載のペプチド。
  30. ３０．（４ＲＳ，５Ｓ）−５−（（ｔ−プトキシカルボニル）イソロイシル）ア ミノ−７−メチル−４−ヒドロキシ−１−オキソ−オクチル−ロイシルーアスパ ラギン酸メチルエステル；（４ＲＳ，５Ｓ）−５−（（ｔ−プトキシカルボニル ）イソロイシル）アミノ−７−メチル−４−ヒドロキシ−１−オキソ−オクチル ーロイシル−（０−ベンジル）アスパラギン酸メチルエステル：（４Ｓ，５Ｓ） −５−（カルボベンジルオキシアラニル）アミノ−４−ヒドロキシ−１−オキソ −６−フェニルヘキシルーバリルバリンメチルエステル： （４Ｓ，５Ｓ）−５−（アラニル）アミノ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−６− フェニルヘキシルーバリルバリンメチルエステル； （４Ｓ，５Ｓ）−５−（ｔ−プトキシカルボニルアラニル）アミノ−４−ヒドロ キシ−１−オキソ−６−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキシルーバリルバリンメ チルエステル：または（４Ｓ，５Ｓ）−５−アラニルアミノ−４−ヒドロキシ− １−オキソ６−（４−ヒドロキシフェニル）−ヘキシルーバリルバリンメチルエ ステル； およびそれらの医薬上許容される塩である請求項２６記載のペプチド。
  31. ３１．ｅが０である請求項２７記載のペプチド。
  32. ３２．（４Ｓ，５Ｓ）−５−（メトキシカルボニル−アラニルアラニル）アミノ −６−フェニル−４−ヒドロキシ−１−オキソ−ヘキシルーバリルバリン； （４Ｓ，５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシアラニルアラニル）アミノ−６− フェニル−４−ヒドロキシ−１−オキソ−ヘキシルーバリルバリン （４Ｓ，５Ｓ）−５−（アラニルアラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロ キシ−１−オキソ−ヘキシルーバリルバリン；（４Ｓ，５Ｓ）−５−（アラニル アラニル）アミノ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−６−（４−ヒドロキシフェニ ル）ヘキシルーバリルバリンメチルエステル； （４Ｓ，５Ｓ）−５−［（カルボベンジルオキシ−β−アラニル）アラニル］ア ミノ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−６−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキシル ーバリルバリンメチルエステル；（４Ｓ，５Ｓ）−５−［（β−アラニル）アラ ニル〕アミノ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−６−（４−ヒドロキシフェニル） ヘキシルーバリルバリンメチルエステル； （４Ｓ，５Ｓ）−５−（アラニルアラニル）アミノ−４−ヒドロキシ−１−オキ ソ−６−シクロヘキシルーヘキシルーバリルバリンメチルエステル： （４Ｓ，５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシアラニルアラニル）アミノ−４− ヒドロキシ−１−オキソ−６−フコニルヘキシルーバリルバリンメチルエステル ；または （４Ｓ，５Ｓ）−５−（アラニルアラニル）アミノ−４−ヒドロキシ−１−オキ ソ−６−フェニルヘキシルーバリルバリンメチルエステルもしくはそのカルボキ シアミド；およびその医薬上許容される塩である請求項２８記載のペプチド。
  33. ３３．（４ＲＳ，５Ｓ）−５−アミノ−６−（４−ヒドロキシ）フェニル−４− ヒドロキシ−１−オキソ−ヘキシルーバリルバリンベンジルエステル： （１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−アミノ−３− シクロヘキシル）プロピル）シクロペンタンカルボニル−バリルバリンメチルエ ステル： （４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−６−フェニルヘキ シルーバリルバリンメチルエステル；または（４Ｓ，５Ｓ）−５−（ｔ−プトキ シカルボニル）アミノ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−６−フェニルヘキシルー バリルバリンメチルエステルもしくはそのカルボキシアミド；およびその医薬上 許容される塩である請求項２９記載のペプチド。
