【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は経皮吸収剤に関する。
必要な部位に必要な量の薬物を必要な時間だけ
作用させることによつて、最小量の薬物に最大限
の効果を発揮させて副作用は最小限に抑えるとい
うドラツグ・デリバリー・システム（Drug
Delivery System）が近来導入されてきたが、中
でも薬物の投与の実施と中断が簡単で薬物の給配
が行ない易いものとして経皮治療システムがあ
る。しかしながら、皮膚は生体防禦の機能を備え
た器官であるから、従来の経皮吸収剤では薬物は
皮膚バリヤーに妨げられてその極微量が経皮吸収
されるにすぎず、その適用はスコポラミンなどの
微量でも作用の強い薬物か、またはニトログリセ
リンのようにそれ自身の経皮吸収性が非常に高い
薬物に限られていた。
このため、ジメチルスルフオキサイド、イソプ
ロピルミリステート、エイゾン〔商品名、ネルソ
ン・リサーチ（株）製、化学名１−ドデシルアザ
シクロヘプタン−２−オン〕などの吸収促進剤を
基剤に配合して薬物の経皮吸収を高めたり、また
基剤に水溶性高分子樹脂を配合して薬物の放出性
を高める試みがなされたが、必ずしも満足すべき
成果は得られなかつた。
本発明者らは、従来の経皮吸収剤の欠点を解消
すべく鋭意研究の結果、薬物と水溶性高分子化合
物の複合体を分散したシリコーンエラストマーは
薬物の放出性が高いことを見出だし、本発明を完
成した。
本発明は薬物と水溶性高分子化合物の複合体を
シリコーンエラストマーからなる基剤に分散した
経皮吸収剤である。
ここにおいて薬物とは、クロニジン、レセルピ
ン、ニフエジピンなどの抗高血圧剤；ニトログリ
セリン、硝酸イソソルビトール、プロパンチルニ
トレートなどの狭心症治療薬；コルチゾン、フル
オルシノロンアセトニドなどのコルチコイド；エ
ストラジオール、プロゲステロンなどのホルモン
剤；エリスロマイシン、テトラサイクリン、ペニ
シリンなどの抗生物質；スコポラミンなどの抗乗
物酔薬；ジアゼパム、ニトラゼパムなどのマイナ
ートランキライザーなどであり、水溶性高分子化
合物とはポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸
ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸
ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、カルボキシポリメチレンなどである。
また、シリコーンエラストマーとはポリメチル
シロキサン、ジメチルメチルビニルシロキサンコ
ポリマーなどのシリコーンポリマーからなるエラ
ストマーであつて、たとえばダウ コーニング
（株）製のサイラステイツク382〔商品名、メデイ
カルグレードエラストマー（二液硬化性）〕、ダウ
コーニングMDX−４−4210〔商品名、メデイカ
ルグレードエラストマー（二液硬化性）〕、ダウコ
ーニングMDX−４−4514〔商品名、メデイカル
グレードエラストマー（二液硬化性）〕などが好
ましい。
複合体とは、薬物と水溶性高分子化合物が混溶
状態を示して、前者が元来アモルフアス状の後者
中に溶解したのと同様にアモルフアス状となつて
分散し、且つ各構成成分の融点とは異なる特有の
融点を示す混溶体または混合体をいう。
本発明の経皮吸収剤は、たとえば以下の方法に
よつて製造することがてきる。
すなわち、薬物と水溶性高分子化合物を秤取
し、
(イ) 両者を共通の良溶媒に溶解した後、その溶媒
を留去するか；
(ロ) 両者を一方の融点以上の温度に加熱し、一方
の溶融液中に他方を混溶させた後、冷却固化さ
せるか；
