JPH03504122A - 抗ウイルス・抗腫瘍・抗転移・免疫系増強ヌクレオシド類およびヌクレオチド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗ウィルス・抗腫瘍・抗転移・免疫系増強ヌクレオシド類およびヌクレオチド類 「関連出願の相互参照］ 本願は、ローランド・ケイ・ロビンスおよびハワード・ビー・コツタムの名で１ ９８７年１２月２１日に出願され、抗ウィルス・抗腫瘍・免疫系増強ヌクレオシ ド類およびヌクレオチド類の名称をもつ先の出願番号１３６０２０号の一部継続 出願である。

［技術分野］ この発明は、新規で改善された抗ウィルス・抗腫瘍および免疫系増強ヌクレオシ ド類およびヌクレオチド類に関するものである。

［発明の背景］ 免疫系は、外部由来の病原体および異常な「自己」細胞、すなわち腫瘍生長物の 両者に対して自然の抵抗と回復力を提供することによりホストに奉仕する、本質 的に複合したノステムである。それは、「天然」すなわち生まれつきで変化しな い免疫応答、および「獲得」すｔわち適応免疫応答の両者を提供する。

通例、免疫系は「自己」に対し無害である。免疫系は多くの場合「自己」すなわ ちホストを認識し「自己」と非自己を区別することができる。すなわち、免疫系 は「自己寛容」である。しかし、ある場合には免疫系があたかも外来物に対する ようにホストを攻撃し、自己免疫、自己免疫病、またはアレルギー、ある種の腎 臓病の形で現れる過敏症を起こす。

通常、有効な能動免疫系はホストに生物学上の利点を授けるが、現在の医薬は、 移植片および臓器移植における自己免疫過敏症のためある場合に免疫系を抑制し 、別の場合に免疫化により免疫系を刺激することを探求してきた。それ故、ある 場合には病原体または腫瘍の攻撃に対して免疫系の刺激を、また他の場合にはホ ストもしくは臓器移植片等に対し自己破壊的になる免疫系を抑制することを試み るのが有利である。

免疫系を刺激することが知られているほとんどの合成または天然分子は、インタ ーフェロン、ポリ！：Ｃのような大形分子または大形メツセンジャー蛋白質であ るが、ある種の小形分子もまん免疫系を調節することが示されている。小形分子 中では、ヌクレオシドである３−デアザアデノシンが免疫応答阻害剤であること がウオルバーグ等に対して１９８２年１月５日に発行された米国特許第４３０９ ４１９号に示六れている。他のヌクレオシド類、最も重要なものとして８−プロ モグアノンン、８−メルカプトグアノシンおよび７−メチル−８−オキソグアノ シンは免疫系の刺激を示すものとして注目されている。

ある種の免疫成分は天然に細胞性であり、他のものは液性で、血清または他の体 液中に遊離で存在する。適応免疫はリンパ球の特別な性質に基づくものである。

リンパ球集団は一般に、通常Ｔ細胞と呼ばれるＴリンパ球と通常Ｂ細胞と呼ばれ るＢリンパ球間に分配される。Ｔリンパ球は胸腺て成熟プロセシングを受け、Ｂ リンパ球は骨髄で連続的に発生し抗体の産生を担う。リンパ球は血液中を自由に 循環し、血液から組織に到達し、そこからリンパ節およびひ臓を含めたリンパ系 を経て収集再循環される。

細胞性免疫機構の成分としては、マクロファージ類（以下、ＭＡＣ類ともいう） 、一般にＰＭＮと称される多形核白血球、マスト細胞およびその他の細胞または インターフェロン等のような分子が含まれる。さらに、血清中に存在する一連の 蛋白質である補体が、他の免疫成分により、または細菌等のような病原体により 直接活性化される。

以下ＮＫ細胞ともいうナチュラルキラー細胞は、自然免疫に関係する一部の細胞 を構成する。これらは、一般に全は乳類種の少なくとも若年動物にみられ、老年 動物で容易に誘導されるリンパ様細胞である。これらは一般に一連の標的細胞、 多くの場合悪性腫瘍細胞に対して選択毒性を発揮する。

Ｂ細胞は抗体を産生ずる。抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ。

ＩｇＥを含む種々のクラスの蛋白質群である。種々の動物種に全ての特異的抗体 のクラスが存在するわけではない。一般に、動物の進化の鎖が高くなるほど存在 する抗体種が多数になり、温血動物は一般に種々の抗体踵の全分割種をもつ。免 疫系は、抗体蛋白質上のある領域を修飾して抗体蛋白質が種々の起源の特異的抗 原に結合てきるようにする能力をもつ。これらの中には、病原体、細胞壁多糖類 、大形蛋白等の病原体の一部並びに花粉のような他の外来性雄片および自己免疫 病ではホスト自体の部分が含まれる。Ｂ細胞による抗体産生のあるものはＴ細胞 に無関係であり、他の抗体産生はＴ細胞依存性である。

他のＴ細胞とＢ細胞を刺激して抗体を産生させるヘルパーＴ細胞、免疫応答を調 節してホストの対応不能を防ぐサプレッサーＴ細胞、病原体特にウィルス性病原 体に対するものとして極めて重要な細胞傷害性Ｔ細胞類（ＣＴＬ類）、およびマ クロファージを含めて他の種々の細胞の誘引および賦活に重要な遅延過敏症Ｔ細 胞を含む、数種のＴ細胞群がある。

免疫系は、細菌、ウィルス、原生動物、吸虫類、条虫類および回虫類のような寄 生虫、真菌、およびホストに対し寄生性となったホストの腫瘍細胞を含めた種々 の病原体に対するホストの保護に重要ストの自然抗腫瘍能はマクロファージ、ナ チュラルキラー細胞、ある種の非Ｔおよび非Ｂ骨髄細胞並びに補体系の一定部分 に存する。

明らかに、免疫系は外来病原体に対して、および内在性異常細胞に対しての、ホ ストの保護に極めて重要である。病原体、腫瘍等がホストの免疫系を壊滅させる と、示ストに対する破局的効果が生じ得る。腫瘍はホストの免疫系を抑制または 打倒する能力をもち得ることさえ示唆されている。これは、ウィルスおよび細菌 感染が腫瘍患者の主要な要因となり得るとの臨床医の認識によって裏付けられる 。

これらのことから、新規かつ改善されに抗ウィルスおよび抗腫瘍免疫増強剤が必 要とされていることが明らかである。

［発明の簡潔な記載］ この発明は、チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン環系の新規ヌクレオシドおよび ヌクレオチド群に関するものである。

この発明によると、式 ［式中、Ｒ４、Ｒｓ、ＲｓおよびＲ７は独立して）（、ＯＨまた（よＣＩＣ３゜ 　０−アシル、 ＯＨ Ｒ８はＨ，ＣＩ　　Ｃ１＊アシルまたは０＝Ｐ−であるか、ＯＨ またはＲ６およびＲ７はＨまたはＯＨ。

Ｒ８はＨ％Ｒ９およびＲ４は一緒になってｏ＝ｐ−ｏ−１ＯＨ 又は＝０または＝Ｓ。

Ｙは−ＯＨ，ＳＨ，ＮＨｙまたはハロゲン、ＺはＨ，ＮＨｙ、−ＯＨま１；はハ ロゲン（ここで、７＼ロゲンはＣＱまたはＢｒ）を意味する］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩類が開示される。

この発明の化合物の現在好ましい群は、式０式％ ［式中、Ｒ１およびＲ２は独立してＨまたはＣＩ　Ｃｐｓアシル、Ｒ８はＨ，Ｃ ，−Ｃ，。アシル、または ＯＨ ０＝Ｐ−であるか、またはＲ１はＨｌ ＯＨ Ｒ２とＲ３は一緒になって０＝Ｐ−１ □ Ｈ Ｘは＝０まには＝Ｓ１ Ｙは一０Ｈ１−５Ｈ，−ＮＨ，またはハロゲン、ＺはＨ，−ＮＨｔ、−ＯＨまた はハロゲン（ここで、ハロゲンはＣａまたはＢｒ）を意味する］で示される化合 物またはその医薬的に許容される塩である。

特に好ましいものは、Ｚが−Ｎ　Ｈｘ、Ｙが−ＯＨ，Ｘが＝０または＝Ｓ、Ｒ， ％Ｒ２およびＲ３がそれぞれＨである化合物である。

この発明の化合物は、免疫系増強剤として有用であり、調節、分裂促進、増加お よび／または強化を含む免疫作用を有するが、またはこれらの性質をもつ化合物 の中間体である。上記化合物は、ホストの免疫系の少なくともナチュラルキラー 細胞、マクロファージおよびリンパ球に対して作用をあられす。この性質のため 、これらは抗ウィルス、抗腫瘍および抗転移剤として、または抗ウィルス、抗腫 瘍、抗転移剤の中間体として有用である。これらは、適当な医薬組成物の有効成 分とすることにより、感染したホストの処置に使用することができる。

この発明によると、この発明の化合物はその治療有効量をは乳類に投与すること によりホストは乳類のウィルス病を処置するにめに用いられる。

さらに、この発明によると、この発明の化合物はその治療有効量をは乳類に投与 することによりホストは乳類の腫瘍を処置するために用いられる。

また、この発明によると、この発明の化合物はその治療有効量をは乳類に投与す ることによりホストは乳類の腫瘍転移を抑制するために用いられる。

そのほか、この発明によると、この発明の化合物はその治療有効量をは乳類に投 与することによりホストは乳類の免疫系を刺激するために用いられる。

さらにこの発明によると、医薬組成物中の有効成分として有効量の５−アミノ− ３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄコビリミジン−２、７（６Ｈ ）−ジオンをホストに投与することにより、ホストのナチュラルキラー免疫細胞 を増強するために５−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロＥ４　、５ −ｄコピリミジンー２゜７　（６Ｈ）−ジオンが使用される。

さらにこの発明によると、医薬組成物中の有効成分として有効量の５−アミノ− ３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４、５−ｄＦピリミジン−２，７（６Ｈ ）−ジオンをホストに投与することにより、ホストのマクロファージ細胞を増強 するために５−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４、５−ｄ］ピ リミジン−２、７（６）１）−ジオンが使用される。

さらにこの発明によると、医薬組成物中の有効成分として有効量の５−アミノ− ３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７（６Ｈ ）−ジオンをホストに投与することにより、ホストのリンパ球細胞を増強するた めに５−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノノルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジ ン−２、７（６Ｈ）−ジオンが使用される。

さらにこの発明によると、有効成分として治療有効量の５−アミノ−３−β−Ｄ −リボフラノンルチアゾ口［４、５−ｄ］ピリミジン−２、７（６Ｈ）−ジオン を含む治療用医薬組成物が開示される。

さらにこの発明によると、有効成分として予防有効量の５−アミノ−３−β−Ｄ −リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７（６Ｈ）−ジオン を含む予防用医薬組成物が開示される。予防用組成物はさらに他の有効成分とし て他の抗ウィルス剤を含むことができる。

この発明の抗腫瘍および抗転移化合物は種々の自然免疫系反応を刺激するので、 この発明の化合物は、必ずしも限定されないが、がん腫、肉腫および白血病を含 む広範囲スペクトルの腫瘍に対して有用である。このようなりラスには、乳がん 、結腸がん、ぼうこうがん、肺がん、前立腺がん、胃がんおよびすい臓がん並び にリンパ芽球性および骨髄性白血病が含まれる。

この腫瘍治療法は、腫瘍の退行、軽減、成長抑制、転移抑制および寛解に有効で ある。

この発明の有利な方法において、この発明の化合物は、２．５．７−置換チアゾ ロＥ４，５−ｄ］ピリミジン誘導体をシリル化し、そのシリル誘導体を触媒の存 在下に１−０−置換封鎖−Ｄ−ベントフラノースと反応させて製造される。封鎖 基をさらに上記ヌクレオシドから除去することができる。さらに、ヌクレオシド をホスホリル化することができる。上記２，５．７−置換チアゾロｒ４．５−ｄ ］ピリミジン上の置換基類はＨ２ハロゲン、−Ｎ　Ｈｔ、−ＯＨ，＝Ｏおよび＝ Ｓから選択される。この発明の化合物のうちあるものでは、置換封鎖ペントフラ ノシル糖類は１−０−アセチル−２，３，５−トリー〇−アシルーＤ−ベントフ ラノース特に１−０−アセチル−２，３，５−トリー０−ベンゾイル−Ｄ−リボ フラノースとして選択される。

［発明の詳細な記載］ グアノシン類似体である５−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４ ，５−ｄ］ピリミジノン２．７（６Ｈ）−ジオンの合成は、予め形成したグアニ ン塩基類似体の直接グリコジル化により行なわれる（反応式Ｉ）。すなわち、市 販のジアノピリミジノンからベーカーおよびチャドフィールド、ジャーナル・オ ン・ケミカル・ソサイアティ（Ｃ）２４７８頁（１９７０年）の方法により５工 程で製造した５−アミノチアゾロ４４．ｓ−ａ］ピリミジノン２．７（３Ｈ，６ Ｈ）ジオン（４）を、ヘキサメチルジシラザンによるトリメチルシリル化および 触媒としてトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルの存在下１−０−ア セチル−２，３，５−トリー〇−ベンゾイルーＤ−リボフラノース（５）処理に よりグリコジル化した。主生成物である５−アミノ−３−（２，３，５−トリー 〇−ベンゾイルーβ−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジノ ン２．７（６Ｈ）−ジオン（６）を分離した。

６をメタノール中ナトリウムメトキシドで処理して、脱保護グアノシン類似体で ある５−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジ ノン２　、７　（６Ｈ）−ジオン（７）を得た。７を過剰の亜硝酸で脱アミノ化 すると、キサントシン類似体である３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４， ５−ｄ］ピリミジノン２．５゜７−（４Ｈ，６Ｈ）−）ジオン（８）が生成した 。化合物６の５−アミノ基の水素原子での置換は、６をテトラヒドロフラン中亜 硝酸第３級ブチルによる処理で達成され、３−（２，３，５−トリー〇−ベンゾ イルーβ−Ｄ−リボフラノンル）チアゾｏ［４，５−ｄ］ピリミジノン２．７（ ６Ｈ）−ジオン（９）を得た。メタノール中ナトリウムメトキシドまたはメタノ ール性アンモニアを用いた９の脱保護により、イノシン類似体である３−β−Ｄ −リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジノン（２，７（６Ｈ）ジオン （ｌＯ）を得た。

グアノシン類似体である７をホスホリル化して５°−モノホスフェート（１１） を得た。３°、５°−環状モノホスフェート誘導体１２を１１から製造した。

チアゾロ［４，５ｄ３ピリミジン系の同様な８−メルカプト化合物の製造は、５ −アミノ−２−クロロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジノン　７　（６Ｈ）−オ ン（１３）から出発し、反応式■に示される。化合物１３をエチレングリコール 中１１０°においてＮａ５Ｈで処理して２−チオキソ複素環１４とした。２−オ キソ化合物６を用Ｌ）たのと同じ方法（但しＳ−グリコシドが生成する場合これ がより熱的に安定なＮ−グリコシドに変換されるように若干の加熱を必要する） による１４のグリコジル化によって５−アミノ−２−チオキソ−３−（２，３， ５−）リーＯ−ベンゾイルーβ−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ ピリミジノン７　（６Ｈ）−オン（１５）を生成した。１５をメタノール中ナト リウムメトキシドで処理して８−メルカプトグアノシン類似体である５−アミノ −２−チオキソ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジ ノン７　（６Ｈ）−オンを得た。

グアノシン類似体シリーズの種々の誘導体も製造した。６−チオグアノシン誘導 体はらから出発して２つの経路で製造しに（反応式■）。一方の方法では、６を 緩和な塩素化剤であるジメチル（クロロメチレン）アンモニウムクロリド（チオ ニルクロリドとＤＭＦから反応液中に生成）で処理し、５−アミノ−７−クロロ −３−（２，３，５−トリー〇−ベンゾイルーβ−Ｄ−リボフラノシル）チアゾ ロ［４゜Ｓ−ａコピリミジン−２−オン（Ｊ７）を生成した。１７とチオ尿素を 還流エタノール中で反応させて、保護チオグアノシン類似体である５−アミノ− ７（６Ｈ）−チオキソ−３−（２，３，５−トリー〇−ベンゾイルーβ−Ｄ−リ ボフラノンル）チアゾロ［４、５−ミコピリミジン−２−オン（１８）を得た。

化合物１８はまた６からピリジン中Ｐｔ５Ｓとの反応により直接製造した。１８ の脱保護はメタノール中ナトリウムメトキシドまたはメタノール性アンモニアで 遂行し、６−チオグアノシン類似体である５−アミノ−７（６Ｈ）−チオキソ− ３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロｒ４．ｓ−ミコピリミジン−２−オン（１ ９）を結晶性１水化物として単離した。７位のクロル基はまた乾燥ＤＭＦ中ナト ナトリウムアンドいてアンドで求核置換し、ついでＮ−６閉環して新規３環化合 物である５−アミノ−７−（２，３゜５−トリー０−ベンゾイル−β−Ｄ−リボ フラノンル）テトラシロ［ｌ、５−Ｃコチアゾロ［４，５−ミコピリミジン−２ −オン（２０）を生成した。

チアゾロ［４，５−ミコピリミジン環系を２．５および７位の求核置換順位につ いて研究し、この情報をアデノシン類似体の合成に利用する目的で、容易に入手 できる２−クロロチアゾロ［４，５−ミコピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）− ジオン（２１）の塩素化を還流ｐｏｃｇ。

とＮ　、Ｎ−ジメチルアニリン（反応式■）を用いて行なった。目的とする２、 ５．７−トリクロロチアゾロ［４，５−ミコピリミジン（２２）が少量の５．７ −ジクロロ−２−（Ｎ−メチルアニリノ）チアゾロ［４゜５−ミコピリミジン（ ２３）と共に得られた。トリクロロ化合物２２をｌＮ−Ｎａ０８９６０℃で注意 深く加水分解し、モノオキソ誘導体である５、７−ジクロロチアゾロ［４，５− ミコピリミジン−２（３Ｈ）オン（２４）を得、その構造は単結晶Ｘ線分析で証 明した。２４と１゜２．３．５−テトラ−０−アセチル−Ｄ−リボフラノース（ ２５）の融解グリコジル化条件での反応により、５．７−ジクロロ−３−（２゜ ３．５−トリー〇−アセチルーβ−Ｄ−リボフラノンル）チアゾロ［４，５−ミ コピリミジン−２−オン（２６）を生成したｅ　２６をさらに修飾してアデノシ ン類似体を得る試みは、求核的開環に対するチアゾール環の不安定性のため成功 しなかった。