  34. ３４．（４Ｓ，５Ｓ）−５−（アラニル）アミノ−４−ヒドロキシ−１−オキソ −６−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキシルーバリルバリンメチルエステルおよ びその医薬上許容される塩である請求項３０記載のペプチド。
  35. ３５．（４Ｓ，５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシアラニル）アミノ−４−ヒ ドロキシ−１−オキソ−６−フェニルヘキシルバリルバリンメチルエステルであ る請求項３０記載のペプチド。
  36. ３６．（４Ｓ，５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシアラニルアラニル）アミノ −４−ヒドロキシ−１−オキソ−６−フェニルヘキシルーバリルバリンメチルエ ステルである請求項３２記載のペプチド。
  37. ３７．（４Ｓ，５Ｓ）−５−（アラニルアラニル）アミノ−４−ヒドロキシ−１ −オキソ−６−フエニルヘキシルーバリルバリンメチルエステルおよびその医薬 上許容される塩である請求項３２記載のペプチド。
  38. ３８．請求項９記載のペプチドおよび医薬上許容される担体からなる医薬組成物 。
  39. ３９．請求項９記載のペプチドおよびリボソーム担体からなる医薬組成物。
  40. ４０．請求項９記載のペプチド、アジドチミジンおよび医薬上許容される担体か らなる医薬組成物。
  41. ４１．請求項２０記載のペプチドおよび医薬上許容される担体からなる医薬組成 物。
  42. ４２．請求項２２記載のペプチドおよび医薬上許容される担体からなる医薬組成 物。
  43. ４３．請求項２８記載のペプチドおよび医薬上許容される担体からなる医薬組成 物。
  44. ４４．請求項３２記載のペプチドおよび医薬上許容される担体からなる医薬組成 物。 ４４．有効量の請求項９記載のペプチドを投与することからなる哺乳動物におけ るウイルス疾患の抑制方法。
  45. ４５．有効量の請求項９記載のペプチドを投与することからなる哺乳動物におけ るレトロウイルス疾患を抑制する方法。
  46. ４６．有効量の請求項９記載のペプチドおよびアジドチミジンを投与することか らなる哺乳動物におけるレトロウイルス疾患を抑制する方法。
  47. ４７．有効量の請求項９記載のペプチドを投与することからなるＨＩＶ感染に伴 う病状の治療方法。
  48. ４８．有効量の請求項９記載のペプチドおよびアジドチミジンを投与することか らなるＨＩＶ感染に伴う病状の治療方法。
  49. ４９．請求項１７記載のペプチドをレトロウイルス・プロテアーゼと共にインキ ュベーションし、加水分解生成物を分析することからなるレトロウイルス・プロ テアーゼ活性の検定方法。
  50. ５０．請求項１９記載のペプチドをレトロウイルス・プロテアーゼと共にインキ ュベーションし、加水分解生成物を分析することからなるレトロウイルス・プロ テアーゼ活性の検定方法。
  51. ５１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１は独立して、Ｃ１−５Ａｌｋ、−（ＣＨ２）ｎＳＣ１−５Ａｌｋ、 −（ＣＨ２）ｎＯＣ１−５Ａｌｋ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルまた は−（ＣＨ２）ｍＣ６Ｈ４−Ｒａ；Ｒａはハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＣ１−５ Ａｌｋ、ＮＨ２またはＨ；Ｒ２は（ＣＨ２）ｎ−Ｘ，（ＣＨ２）ｎＣＯ−Ｘ，Ｃ ＨＲ３ＣＨＲ１ＣＨＲ′（ＣＨ２）ｍＣＯ−Ｘ，ＣＨＲ３ＣＦ２（ＣＨ２）ｍＣ Ｏ−Ｘ，ＣＯＣＦ２ＣＲ′Ｒ′′（ＣＨ２）ｍＣＯ−Ｘ，ＣＨＲ３（ＣＨ２）ｍ ＣＯ−Ｘ，ＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＯ−Ｘ，ＣＯＣＲ１ＣＨＲ′（ＣＨ２）ｍＣＯ− Ｘ，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または▲数 式、化学式、表等があります▼；Ｒ３はＨ、ＮＨ２またはＯＨ； Ｒ４はＨ、ＮＨ２、ＯＨまたは＝Ｏ； Ｒ５はＨ； Ｒ６はＣＨ３ＣＯ、Ｃ１−５Ａｌｋ、Ｄｎｓ、ＣｂｚまたはＢｏｃ、あるいはＲ ５およびＲ６が一緒になってフタルイミド；ＸはＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣ１− ５Ａｌｋ、ＮＨＲ′Ｒ′′またはＯＣＯＣ１−５Ａｌｋ Ｒ′およびＲ′′はＨまたはＣ１−５Ａｌｋ；ｍは独立して０、１、２または３ ； ｎは独立して１または２； ただし、Ｒ１がフェニルメチレン、イソブチルまたはシクロへキシルメチレンの 場合、Ｒ２はＣＨＲ３ＣＨ２ＣＯ−Ｘ、ＣＯＣＨ２ＣＯ−Ｘ、ＣＯＣＦ２ＣＯ− ＸまたはＣＨＲ２ＣＦ２ＣＯ−Ｘではなく、Ｒ１がイソブチルの場合、Ｒ２はＣ Ｈ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−ＸまたはＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−Ｘではない〕で 示される化合物。