(ハ) 固体状の両者をコロイドミルのような粉挽機
で粉砕混合する
ことにより複合体を調製する。
この複合体を二液硬化性シリコーンポリマー
（液状）と均一に混合する。この際、必要に応じ
て可塑剤〔たとえば、サイラステイツク360（商品
名、ダウ コーニング社製の液状シリコーン）な
ど〕、吸収促進剤（たとえばイソプロピルミリス
テート、エイゾン、尿素、乳酸、グリセリン、モ
ノグリセライド、ジイソプロピルアジペートな
ど）、充填剤（たとえば、シリカ、炭酸カルシウ
ム、タルク、カオリンなど）を配合することがで
きる。
この混合物に触媒（たとえば、オクタン酸錫な
ど）を適宜添加してすばやく十分に混合し、適宜
の型にいれて室温で、または加温して硬化させて
本発明の経皮吸収剤を得る。
本発明の経非吸収剤は、薬物0.005〜10部、水
溶性高分子化合物１〜30部、シリコーンエラスト
マー20〜80部、可塑剤１〜20部、吸収促進剤１〜
５部、充填剤10〜40部、触媒 適当量の範囲の組
成で製造することが好ましい。
本発明の経皮吸収剤においては、薬物は水溶性
高分子化合物と複合体を生成して、アモルフアス
状として存在することにより、その放出性を高め
ている。
このことは、後記試験例において、本発明の経
皮吸収剤と同一組成の経皮吸収剤であつても、薬
物が水溶性高分子化合物と複合体を生成しないも
のは、その薬物の放出性が本発明の経皮吸収剤の
それより劣つていることから明らかである。
以上のように、本発明の経皮吸収剤は、薬物の
放出性が高く、皮膚または粘膜を経由して、必要
十分量の薬物を吸収させることができるので、適
用が容易で、副作用の発現を抑制することが可能
である。
以下、実施例および試験例を挙げて本発明を具
体的に説明する。
実施例 １
インドメタシン1.0ｇとポリビニルピロリドン
K90 5.0ｇとをメタノール50mlに加えて溶解し、
このメタノール溶液を減圧濃縮して液状の複合体
を得た。これにサイラステイツク382 60.0ｇ、イ
ソプロピルミリステート5.0ｇ、サイラステイツ
ク360 5.0ｇ、シリカ23.5ｇを加えて撹拌混合機
を用いて均一に混合した後、これにオクタン酸錫
0.5ｇを加えてすばやく均一に混合し、型にいれ
て室温で10分間放置して硬化させ、本発明の経皮
吸収剤を得た。
実施例 ２
吉草酸ベタメタゾン0.05ｇとカルボキシメチル
セルローナトリウム7.0ｇとを振動型コロイドミ
ルを用いて２時間混合粉砕して、粉末状の複合体
を得た。
この粉末状複合体は、示差熱量計を用いた融点
測定では草酸ベタメタゾンの融点の190℃のピ
ークが消失しており、複合体を形成していること
が判明した。
この複合体混合物にサイラステイツク382 65.0
ｇ、イソプロピルミリステート2.0ｇ、サイラス
テイツク360 15.0ｇ、シリカ10.45ｇを加えて撹
拌混合機を用いて均一に混合した後、これにオク
タン酸錫0.5ｇを加えて、すばやく均一に混合し、
型にいれて室温で10分間放置して硬化させ、本発
明の経皮吸収剤を得た。
試験例 １
The present invention relates to transdermal absorption agents. The drug delivery system (Drug Delivery System) allows the minimum amount of drug to exert the maximum effect and minimize side effects by applying the required amount of drug to the required area for the required time.