これは、グアノンン類似体を得たのと同様の方法で予め製造した複素環からアデ ノシン類似体を合成することにより回避した。既知の２．７−ジクロロチアゾロ ［４，５−ミコピリミジン（２７）を出発原料としに（反応式Ｖ）。２７を１３ の製造に用いたのと同様の条件下で亜硝酸で処理すると７−アミノ−２−クロロ チアゾロ［４，５−ミコピリミジン（２８）を生成した。化合物２８の構造は単 結晶Ｘ線分析で証明しに０２８をＤＭＦ中Ｏ℃においてＮａ５Ｈで処理し、２− メルカプト誘導体である７−アミノチアゾロ［４，５−ミコピリミジン−２（３ Ｈ）−チオン（２９）を得た。２９の２−チオキソ基から２−オキソ基への変換 は、冷アルカリ性過酸化水素を用いて行ない、７−アミノチアゾロ［４，５−ミ コピリミジン−２（３Ｈ）−オン（３０）を得た。３０とベンゾイル保護糖（５ ）の、封鎖グアノシン類似体６製造と同じグリコジル化条件（室温）下の反応に より、予期に反して封鎖した４−リボフラノシル異性体である７−アミノ−４− （２，３゜５−トリー〇−ベンゾイルーβ−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４ ゜５−ミコピリミジン−２（３Ｈ）−オン（３１）が、検出され分離され唯一の 異性体として生成した。しかし、同じ反応を高温（８０℃）で行なうと、得られ た主生成物は目的とする３−リボフラノシル異性体である７−アミノ−３−（２ ，３，５−トリー〇−ベンゾイルーβ−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ［４，５ −ミコピリミジン−２（３Ｈ）−オン（３２）であった。３１と３２の両翼性体 を乾燥メタノール中ナトリウムメトキシドを用いて脱保護し、７−アミノ−４− β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ミコピリミジン−２（３Ｈ）−オン （３３）および７−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノンルチアゾ口［４゜５−ミ コピリミジン−２（３Ｈ）−オン（３４ンをそれぞれ得た。

化合物７の２′−デオキシエリスロベントフラノシル、キシロフラノツルおよび アラビノフラノジル類似体は、化合物７について記載したのと同様の方法で製造 することができる（反応式■）。すなわち、化合物４を１−クロロ−２−チオキ ン−３，５−ジー０−（ｐ−トルオイル）−α−り一エリスロベントフラノース と反応させ、ついで脱保護して５−アミノ−３−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリ スロベントフラノシル）チアゾロＩ４．５−ｄ］ピリミジン−２，７（３Ｈ。

６Ｈ）−ジオン（３６）を得る。同様に、対応する中間体の脱保護により、４お よび１．２，３．５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−キシロフラノースから５−ア ミノ−３−（β−Ｄ−キシロフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄコビリミジン− ２，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（３８）が得られ、４およびｌ−クロロ−２，３ ，５−１−ソー０−ベンジルーα−Ｄ−アラビノフラノースから５−アミノ−３ −（β−Ｄ−アラビノフラノシル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７ （３Ｈ，６）１）−ジオン（４０）が得られる。化合物７のトリー〇−アセチル （４０）形プロドラッグは、４および１．２，３．５−テトラ−Ｏ−アセチル− Ｄ−リボフラノースから製造され、２，３ジーＯ−イソプロピリデン誘導体（４ ２）は７から直接製造される（反応式■）。

この発明の化合物において、塩基性部分の医薬的に許容される酸付加塩は、塩酸 塩、臭化水素酸塩、よう化水素酸塩、くえん酸塩、硫酸塩、置換硫酸塩、りん酸 塩、炭酸塩、重炭酸塩およびぎ酸塩からなる群から選ぶことができるが、これろ に限定されるわけではない。ホスフェート部分の医薬的に許容される塩は、アル カリおよびアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグ ネシウム、リチウム、アンモニウム、および置換アンモニウム、トリアルキルア ンモニウム、ジアルキルアンモニウム、アルキルアンモニウム、例えばトリエチ ルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、オクチルア ンモニウム、セチルトリメチルアンモニウムおよびセチルピリジウムからなる群 から選ばれるか、これらに限定されない。

グリコンと複素環上のヒドロキシ基および複素環上のアミノ基は、限定されるも のではないが、アシル、イソプロピリデンおよびジメチルアミノメチレンのよう な基で封鎖することができる。アシル基は、Ｃ，−Ｃ，。の直鎖、分枝鎖、置換 、非置換、飽和または芳香族酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸 、ｎ−酪酸、イソ酪酸、吉草酸、カプロン酸、ペラルゴン酸、カプリル酸、乳酸 、アクリル酸、プロパルギル酸、パルミチン酸、安息香酸、フタル酸、サリチル 酸、けい皮酸およびナフトエ酸から選ぶことができるが、これらに限定されるわ けではない。

融点は、トーマス、ツーバー毛管融点測定装置まｋはハーグ・ブフラー・ディジ タル融点測定装置で測定し、未補正である。核磁気共鳴（’Ｈ−ＮＭＲ）スペク トルは、３００．１ＭＨｚでＩＢＭ−ＮＲ３００ＡＦスペクトロメーターにより 測定した。化学シフトはδ値（ｐｐｍ）で内部標準テトラメチルシランに関して 表わした。紫外線スペクトル（ＵＶ、　ｓｈ：ショルダー）は、ベックマンＤＬ Ｊ−５０スペクトロフォトメーターで記録した。元素分析は、ニューシャーシー 州マジソンのロバートリフ・ラボラトリ−で行なった。濃縮は、減圧下浴温４０ ℃で行なった。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０Ｆ−２５ ４プレート（２Ｍ試薬）によった。フラッシュクロマトグラフィーにニー・メル ク・シリカゲル（２３０−４００メツシユ）を用いに。

実施例１ ５−アミノ−３−（２，３，５−）ソー０−ベンゾイルーβ−Ｄ−リボフラノシ ル）チアゾロＣ４、５−ｄ〕ピリミジン−２，７（６Ｈ）−ジオン（り乾燥５− アミノチアゾロ’４　、５−ｄコピリミジン−２，７−（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン （４）　５−５９（３０ｘａｏｌ）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）１０ ０１（！、硫酸アンモニウム１５ｘ９およびピリジンｌ０ｉ（＋の混合物を４時 間、水分を除去しながら加熱還流した。過剰のＨＭＤＳを留去してシロップ状の ビス−シリル誘導体を得た。ビス−シリル誘導体を乾燥アセトニトリル３００ｊ Ｉｆｆに溶解し、］−］ｏ−アセチルー２．３５−トリー０−ベンゾイル−Ｄ− リボフラノース（５）１５．１ｇ（３０ｍ！１１ｏ１）を添加し、次いでトリメ チルシリル・トリフルオロメタンスルホネート９　、３　ｘＱｃ　４２１１０１ ）を添加した。透明な反応混合物を室温で１６時間撹はんした。溶媒を蒸発させ て乾燥し、残留シロップをＥｔＯＡｃ６００３１ρに溶解した。溶液を５％Ｎ　 ａ　ＨＣＯｓ溶液で洗浄しく２Ｘ１５０ｘＱ）、乾燥した（Ｎ　ａｔ　Ｓ　Ｏ４ ）有機層を蒸発させた。残留シロップをエーテルでトリチユレートして１８．１ １ｉ１（９６％）を得た。得られた泡沫を、ノリカゲル力うム上にて、調製用Ｌ Ｃ法により、ＣＨＣｌ、−ＭＥＯＨ（９・１．ｖ／ｖ）を溶媒として用いて生成 した。残渣をＥｔＯＨから再結晶させて、５−アミノ−３−（２，３，５−トリ ー〇−ベンゾイルーβ−Ｄ−リボフラノジル）チアゾロＥ４．５−ｄ］ピリミジ ン−２゜７　（６Ｈ）−ジオン（影）を無色の結晶として得た。

収量１４．５ｇ、収率７７％：融点２４８〜２５０℃：ＵＶλｗａｘ（ｐＨ１） ２　＋　５ｓｈ、　　ｎｍ（Ｃ２８０００）、２１９（２８０００）、２２４ｓ ｈ（２７６００）、　３　０　１（８５００）：ＵＶ　　λ＋ｎａｘ（ｐＨ７） ２　　］　　５ｔｈ　　　ｎｍ（Ｃ２８９００）、２２２（２９５００）、３０ １（］　０６００）：ＵＶλｌｌ１ａｘ（ｐＨ１１）２１８ｈｍ（ｇ　２７８０ ０）、２７３（６９００）：元素分析　計算値Ｃ３１ＨｔＮ、Ｏ，Ｓとして：Ｃ ，５９，２３：Ｈ，３，８５：Ｎ、８．９１：Ｓ、５．１０、実験値：Ｃ，５９ ，２６：Ｎ１３．８９：Ｎ。

８．９３　：Ｓ、　　５．２３ メタノール７ＳｘＱ中、６（０，７５ｇ、ｌ　ｘｍｏｌ）の溶液をＮａＯＣＨ３ でｐＨ９に調整し、室温で１６６時間撹んした。反応混合物を蒸発乾固し、残渣 をエーテルでトリチュレートした（２ｘ７５＋ｔの。エーテル不溶性固体を水１ ５！ａに溶解し、酢酸で酸性にし、これにより粗生成物を沈澱させた。この物質 を水から結晶化させて無色の粉末を得゛た。

収量０．３１ｇ、収率７８％：融点２３８℃（分解）：ＵＶλｗａｘ（ｐＨ１） ２１５ｎｍ（５２２８０）、２４５（６９００）、３０１（８４００）：ＵＶλ ｗａｘ（ｐＨ７）２１５ｎ＊（Ｃ２２１００）、２４５（６９００）、３０　１ 　　Ｃ８０００）：ＵＶ　　λｗａｘ（ｐＨ１１）２４５ｎｓ（ｇ５７００）、 、　　２９１（６０００）、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ５．７９（ＩＨｌｄ、 Ｊ＝５゜３２Ｈ２，Ｃ，、Ｈ）、６　、９０　（２８％ｓ、　　ＮＨ＊）、１１ ．１２（Ｉ　Ｈ，ｓ、ＮＨ）および他の糖プロトン、元素分析　計算値Ｃ３゜Ｈ ｌ、Ｎ、Ｏ，Ｓ　−Ｈ，Ｏとして：Ｃ，３５，９２：Ｈ，４，２２：Ｎ、１６． ７６：Ｓ、９．５９、実験値：Ｃ，３５，８２：Ｈ，４，０２：Ｎ、１６．９２ ：Ｓ、９．６６ 実施例３ ３−−Ｄ−リボフラノシルチアゾロＣ４、５−ｄｒピリミジン−２，５゜５ｍＱ ｍ皿中酸ナトリウム１．５９（２１，７ｇｍｏｌ）を、撹はんしながら添加した 。３０分後、懸ｉｌｌ！液は透明になり、撹はんを室温で一夜続けｆ０白色固体 が分離し、これをろ過し、冷水で洗浄し、乾燥した。

熱水から再結晶させて無色の微結晶（１）を得た。

収量０．３９、収率４０％：融点２５０℃（分解）：ＵＶλｗａｘ（ｐＨ１）２ 　９　３ｈｍ（ａ　　５　５　０　０）：ＵＶ　　λｗａｘ（ＰＨ７）２　１　 ２ｈｍ（ε　１　４　２　０　０）、３０１（６１００）：ＴＪＶλｗａｘ（ｐ Ｈ１１）２０４ｈｍ（ｇ　２　］　９００）、”　０１　（５６００）、元素分 析　計算値Ｃ２゜Ｈ，、Ｎ３０７Ｓ：Ｃ，３７゜８６・Ｈ，３，４９：Ｎ、１３ ．２４：Ｓ、１０゜ＩＯ１実験値：Ｃ１３７，８１：Ｈ，３，４２：Ｎ、］　３ ．０　］　：Ｓ、１０．０１実施例４ ３−（２，３，５−トリー〇−ベンゾイルーβ−Ｄ−リボフラノシル）チアゾロ ［４、５−ｄ］−ピリミジン−２，７（６Ｈ）−ジオンｑり亜硝酸ｔｅｒ−ブチ ル（６，２ｘＩ２．５２　、３１ｎＩｌｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹 はんした。追加の亜硝酸試薬（２，０ｊｌ１２）を加え、混合物を室温で一夜５ ０〜６０℃で撹はんした。混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上にてフラッシ ュ・カラム・クロマトグラフィーにより、ＣＨｔ　Ｃｒｌ　を中の８〜１０％ア セトン、次いで１０〜１１％アセトンを用いて精製した。所望の生成物を最後に 溶離させて３．４５９（４６％）の’ｌ泡沫とし得た。

：Ｕｖλｗａｘ（ＥｔＯＨ）２２０ｈｍ（Ｃ４６６００）、２５９ｓｈ（１１０ ００）、２７１５ｈ（８４００）：’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄａ）δ６．３１（ ｄ、Ｊ＝６．４５Ｈ２，ＩＨ，Ｃ，、Ｈ）、７．３８〜７．９８（ｍ、１５Ｈ， ベンゾイル芳香族類）、８．２５（ｓ、Ｉ　Ｈ，Ｃ−Ｈ）、１３，１６（ｂ％　 Ｉ　ＨＳＮｓＨ，ｐｔｏで交換）、および他の糖プロトン、実施例５ ３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロＥ４　、５−ｄコピリミノン−２，７（６ Ｈ）−ジオン（しり 化合物９（１，０９，１、６３１１１１０１）をメタノール性アンモニア（０℃ で飽和、５０ｉＣ）で合し、スチール・ボンベ中で１４時間９０℃で加熱した。

溶媒を蒸発させ、残渣を熱ベンゼンで処理し、これをデカンテーションした。生 じた固体をシリカ・ゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによりクロロホルム を次いでＣＨＣＱｓ　　ＭｅＯＨ（６：ｌ）を用いて精製しｆこ。水から結晶化 させて２８０ｍ９（収率５７％）の旦を得た。

：融点２１６〜２１８℃二Ｕｖλｗａｘ（ｐＨ１）２１７ｇｍ（Ｃ２５３００） 、２５９（９７００）、２８６（６３００）：’）（ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ８） ６５．８５（ｄＳ　Ｊ＝５．ＩＨ２，ＩＨ，ＣＩ、Ｈ）、８．３０（ｓ。

ＩＨ，Ｃ５Ｈ）、１３．０９（ｂ、ＩＨ，Ｎ６ＨＳＤ、Ｏで交換）、および他の 糖プロトン、元素分析　計算値Ｃｌｏ　Ｈ＋　ｒ　Ｎ　ｓ　Ｏｓ　Ｓとして：Ｃ １３９，８７：Ｈ，３，６８：Ｎ、１３．９５：Ｓ、１０．６４．３．６１　： Ｎ、　　１４．０６：Ｓ、　　１０．４３実施例６ ５−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄｌピリミジ−２ ０℃で新鮮な蒸留リン酸トリメチル（２５１０中、７（２，１９，６、６ｊｎｏ ｌ）の懸濁液に、ＰＯＣＱｓＣｏ、６４ｘＱ、６．６ｇｍｏｌ）を、次いで、１ 時間後、付加的な等量のｐｏｃａ、を加えた。混合物を一５℃でさらに２時間撹 はんし、次いで、エチル・エーテル（１５０ｍ（。

無水）に注ぎ、遠心分離した（６０００ｒｐｍ、　　１０分間）。エーテル相を デカンテーションし氷水１００ｘｅを残油に加えた。生じた溶液のｐＨを重炭酸 アンモニウムで７，５に調製し、溶液をＤＥＡＥ−セルロース・カラム（３，２ ｘ３５ｃｍ）に加え、水で洗浄し、重炭酸アンモニウムの勾配法（０〜０．２５ Ｍ、２ｇの溜め）で溶離した。水洗の間、未反応出発物質は溶離した（０．５９ ）。適当なフラクションを集め、数回、蒸発および凍結乾燥させて１．０１９（ ４８％、反応出発物質に基づく）を得た。

融点１９０〜１９４°Ｃ：ＵＶλｍａｘ（ｐＨ１，７）２４３１１１１（５）、 ３０１０：ＵＶλｍａｘ（ｐＨ１１）２４３　ｎｍ（ε）、２８９０：’ＨＮＭ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ５．７１（ｓｌ　１　Ｈ，Ｃ，、Ｈ）、７．１５（ｂ、 ５Ｈ，ＮＨｌおよびＮＨ”、、ＤｔＯで交換）、１１．２５（ｂ、　　Ｉ　Ｈ， ＮａＨ，ＤｔＯで交換）、および他の糖プロトン、元素分析　Ｃ，ＤＨ，、Ｎ５ ０ａＳＰ−１，２５ＨｔＯ：Ｃ，２８，７５：Ｈ，３，９８：Ｎ、１６．７６： Ｓ。

７．６７：Ｐ、７．４１、実験値：Ｃ，２９，１５：Ｈ，３，６８：Ｎ１１６． ３９：Ｓ、７．７６：Ｐ、７．２２叉鬼致ヱ ５−アミノ−３−−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄｌピリミジ水（１ ０１１２）およびピリジン（３３１！１２）中に、化合物１１（１，０２９，２ 、２８２１１０１）を溶解し、モルホリノ−ジシクロへキシル−カルボジイミド （６６７ｍｇ、２　、２８１ｓｏｌ）を加えた。溶液を蒸発させ、乾燥ピリジン で数回、シロップになるまで共蒸発させた。減圧下、Ｐ。

ＯＳ上で一夜乾燥した後、シロップを乾燥ピリジン（１００ＩＱ）中に溶解し、 ＤＣＣ２５ｇ含有ピリジンの還流溶液（３００ｆｆｌりに滴下した。溶液をさら に２時間還流し、冷却し、−夜撹はんした。混合物を蒸発乾固させ、残渣を水（ １５０＋１２）とエチル・エーテル（１５０ｘＱ）に分別させた。