  52. ５２．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１はＣ１−５Ａｌｋ、−（ＣＨ２）ｎＳＣ１−５Ａｌｋ、−（ＣＨ２ ）ｎＯＣ１−５Ａｌｋ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルまたは−（ＣＨ ２）ｍＣｏＨ４−Ｒａ： Ｒａはハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＣ１−５Ａｌｋ、ＮＨ２またはＨ；ｍは０、 １、２または３； ｎは１または２； Ｒ４はＨ、ＮＨ２、ＯＨまたは＝Ｏ； Ｒ５はＨ； Ｒ６はＣＨ３ＣＯ、Ｃ１−Ａｌｋ、Ｄｎｓ、ＣｂｚまたはＢｏｃ、あるいはＲ５ とＲ６が一緒になってフタルイミド；ＸはＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣ１−５Ａｌ ｋ、ＮＨＲ′Ｒ′′またはＯＣＯＣ１−５Ａｌｋ； Ｒ′およびＲ′′はＨまたはＣＩ−５Ａｌｋを意味する］で示される請求項５１ 記載の化合物。
  53. ５３．式； ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒａはハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＣ１−５Ａｌｋ、ＮＨ２またはＨ； Ｒ４はＨ、ＮＨ２、ＯＨまたは＝Ｏ； Ｒ５はＨ； Ｒ６はＣＨ３ＣＯ、Ｃ１−５Ａｌｋ、Ｄｎｓ、ＣｂｚまたはＢｏｃあるいはＲ５ およびＲ６が一緒になってフタルイミド；ＸはＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣ１−５ Ａｌｋ、ＮＨＲ２′Ｒ′′またはＯＣＯＣ１−５Ａｌｋ； Ｒ′およびＲ′′はＨまたはＣ１−５Ａｌｋを意味する］で示される請求項５２ 記載の化合物。
  54. ５４．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１はＣ１−５Ａｌｋ、−（ＣＨ２）ｎＳＣ１−５Ａｌｋ、−（ＣＨ２ ）ｎＯＣ１−５Ａｌｋ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルまたは−（ＣＨ ２）ｍＣ６Ｈ４−Ｒａ； Ｒａはハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＣ１−５Ａｌｋ、ＮＨ２またはＨｍは０、１ 、２または３； ｎは１または２； Ｒ５はＨ； ＲａはＣＨ３ＣＯ、Ｃ１−５Ａｌｋ、Ｄｎｓ、ＣｂｚまたはＢｏｃあるいはＲ５ およびＲａが一緒になってフタルイミド；ＸはＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣ１−５ Ａｌｋ、ＮＨＲ′Ｒ′′またはＯＣＯＣ１−５Ａｌｋ； Ｒ′およびＲ′′はＨまたはＣ１−５Ａｌｋを意味する〕で示される請求項５１ 記載の化合物。
  55. ５５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒａはハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＣ１−５ＡＩｋ、ＮＨ２またはＨ； Ｒ５はＨ； Ｒ６はＣＨ３ＣＯ、Ｃ１−５Ａｌｋ、Ｄｎｓ、ＣｂｚまたはＢｏｃあるいはＲ５ およびＲ６が一緒になってフタルイミド；ＸはＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣ１−５ Ａｌｋ、ＮＨＲ′Ｒ′′またはＯＣＯＣ１−５Ａｌｋ； Ｒ′およびＲ′′はＨまたはＣ１−５Ａｌｋを意味する］で示される請求項５４ 記載の化合物。