Transdermal treatment systems have recently been introduced, among which transdermal treatment systems are one that facilitates the administration and discontinuation of drug administration and facilitates drug delivery. However, since the skin is an organ with a biological defense function, with conventional transdermal absorption agents, the drug is blocked by the skin barrier and only a very small amount of it is absorbed through the skin. This was limited to drugs that had strong effects even in minute amounts, or drugs that were themselves highly absorbable through the skin, such as nitroglycerin. For this reason, absorption enhancers such as dimethyl sulfoxide, isopropyl myristate, and Aison (trade name, manufactured by Nelson Research Co., Ltd., chemical name 1-dodecyl azacycloheptan-2-one) are blended into the base. Attempts have been made to increase transdermal absorption of drugs and to improve drug release by incorporating water-soluble polymer resins into the base, but satisfactory results have not always been obtained. As a result of intensive research to resolve the drawbacks of conventional transdermal absorption agents, the present inventors discovered that silicone elastomers in which a complex of a drug and a water-soluble polymer compound is dispersed have high drug release properties. The invention has been completed. The present invention is a transdermal absorption agent in which a complex of a drug and a water-soluble polymer compound is dispersed in a base made of silicone elastomer. Here, drugs include antihypertensive drugs such as clonidine, reserpine, and nifedipine; antianginal drugs such as nitroglycerin, isosorbitol nitrate, and propanethyl nitrate; corticoids such as cortisone and fluorcinolone acetonide; estradiol, and progesterone. hormonal agents such as; antibiotics such as erythromycin, tetracycline, and penicillin; anti-motion sickness drugs such as scopolamine; minor tranquilizers such as diazepam and nitrazepam; water-soluble polymer compounds include polyvinylpyrrolidone, sodium polyacrylate, polyvinyl Alcohol, sodium alginate, sodium carboxymethylcellulose, carboxypolymethylene, etc. Silicone elastomers are elastomers made of silicone polymers such as polymethylsiloxane and dimethylmethylvinylsiloxane copolymers. )], Dow Corning MDX-4-4210 [trade name, medical grade elastomer (two-component curable)], Dow Corning MDX-4-4514 [trade name, medical grade elastomer (two-component curable)], and the like are preferred. A complex is a state in which a drug and a water-soluble polymer compound are mixedly dissolved, and the former is dispersed in an amorphous state in the same way as it was originally dissolved in the latter, and the melting point of each component is It refers to a mixed solution or mixture that exhibits a unique melting point different from that of The transdermal absorption agent of the present invention can be produced, for example, by the following method. That is, either the drug and the water-soluble polymer compound are weighed out, (a) they are dissolved in a common good solvent, and then the solvent is distilled off; or (b) they are heated to a temperature higher than the melting point of the other. (c) A composite is prepared by mixing one of the two in a molten liquid and then cooling and solidifying the other; (c) Grinding and mixing both solids with a grinder such as a colloid mill. This composite is uniformly mixed with a two-part curable silicone polymer (liquid). At this time, if necessary, a plasticizer (for example, Silastik 360 (trade name, liquid silicone manufactured by Dow Corning), etc.), an absorption enhancer (for example, isopropyl myristate, Azon, urea, lactic acid, glycerin, monoglyceride, diisopropyl adipate, etc.), fillers (for example, silica, calcium carbonate, talc, kaolin, etc.) can be blended. A catalyst (for example, tin octoate) is suitably added to this mixture, the mixture is quickly and thoroughly mixed, and the mixture is put into an appropriate mold and cured at room temperature or by heating to obtain the transdermal absorption agent of the present invention. The non-absorbable agent of the present invention includes 0.005 to 10 parts of drug, 1 to 30 parts of water-soluble polymer compound, 20 to 80 parts of silicone elastomer, 1 to 20 parts of plasticizer, and 1 to 10 parts of absorption enhancer.
Preferably, the composition is within a range of 5 parts, 10 to 40 parts of filler, and an appropriate amount of catalyst. In the transdermal absorption agent of the present invention, the drug forms a complex with a water-soluble polymer compound and exists in an amorphous form, thereby improving its release properties. This means that in the test examples described later, even if the transdermal absorbent has the same composition as the transdermal absorbent of the present invention, if the drug does not form a complex with the water-soluble polymer compound, the release rate of the drug will be It is clear that this is inferior to that of the transdermal absorption agent of the present invention. As described above, the transdermal absorption agent of the present invention has high drug release properties and can absorb a necessary and sufficient amount of drug through the skin or mucous membranes, so it is easy to apply and does not cause side effects. It is possible to suppress the The present invention will be specifically described below with reference to Examples and Test Examples. Example 1 Indomethacin 1.0g and polyvinylpyrrolidone
Add 5.0g of K90 to 50ml of methanol and dissolve.