融点２４４℃（分解）：ＬｌＶλｗａｘ（ｐＨ１，７）２４３ｎｉ（ε）、３０ ００：ＵＶλ１１ａｘ（ｐＨ１１）２４３ｒｔｍ（ｇ）、２８９０：’ＨＮＭＦ Ｌ（ＤＭＳｏ−ｄａ）δ５．６０（ｄ、Ｊ＝４．４４、ＩＨ，２’−ＯＨ％Ｄ　 ｔ　Ｏで交換）、５．７２（ｓ、ＩＨ，Ｃ，、Ｈ）、７．１５（ｂ、６８％ＮＨ ，およびＮＨ，、Ｄ　ｔ　Ｏで交換）、ｌ　１．４０（ｂ、　　］　Ｈ，Ｎ＃Ｈ ％Ｄ、Ｏで交換）、および他の糖プロトン、元素分析　計算値Ｃ３゜Ｈ，、Ｎ、 Ｏ，５Ｐ−ＮＨ８・１．２５Ｈ，Ｏとして：Ｃ１２８，７５：Ｈ，３，９８：Ｎ 、１６、実験値：Ｃ１２９，１５：Ｈ１３，６８：Ｎ％　１６．３９：Ｓ、７． ７６：Ｐ、７．２２ 実施例８ ５−アミノ−２−チオキソチアゾロ［４、５−ｄコピリミジン−７（６Ｈ）−エ チレングリコール３０１ρ中、５−アミノ−２−クロロチアゾロ［４゜５−ｄ］ ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（１３）１．５ｉｊ（７，４ハ０１）の懸濁液を １１０℃に加熱し、Ｎａ５ＨｘＨ，０４２０ｘ９Ｃ７４ｉｍｏｌ）を加え１こ。

追加の２５０１Ｌ９を加えるまで、透明な溶液は得られなかっｆ二。透明溶液を １１０℃で２時間撹はんし、次いで反応混合物を室温まで冷却し、水３００３＋ １２に注ぎ、ｐＨをｌＯ％ＭＣＩで２〜３に調製した。

得られた桃色のゼラチン状混合物を１時間沸騰させ、桃色固体を媒体ガラスフィ ルターによりろ取し、水洗し、乾燥した。収量１．２９（８１％）、分析用の試 料は、Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｅ　−Ｍ　ｅ　ＯＨ−Ｈｔ　Ｏ−アセトン（７：１：１： ］）を用い、フラッンユカラムクロマトグラフィーで調製した。

融点〉３００℃＝Ｕ■λｗａｘ（ｐＨ１）２４３相ｍ（ｇ　Ｉ　３７００）、２ ６６（１６５００）、３５１（１７２００）：ＵＶλｌ１ａｘ（ｐＨ７）２６２ ｎ＋１（ε１４８００）、３４５（］　＋２７００）：ＬＩＶλｗａｘ（ｐＨ＋ 　１　）２５　Ｏｒ＋＋ａ（ε１９３００）、３３５（１４３００）：’ＨＮＭ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６　、９　］　（ｓ、　　２　ＨＳＮＨ２）、］　＋１ 、　ｌ　８　（ｓ、　　ｌ　Ｈ％ＮａＨ）、＋３゜７８　（ｓ、　　Ｉ　Ｈ，Ｎ ５Ｈ）、元素分析　計算値Ｃ５Ｈ，Ｎ、Ｏ１２として：実施例９ ５−アミノ−２−チオキソ−３−（２，３，５−）ソー０−ベンゾイル−−Ｄ− リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄＥピリミジン−７（６Ｈ）−オン化合 物１４（１，０９，５ｘｍｏｌ）をｐ−の製造に用いたと同じ方法で、ＨＭＤＳ ２０ｇ１２１ベンゾイル保護糖（５，２，５２ｇ、５　Ｊｎｏｌ）、およびＴＭ Ｓ−）リフレート１．４５ｘＱＣ７，５相。１）を用い、グリコジル化した。１ ６時間の反応期間の終了後、反応混合物を７０℃３時間加熱して、Ｓ−グリコシ ドをより安定なＮ−グリコシドに再配列した。

同様な処理の後、±５（２，１９、粗生成物）をフラッシュカラムクロマトグラ フィーにより、ヘキサン−アセトン（１：１）を用いて精製し、トルエン−Ｅｔ ＯＡｃから結晶化した。

収量１．９９、収率５９％：融点２３０〜２３３℃（暗色化１９５℃）、元素分 析　計算値Ｃ，，Ｈ，４Ｎ、Ｏ，Ｓｔ：Ｃ，５７，７６：Ｈ，３，７５：Ｎ、８ ．６９：Ｓ、９，９５、実験値：Ｃ，５７，９８：Ｈ，３，４６：Ｎ、　　８． ４０：Ｓ、　　９．６６実施例１０ ５−アミノ−２−チオキソ−３−β−Ｄ−リボフラノンルチジルロ［４゜液に、 ナトリウムメトキシド粉末をｐＨカ月０に達するまで加えた。

溶液を一夜撹はんし、次いでダウエックスＨ′″樹脂で中和し、ろ過しん。ろ液 の蒸発後、残渣をエーテルで洗浄して、安息香酸メチルを除去し、粗生成物を水 から結晶化した。

収量５２０ｇｇ、収率８１％：融点２２０℃（分解）：ＵＶλｗａｘ　　’ＨＮ 　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄｓ）δ６．４８（ｄ、Ｊ＝３．０ＯＨｚ、ＩＨ，Ｃ ，、Ｈ）、６　、９９　（ｓ、　２　Ｈ，ＮＨｚ）、１１．４７　（ｓ、　　］ 　Ｈ，ＮＨ）、および他の糖プロトン、元素分析　計算値Ｃ３゜ＨＩｔ　Ｎ　− Ｏｓ　Ｓ　ｔ・ＨｔＯ：Ｃ，３４，２８・Ｈ，４，０３：Ｎ、１５．９９：Ｓ、 １８．３０、実験値：Ｃ，３３，９９・Ｈ，３，９２：Ｎ、１５．６８：Ｓ、１ ８．２２５−アミノ−７−りロロー３−（２，３，５−トリー〇−ベンゾイル− −Ｄ−５０ｘＱに溶解し、乾燥塩化メチレン中、新鮮な蒸留塩化チオニル４０ｘ Ｑおよび乾燥ＤＭＦ　２０ｘρの溶液を２時間にわたり滴下し、反応を６０℃で １６時間維持した（還流）。反応混合物を氷およびＮａＨＣＯ３溶液に慎重に注 ぎ、３０分間撹はんした。相を分離し、水相を塩化メチレンで抽出しく２　ｘ　 １５０ｘＱ）、合した相をＮ　ａ　＊　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、真空下に蒸発させた 。残留シロップをシリカゲルカラム（４Ｘ４０ｃｘ）に通過させ、ＣＨＣｌ５− アセトン（４：１）で溶離させることにより該シロップを精製して、クロロ化合 物を白色泡沫として得た。

融点８８〜９０℃二元素分析　計算値Ｃｓ　＋　Ｈｔ　ｓ　ＣＩ　Ｎ　４０゜Ｓ として：Ｃ，５７，５４：Ｈ，３，５８：ＣＩ、５．４７：Ｎ、８．６６：Ｓ、 ４．９６、実験値：Ｃ，５Ｂ、０６：Ｈ，３，９９：Ｃ１，５，９５：Ｎ、９゜ ４１　：Ｓ、　４．７５ 実施例１２ ５−アミノ−７（６Ｈ）−チオキソ−３−（２，３，５−トリー〇−ベンシイ方 法１ １７Ｃ３，３９，５ｘＩＩｌｏｌ）、チオウレア０．７１９９（ｌｘｍｏｌ）お よびＥｔＯＨ１００ｘ１２の混合物を６日間、加熱還流した。反応混合物を蒸発 させ、残渣をＣＨＣ］＊２００ｘ（ｌで抽出した。溶媒を真空下で蒸発させて乾 燥し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨＣ１，−アセト ン（７：１）を溶離液として用いて精製した。蒸発後、残渣をＥｔＯＨから結晶 化させて無色の粉末を得た。

収量１．９９、収率５８％：融点２２７〜２２９℃：ＵＶλｍａｙ（ｐＨ１）２ ３４ｘｍ（ｇ　２６０００）、２８０ｓｈ（９０００）、３６５（１１８００） ：ＵＶλｗａｘ（ｐＨ１１）２３０ｎｅ（ε４０５０）、２６７（８７００）、 ３２７（１４１００）：元素分析　計算値Ｃ！ＩＨ，，Ｎ、Ｏ６Ｓ、と値：Ｃ， ５７，７９：Ｈ，３，７９：Ｎ、８．６９：Ｓ、９．９８５９（６、２ｇＩＩｌ ｏｌ）を撹はんしながら加えた。溶液を穏やかに２９時間、還流した（浴温度１ ３０〜１４０°Ｃ）。反応混合物を真空下で蒸発乾固した。過剰のＰｘＳｓを、 ６０℃でのＨｔＯ（２００ｘＱ’）の添加により分解させた。混合物を１時間撹 はんし、次いで室温で一夜放置した。得られた固体をろ過し、ＣＨＣｌ、に溶解 し、乾燥しくＮａｔＳＯ４）、次いで溶液を真空下で除去した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨＣｌ５−アセトン（７：１）を溶離液 として用い、精製した。濃縮後、残渣をＥｔＯＨから結晶化させて１８を得た（ ０．４３ｇ、４３％）。方法２７こより製造した化合物上１の物理化学的性質は 、前記方法ｌにより製造した化合物と、全ての点で同一であることが判明した。

実施例１３ でｐＨ９に調製し、室温で１６６時間撹んした。反応混合物を蒸発乾固し、残渣 をエーテルでトリチュレートした（２ｘ７５ｉ６）。エーテル不溶性固体を水１ ５ｒＱに溶解し、酢酸で酸性にし、これにより粗生成物を析出させた。この物質 をＥｔＯＨ−ＨｔＯから再結晶させて無色の柱状晶を得た。

収１１０．４７ｇ、収率８７％：融点１８５〜１８７℃：Ｕｖλｆｆ１ａｘ（ｐ Ｈ１）２　１４ｘｍ（ε　２７００）、　２３０ｓｈ（１４０００）、　２６３ （６７００）、３５４０：ＬＪＶ２ｍａｘ（ＰＨ７）２１３ｘｍ（ε２５９００ ）、２４７（９１００）、２６６ｓｈ（７７００）、３３４（１２１００）、３ ５３（１１８００）：ＬＪＶ；、ｍａｘ（ＰＨ１１）２４７ｒｖ＋（ｅ　１２３ ００）、２６６ｓｈ（８８００）、３２７（］　６１００）：’ＨＮＭＲ（ＤＭ ＳＯ−ｄａ）６５．７６（ｄ、Ｊ＝５．３２Ｈ２，Ｃ，％　Ｈ）、７．２２（ｓ 、２Ｈ，ＮＨｔ）、ｌ　２．４１（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、および他の糖プロトン、 元素分析　計算値Ｃ＋ｏＨ＋ｔＮ４０ｓＳｔ”　ＨｔＯ：Ｃ，３４，２８：Ｈ， ４，０３：Ｎ、１５．９９：Ｓ、１８．３０、実験値：Ｃ，３４，２８：Ｈ，３ ，９９：Ｎ、１６．２４：Ｓ、１８．５１ 方法２ メタノール性アンモニア（０℃で飽和、６０１４Ｉ２）中の１８（１，０９，１ ，６ｇｍｏｌの溶液を室温で４８８時間撹んした。溶媒を蒸発させて乾燥し、残 渣を沸騰ベンゼンでトリチュレートした（２×１００１１Ｑ）。

ベンゼン不溶性固体をＥｔＯＨ−ＨｔＯから結晶化させて１９を得た（０．３６ ９．６７％）。この方法で製造した化合物は、スペクトルおよび物性データから 判断すると、前記方法１により製造した化合物±１と同一であった。

実施例１４ ５−アミノ−７−（２，３，５−トリー〇−ベンゾイルーβ−Ｄ−リボフラノシ ル）テトラゾｏ−［１，５−ｃ２チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン 乾燥ＤＭＦ３０Ｊ＋ｇ中の１７（３，Ｏｆ、４　、６　ｚｍｏｌ）の溶液に、ナ トリウムアジド０　、３９（４、６ｘｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹 はんした。溶媒の蒸発後、残渣をＥｔＯＡｃ２５０ｘ（ｌに溶解し、水で洗浄し く２ｘ５０ｚｇ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた泡沫をシリ カゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨＣｌ。

−アセトン（７二１）を用い、精製しに０精製物をＥｔＯＨがら結晶化させて白 色粉末を得たわ 収量、２．０ｇ、収率６７％：融点１１２−１１４℃：ＩＲは２１００〜２２０ ０ｃｘ−’の領域におけるアジド・バンドを示さなかった。

：　［１Ｖ　２　ａａｘ（ＭｅＯＨ）、元素分析　計算値、Ｃｓ　＋　Ｈｔ　ｓ 　Ｎ　７０　ａ　Ｓとして：Ｃ，５６，９６：Ｈ，３，５５：Ｎ、１５．００： Ｓ、４．９１．実験値：Ｃ，５７，１９：Ｈ，３，８８：Ｎ１１５．２６＋Ｓ、 ４．７５２−クロロチアゾロ［４、５−ｄｌピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ） −ジオ：／（２Ｌ　　１５．８ｇ、７８ＸＩＩＩＯ］）、Ｐ　ＯＣ１５（２２０ ｘ（ＤおよびＮ、Ｎ−ジメチルアニリン１２．３１！（０，１相０１）の混合物 を３時間還流させに０過剰のＰｏｃｋｓを減圧下で除去し、残渣を氷水５００ｕ ２Ｊこ、撹はんしながら注いだ。得られた水溶液をＣＨＣｌ５で抽出しく３×４ ００ｉ（ｉ）、有機相を水（２Ｘ４００１（り、０．ｌＮ−Ｎａ０Ｈ（２Ｘ３０ ０ｘｆｆ）、および水（２Ｘ　４００ｚｆｆ）により、連続的に洗浄し、次いで ＮａｔｓＯ＊で乾燥しＬ０クロロホルムを蒸発させて残渣を得、これをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨＣｌｓを用い、精製し、ＥｔＯＨから 結晶化させて表記化合物２２を得た。

収量１３．８９、収率７４％＋ｌｋ点１２１−１２２℃：　Ｕ　Ｖ　λｗａｘ（ ｐＨ１，７，１１）２９６ｎｍ（ｇ　１０８００）、元素分析　計算値Ｃ５ＣＱ ｓＮ　ｓ　Ｓとし７：Ｃ１２４，９７：（Ｊｊ、４４．２２：Ｎ、１７．４８、 実験値：Ｃ，２５，０２：Ｃ（，４４，３９：Ｎ、１７．３７ｉ　Ｎ−ＮａＯＨ ３５ｍ１２中、トリクロロ化合物（２２）３．０９（１２ｘｍ。

１）の懸濁液を６０℃で１時間加熱した。溶液を脱色用の活性炭で処理し、次い で１０％水性ＨＣＩで酸性にした。得られた沈澱物を集め、希塩基から氷酢酸に より再析出させて１まを橙色の針状晶として得た（１．３８９．５０％）。

：融点、１９１〜１９２℃：Ｕｖλｌｌ１ａｘ（ｐＨ１）２５４１１１（５５３ ００）、２９０（１１４００）：ＵＶλｍａｙ（ｐＨ７，１１）２２６ｎｍ（ε ２８９００）、３００（１４１００）、元素分析　計算値、Ｃ５ＨＣ１２ｔＮｓ Ｏ６として：ｃ、２７．０４：Ｈ，０，４５：ＣＱ、３１．９３：Ｎ、１　Ｂ。

９３、実験値：Ｃ１２６，７８：Ｈ，０，６１：Ｃ１２，３２，１５：Ｎ、１５ ．７−：ｌ；クロロ−３−（２，３，５−）リーｏ−７セチルー　−Ｄ−リボフ リボフラノース５．３９（１６ｇｍｏｌ）およびビス−（ｐ−ニトロフェニル） ホスフｉ−ト２０１ｇの微粉末混合物を１７０℃で１０分間、減圧下で加熱した 。室温に冷却した後、褐色の固体塊をＥｔＯＡｃ５００１１２に溶解し、飽和水 性重炭酸ナトリウムで洗浄した（３　ｘ　３００ｘ＜Ｑ。

乾燥（Ｎ　ａｔ　Ｓ　Ｏ＋）で有機相を蒸発させてシロップを得、これをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（４Ｘ４０ＣＩ）により、トルエン−ＥｔＯＡｃ （５：１）を用い、精製した。得られたシロップをエタノールから結晶化させて 無色の粉末を得た。

収量６，４９、収率８０％：融点１２５〜１２６℃、ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ 、）δ１，９９．２．０６．２．０８（３ｓ１９Ｈ，アセチル）、６．０７（ｄ 、Ｊ＝３．４０Ｈ２，ＩＨ，Ｃ，、Ｈ）、および他の糖プロトン、元素分析　計 算値Ｃ＋ｇＨ＋５ＣＩ２ｔＮｓＯｓＳとして：Ｃ，４０，０１：Ｈ，３，１５： ＣＣ，１４，７６：Ｎ、８．７５：Ｓ、６．６８、実験値：Ｃ，４０，２０：Ｈ ，３，３１：ＣＱＳ１４．７９：Ｎ、ｓ、ｅ　１：Ｓ。

６．６６ 実施例１８ ７−アミノ−２−クロロチアゾロ：４　、５−ｄｌピリミジン（２８）水２００ １＋１２中、２．７−ジアミツチアゾロ［４、５−ｄコピリミジン（Ｌ７）１６ ．３９（９７，３ｉ＋ｎｏ？）の懸濁液に、５５℃で充分なｌＮ−Ｎａ０Ｈ（約 １００ｘ１２）を加えて出発物質を溶解し、次いて亜硝酸ナトリウム８．０９を 加えた。この溶液を３０分間を要して濃ＨＣｌ４００ｚＱ。