  56. ５６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１はＣ１−５Ａｌｋ、−（ＣＨ２）ｎＳＣ１−５Ａｌｋ、−（ＣＨ２ ）ｎＯＣ１−５Ａｌｋ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルまたは−（ＣＨ ２）ｍＣ６Ｈ４−Ｒａ： Ｒ１′はＣ１−５Ａｌｋ、−（ＣＨ２）ｎＳＣ１−５Ａｌｋ、−（ＣＨ２）ｎＯ Ｃ１−５Ａｌｋ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ Ｃ６Ｈ４−Ｒａ； ｍは０、１、２または３： ｎは１または２； Ｒａはハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＣ１−５Ａｌｋ、ＮＨ２またはＨＲ４はＯＨ 、ＮＨ２、Ｈまたは＝Ｏ； Ｒ５はＨ； Ｒ６はＣＨ３ＣＯ、Ｃ１−５Ａｌｋ、Ｄｎｓ、ＣｂｚまたはＢｏｃあるいはＲ５ およびＲ６が一緒になってフタルイミド；ＸはＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣ１−５ Ａｌｋ、ＮＨＲ′Ｒ′′またはＯＣＯＣ１−５Ａｌｋ； Ｒ′およびＲ′′はＨまたはＣ１−５Ａｌｋを意味する。ただし、Ｒ１はイソブ チル以外の基である］ で示される請求項５１記載の化合物。
  57. ５７．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒａはハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＣ１−５Ａｌｋ、ＮＨ２またはＨ； Ｒ４はＯＨ、ＮＨ２、Ｈまたは＝Ｏ； Ｒ５はＨ： Ｒ６はＣＨ３ＣＯ、Ｃ１−５Ａｌｋ、Ｄｎｓ、ＣｂｚまたはＢｏｃあるいはＲ５ およびＲ６が一緒になってフタルイミド；ＸはＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣ１−５ ＡＩｋ、ＮＨＲ′Ｒ′′またはＯＣＯＣ１−５Ａｌｋ； Ｒ′およびＲ′′はＨまたはＣ１−５Ａｌｋを意味する］で示される請求項５６ 記載の化合物。
  58. ５８．Ｒ４がＯＨまたは＝Ｏ、ＲａがＨまたはＯＨである請求項５７記載の化合 物。
  59. ５９．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１はＣ１−５Ａｌｋ、−（ＣＨ２）ｎＳＣ１−５Ａ１ｋ、−（ＣＨ２ ）ｎＯＣ１−５Ａｌｋ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルまたは−（ＣＨ ２）ｍＣ６Ｈ４−Ｒａ： ｍは０、１、２または３； ｎは１または２； Ｒａはハロゲン、Ｎ０２、ＯＨ、ＯＣ１−５Ａｌｋ、ＮＨ２またはＨ；Ｒ５はＨ ； Ｒ６はＣＨ３ＣＯ、Ｃ１−５Ａｌｋ、Ｄｎｓ、ＣｂｚまたはＢｏｃあるいはＲ５ およびＲ６が一緒になってフタルイミド；ＸはＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣ１−５ Ａｌｋ、ＮＨＲ′Ｒ′′またはＯＣＯＣ１−５Ａｌｋ； Ｒ′およびＲ′′はＨまたはＣ１−５Ａｌｋを意味する］で示される請求項５１ 記載の化合物。
  60. ６０．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒａはハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＣ１−５Ａｌｋ、ＮＨ２またはＨ； Ｒ５はＨ； Ｒ６はＣＨ３ＣＯ、Ｃ１−５Ａｌｋ、Ｄｎｓ、ＣｂｚまたはＢｏｃあるいはＲ５ およびＲ６が一緒になってフタルイミド；ＸはＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣ１−５ Ａｌｋ、ＮＨＲ′Ｒ′′またはＯＣＯＣ１−５Ａｌｋ； Ｒ′およびＲ′′はＨまたはＣ１−５Ａｌｋを意味する］で示される請求項５９ 記載の化合物。
  61. ６１．プロテアーゼの蛋白分解を被る１または２個のアミノ酸の代わりに、ペプ チド中に請求項５１記載の化合物を組み込むことを特徴とする当該プロテアーゼ の基質である当該ペプチドにプロテアーゼ阻害活性を生じさせる方法。
JP1507665A 1988-07-08 1989-07-07 レトロウイルス・プロテアーゼ結合ペプチド Pending JPH03505875A (ja)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21617888A 1988-07-08 1988-07-08
US216,178 1988-07-08
US32193789A 1989-03-10 1989-03-10
US321,937 1989-03-10
US37432689A 1989-06-29 1989-06-29
US374,326 1989-06-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH03505875A true JPH03505875A (ja) 1991-12-19