水１１０ＯｘおよびＬｉＣ１６０９含有溶液に、３０℃で滴下した。得られた混 合物を４５℃に、１５分間を要して温ぬ、次いで熱水１ｇ（９０℃）を加えに０ 反応混合物を一夜室温で撹はんし、未反応出発物質をろ去し、ろ液を固体ＮａＯ ＨでｐＨ４に中和した。得られた固体をろ取し、水洗し次いて乾燥して２ｉ得た （５．３８９．３４％）。

水から再結晶させて分析用の試料を得た。

：融点〉２３４℃（分解）：ＵＶλｍａｘ（ｐＨ１）２２８Ｈｍ（ε）、２９６ ０：ｔＪＶλｆｆ１ａｘ（ｐＨ７）２３２ｒ＋ｍ（ε）、２９８０、ＵＶλｌｌ １ａｘ（ｐＨ１１）２２７ｎｍ（ｔ）、３０００：’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄａ ）６７．８２（ｂ。

２Ｈ，ＮＨｔ、ＤｔＯで交換）、８．４１（ｓ、Ｉ　Ｈ，Ｃ３Ｈ）、元素分析計 算値、Ｃ５Ｈ５Ｎ４ＳＣρ・０．］ＩＨ０として：Ｃ１３１，８７：Ｈ１１，７ １：Ｎ、２９．７４：Ｓ、１７．０２・ＣＣ，１８，８２、実験値：Ｃ，３１， ７１：Ｈ，１，５０：Ｎ、２９．３５：Ｓ、　　１６．９２：ＣＣ。

１９．５４ 実施例１９ ７−アミノチアゾロ［４、５−ｄ］ピリミノン−２（３Ｈ）−千オン（２９）乾 燥ＤＭＦ（１０ｉ１２）中、化合物２８（１，１１９，５、９１１０１）の懸濁 液を水浴で０℃に冷却し、Ｎａ５ＨｘＨｔＯ（０，８７９，１１，８ｘ＋ｎ。

ｌ）を加えた。得られた透明な溶液を０℃で一夜撹はんし、次いで室温で２時間 撹はんした。反応混合物を氷３００＋（！に注ぎ、ｐＨを氷酢酸で３〜４に調製 した。固体沈澱物をろ過し、水洗し、次いで乾燥して０．９６９（８８％）を得 た。分析用の試料は、ＤＭＦ−水からの結晶化により調製した。

：融点〉３７０℃：Ｕｖλｗａｘ（ｐＨ１）　２４８　ｎ＋ｎ（ε）、２６３０ ．３４５０：ＵＶλａａｘ（ｐＨ７，１１）２２８ｒ＋ｍ（ε）、２５８０．３ ２９０：　’　Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄａ）δ７．５７（ｂ％　ＩＨ，Ｎ Ｈｔ、Ｄ、Ｏで交換）、８　、２３　（ｓ、　Ｉ　Ｈ，ＣｓＨ）、＋　４．１３ （ｂ、ＩＨ，Ｎ、Ｈ％Ｄ、Ｏで交換）、元素分析　計算値、Ｃ５）（４Ｎ　４　 Ｓ　ｔとして：Ｃ，３２，６０：Ｈ。

２．１９：Ｎ、３０．４１：Ｓ、３４．８Ｌ実験値：Ｃ，３２，９７：Ｈ。

２．１３：Ｎ、３０．２９：Ｓ、３４．５９実施例２０ ７−アミノチアゾロＣ４、５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン（３０）水３ ００ｘＱ中、２９（７７０茸９．４．２相０１）の懸濁液に、ｌＮ−Ｎａ０Ｈ（ ４，２ｘＮ）および３０％Ｈ，Ｏ，（１，０酎）を加え、反応混合物を１時間室 温で撹はんした。付加的に、ペルオキシド２　、　Ｏ＊（ｌおよびヒドロキシド ５　、０　ｚＱを加え、混合物を７０℃で１時間撹はんした。反応混合物をろ過 し、ろ液を氷酢酸で中和した。得られた沈澱物を、熱い間にろ過し、冷水で洗浄 し、次いで乾燥して０．５２Ｓ）（７４％）を得た。

：融点〉３７０℃＝Ｕｖλ＠ａｘ（ｐＨ１）２６７ｎａ＋（ｇ）、２８９０：Ｌ ｌＶλｗａｘ（ｐＨ７，１１）２８５ｎｉ（ε）：’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ δ７．１８（ｂ、２８％ＮＨｚ、Ｄ、Ｏて交換）、８　、１２　（ｓ、　　］　 Ｈ，Ｃ５Ｈ）、１２．３０（ｂＳ　Ｉ　Ｈ，Ｎ３Ｈ，Ｄ、Ｏて交換）、元素分析 　計算値、ＣｓＨ，Ｎ、Ｏ５として：Ｃ，３５，７１：Ｈ，２，４０：Ｎ、３３ ．３１：Ｓ、１９．０７、実験値：Ｃ，３５，５０：Ｈ，２，３６：Ｎ、３３． １３＝Ｓ％　１８．７９ 実施例２１ ７−アミノ−４−（２，３，５−トリー〇−ベンゾイルーβ−Ｄ−リボフラノ法 で、ＨＭＤ　Ｓ　（３０ｘ□、ヘンジイル保護糖（５）１．５９（３，Ｏｇｍｏ ｌ）およびＴＭＳ−）リフレート（０，７６ｚＱｓ　３．９１１１ａ０１）を用 い、グリコジル化した。反応混合物を一夜室温で撹はんさせ、次いでｉと同様に 処理して、単離した１、６９（９５％）の旦を泡沫として得た。

ＵＶ　　λｉｌａｘ（ＭｅＯＨ）２　３　０　ｎｓ（ε　）、　　３　１　００ 二’ＨＮＭＲ（ＤＭＳｏ　　ｄａ）δ６．４５（ｄ、Ｊ＝２．７３）（Ｚ、Ｉ　 Ｈ，Ｃ１ｓ　Ｈ：）、７．４〜８．０（ａ、１５Ｈ，ベンゾイル芳香族類）、８ ．５９（ｓ、　　Ｉ　Ｈ，、Ｃ５Ｈ）、および他の糖プロトンＣｓ＋Ｈｔ＊Ｎ＊ ＯｓＳ　：Ｃ，６０、７８：Ｈ。

３．９５：Ｎ、９．１５：Ｓ、５．２３、実験値：実施例２２ ｏｌ）およびＴＭＳ−）リフレート（２，ＯＪＩ＋２．　　］　０．３ＪＩＩＩ Ｏ１）を用い、グリコンル化し１こ。−夜室温で撹はんさせた後、反応混合物を ２日間還流させ、次いで常法で処理した。粗混合物をフラッンユシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに、塩化メチレン→塩化メチレン＋アセトン（１０：Ｉ％ ｖ／ｖ）の勾配を用いて付し、２つの生成物を得た。

カラムから溶離した第１の精製物は、’ＨＮＭＨによりビス−グリコノド（総量 ６６０ｊ！９）であることが同定された。カラムから流出し１こ第２の主要精製 物は、泡沫状で得られ、ＵＶおよび’）Ｉ　　ＮＭＨにより所望の３−リボシル 異性体として同定されｒこ。

収量１．０４９、収率２４％：Ｕｖλｗａｘ（ＥｔＯＨ）２３２ｎｉ（ε）、２ ８３０：’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ６．３４（ｔ、ＩＨ，Ｃ，、Ｈ）、７ ．３９〜７．９８（ｎ、　　１７Ｈ，ベンゾイル芳香族類）、およびＮＨ，，８ ，１９（ｓ、Ｉ　Ｈ，Ｃ５Ｈ）、および他の糖プロトン、元素分析計算値：Ｃ， ６０，７８：Ｈ，３，９５：Ｎ、９．１５：Ｓ、５．２３、実験値＋３．９３： Ｎ、８．１３：Ｓ、４．８５実施例２３ ７−アミノ−４−−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４、５−ｄ］ピリミジン−２ −オン（ジＡつ 化合物３１（３１０ｏ、０　、５１１１１０１）を乾燥メタノール３５ｗ（ｌに 溶解し、５℃に冷却した。この溶液に、固体ナトリウムメトキシド８２　ｘ９（ １、５ｘｍｏｌ）を加え、溶液を室温で５時間撹はんした。混合物をダウエック ス−５０Ｈ゛樹脂で中和し、ろ過し蒸発乾固させた。

残渣をエチルエーテルでトリチュレートし、次いで水性エタノールから再結晶さ せて無色の針状物を得た。

収量１２０ｇｇ、収率８０％：融点、１３２〜１３４℃：Ｕｖλｗａｘ（ｐＨ１ ）２２７ｏｍ（Ｃ１７２３０）、３０１（］　５７５０）：ＵＶλｗａｘ（ｐＨ ７，１］）２３３ｎｍ（ε２２３００）、３０５（１９１００）、ＩＨＮＭＲ（ ＤＭＳ　Ｏ−ｄ、）６５．９６（ｄ、Ｊ＝３゜５１Ｈ２，ＩＨ％　Ｃ１ｑＨ）、 ７．７５（ｂ、２ＨＳＮＨ２）、および他の糖プロトン、元素分析計算値、Ｃ５ ゜Ｈｌｔ　Ｎ　−Ｏｓ　Ｓ・０．２Ｈ１Ｏとして：Ｃ，３５，７１：９．５３、 実験値：Ｃ１３５，４５：Ｈ１４，８８：Ｎ、１６．４４：Ｓ。

９．５０ 来車■１± ７−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジ乾燥 ＭｅＯＨ（５０ｇの中ナトリウムメトキシド２００　ｙｇ（３、７ｉｍｏｌ）を 用い、脱保護した。水から結晶化して表記化合物（盈↓）を得た（０．１２．３ ２％）。

、融点、２４８〜２５０℃：Ｕｖλｗａｘ（ｐＨ１）２２２ｇｍ（ｚ　３５　］ ００）、２６５（＋４３００）、２９０（１１４００）：ＬＪＶλｗａｘ（ｐＨ ７，１］）２１５ｇｍ（Ｃ４５０００）、２６２（１３２００）、ＩＨＮＭＲ（ ＤＭＳＯ−ｄ、）δ５．９１（ｄ、Ｊ＝５．４３Ｈ２，ＩＨ，Ｃ，、Ｈ）、７　 、４４　（ｂ、　　ｌ　Ｈ，ＮＨ２）、８．２２（ｓ、ＩＨＳＣｓＨ）、および 他の糖プロトン、元素分析　計算値、Ｃ３゜Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓとして：Ｃ，４０ ，００：Ｈ，４，０３：Ｎ、１ｇ、６６：Ｓ、１０．６８、実験値：Ｃ，３９， ８０：Ｈ，３，９９：Ｎ５１８．３９＋Ｓ、１０．５７実施例２５ ５−アミノ−３−（２−デオキシ−３，５−ジー０−ＣＰ　−）ルオイル）−β −５−アミノチアゾロ［４、５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン（４，３９， ２３、３ｉｍｏｌ）をヘキサメチルジシラザン７０舷中トリメチルシルル・トリ フルオロメタンスルホネート１３．６ｘ１２＜７３．４相ｏ１）と合し、混合物 を３時間還流し、その後過剰の溶媒を真空蒸留により除去した。得られた固体塊 を１−クロロ−２−デオキシ−３，５−ジー０−（ｐ−トルオイル）−α−Ｄ− エリトローベントフラノース１１．８９（７３ｇｍｏｌ）と合し、混合物を１１ ０℃で３０分間溶融した。得られた精製物をＥｔＯＡｃ４００＊Ｑに溶解し、撹 はん５％Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ水溶液中に注いだ。有機相を単離し、無水硫酸ナトリ ウムで乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−アセト ン、４：ｌ溶離液として）により精製して、αおよびβ異性体の混合物を得た（ １．７９．１４％）。

：融点２６８〜２７０℃：Ｕｖλｌｌ１ａｘ（ｐＨ１）　２４３．３００靜ｍ； ＵＶλｗａｘ（ｐＨ７）　２４３．３０２靜ｍ；ＵＶλｗａｘ（ｐ）（ｌ　ｌ　 ）２４３．２８４　ｎｍ；’ＨＮＭＲ（ＭｅｘＳ　Ｏｄａ）δ６．ａ７（ｔＳ　 １１Ｃ，’Ｈ）７゜０　（ｂｓ、２、ＮＨ，、Ｄ、Ｏで交換）７．２および７　 、９　（＋ａ、５、ＣＨ。

Ｃ５Ｈ５）１１．３５（ｂｓＳ　Ｌ　ＮａＨ，ＤｔＯで交換）および他の糖プロ トン、ＮＭＲは１つの異性体のみを示したようである。

実施例２６ ５−アミノ−３−（２−デオキシ−−Ｄ−エリトロベントフラノジル）チアゾロ ［４，５−ｄｉピリミジン−２，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（３６）ナトリウム メトキンド１２０　ｉ＋ｆＩ（２、２ｘｍｏｌ）を、無水メタノール＋００Ｊ１ ρ中、５−アミノ−３−（２−デオキシ−３，５−ジー０−（ｐ−トルオジン− ２，７−ジオン（３５）０．４６５９（０，８７ｉ＋ｈｏｌ）の溶液に加えて、 得られた溶液を室温で８時間撹はんし１こ。溶液をダウエックス５゜Ｗ−Ｘ　８ 　（Ｈ”形）樹脂で中和し、ろ過し蒸発乾固させ、残渣を無水エーテル３５ｘＱ で処理した。トリチェレート後、懸濁液をデカンテーションして乾燥粉末を得、 これをエタノールから結晶化させた（活性炭処理、ノリッ）　（Ｎｏｒｉｔ）Ａ ）。ろ退役、β異性体の初期沈澱物（１１０靜、４２％）はエタノールを用いる 分別結晶化により回収することができた。

融点〉１７０℃（焼結）、ＵＶ　　’ＨＮＭＲ（ＭｅｔＳ　Ｏｄｅ）Ｃ４。

６８（ｔ、１．Ｊ＝５．７Ｈ２，Ｃｓ”０ＨＳＤｔＯ”ｉ：’交換）、５．２０ （ｄ。

１１Ｊ　＝３．９Ｈｚ、Ｃｓ’ＯＨ％ＤｔＯで交換）、６．２４（ｔ、１、Ｊ＝ ７．２Ｈ２，Ｃ，’Ｈ）、６　、９４　（ｂｓ、　２、ＮＨ，、ＤｔＯで交換） 、１１．２３（ｂｓ、！、ＮａＨ，Ｄ、Ｏで交換）；元素分析　計算値Ｃ＋ｏＨ 、、Ｎ、０．Ｓ：Ｃ，４０，００：Ｈ，４，０３；Ｎ、１Ｂ、６６、Ｓ、１０゜ ６８：実験値：Ｃ１４０，２７：Ｈ，３，９２；Ｎ、１８．７５；Ｓ、１０゜実 施例２７ ５−アミノ−３−（β−Ｄ−キシロフラノシル）チアゾロ−ｉ４　、５−ｄｌピ リミジン−２，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（影り表記化合物を、４のグリコジル 化により、６の合成について前記したように製造し几。ただし、１，２．３．５ −テトラ−０−アセチル−Ｄ−キロフラノースを用いた。粗製アセチル−保護ヌ クレオシド（３７）を、７の製造について記載のようなナトリウム・メトキシド を用いて脱保護し、３８を無定形固体として得た。

実施例２８ ５−アミノ−３−（２，３，５−トリー０−ベンジル−β−Ｄ−アラビノフラ表 記のベンジル保護ヌクレオシドを３５記載と同じ方法で製造した。ただし、用い た糖、ｌ−クロロ−２，３，５−トリー〇−ベンジルーα−Ｄ−アラビノフラノ ースは、対応するｌ−０−（ｐ−ニトロベンゾイル）糖から、ジクロロメタン中 乾燥塩化水素ガスを用い、０℃で生成しＬ０アノマーの混合物をフラッシュ・ク ロマトグラフィカラムにより分離して３９およびそのα−アノマーを、両者とも 乾燥泡沫として得た。

実施例２９ ５−アミノ−３−（−Ｄ−アラビノフラノシル）チアゾロ−［４、５−ｄ：１ピ リミジン−２，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（４０）化合物３９を乾燥ジクロロメ タンに溶解し、過剰の三塩化ホウ素（１Ｍ１ジクロロメタン中）を用い、−７８ ℃で脱保護し、−４０℃に２時間を要して暖め、メタノールでクエンチングさせ た。処理したのち、残渣を水から結晶化させて、４０を無色の結晶固体として得 た。

実施例３０ ５−アミノ−３−（２，３，５−トリー〇−アセチルーβ−Ｄ−リボフラノシル ）チアゾロ〜［４、５−ｄ］ピリミジン−２，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（４１ ）化合物４　（１０１１，５４，４ｘａ＋ｏｌ）をＶ合成Ｊ、ニー）Ｌ’７記載 したように、正確にグリコジル化した。ただし、この実施例で用いた糖類は、１ ．２．３．５−テトラ−０−アセチル−Ｄ−リポフラノーズ２０．７ｇ（６５、 １ｉ＋ｍｏｌ）である。通常の処理の後、粗製残渣をフラッシュ・クロマトグラ フィにより、シリカゲル上でジクロロメタン中１０％メタノールを用いて処理し た。純粋な物質の収量は７．１９（２９％）で、乾燥泡沫または無定形固体であ った。

叉爽珂主上 ５−アミ／−３−（２，３−ジーＯ−イソプロピリデン−β−Ｄ−■九二ｉノシ ル）チアゾロ−［４、５−ｄ］ピリミジン−２，７−者り乙（［影）アセトン１ ００３１ρおよびジメトキシプロパン１５ｏｊ１１２の混合液中、５−アミノ− ３−（β−Ｄ−リボフラノンル）ジルゾロ−［４、５−ｄ］ピリミジン−２，７ −ジオン（７）　１　、８６１？（６１１１１０１）の水冷懸濁液に、過塩素酸 １　、　ＯｙＱを滴下し、得られた混合物を０℃で３０分間撹はんした。

反応混合物をＩＮ水酸化ナトリウムでｐＨ７に、冷却しながら中和した。得られ た溶液を真空濃縮し、残渣をシリカゲル上フラッシュ・クロマトグラフィにかけ 、クロロホルム中１０％アセトンで溶離させて、表記化合物を無定形固体として 得た（１．７ｇ、８０％）’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、３００ＭＨ２）：δ１ ．２８．１４７（２ｓ、６Ｈ，イソプロピリデン−）チル類）、６　、０　（ｄ 、ＩＨ％Ｃ。

Ｈ）、７　、０　（ｂｓ、　２　Ｈ，Ｎ　Ｈり、１１．２９（ｓ、Ｉ　Ｈ，ＮＨ ）および他の糖プロトン、元素分析　計算値Ｃ１ａＨ１ｅＮ４ＳＯｅ：Ｃ１４３ ，８２；Ｈ，４，５３；Ｎ、１５．７２；Ｓ、９．００．実験値：Ｃ，４３，６ ５；Ｈ，４，４８：Ｎ、１５．４１．Ｓ、８．９４反応工程図　工 反応工程図エエ 反応工程図Ｉエエ λ生 反応工程図　工Ｖ 反応工程図Ｖ ナチュラルキラー細胞はウィルス性伝染病および悪性細胞に対する防御を提供す るものとして考えられてきた。従って、ナチュラルキラー細胞活性における異常 は病気を進展させるかもしれない。生物学的免疫調節剤はある種の欠陥のある免 疫機能を回復または矯正するかもしれない。最近インターロイキン−２は腫瘍の 患者に対する免疫治療の可能性を示し１こ。インターロイキン−２および他の公 知の免疫促進剤は一般にタンパク質の性質をもち、その投与はひどい副作用をも たらす可能性がある。タンパク質ではない非毒性の低分子量の合成化合物が公知 のタンパク質免疫治療促進剤の副作用を避ける目的で提案され得る。

実施例３２−ナチュラルキラー細胞活性のインビトロ誘導促進本発明の非タンパ ク質ヌクレオシドおよびヌクレオチド化合物は高いナチュラルキラー細胞活性を 示した。本実施例ではナチュラルキラー細胞活性をマウスで実験する。

ＣＢＡ／ＣａＪまにはＣ５７ＢＬ／６Ｊ７ウスの膵臓細胞を化合境下で培養した （Ｊ−Ｙ　デユー（Ｄｊｅｕ）、Ｊ、Ａ、ハインバーグ（Ｈｅｉｎｂａｕｇｈ） 、Ｈ，Ｔ、ホールデン（Ｈｏｌｄｅｎ）、Ｒ，Ｂ、ハーバ−マン（Ｈｅｒｂｅｒ ｍａｎ）：ジャーナル・イムノロジー（Ｊ　ｏｕｒｎａｌ　　Ｉ　ｉｍｕｎｏｌ ｏｇｙ）１２２：１７５．１９７９およびＨ，ゴンザレス（Ｇ　ｏｎｚａｌｅｓ ）、Ｋ。

カリンジャー（Ｋ　ａｒｒｉｎｇｅｒ）、Ｂ、シャーマ（Ｓ　ｈａｒ＋ｌ１ａ） 、Ｎ、バジリ（Ｖａｚｉｒｉ）：フェデラル・プロセデュア（Ｆ　ｅｄｅｒａｌ 　Ｐ　ｒｏｃｅｄｕｒｅ）　４２　：１１９５．１９８３参照）。培養後、処理 および未処理細胞の細胞毒性をＹＡＣ−１細胞に対して測定した。このテストに おいて薬剤を用いないものおよびポリ■：Ｃを用いたものを対照として化合物表 −１ ナチュラルキラー細胞活性のインビトロ誘導促進８エフエクターセル　　　ナチ ュラルキラー細胞細胞毒性％マウス　　　　　　処理薬剤　　　　　　処理時間 ＣＢＡ／ＣＡＪ　　　　なし　　　　１３　　　　４　　　　０．５化合物７　 　１５　　　３４　　　３１ネ°１月：Ｃ１４，５１８１９ ＣＢＡ／ＣＡＪ　　　　なし　　　　１４　　　　８　　　　１化合物７　　２ ３　　　６２　　　４４本０１月：Ｃ２２３１９ Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ　　　なし　　　　１６　　　　１．５　　　２．５化合物ヱ 　　１８　　　３５　　　３４ネ°１月：Ｃ１８１３１４ Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ　　　なし　　　　３０　　　　１．６　　　１．３化合物− ヱー　　１８　　　２５　　　２２ネ°１月：Ｃ２２６１３ ａ　マウスの膵臓細胞をｌＯ％ＦＣＳ、０．１ｍＭ非必須アミノ酸および５ＸＩ Ｏ−５メルカプトエタノールを含むＲＰＭＩ−１６４０媒体中で化合物７１７） 濃度０．０５ｍＭで処理した。次いで、エフェクター細胞の細胞毒活性をＹＡＣ ターゲット細胞に対して４時間の５１Ｃｒ放出アツセイで測定した。

表−１から明らかなように、２０時間の化合物りでの培養はナチュラルキラー細 胞細胞毒性を未処理対照での４．８．１．５および１゜６％の値から各々３４． ６２．３５および２５％に増強した。４４時間までの同様の処理においてもナチ ュラルキラー細胞活性の著しい増大が得られた。別の対照としてポリＩ　：Ｃ（ 即ち、既知のナチュ実施例３３−人のナチュラルキラー細胞活性のインビトロ増 大人の細胞におけるナチュラルキラー細胞活性も測定した。これらのテストを実 施するに際し、末梢血単核細胞（ＰＢＭＮＣ）をＳＡ。

ローゼンバーグ（Ｓ　、　Ａ　、　Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ）によるジャーナル・ア メリカン・メディカル・アソシエーション、２５６．３１１７．１９８６および デユー（Ｄｊｅｕ）らによる前記文献に記載するように、フィコール−ハイパツ ク（Ｆ　１ｃｏｌｌ　−Ｈｙｐａｑｕｅ）グラディエンド上で単離し、ハンクス （Ｈａｎｋｓ）中で３回洗浄し、ｌＯ％人ＡＢ血清を含むＲＰＭｌ−１６４０中 で再び懸濁した。１１の異なるドナーからの末梢血単核細胞（ＰＢＭＮＣ）をデ ユー他の文献およびＢ、シャーマ（Ｂ　、　Ｓ　ｈａｒｍａ）、Ｌ、Ｆ、オドム （Ｌ、Ｆ、Ｏｄｏ園）によるキャンサー・イムノロジー・アンドやイムノセラビ ー（Ｃａｎｓｅｒ　Ｉ　＋ｎｕｎｏｌ　、　　Ｉ　ｎ＋ｅｕｎｏｔｈｅｒ、）　 ７　；９３．１９７９およびＢ、シャーマ、Ｌ、Ｆ、オドムによるキャンサー・ リサーチ４４；３２５ｇ、＋９８４に記載のように化合物ユで処理した。

ＰＢＭＮＣ細胞を化合物りを用いて３７℃で２０〜６８時間５％ＣＯ１湿潤環境 下で培養し、培養後細胞毒性をに５６２腫瘍細胞に対し測定した。結果を表−２ ８および２ｂに示す。

表−２８ 人のナチュラルキラー細胞活性のインビトロ増大８ドナー　　　　　　　　　　 ナチュラルキラー細胞毒性％−化合物Ｌ　　　＋化合物７ ａ　末梢血単核細胞をｌＯ％人ＡＢ血清を含むＲＰＭＩ−１６４０中で２０〜６ ８時間、０．０５−０．４＋ａＭ濃度の化合物ユて処理した。処理後、エフェク ター細胞をに５６２ターゲツト細胞に対し前記シャーマ他に記載のように４時間 ５１Ｃｒ放出アツセイでテストした。ここに示され１ニデータは最大応答を示す 、表−２ｂ 人のナチュラルキラー細胞活性のインビトロ増大８ナチユラルキラー細胞毒性％ 実施例　　　　　　ドナーｌ　　　　　　　　　　ドナー２−化合物ヱー　士化 合物ヱ一　−化合物ヱー　士化合物Ｌａ　末梢血単核細胞をｌθ％人ＡＢ血清を 含むＲＰＭＩ−１６４０中で２０〜６８時間、０．０５−０．４ｍＭ濃度の化合 物ヱで処理しに。処理後、エフェクター細胞をに５６２ターゲツト細胞に対し前 記シャーマ他に記載のように４時間５１Ｃｒ放出ア・・セイでテストした。ここ に示されたデータは最大応答を示す。

表−２８から明らかなように１１のドナーからのＰＢＭＮＣは平均ナチュラルキ ラー細胞毒活性１１．７％を有した。予め化合物ユで処理した同じドナーからの ＰＢＭＮＣは平均ナチュラルキラー細胞毒活性３２２％を示した。１１のドナー 間にある程度の差があるが、ドナーの８つはナチュラルキラー細胞毒性において １００％を越える促進を示したう他の４つのケースではインビトロでの化合物Ｉ 処理は平均ナチュラルキラー細胞毒性において著しい増大を示した。

細胞の促進を常に仲介する。

最初のドナーにおいて８つの個別のテストを行い、その全部が仲介促進を増大し た。第２のドナーにおいて６回のテストの６つ全部が増大を示した。表−２８お よび２ｂから明らかなように、化合物ヱーは人の細胞においてナチュラルキラー 細胞活性をより高い値に引き上げた。

さらに再現性テストにおいて化合物りをナチュラルキラー細胞活性の増大の再現 性をテストし、表−２Ｃに示す。また人のナチュラルキラー細胞活性の再現性を テストし、表−２ｄに示す。

ナチュラルキラー細胞活性の増加％ 実施例　　　　　　　　　　　　　　　ドナー］　　　　　　　　　　　　　　 　１０３１　　　　２２０８　　　　　　　　　　　　　　　　　　９Ｂ　　　 　　　２００ドナー　　　誘導ナチュラルキラー細胞活性の増加％実施例３４− マウスにおけるナチュラルキラー細胞活性のインビボ促進化合物ユのマウスの体 内におけるナチュラルキラー細胞活性の促進について実験した。ＣＢＡ／ＣａＪ マウスをマウス１匹につき１．６８ｍｇ１０．５ｍｌの化合物りを注入すること により化合物りで処理した。処理後の１．２．３および４８後マウスの膵臓を取 り出し、膵臓細胞の細胞毒活性を実施例３２で示した５１Ｃｒ放出アツセイでＹ ＡＣ−１腫瘍ターゲツト細胞に対し測定しに。この結果を表−３，４，５および ６に示す。

表−３ ＣＢＡ／ＣａＪマウスにおけるナチュラルキラー細胞活性８マウス　　　　　処 理　　処理後　　　天然キラー毒性％ＣＢＡ／ＣａＪ　　薬剤　　日数　　イフ エクター：ターゲット５０：１　　　１００：１　　１５０：１グループ−１食 塩水　　　１　　１１土３　　１計２　　　２３ｉ０．３グループ−２化合物ヱ ー　１　５計５６４±５７１±９（１，６８ｎｇ） グループ−３化合物Ｌ２４６±９６４±５６５±７（１，６８＋ｎｇ） グループ−４化合物Ｌ３３８±６．６　　５０±７６３±６（１，６８ｍｇ） グループ−５化合物ヱー　４３０±０．１　　３７±１．５　　４８±３（１， ６８ｍｇ） ａ　各々のグループの３匹のマウスを食塩水または化合物７（１，６８ｍｇ／マ ウス）で腹腔内ルートで処理した。膵臓を取り出し、細胞を単離し、その細胞毒 性をＹＡＣ−１ターゲツト細胞に対し測定した。各々の値は３匹のマウスの±Ｓ Ｄ細胞毒活性の平均を示す。

表−３から明らかなように、マウス１匹につき１．６８ｍｇで化合物りを投与し た場合、ナチュラルキラー細胞活性に大幅な増大が見られた。３８２％増大の最 大応答は処理後１日で得られに。２倍を越える増大は化合物７ｍ’４日後でさえ 観察された。

実施例３５−マウスにおけるナチュラルキラー細胞活性への投与量の影響 マウスにおけるナチュラルキラー細胞活性への投与量の影響８マウス　　　　　 　処理　　　　　　ナチュラルキラー毒性％ＣＢＡ／ＣａＪ　　　　薬剤　　　 　　　エフェクタｍ：ターゲット５０：１　　　１００：１　　１５０：１グル ープ−１食塩水　　　　　１４±４２０±４２３±３．５（３，３６ａｇ） ８　ｍｇ／マウス）で腹腔内ルートで処理しに０牌臓を取り出し、細胞を単離し 、その細胞毒性をＹＡＣ−１ターゲツト細胞に対し測定した。各々の値は３匹の マウスの±ＳＤ細胞毒活性の平均を示す。

表−４から明らかなように、マウスをマウス１匹につき０．８４Ｉ１ｇ〜３．３ ６ｍｇの化合物ユで処理し几。化合物ユを投与した場合全て、ナチュラルキラー 細胞活性に大幅な増大を与えたが、最大の増大は化合物りを３．３６＋ｎｇ投与 されたマウスが示した。

実施例３６−老齢のマウスのナチュラルキラー細胞活性１２退会のＣ５７ＢＬ／ ６Ｊマウスはほとんどナチュラルキラー細胞活性を示さなかった（デユー他）。

表−５は老齢マウス（８ケ月令）のナチュラルキラー細胞活性の増大効果を示す 。このテストにおいて化合物ユをマウス１匹につき１．６７Ｂおよび３．３４ｍ ｇの量で投与し、１日後膵臓細胞のナチュラルキラー細胞活性を測定した。

表−５ 老齢マウスのナチュラルキラー細胞活性８マウス　　　　　　　　　　処理　　 ナチュラルキラー細胞毒性％ＣＢＡ／ＣａＪ　　　　　　　　薬剤　　　エフェ クター：ターゲット５０：１　　１００：１　１５０：１ グループ−１（８ケ月令）　　塩水　　　　　　４　　　９　　１４グループ− ２（８ケ月令）　　化合物ヱ　　　１４　　　１９　　　２３（２，６７Ｂ） グループ−３（８ケ月令）　　化合物７　　　１７　　　２８　　　３８（３， ３４１１ｇ） グループ−４（８週令）　　　塩水　　　　　　５　　　７　　　７グループー ５（８週令）　　　化合物ユ　　　１５　　　２０　　　２４（１，６７ｍｇ） グループ−６（８週令）　　　化合物ヱー　　１７　　　２７　　　３１（３， ３４ａｇ） ａ　各々のグループの３匹のマウスを食塩水または化合物りで腹腔内ルートで処 理し几。処理後、膵臓を取り出し、細胞を単離し、その細胞毒性をＹＡＣ−１タ ーゲツト細胞に対し測定した。各々の値は３匹のマウスの士ＳＤ細胞毒活性の平 均を示す。

表−５から明らかなように、化合物ヱーはナチュラルキラー細胞活性において４ ％（未処理）〜１７％（処理）の増加を５０：１エフエクター／ターゲツト比で 示した。増加を誘導する大きさは化合物ユにより８週のマウスで示されたものと 同じであった。この低分子量ヌクレオシド化合物はナチュラルキラー細胞活性の 増加をもたらし、それは前記デユーみにより報告されたポリＩ：Ｃ，ＬＰＳ、パ イラン（Ｐｙｒａｎ）またはインターフェロンによる増加と同じくらい高い。

Ｘ施例３７−ヌード／ヌードマウスのナチュラルキラー細胞活性化合物７は表− ６に見られるようにＴ細胞欠陥（ヌード／ヌード）マウスのナチュラルキラー細 胞活性を大きく促進した。

表−６ ヌード／ヌードマウスのナチュラルキラー細胞活性８マウス　　　　　　処理　 　　ナチュラルキラー細胞毒性％ヌード／ヌード　　薬剤　　　エフェクター・ ターゲット５０：１　　　１００：１　　１５０：１グループ−１食塩水　　　 １５：５　　　２５ニア、７　　３０±１１（３，３４ｍｇ） ａ　各々のグループの３匹のマウスを食塩水または化合物７で腹腔内ルートで処 理した。膵臓を取り出し、細胞を単離し、その細胞毒性をＹＡＣ−１ターゲツト 細胞に対し測定した。各々の値は３匹のマウスの二ＳＤ細胞毒活性の平均を示す 。

表−６から明らかなように、化合物りは塩水コントロールと比較して２つのテス トした投与量で２倍を越える増大を示し几。

実施例３８−腫瘍に対する細胞毒性免疫機能のインビボ促進Ｈ，Ｄ、ベアー（Ｈ ，Ｄ、　Ｂｅａｒ）によるキャンサー・リサーチ４６；１８０５．１９８６に示 されるように、腫瘍細胞のマウスへの接種は腫瘍の成長とともに抗原特異性Ｔ細 胞仲介免疫応答の誘発を起こす。これらの誘発Ｔ細胞は体内での腫瘍の成長を抑 制および治癒し、腫瘍を持ったマウスの寿命を延長し几。他の文献は腫瘍特異性 Ｔ細胞仲介免疫応答が免疫調節剤により促進され得ることを記載する。これは前 記ベアーによる文献、Ｒ，Ｂ、ハーバ−マンによるジャーナル・オン・バイオロ ジカル・レスポンス・モディファイヤーズ（Ｊｏｕｒｎａｌ　　Ｂｉｏｌ、　Ｒ ｅ５ｐ、　Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ）３　：５２７　、１９８４、Ｍ、Ａ、　　シー バー（Ｍ、　Ａ、　Ｃｈｅｅｖｅｒ）、Ｐ、Ｄ、グリーンバー）（Ｐ、　Ｄ、　 Ｇｒｅｅｎｂｅｒｔ）、Ｓ、ジリス（Ｓ、　Ｇ１１ｌｉｓ）、Ａ、フェフ７−（ Ａ。

Ｆｅｆｅｒ）によるイン：Ａ、フエファー・アンド・Ａ、ゴールドスタイン（Ａ 、　ＧｏｌｄｓｔｅｉｎＸｅｄｓ、）ｐｐ、　１２７、ニヨーヨーク、レイベン ・ブレス１９８２およびＳ、Ａ、ローゼンバーグによるジャーナル・オン・バイ オロジカル・レスポンス・モディファイヤーズ３：５０１％　１９８４に示され ている。