Family

ID=27396241

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1507665A Pending JPH03505875A (ja) 1988-07-08 1989-07-07 レトロウイルス・プロテアーゼ結合ペプチド

Country Status (6)

Country Link
JP (1) JPH03505875A (ja)
AU (1) AU3964489A (ja)
DK (1) DK2691A (ja)
FI (1) FI910084A0 (ja)
HU (1) HUT58764A (ja)
WO (1) WO1990000399A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2009139298A1 (ja) * 2008-04-30 2011-09-22 国立大学法人京都大学 メタスチン誘導体およびその用途

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
DE3833764A1 (de) * 1988-10-05 1990-04-12 Merck Patent Gmbh Arzneimittel zur behandlung von durch retroviren verursachte erkrankungen
DE3915755A1 (de) * 1989-05-13 1990-11-29 Bayer Ag Fungizide mittel sowie substituierte aminosaeureamid-derivate und deren herstellung
US5539122A (en) * 1989-05-23 1996-07-23 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
CA2036398C (en) * 1990-02-23 2000-06-13 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd./ Boehringer Ingelheim (Canada) Ltee Hiv protease inhibiting agents
CA2036413C (en) * 1990-02-23 2000-12-12 Paul Cates Anderson Hiv protease inhibitors
CA2036397C (en) * 1990-02-23 2000-12-12 Paul Cates Anderson Hiv protease inhibitors containing derived amino acid units
DE69122266T2 (de) * 1991-01-02 1997-03-27 Merrell Pharmaceuticals Inc. (N.D.Ges.D. Staates Delaware), Cincinnati, Ohio Antivirale verbindungen
US5554728A (en) * 1991-07-23 1996-09-10 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
EP0610745A3 (en) * 1993-02-09 1994-09-28 Miles Inc Novel aminomethylene derivatives as immunosuppressants.
ATE172985T1 (de) * 1993-02-09 1998-11-15 Bayer Ag Sulfonamidaminomethylenderivate als immunsuppressiva
HUT73411A (en) * 1993-07-08 1996-07-29 Merrell Dow Pharma Difluoro statone analogs
FI961105A0 (fi) * 1993-09-09 1996-03-08 Merrell Pharma Inc Difluoristatoniviruksen vastaisia analogeja
FR2714621B1 (fr) * 1994-01-06 1996-02-23 Centre Nat Rech Scient Procédé de préparation de liposomes sans utilisation de solvant organique.