表−７ 腫瘍細胞および薬剤接種後の肥満細胞腫（ＰＨ１０）１瘍細胞に対する細胞毒性 リンパ球活性のインビボ促進８マウス　接種物　処理　　　　　　　　　　細胞 毒性％薬剤　　　　　　　　　　　日数 ＤＢＡ／２　　　ＰＨ１０食塩水　　　　１３　　　４　　　９　　　９ａ　各 々のグループの１０匹のマウスに２Ｘ］０’個の腫瘍細胞を接種した。５時間後 、塩水またはヌクレオシド化合物−２−溶液（２ｍｇ／マウス）を各々のマウス に投与した。３．５．７または９日後、膵臓細胞を単離し、その細胞毒性をＰ８ １５腫瘍細胞に対し、ゴンザレスおよびンヤーマに記載のごとく測定した。

化合物ヱーについてマストシトーマ腫瘍細胞に対する細胞毒性リンパ球応答を増 加するかどうか測定しｆ二。このテストにおいてマウスは肥満細胞腫細胞（ＰＨ １０）で免疫化され、５時間後代合物ユ溶液をマウス１匹につき２ｍｌの量で投 与しに。さらに組換えインターロイキン−２をマウス１匹につき５０Ｕを与えて 対照として使用した。

化合物−２−または組換えインターロイキン−２のいずれか一方を投与し１こ後 、膵臓細胞の腫瘍細胞を殺す能力を測定した。

表−７が示すように、化合物りで処理したマウスからの細胞は対照群と比べて統 計的に極めて高い細胞毒性を示しｙ：（ｐ＜ｏ、Ｑ５）。

同様に組換えインターロイキン−２処理マウスは対照群ｐ＜０．０５と比べてよ り高い細胞毒活性を示した。化合物ヱーと組換えインターロイキン−２の活性は 本質的に等しく、化合物り力（体内での腫瘍細胞に対する細胞免疫応答を促進し 得ることを示す。

実施例３９−人末梢血単核細胞（ＰＢＭＮＣ）の１ｇＭ生成のインビトロ促進 この実施例においてＢ細胞促進をスタフィロコッカス・アウリュース・コーワン （ｓ　Ａ　Ｃ）に対する１ｇＭ生成の増大を測定することにより決定する。ＰＢ ＭＮＣ細胞をＳＡＣを用いて化合物１）存在もしくは不存在下に培養した。培養 の７日および１０日後、表面に浮かぶ物質を取り出し、Ｅ、イングバル（Ｅ、　 Ｅｎｇｖａｌｌ）によるメンツズ・オンーｘンジモロジー（Ｍｅｔｈｏｄｓ　　 ｏｆ　　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ）７０；４］９．１９８０に記載のようにＥＬ　 Ｉ　ＳＡによるＩｇＭの存在を評価した。

表−８ 人末梢血単核細胞による体内での１ｇＭ生成の影響実施例　　培養　　　　　　 　　　　　　Ｉ　ｇＭ　（；ｇ／　ｍｌ）日数Ｉ　　　ＰＢＭＮＣ単独　　　　 　　　　　　　　　４０　　　　３７２±３８ＰＢＭＮＣ＋ＳＡＣ１４００±２ ８２　　２５００±２５０２　　Ｂ細胞単独　　　　　　　　　　　３８Ｂ細胞 −５ＡＣ１８００ ３ＰＢＭＮＣ単独　　　　　　　　　　　　　５０ＰＢＭＮＣ−化合物″７（０ ，２ｍＭ）　　　　　１７１０±１２７ＰＢＭＮＣ？ＰＷＭ　　　　　　　　　 　　　　　５６０：８４ＰＢＭＮＣ−５ＡＣ６１２二５３ ａ　通常のドナーからのＰ　Ｂ　Ｍ　Ｎ　Ｃ単独または濃厚Ｂ細胞を単独または スタフィロコッカス・アウレウス・コーワン（ＳＡＣ）とともに化合物ヱーの存 在および不存在下に培養しに。培養後、表面物質を取り出し、ＥＬ　Ｉ　ＳＡに よりＩｇＭを評価した。

表−８から明らかなように、ＳＡＣはＰ　Ｂ　Ｍ　Ｎ　Ｃを活性化して、２倍以 上大きい１ｇＭレベルを示した。１ｇＭ生成における同様の増得た。この増加は 公知のミトーゲン「ホークライード（ｐｏｋｅｖｅｅｄ）Ｊに口人培養システム におけるＳＡＣ誘導１ｇＭの促進を仲介することを示す。

実施例４０−一次抗一羊の赤血球抗体反応のインビトロ促進化合物りを用いてイ ンビボでの羊の赤血球に対する一次抗体応答への影響を調べた。４つのグループ のマウス（Ｃ５７ＢＬ／６）に食塩水中に懸濁した羊の赤血球０．１％を腹腔内 投与した。種々の時間において種々の濃度で化合物りを腹腔内投与しに０このテ ストの結果を表−９に示す。

表−９ 一次抗一羊の赤血球抗体反応への影響８（Ｃ５７ＢＬ／６）　　　　　　　　、 　　（ｎｇ）■、　グループ−１−−１０３±３３ グループ−２＝　　　２．９７　　３０７＝１５６グループー３　　　　＝　　 　４．９７　　３７］ｉ５６■、　グループ−１÷　　　−８１−：２９グルー プ〜２　　　　’−，２，９７１６５±２８グループ〜３　　　　＋　　　４． ９５　　４６７：１７０グループ−４＋　　　４．９５　　４３３±１７２■、 　　グループブー］　　　　−−４４±１８グループ−２＝　　　１．９　　　 １４３±１４０グル−プ−３士　　３．３　　　１７６±１０５ａ　４つのＣ５ ７ＢＬ／６７ウスのグループに６．５ｘｌＯ’の５ＲＢＣおよび種々の量の化合 物−２−を腹腔的注射した。ＰＦＣ−ＳＲＢＣの数値（平均±ＳＤとして示す） をシーバーに記載の通り６日後に測定した。

表−９用に抗体細胞の数をＮ、に、シャーン（Ｎ、　Ｋ、　Ｊｃｒｎｅ）、Ａ、 Ａ、ノルディン（Ａ、　Ａ、　Ｎｏｒｄｉｎ）によるサイエンス１４０，４０５ ．１９６３に記載の通り、シャーン・ノルディン・プラグ・アッセイにより測定 した。表−９に示す結果は、化合物−ヱーが抗体形成細胞の数の大幅な増大をも たらすことを示す。

本発明の化合物を用いて抗ウィルス活性を試験した。試験は種々のＲＮＡおよび ＤＮＡウィルスに対する化合物の治療および予防効果の両者について行なわれた 。

実施例４１−ヘルペス・シンプレックス・ウィルス（ＨｅｒｐｅｓＳ　ｉｍｐｌ ｅｘ　Ｖ　１ｒｕｓ）タイプｌおよび２に対する抗ウィルス活性このテストにお いて化合物りをヘルペス・シンプレックスタイプｌウィルスおよびヘルペス・シ ンプレックスタイプ２ウイルスの両者に対して行った。テストはモデルとしてマ ウスを用いてインビボでの予防処置として行った。これらのテストにおいて偽薬 をコントロールのために用いた。生存時間はテスト中に死滅した動物の生存時間 を表す。

表−１０ ヘルペス・シンプレックスウィルスタイプ１感染の影響に対する抗ウィルス活性 投与量８　　生存数／合計　　　　平均生存化合物　　　（ｍｇ／ｋｇ／１日） 　　　（％）　　　　　時間（日数）偽薬　　　　　　　　　　　１／１２（０ ）　　　　１２．５＝３．０化合物７　　２００　　　　６／１２（５０）ｃｌ ｌ、０＝１．７化合物７　　１００　　　　４／１２（２５）　　１１．４±１ ．８化合物ヱー　　　５０　　　　８／１２（７５５１４，８＝５．Ｏａ　処理 をウィルス接種に対し、−４８、−２４−２時間で一日一して使用した。

Ｃ両側フィッシャー・エギザクト・テスト（ｔｗｏ　−ｔａｉｌｅｄ　Ｆ　１ｓ ｈｅｒｅｘａｃｔ　ｔｅｓｔ）より測定した薬剤処理および偽薬対照マウス間の 統計的な有意差（０，０２５）。

表−１０に示すようにヘルペスタイプ１に感染したマウスの予防処理は化合物り で効果的に行なわれｆコ。１００ａ＋ｇ／Ｋｇ投与での応答はそれより多いおよ び少ない量の投与の両者より低くなるという応答におけるバラツキがあった。

表−１１ ヘルペス・シンプレックスウィルスタイプ２感染に対する抗ウィル投与量８　　 生存数／合計　　　　平均生存化合物　　（ｍｇ／ｋｇ／１日）　　　（％）　 　　　時間（日数）偽薬５ −　　　　　０／１２（８）　　　　　　９．８　　±１．Ｏａ　処理をウィル ス接種に対し、−４８、−２４−２時間で一日一して使用しＬｏ Ｃ両側を検定（ｔｗｏ　−ｔａｉｌｅｄ　ｔ　−ｔｅｓｔ）より測定し几薬剤処 理および偽薬対照マウス間の統計的な有意差（ｐ＜０．０５）。３匹のマウスが ウィルス接種後、ｌ５および２日のポストウィルス培養で薬剤毒性のために死亡 した。残りのマウスは対照とほぼ同じの９．６±０．８日で死亡した。

ｄ　両側を検定（ｔｗｏ−ｔａｉｌｅｄ　ｔ−ｔｅｓｔ）より測定した薬剤処理 および偽薬対照マウス間の統計的な有意差（ｐ＜０．０５）。

表−１１に示すようにヘルペスタイプ２感染の予防処置はすべてのレベルで効果 的であった。５０および１００ｍｇ／Ｋｇで平均生存時の統計的有意性は両側フ ィッシャー・エギザクト・テストによる統計的有意性（ｐ＜　０　、１　）の範 囲外であった。２００ｍｇ／Ｋｇでの投与は部分的に毒性を示した。

実施例４２−マウスのインフルエンザＢウィルス感染に対する抗ウィルス活性 化合物りについてマウスのインフルエンザＢウィルス感染に対する治療性をテス トし１こ。食塩水対照に加えて、リバビリン（既知の抗ウィルス剤）をテストに 用い１：。結果を表−１２に示す。

表−１２ マウスのインフルエンザＢウィルス感染に対する抗ウイルス活性投与量３　　　 　　　　生存数／合計　平均生存化合物　　（ｎｇ／ｋｇ／１日）処理方法　　 　　（％）　　時間（日数）食塩水　　　　−ａ　　　　　Ｏ／１２（０）　　 ８．７±２．７リバビリン　１００　　　　ａ　　　　ｌ　Ｏ／］　２（８３） ｃ８．０±０．０化合物ユ　　１００　　　　ｂ　　　　　２／１２（１７）　 　６．６±１．１５０　　　ｂ　　　　２／＋２（１７）　　６．４±１，５８ １日の半分の投与量をウィルス接種前から開始して７日間１日に２回投与した。

ｂ　ウィルス接種に関して一２時間および２日、４日および６日目に１日に１回 処理した。

ｃ　　ｐ＜０．００１両側を検定。

表−１２に示すようにマウスのインフルエンザＢに対する化合物７はインフルエ ンザに抗ウィルス活性を有さない食塩水とインフルエンザに高い抗ウィルス活性 を示すリバビリンとの間の効果を有する。

実施例４３−マウスのサンアンジエロウイルス感染に対する抗ウィルス活性 本実施例においてサンアンジエロウイルス（脳炎型ウィルス）に対する抗ウィル ス活性を治療および予防プロトコールの両者を用いて測定しに０このテストの結 果を表−１３に示す。以前の実施例と同様にリバビリンを陽性の抗ウイルス対照 として用い、血清を陰性の抗ウイルス対照として用い１；。

表−１３ マウスのサンアンジェロウイルス感染に対する抗ウイルス活性投与量８　処理　 生存数／合計　　　平均生存化合物　　（ｎｇ／ｋｇ／１日）方法　　　　（％ ）　　　　時間（２１日）食塩水　　　　−ａ　　　　２／１２（１７）　　　 　７．５月、２リバビリン　２００　　　　ａ　　　　１１／１２（９２）　” 　　１２．３＝２．９化合物７　　　２ｏｏ　　　　ｂ　　　　１２／１２（１ ００）”　　＞２１１００　　　　ｃ　　　　１２／１２（１００）ｅ＞　２１ ５０　　　　ｃ　　　　１２／１２（１００）８＞　１３．０二〇、０化合ｌｌ 　　　　２００　　　　ｄ　　　　１２／１２（１００）　ｅ＞２１日１日の半 分の投与量をウィルス接種２時間前から開始して７日間１日に２回投与しに。

ｂ　ウィルス接種に関して一２時間および２日、４日および６日目に１日に１回 処理した。１日の半分の投与量を１日２回投与した。

Ｃウィルス接種に関して一２時間および２日、４日および６日目に１日に１回処 理し１こ。

ｄ　１日の半分の投与量をウィルス接種２４および１６時間前に投与した。

ｅｐ＜０．０２両側フィッンヤー・エグザクト。

表−１３から明らかなように、治療および予防の両方において化ルス活性と等し い値を示した。

実施例４４−マウスのマウスサイトメガロウィルス感染に対する抗ウィルス活性 このテストにおいて化合物りをマウスサイトメガロウィルス感染に対する治療ま たは予防効果の両者について試験しに０このテストの結果を表−１４および１５ に示す。

表−１４ マウスのマウスサイトメガロウィルス感染に対する抗ウイルス活性投与量８　　 処理　生存数／合計　　平均生存化合物　　（ｍｇ／ｋｇ／１日）方法　　　　 （％）　　　　時間（２１日）食塩水　　　　−ａ　　　　４／１２（３３）　 　　６．１±０．４化合物乙　　　２００　　　　ａ　　　　１２／１２（１０ ０）ｃ＞　２１１００　　　　ｂ　　　　７／１２（５８）　　　７．０±１． ４５０　　　　ｂ　　　　６／１２（５０）　　　６．５±０．８ａ　１日の半 分の投与量をウィルス接種２４および１６時間前に投与し１こ。

ｂ　−回の投与量をウィルス接種２４時間前に投与しｆ；。

ｃ　　ｐ＜０．００５両側フィッシャー・エグザクト・テスト。

表−１５ マウスのマウスサイトメガロウィルス感染に対する抗ウイルス活性投与量８　処 理　生存数／合計　　平均生存化合物　　（ｇ＋ｇ／ｋｇ／１日）方法　　　　 （％）　　　　時間（２１日）食塩水　　　　−ａ　　　　３／１２（２５）　 　　６．１±０．９化合物７　　　１００　　　　ｂ　　　　Ｏ／１２（０）　 　　　６．０±０８５０　　　　ｂ　　　　Ｏ／１２（０）　　　　６．３±１ ．１８　ウィルス接種の２時間前から開始して６日間１日１回処理したｂ　ウィ ルス接種に関して一２時間および２日、４日および６日で１日１回処理した。

上記表から明らかなように２００ｍｇ／Ｋｇの投与量で化合物りは予防における テストで１００％治癒した。一方、表−１５に見られるようにこの活性は治療に おいては効果を示さなかった。

実施例４５ マウスのセムリキ・ホレスト・ウィルス感染症に対する抗ウィルス活性： 抗ウィルス活性をエンセファリティス型ウィルスであるセムリキ・ホレスト・ウ ィルスに対して試験した。本実施例において化合物７および３６について治療効 果を試験すると共に、化合物７について予防効果を試験した。結果を治療モード に対しては表１６および予防モードに対しては表１７に示した。

表１６ マウスのセムリキ・ホレスト・ウィルス感染症に対する治療上の抗ウィルス活性 生理食塩水　　−ａ　　　　　Ｏ／１２　　（０）　　　　６．７±１．９化合 物７　　２００　　　　　　ｂ　　　　　７／１２　　（５８）８４．２±０． ８１００　　　　　　ｃ　　　　　８／　１２　　（６７）ｅ７．３±０．５５ ０　　　　　　ｃ　　　　　４／＋２（３３）　　　６．６±０．８化合物３６ 　２００　　　　　　　　　１０／１２（８３）ｆ　　７．０±０．０１００　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　６／１２　　　（５０）　　　　　　６ ．８±０８５０　　　　　　　　　　　　　　　　　　４／１２　　　（３３） 　　　　　　６．１±１．１に始めた。

ｂ　ウィルス接種の２時間前および２．４および６日目に処置しＬ０不溶性であ るために半日投与量を１日２回投与しに。

Ｃウィルス接種の２時間前および２．４および６日目に１日１回処置した。

ｄ　半日投与量をウィルス接種２４および１６時間前に投与した。

ｅｐ＜、０１　　両側フィッシャー法 ｆ　　ｐ＜、０２　　両側フィッシャー法表１７ マウスのセムリキ・ホレスト・ウィルス感染症に対する予防上の抗ウィルス活性 生理食塩水　　−ｄ　　　　　　ｌ／８　　（１２）　　　　１０．４±１．３ 化合物７　　　２００　　　　　　ｄ　　　　　４／８（５０）　　　　１１． ８±２．９８　半日投与量を１日２回７日間投与しウィルス予備接種２時間前に 始めた。

ｂ　ウィルス接種の２時間前および２．４および６日目に処置した。

不溶性であるために半日投与量を１日２回投与した。

Ｃウィルス接種の２時間前および２．４および６日目に１日１回処置した。

ｄ　半日投与量をウィルス接種２４および１６時間前に投与し１こ。

ｅｐ＜、０１　　両側フィッンャー法 表１６および表１７より明らかなように化合物７はこのウィルスに対する治療モ ードおよび予防モードの両方に抗ウィルスや性を示した。更に化合物３６も又こ のウィルスに対して治療上の抗ウィルス活性を示した。

上記の表から明らかなように種々のウィルスに対して抗ウィルス活性が見られる 。別の試験において化合物７はインフルエンザＢウィルスおよびスプリーノメガ リーを引き起こすフレンド・ロイケミア・ウィルスに対して抗ウィルス活性を殆 んどまたは全く示さなかつヒト・コロナウィルスに対する抗ウイルス活性本実施 例において生後１４日のマウスの脳内にヒト・コロナウイルスを接種した。これ らのマウスにつきウィルス接種２４および１８時間前、化合物７を別々に腹膜的 投与し１こ。表１８に示すごとくこのウィルスの感染に対する統計学上の顕著な 有意性が２００および１００　ｍｇ／　ｋｇマウス脳内に投与し几とき観察され た。

表１８ 生後１４日のマウスにおけるヒト・コロナウィルス感染症に対する抗ウィルス活 性 供試化合物３　　　生存数／合計（％）　　平均生存時間ｂ（日）Ｑｃ　　　　 　　　　　　　　　　　Ｏ／３　３　　　（０）　　　　　　　　　　　６．０ 土１．６ｄ２００　　　　　　　４／３２　　（１３）　　　　　７．０±１． ４ｅ１００　　　　　　　８／３３　　（２４）ｆ　　　７．２＋２．０”５０ 　　　　　　　　０／３３　　（０）　　　　　　　６．９±２．２ａ　半日投 与量をウィルス接種前２４および１８時間投与した。

ｂ　死亡マウスの平均生存時間。生存数は２１日間生存したものの数。

ｃ　２％炭酸水素ナトリウム溶液をプラセポとしておよび供試化合物の希釈剤と して用いた。

ｄ　標準偏差 ｅ　統計的有意差　（ｐ＜、０１）、両側を一検定により決定。

ｆ　統計的有意差　（ｐ＜、０１）、両側フィッシャー法の正確な検定により決 定。

表１８から明・シかなように化合物７は脳内接種されたこのヒト・ウィルスに対 し、抗ウィルス活性を示す。

実施例４７ ラット・コロナウィルスに対する抗ウイルス活性生後４〜５日のラット（乳獣） にラット・コロナウィルスを鼻内感染させに。１日前に化合物７またはブラセポ の腹膜的投与を別々に行った。表１９に示すごとく化合物７で処置したラットは 高い割合でこの肺感染から生き残った。更に死亡したラットにおいてもブラセボ 処置対照よりも長く生き延びた。

表１９ ラット（乳獣）のラット・コロナウィルス感染症に対する抗ウィルス活性 供試化合物８　　　生存数／合計（％）　　平均生存時間ｂ（日）（μＭ） θ°　　　　　　　７／２８　　（２５）　　　　　７．２±１．８ｄ２００　 　　　　　２２／２７　　（８１）ｅ１３．０ｉ１．０ｆ１００　　　　　　１ ７／２８　　（６１）ｅｌｏ、２±１．８ｆ５０　　　　　　２１／２８　　（ ７５）”　　　　１０．１±２．３ｆａ　半日投与量をウィルス接種前２４およ び１８時間投与しｆこ。

ｂ　死亡ラットの平均生存時間。生存数は２１日間生存したものの数。

ｃ　２％炭酸水素ナトリウム溶液をプラセボとしておよび供試化合物の希釈剤と して用いた。

ｄ　標準偏差 ｅ　統計的有意差　（ｐ＜、０２）、両側フィッシャー法の正確な検定により決 定。

ｆ　統計的有意差　（ｐ＜、００２）、両側を一検定により決定。

実施例４８ マウスのエンセファロマイオ力ルディティス・ウィルス感染症に対する抗ウィル ス活性 本試験ではマウスのエンセファロマイオカルディティス・ウィルス感染症に対す る化合物７の別の処置法の効果を研究した。処置はウィルス接種２４時間前に行 った。２００ｍｇ／ｋｇの単一投与を２群のマウスに対して行っ几。１つの群に 対しては更に６日間、化合物７を５０ｍｇ／ｋＨの割合で１日１回注射した。結 果をブラセボ対照処置および５０　ｍｇ／　ｋｇ群と比較した。表２０かみ明ら かなごとく毎日５０ｍｇ／ｋｇ投与しんマウスは２００　ｍｇ／ｋｇ単一投与マ ウスよりも高度に保護され１こ。５０　ｍｇ／　ｋｇ投与群は死亡率が減少し平 均生存時間が延びた。

表２０ マウスのエンセファロマイオカルディティス・ウィルス感染症２こ対する単一ウ ィルス増殖処置効果 供試化合物２００　　　　　　　　５／１２　（４２）　　６．ｏ±１．ａｅ供 試化合物２００　　　００　　　８／　１２　（６７）’　　９．５±２．１ｅ ａ　単一注射を所定時間に行った。表中の数値は供試化合物のｍｇ／ｋｇまたは ｍｇ／　ｋｇ／日投与量を示す。

ｂ　死亡マウスの平均生存時間。生存数は２１日間生存したものの数。

ｃ　２％炭酸水素ナトリウム溶液をプラセボとしておよび供試化合物の希釈剤と して用いｆ；。

ｄ　標準偏差 ｅ　統計的有意差　（ｐ＜、００２）、両側を一検定により決定。

ｆ　統計的有意差　（ｐ＜、０２）、両側フィッシャー法の正確な検定により決 定。

実施例４９ インビトロでのヌクレオシドおよびヌクレオチドのムリーン・ナチュラル・キラ ー・セル活性におよぼす抗ウイルス活性本発明の他の化合物のナチュラル・キラ ー・セル活性を上記実施例３２に示すごときマウス膵臓細胞を用いて試験した。

試験結果を表２１に示す。

表２１ インビトロでのムーリーン・ナチュラル・キラー・セル活性におよぼすグアノシ ン・ヌクレオシドおよびヌクレオチドの効果８化合物７０．０５３４．５ 化合物１６　　　０．０５　　　　　　　１０化合物１６　　　０．５　　　　 　　　　３８化合物９　　　　０．０５　　　　　　　　３化合物９　　　　０ ．５　　　　　　　　１３２　　　　なし　　　　　　　　　　　　　　　　　 １．６化合物７　　　　０．０５　　　　　　　２５化合物７　　　　０．２５ 　　　　　　　２８化合物１６　　　０．０５　　　　　　　　３化合物１６　 　　０．２５　　　　　　　１７化合物９　　　　０．０５　　　　　　　　２ ３　　　　なし　　　　　　　　　　　　　　　　　１．６化合物７　　　　０ ．０５　　　　　　　２８化合物１６　　　０．０５　　　　　　　１４化合物 １６　　　０．２５　　　　　　　２４化合物９　　　　０．０５　　　　　　 　　０．３１化合物９　　　　０．５　　　　　　　　　６．５８　マウスから の膵臓細胞を種々の化合物の存在下および不存在下にインキュベートしり。イン キュベート後細胞を完全培地中にはんだくさせ次いてそれらの細胞毒性を明細書 記載のごときＹＡＣ−１標的細胞に対して測定した。

実施例５０ インビトロにおけるヒト・ナチュラル・キラー細胞活性におよぼすヌクレオシド およびヌクレオチドの効果本発明の他のヌクレオシドおよびヌクレオチドにつき 上記実施例３３に述べたごときインビボのヒト・ナチュラル・キラー細胞におけ る活性を評価した。結果を表２２に示す。

表２２ インビトロでのヒト・ナチュラル・キラー細胞活性におよぼすグアノシン・ヌク レオシドおよびヌクレオチドの効果化合物７　　　　０．４　　　　　　　　９ １化合物１６　　　０．４　　　　　　　　６９化合物１２　　　０．４　　　 　　　　　３９化合物１１　　　０．４　　　　　　　　６３２　　　　なし　 　　　　　　　　　　　　　　　　２３化合物１２　　　０．２　　　　　　　 　４３３　　　　なし　　　　　　　　　　　　　　　　　１７化合物１２　　 　０．４　　　　　　　　２２４　　　　なし　　　　　　　　　　　　　　　 　　　９化合物１１　　　０．４　　　　　　　　１９５　　　　なし　　　　 　　　　　　　　　　　　　　３化合物７　　　　０．４　　　　　　　　３７ 化合物１６　　　０．４　　　　　　　　１０化合物９　　　　０．０５　　　 　　　　　６６　　　　なし　　　　　　　　　　　　　　　　１６．５３化合 物７　　　　０．４　　　　　　　　５０なし　　　　　　　　　　　　　　　 　　４０化合物９　　　　０．２　　　　　　　　４３７　　　　なし　　　　 　　　　　　　　　　　　　４，５化合物７　　　　０．２　　　　　　　　１ ０化合物８　　　　０．２　　　　　　　　　５化合物１９　　　０．２　　　 　　　　　　７マウスにおけるマクロファージの１瘍破壊活性マクロフアージを 活性化する能力に関する化合物７の活性を、ＣＢＡ／ＣａＪマウスに化合物７の 単一投与量（２ｍｇ／マウス）を注射することにより試験し、２４時聞役膵臓細 胞（Ｓ　Ｃ）の細胞毒性、非看生ＳＣおよび着生ＳＣを測定し１こ。結果を表２ ３に示す。

表２３ マウスに化合物７を１回注射した後のマクロファージの活性３０Ｊクター・セル 　　化合物７の投与量　　　　　細胞毒性アッセイ（％）（ｍｇ）／　１匹　　 　　　４時間　　　　２０時間脛繊細胞　　　　　なし　　　　　　　　１５　 　　　　４１非着生（ＳＣ）　　　　　２　　　　　　　　４５　　　　　　７ ０着生細胞　　　　　　２　　　　　　　　３７　　　　　　６９ａ　１群４匹 のマウス（ＣＡＢ／ＣａＪ）に化合物７の溶液を２ｍｇ／？ウス注射した。対照 群には生理食塩水を注射した。注射２４時間後、膵臓を摘出した。着生および非 着生細胞をプラスチック製プレート上て膵臓細胞を１時間インキュベートするこ とにより分離した。Ｒ１１細胞、非着生細胞（ＮＣ）および着生細胞（ＡＣ）の 細胞分散液を完全培地中で調製した。

次いでＳＣ，ＮＣおよびＡＣの細胞毒性を４時間および２０時間クロム放出アッ セイ中でＰ８１５腫瘍標的細胞に対し測定した。

表２３から明らかなごとく、腫瘍標的細胞に対して増大した細胞毒性を及ぼす上 記細胞の能力から明らかにされたごとく、化合物７はナチュラル・キラー・セル および着生細胞（マクロファージ）の両方を活性化することができた。

実施例５２および５３において本発明化合物と公知の抗ウィルス剤、サン・アン ジェロ・ウィルスおよびバンジ・ウィルスに対するリバビリンとの組み合わせ活 性を化合物７を用い、予防プロトコールにおいて測定した。リバビリンを本発明 化合物と併用するための別の抗ウィルス剤として用いた。

実施例５２：マウスにおけるサン・アンジエロ（Ｓ　ａｎ　　Ａ　ｎｇｅｌｏ） ウィルスに対する複合化学療法 マウスにおけるサン・アンジェロウィルスに対する複合化学療法の結果を表−２ ４に示す。

表−２４ サン・アンジェロウイルスに対する複合化学療法ａ）ウィルスを接種する２４時 間前？こ生理食塩水もしくは化合物７を一回注射した。０〜６日間の治療は、ウ ィルスを接種する２時間前から開始して、７日間にわたって１日あたり２回おこ なった。

ｂ）死亡マウスの値 Ｃ）標準偏差 ｄ）括弧内の値は投与量（Ｈ／に９／日）を示す。

ｅ）フィッンヤーの両側精密検定法によって決定しに統計的に有意な数値はｐ＜ ０．０５である。

実施例５３：マウスにおけるバンジ（Ｂ　ａｎｚｉ）ウィルス感染に対する複合 化学療法 マウスにおけるバンジウイルス感染に対する複合化学療法の結果を表−２５に示 す。

表−２５ バンジウイルス感染に対する複合化学療法ａ）ウィルスを接種する２４時間前に 一回注射した。

ｂ）ウィルスを接種する２時間前から開始して、７日間にわたって半日投与量で １日あたり２回おこなった。

Ｃ）死亡マウスの値。生存マウスの値は２１日間であった。

ｄ）重炭酸ナトリウム２％溶液をプラシーボおよび化合物７の希釈液として使用 した。リバビリンは生理食塩水に溶解させた。

ｅ）両側を検定法によって決定し１こ統計的に有意な数値はｐ＜ｏ、ｏ！５であ る。

表−２４および２５から明らかなように、既知の抗ウイルス性リバビリンと組合 せた化合物７は予防法的観点からは、試験ウィルスに対して効能がある。

本発明による化合物は転移性腫瘍を患うホスト哺乳動物における転移および該ホ ストにおいて人為的に誘発される転移を抑制する特性を示した。

アレサントリ、ギアバッジ、ファロータノ、スブリーフィコ、ガラッチニおよび マントヴアニらのプロトコル［ヨーロピアン・ジャーナル・オン・キャンサー、 第１７巻、第６５１頁〜第６５８頁（１９８１年）参照］を利用しｎところ、化 合物７は肉ＩＭ５０７６腫瘍系において抗転移活性を示した。

実施例５４：細網細胞における肉腫転移性病巣数の減少細網細胞の肉腫Ｍ５０７ ６のフラグメントをマウスに移植した。

該マウスを化合物７を用いて種々の投与量で２０日間治療し几。治療後、所望の 組織を採取し、ブアン溶液中に固定し、次いて顕微鏡示す。前者は転移性病巣の 数に関するものであり、後者は転移性病巣を保有するマウスの数に関するもので ある。表−２６においては、各試験グループに対する病巣数のレンジとメジアン の両方を示す。

表−２６ 細網細胞の肉腫Ｍ５０７６に応答して 肺臓と肝臓に形成された転移性病巣８）ａ）細網細胞の肉腫Ｍ５０７６のフラグ メント（約１４ｍｇ）をＢＤＦ。

雌マウスの左脇腹の皮下へ移植し、２４時間後から腹腔内への薬剤のポラス（ｂ ｏｌｕｓ）注射を開始した。薬剤の投与量はマウスの体重１ｇあたり０．０１ｘ １２とした。対照のマウスにはＮａＣ１１！０．０９％溶液を同じ基準で投与し た。７匹のマウスによって各処理グループを構成した。投与は１〜２０時間にわ たって毎日おこなった。

ｂ）を検定 Ｃ）化合物７ 表−２７ 細網細胞の肉腫Ｍ５０７６に応答して肺臓と肝臓に形成され几転移性病巣を保有 するａ）細網細胞の肉腫Ｍ５０７６のフラグメント（約１４１９）をＢＤＰＩ雌 マウスの左脇腹の皮下へ移植し、２４時間後から腹腔内への薬剤の濃縮塊注射を 開始した。薬剤の投与量はマウスの体重１９あたり０．０１１１２とした。対照 のマウスにはＮａＣｌ２０．０９％溶液を同じ基準で投与した。７匹のマウスに よって各処理グループを構成し几。投与は１〜２０時間にわたって毎日おこなっ た。

ｂ）カイ二乗検定 Ｃ）化合物７ 表−２６および２７から明ろかなように、肺臓と肝臓の両方において、転移性病 巣数は統計的に有意に減少した。供試薬剤は服量反応を示し１；。即ち、肝臓の 転移性病巣の完全な抑制が、試験した全投与量に関して、一部のマウス群におい て認められ、また、肺臓の転移性病巣の抑制は６２ｏ／ｋｇ以上の投与量におい て認められた。

実施例５５：細網細胞の転移性肉腫Ｍ５０７６に対する平均寿命の増加 細網細胞の転移性肉腫Ｍ５０７６を移植したホスト動物の平均寿命に及ぼす薬剤 処理の効果を、実施例５４に記載したプロトコルに従って調べた。実施例５４に 記載のようにして、ホスト動物へ薬剤を２０間にわたって投与した。但し、この 場合には生存マウスについてはモニタリングをおこなった。結果を表−２８に示 す。

表−２８ 細網細胞の転移性肉腫Ｍ５０７６に応答したマウスの平均寿命に及ぼす薬剤処理 の効果ａ）ａ）細網細胞の肉腫Ｍ５０７６のフラグメント（約１４ｍｇ）をＢＤ Ｆ。

雌マウスの左脇腹の皮下へ移植し、２４時間後から腹腔内への薬剤の濃縮塊注射 を開始した。薬剤の投与量はマウスの体重１９ｙ）たり０．０１ｘｆｆとした。

対照のマウスにはＮａＣｌ２０．０９％溶液を同じ基準で投与した。６匹のマウ スによって各処理グループを構成した。投与は１〜２０時間にわＬって毎日おこ ない、投与終了後に生存マウスのモニタリングをおこなった。

ｂ）を検定 Ｃ）化合物７ 表−２８から明らかなように、投与量が６２ｘｇ／に９もしくはそれ以上の場合 には、ホスト動物の寿命について統計的に有意な増加が認められた。

実施例５６：人為的に誘発され７こＢ１０黒色腫の転移性病巣に対する治療効果 人為的に誘発されたＢＩ３黒色腫の転移性病巣は、マッヤノ、ダーとローゼンベ ルクの方法［ジャーナル・オン・イクスベリメンタル・メディスン、第１５９巻 、第４９５頁（１９８４年）］に従って形成させた。供試薬剤である化合物７を 被験動物群に投与した。被験動物群は４つのグループから構成され、第１グルー プは対照であり、第２グループは腫瘍の静脈注射をおこなう２４時間前に薬剤を 投与したグループであり、第３グループは薬剤の投与を、腫瘍静脈注射の２４時 間前と７２時間後におこなっ１こグループであり、ま１こ、第４グループは腫瘍 静脈注射の７２時間後に薬剤を投与したグループである。肺で誘発された転移性 病巣の数を測定し、結果を表−２９人為的に肺臓内で誘発させたマウスの ＢＩ３黒色腫の転移性病巣数の減少８）る各グループのマウスに、ＥＩ６黒色腫 細胞５Ｘ１０’個を静脈注射によって接種した。第２グループ〜第３グループの マウスには、薬剤１００　ｍｙ／に９を腹膜的注射によって投与した。

表−２９から明らかなように、薬剤を投与した全グループは対照に比べて、転移 性病巣数に関して低い平均値を示した。対照に比べて、薬剤を投与した各グルー プは転移性病巣数を少なくとも５０％減少させ、特に、腫瘍細胞の接種の前後に 薬剤を投与し１こグループと対照との間における転移性病巣数の差異は顕著であ る。