FI963073A7 (fi) * 1994-02-04 1996-08-02 Merrell Pharma Inc Makrosykliset difluorisatonijohdannaiset, jotka ovat käyttökelpoisia v iruksia vastustavina aineina
US5744485A (en) * 1994-03-25 1998-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance
US5691368A (en) * 1995-01-11 1997-11-25 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted oxazolidine calpain and/or cathepsin B inhibitors
US6114380A (en) * 1995-12-18 2000-09-05 Merrell Pharmaceuticals Inc. Difluoro statone analogs
CN105263900B (zh) * 2013-06-12 2020-09-22 默克专利股份公司 用于治疗关节病的羟基亚乙基衍生物
CN105294535A (zh) * 2015-11-13 2016-02-03 弓保成 一种治疗盆腔炎的药物组合物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL48835A (en) * 1975-01-27 1979-05-31 Sparamedica Ag Amino acyl and peptidyl derivatives of phophonic acids, their preparation and pharmaceutical compositions containingthem
GB1585076A (en) * 1976-07-13 1981-02-25 Roche Products Ltd Peptides of phosphonic and phosphinic acids
GB1585275A (en) * 1976-07-21 1981-02-25 Roche Products Ltd Peptide derivatives of phosphonic and phosphinic acids
CA1108125A (en) * 1977-12-23 1981-09-01 Frank R. Atherton Olgiopeptide derivatives of phosphonic acid
JPS6034997A (ja) * 1983-05-09 1985-02-22 ジヨージ、ジヨセフ、トダロ 生物学的活性ポリペプチド類
US4798787A (en) * 1984-09-19 1989-01-17 Cetus Corporation Peptide antibodies and their use in detecting oncogene products
US4629783A (en) * 1985-04-29 1986-12-16 Genetic Systems Corporation Synthetic antigen for the detection of AIDS-related disease
DK528285D0 (da) * 1985-11-15 1985-11-15 Novo Industri As Peptider samt praeparater indeholdende disse
DE3628650A1 (de) * 1986-03-12 1987-09-24 Bayer Ag Renininhibitoren, verfahren zur herstellung und ihre verwendung

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2009139298A1 (ja) * 2008-04-30 2011-09-22 国立大学法人京都大学 メタスチン誘導体およびその用途

Also Published As

Publication number Publication date
DK2691D0 (da) 1991-01-07
HU894124D0 (en) 1991-09-30
FI910084A7 (fi) 1991-01-07
WO1990000399A1 (en) 1990-01-25
HUT58764A (en) 1992-03-30
AU3964489A (en) 1990-02-05
DK2691A (da) 1991-03-06
FI910084A0 (fi) 1991-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH03505875A (ja) レトロウイルス・プロテアーゼ結合ペプチド
TWI334872B (en) Novel peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
CA2294562C (en) Hepatitis c inhibitor peptide analogues
EP0352000A2 (en) Retroviral protease binding peptides
CA2410662C (en) Novel peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
JP2700511B2 (ja) Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
AU757783B2 (en) Hepatitis C inhibitor peptides
MXPA02009920A (es) Inhibidores macrociclicos de la ns3-serina proteasa, del virus de la hepatitis c9 que comprenden partes p2 n-ciclicas.
CA2418204A1 (en) Novel peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
CZ69094A3 (en) Heterocyclic inhibitors of farnesylprotein transferase
TW200526687A (en) Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
JPH02212434A (ja) レトロウイルスプロテアーゼインヒビターとしてのペプチドアイソスターの使用
JPH06501681A (ja) レトロウイルス・プロテアーゼの阻害剤
JP7667091B2 (ja) Ｍａｓｐ阻害化合物およびその使用
EP1165492A1 (en) Hydroxyphenyl derivatives with hiv integrase inhibitory properties
JPH0347196A (ja) 酵素阻害剤
JPH07504417A (ja) レトロウイルスプロテアーゼ拮抗薬
AU6633490A (en) Method for treating hiv and other retroviruses and compounds useful therefor
JPH05508846A (ja) アスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤
WO2010133000A1 (en) Selective caspase inhibitors and uses thereof
US6362165B1 (en) Hydroxyphenyl derivatives with HIV integrase inhibitory properties
RU2840441C2 (ru) Соединения, ингибирующие masp, и их применения
JPH09124627A (ja) 抗ａｉｄｓ活性を有する不可逆的ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤およびその製造方法
ES2344890T3 (es) Nuevos peptidos como inhibidores de la serina proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.
CA2302144A1 (en) Hydroxyphenyl derivatives with hiv integrase inhibitory properties