ナショナル・キャンサー・インスティテユートによる標準的な腫瘍試験プロトコ ルに従って試験をおこなったところ、Ｐ３８８＠瘍に対する抗腫瘍効果が認めら れ７二。この供試腫瘍系を使用した以下の２つの実施例においては、Ｐ２Ｓ５を 接種したマウスの平均寿命の増加、異なる腫瘍接種物濃度に対応する動物の数、 薬剤の投与濃度および投与スケジュールを示す。

実施例５７：Ｐ２Ｓ５を接種しｆニマウスの平均寿命に及ぼす薬剤の投与スケジ ュールの影響 この実施例においては、薬剤としての化合物７をＰ３８８接種マウスに異なった スケジュールで投与したときの、接種後の平均寿命、平均寿命の変化および６日 後の生存腫瘍細胞数を測定した。結果を表−３０に示す。この試験においては、 投与量を考慮しないスケジュールによって得たデータを示す。各被処理グループ は１５匹のマウスから構成され、各グループはさらに５匹ずつのサブグループに 分割され、各サブグループあたりの薬剤の投与量はそれぞれ３７ｘ９／ｋｙ／注 射、６２ｕ／ｋｇ／注射および１０４１９／に９／注射とした。投与終了後、生 存マウスについてのモニタリングをおこなった。

表−３０ Ｐ２Ｓ５を接種し几マウスの平均寿命に及ぼす治療法の影響ａ） ａ）Ｐ　３８　Ｂ腹水細胞（ＩＸＩ０６）をＢＤＦ、雌マウスの腹腔内へ０８目 に移植し、薬剤の濃縮塊の腹腔内注射を所定日に１日１回おこなった。薬剤の投 与量はマウスの体重１ｇあたり０．０１ｚρとした。対照のマウスにはＮａＣ（ ！０．０９％溶液を同じ基準で投与した。

ｂ）を検定 Ｃ）化合物７ ジュールの影響 この実施例においては、Ｐ３８８供試接種物の細胞数、薬剤としての化合物７の 投与量および薬剤の投与スケジュールを変化させ、それらの影響を調べた。これ らの試験においては、変数の最適化はおこなわなかった。このことおよび該試験 における変数の数を考慮するならば、表−３１に示す結果は定性的に解釈しなけ ればならない。試験に供しに３４グループの７６％にあたる２６グループは平均 寿命の増加を示したが、残りの８グループは平均寿命の増加を示さなかった。

表−３１ 薬剤の投与量と投与スケジュールおよび実施例５９：　Ｃ２６接種マウスの平均 寿命に及はす薬剤処理の影響 上述のＰ３８８処理の場合と同様の方法により、マウスにおけるＣ２６接種腫瘍 に対する本発明による化合物の影響を調べた。この試験の結果を表−３２に示す 。この腫瘍はナショナル・キャンサー・インスティテユートのプロトコルに従っ て使用した。

表−３２ Ｃ２６接種マスの平均寿命に及ぼす 薬剤処理の影響８） ａ）　ＣＤ　Ｆ　＋雌マウスの腹腔内へ結腸癌腫０２６（細かく切り刻んだ腫瘍 フラグメントをＴＣ１９９中に１：１００の割合で加えた腫瘍ブライ０５ｙＱ） を０８目に接種し、２４時間後、薬剤の濃縮塊の腹腔内注射を開始しに。薬剤の 投与量はマウスの体重１９あＬす０．０１１ｇとしに。対照のマウスにはＮａＣ Ｑｏ、０９％溶液を同じ基準で投与し―。各処理グループは１０匹のマウスから 構成した。処理を１〜２０日間にわたり毎日おこなった後、生存マウスのモニタ リングをおこなっ几。

ｂ）一部の処理マウスは最も寿命の長い対照マウスよりも２倍長く生存し、試験 の終了日（５３日後）においても生存し１こ。薬剤を１０４１９７に９投与した 一匹のマウスには、試験の終了日においても検出可能な腫瘍はみられなかった。

特定の理論によって拘束されるものではないが、本発明による化合物の抗腫瘍活 性はこれらの化学的な細胞毒作用によるものではなく、ホスト動物の免疫系に対 する薬剤の刺激作用によって腫瘍細胞が死滅するものと考えられている。この機 構は表−３０および表−３１の結果と関係する。即ち、表−３０は、平均寿命が 試験期間にわ１；って適度に延び、腫瘍細胞の５１％以上か死滅することを示す か、表−３１は、薬剤の濃度、腫瘍細胞接種濃度および投与スケジュールを変化 させた場合に、試験プロトコルの７５％以上が平均寿命の正の増加をもたらし、 特定のプロトコルにおいては治癒が認められたことを示す。表−３２に示すよう に、平均寿命の延長は他の腫瘍系においても認められている。

本発明による化合物は、必要に応じて、活性成分を含有する適当な配合剤の形態 で温血ホストに投与してもよい。従って、本発明による化合物は、静脈へ注射可 能な形態もしくは他の注射可能な形態に調製してホスト動物へ投与してもよい。

さらに、本発明による化合物は適当な経口配合剤、例えば経口シロップ製剤、経 口カプセルもしくは経口錠剤等の形態で投与してもよい。

注射で投与する場合、本発明による化合物は適当な溶液、例えば重炭酸ナトリウ ム溶液もしくは他の緩衝液に溶解して使用する。この種の溶液は濾過処理に付し に後、適当なアンプルもしくはバイアルに入れて殺菌処理に付す。

ンロツブ剤として使用する場合、本発明による化合物を緩衝溶液に溶解させ、こ れを穏やかに撹拌しながらシロップと混合する。カプセルとして使用する場合、 本発明による乾燥した化合物を適当なフィラーもしくはバインダー等、例えばラ クトースしＳＰ粉末もしくはステロテックス粉末等と混合する。錠剤を調製する 場合、本発明による化合物を適当なバインダーもしくはフィラー、例えばコーン スターチＮＦ、　ミクロクリスタリンセルロース、ステロテックス粉末等および 水と混合し、乾燥によって含水量を低減させ、次いでふるい分け、粉砕およびふ るい分けの処理に付し乙後、適当な錠剤に圧縮成形する。

坐剤として使用する場合、本発明による化合物を適当なポリエチレングリコール 、例えばポリエチレングリコール１５４０および８０００等の溶融物に６０℃で 溶解させ、次いで２５℃で坐剤形態に成形する。

上記の配合剤の他に、本発明による化合物は他の投与技術、例えば該化合物をリ ポソーム等に組み入れて投与してもよい。

さらに、本発明による化合物を前駆薬剤形態で使用することによって調剤性、摂 取性、吸収性および代謝制御性等を改善してもよい。

この種の前駆薬剤としては化合物４１および化合物７のトリアセテートエステル 等が例示されるが、本発明による化合物に類似する化合物であって、生体内での 酵素変換反応によって本発明による化合物に変換される化合物も包含される。

この明細書および請求の範囲においては特定の化学構造式と反応スキームを簡潔 にするために、ヘテロ環を有する特定の化合物の種々の互変異性体が、種々の構 造式やスキームに記載しである。置換基がエノール形とケト形のいずれて表示さ れていても、それらは同じ化合物を表わすものである。すなわち、請求の範囲、 アブストラクトおよび明細書においては、単一の構造式のみを使用するために、 環の５位および７位の酸素置換基および硫黄置換基はエルレート形で表示するが 、種々の反応スキームにおいてはこれらの置換基はケト形で表示する。

国際調査報告　　ＤｒＴＩＴＩＱユｌ’ｌ’＋ＱＲ５

Claims (41)

【特許請求の範囲】
1. １．哺乳類の腫瘍を処置するにあたり、かかる哺乳類に対し、治療有効量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、ＯＨまたは炭素数１〜１８のＯ− アシル、Ｒ３はＨ、炭素数１〜１８のアシルまたは▲数式、化学式、表等があり ます▼あるいはＲ５およびＲ７はＨまたはＯＨ、Ｒ６はＨ、一緒になったＲ３お よびＲ４は０▲数式、化学式、表等があります▼Ｘは＝０または＝Ｓ、 Ｙは−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２またはハロゲン、ＺはＨ、−ＮＨ２、−ＯＨまた はハロゲン、およびハロゲンはＣｌまたはＢｒを意味する。〕で示される化合物 またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法。
2. ２．該化合物が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ１およびＲ２は、独立してＨまたは炭素数１〜１８のアシル、Ｒ３はＨ、炭素 数１〜１８のアシルまたは▲数式、化学式、表等があります▼あるいはＲ１はＨ 、一緒になったＲ２およびＲ３は▲数式、化学式、表等があります▼Ｘは＝０ま たは＝Ｓ、 Ｙは−〇Ｈ、−ＳＨ、−ＮＨ２またはハロゲン、ＺはＨ、−ＮＨ２、−ＯＨまた はハロゲン、およびハロゲンはＣｌたはＢｒを意味する。〕で示される化合物ま たはその医薬上許容される塩である請求項１記載の方法。
3. ３．Ｚが−ＮＨ２で、Ｙが−ＯＨである請求項１記載の方法。
4. ４．Ｒ１およびＲ２がＨ、アセチルまたはベンゾイルで、Ｒ３がＨ、アセチル、 ベンゾイルまたは▲数式、化学式、表等があります▼であるかあるいはＲ１がＨ で、一緒になったＲ２およびＲ３が▲数式、化学式、表等があります▼である化 合物、またはその医薬上許容される塩を用いる請求項２記載の方法。
5. ５．Ｚが−ＮＨ２で、Ｙが−〇Ｈである請求項４記載の方法。
6. ６．Ｘが＝０である請求項５記載の方法。
7. ７．Ｒ１およびＲ２がＨである請求項４記載の方法。
8. ８．Ｒ３がＨである請求項７記載の方法。
9. ９．感染哺乳類宿主における腫瘍の転移を抑制するにあたり、かかる哺乳類に対 し、治療有効量の式：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ７は、独立してＨ、ＯＨまたは炭素数１〜１８のＯ− アシル、Ｒ３はＨ、炭素数１〜１８のアシルまたは▲数式、化学式、表等があり ます▼、あるいはＲ５およびＲ７はＨまたはＯＨ、Ｒ６はＨ、一緒になったＲ３ およびＲ４は▲数式、化学式、表等があります▼Ｘは＝Ｏまたは＝Ｓ、 Ｙは−〇Ｈ、−ＳＨ、−ＮＨ２またはハロゲン、ＺはＨ、−ＮＨ２、−ＯＨまた はハロゲン、およびハロゲンはＣｌまたはＢｒを意味する。〕で示される化合物 またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法。
10. １０．該化合物が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ１およびＲ２は、独立してＨまたは炭素数１〜１８のアシル、Ｒ３はＨ、炭素 数１〜１８のアシルまたは▲数式、化学式、表等があります▼あるいはＲ１はＨ 、一緒になったＲ２およびＲ３は▲数式、化学式、表等があります▼Ｘは＝０ま たは＝Ｓ、 Ｙは−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２またはハロゲン、ＺはＨ、−ＮＨ２、−ＯＨまた はハロゲン、およびハロゲンはＣｌまたはＢｒを意味する。〕で示される化合物 またはその医薬上許容される塩である請求項９記載の方法。
11. １１．Ｚが−ＮＨ２で、Ｙが−ＯＨである請求項９記載の方法。
12. １２．Ｒ１およびＲ２がＨ、アセチルまたはベンゾイルで、Ｒ３がＨ、アセチル 、ベンゾイルまたは▲数式、化学式、表等があります▼であるかあるいはＲ１が Ｈで、一緒になったＲ２およびＲ３が▲数式、化学式、表等があります▼である 化合物、またはその医薬上許容される塩を用いる請求項１０記載の方法。
13. １３．Ｚが−ＮＨ２ＮＨ２で、Ｙが−ＯＨである請求項１２記載の方法。
14. １４．Ｘが＝０である請求項１３記載の方法。
15. １５．ＲＩおよびＲ２がＨである請求項１２記載の方法。
16. １６．Ｒ３がＨである請求項１５記載の方法。
17. １７．哺乳類宿主の免疫系を刺激するにあたり、かかる哺乳類に対し、治療有効 量の式：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、ＯＨまたは炭素数１〜１８のＯ− アシル、Ｒ３はＨ、炭素数１〜１８のアシルまたは▲数式、化学式、表等があり ます▼あるいはＲ５およびＲ７はＨまたはＯＨ、Ｒ６はＨ、一緒になったＲ３お よびＲ４は▲数式、化学式、表等があります▼Ｘは＝０または＝Ｓ、 Ｙは−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２またはハロゲン、ＺはＨ、−ＮＨ２、−ＯＨまた はハロゲン、およびハロゲンはＣｌまたはＢｒを意味する。〕で示される化合物 またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法。 特表平３−
18. １８．該化合物が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ１およびＲ２は、独立してＨまたは炭素数１〜１８のアシル、Ｒ３はＨ、炭素 数１〜１８のアシルまたは▲数式、化学式、表等があります▼あるいはＲ１はＨ 、一緒になったＲ２およびＲ３は▲数式、化学式、表等があります▼Ｘは＝０ま たは＝Ｓ、 Ｙは−〇Ｈ、−ＳＨ、−ＮＨ２またはハロゲン、ＺはＨ、−ＮＨ２、−ＯＨまた はハロゲン、およびハロゲンはＣｌまたはＢｒを意味する。〕で示される化合物 またはその医薬上許容される場である請求項１７記載の方法。
19. １９．Ｚが−ＮＨ２で、Ｙが−ＯＨである請求項１７記載の方法。
20. ２０．Ｒ１およびＲ２がＨ、アセチルまたはベンゾイルで、Ｒ３がＨ、アセチル 、ベンゾイルまたは▲数式、化学式、表等があります▼であるかあるいはＲ１が Ｈで、一緒になったＲ２およびＲ３が▲数式、化学式、表等があります▼である 化合物、またはその医薬上許容される塩を明いる請求項１９記載の方法。
21. ２１．Ｚが−ＮＨ２で、Ｙが−ＯＨである請求項２０記載の方法。
22. ２２．Ｘが＝０である請求項２１記載の方法。
23. ２３．Ｒ１およびＲ２がＨである請求項２０記載の方法。
24. ２４．Ｒ３がＨである請求項２３記載の方法。
25. ２５．哺乳類宿主のナチュラルキラー免疫細胞を増強させるにあたり、 かかる宿主に対し、有効量の、活性成分として５−アミノ−３−β−Ｄ−リボフ ラノシルチアゾロ［４，５−ｄ〕ピリミジン−２，７（６Ｈ）−ジオンまたはそ の医薬上許容される塩を含有する医薬組成物を投与することを特徴とする方法。
26. ２６．哺乳類宿主のマクロファージ細胞を増強させるにあたり、かかる宿主に対 し、有効量の、活性成分として５−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾ ロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７（６Ｈ）−ジオンまたはその医薬上許容さ れる塩を含有する医薬組成物を投与することを特徴とする方法。
27. ２７．宿主のリンパ球細胞を増強させるにあたり、かかる宿主に対し、有効量の 、活性成分として５−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５− ｄ］ピリミジン−２．７（６Ｈ）−ジオンまたはその医薬上許容される塩を含有 する医薬組成物を投与することを特徴とする方法。
28. ２８．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、ＯＨまたは炭素数１〜１８の０− アシル、Ｒ３はＨ、炭素数１〜１８のアシルまたは▲数式、化学式、表等があり ます▼あるいはＲ５およびＲ７はＨまたはＯＨ、Ｒ６はＨ、一緒になったＲ３お よびＲ４は▲数式、化学式、表等があります▼Ｘは＝０または＝Ｓ、 Ｙは−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２またはハロゲン、ＺはＨ、−ＮＨ２、−ＯＨまた はハロゲン、およびハロゲンはＣｌまたはＢｒを意味する。〕で示される化合物 またはその医薬上許容される塩。
29. ２９．該化合物が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ１およびＲ２は、独立してＨまたは炭素数１〜１８のアシル、Ｒ３はＨ、炭素 数１〜１８のアシルまたは▲数式、化学式、表等があります▼あるいはＲ１はＨ 、一緒になったＲ２およびＲ３は▲数式、化学式、表等があります▼Ｘは＝０ま たは＝Ｓ、 Ｙは−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２またはハロゲン、ＺはＨ、−ＮＨ２、−ＯＨまた はハロゲン、およびハロゲンはＣｌまたはＢｒを意味する。〕で示される化合物 またはその医薬上許容される塩である請求項２８記載の化合物。
30. ３０．Ｚが−ＮＨ２で、Ｙが−ＯＨである請求項２８記載の化合物。
31. ３１．Ｒ１およびＲ２がＨ、アセチルまたはベンゾイルで、Ｒ３がＨ、アセチル 、ベンゾイルまたは▲数式、化学式、表等があります▼であるかあるいはＲ１、 がＨで、一緒になったＲ２およびＲ３が▲数式、化学式、表等があります▼であ る化合物、またはその医薬上許容される塩を用いる請求項２９記載の化合物。
32. ３２．Ｚが−ＮＨ２で、Ｙが−ＯＨである請求項３１記載の化合物。
33. ３３．Ｘが＝０である請求項３２記載の化合物。
34. ３４．Ｒ１およびＲ２がＨである請求項３１記載の化合物。
35. ３５．Ｒ３がＨである請求項３４記載の化合物。
36. ３６．５−アミノ−３−βＤ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジ ン−２．７（６Ｈ）−ジオンまたはその医薬上許容される塩。
37. ３７．請求項３６記載の化合物の５′−ホスフェート。
38. ３８．請求項３６記載の化合物の３′−５′環状ホスフェート。
39. ３９．５−アミノ−２−チオキソ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４， ５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン。
40. ４０．治療有効量の５−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾ口［４，５ −ｄ］ピリミジン−２，７（６Ｈ）−ジオンまたはその医薬上許容される塩と共 に治療学的に許容される希釈剤または担体を含有する抗腫瘍組成物。
41. ４１．治療有効量の５−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾ口［４，５ −ｄ］ピリミジン−２，７（６Ｈ）−ジオンまたはその医薬上許容される塩と共 に許容される希釈剤または担体を含有する免疫系増強用組成物。