This methanol solution was concentrated under reduced pressure to obtain a liquid complex. To this, add 60.0 g of Silas Stick 382, 5.0 g of isopropyl myristate, 5.0 g of Silas Stick 360, and 23.5 g of silica and mix uniformly using a stirring mixer.
0.5 g was added and mixed quickly and uniformly, placed in a mold and left to harden at room temperature for 10 minutes to obtain a transdermal absorption agent of the present invention. Example 2 0.05 g of betamethasone valerate and 7.0 g of sodium carboxymethyl cellulose were mixed and ground for 2 hours using a vibrating colloid mill to obtain a powdered composite. When the melting point of this powdered composite was measured using a differential calorimeter, the peak at 190°C, which is the melting point of betamethasone grass acid, disappeared, indicating that a composite was formed. Cyrus Stick to this complex mixture 382 65.0
g, 2.0 g of isopropyl myristate, 15.0 g of Cyrus Stick 360, and 10.45 g of silica were added and mixed uniformly using a stirring mixer, and then 0.5 g of tin octoate was added thereto and mixed quickly and uniformly.
The mixture was put into a mold and left to stand at room temperature for 10 minutes to harden, thereby obtaining a transdermal absorption agent of the present invention. Test example 1
【表】
試料１および２はオクタン酸錫以外の成分を撹
拌混合機を用いて均一に混合後、オクタン酸錫を
加えてすばやく均一に混合し、型にいれて室温で
10分間放置して硬化させることにより調製した。
試料３は実施例１で調製した試料を用いた。各試
料から２cm×５cm×0.5cmのブロツクを切り取り、
各ブロツクをそれぞれ水200mlをいれた容器にい
れ、Eyela Bath 5B−24振盪機（アイラ社製）
を用いて振盪し、時間経過によるインドメタシン
の累積放出量を紫外線吸収法により測定した。
その結果を第１図に示す。第１図においてＡ、
Ｂ、Ｃはそれぞれ資料１、２、３の経時的な累積
放出量を示す。第１図は試料３の薬物放出性が試
料１および２のそれに比較して非常に高く、ま
た、その直線的な累積放出量より試料３の薬物放
出制御が損なわれていないことを表わす。
試験例 ２[Table] For samples 1 and 2, the ingredients other than tin octoate were mixed uniformly using a stirring mixer, then tin octoate was added, quickly and uniformly mixed, and the mixture was poured into a mold at room temperature.
It was prepared by leaving it for 10 minutes to harden.
Sample 3 used the sample prepared in Example 1. Cut out a 2cm x 5cm x 0.5cm block from each sample.
Place each block in a container containing 200 ml of water and place in an Eyela Bath 5B-24 shaker (manufactured by Eyela).
The cumulative amount of indomethacin released over time was measured by ultraviolet absorption method. The results are shown in FIG. In Figure 1, A,
B and C indicate the cumulative release amount over time of Materials 1, 2, and 3, respectively. FIG. 1 shows that the drug release properties of Sample 3 are very high compared to those of Samples 1 and 2, and the linear cumulative release amount shows that the drug release control of Sample 3 is not impaired. Test example 2
【表】【table】
【表】
試料４および５は試験例１の試料１および２に
準じて調製し、試料６は実施例２で調製した試料
を用いた。
各試料を用いて試験例１と同様にして時間経過
による草酸ベタメタゾンの累積放出量を測定し
た。
その結果を第２図に示す。第２図において、
Ｄ、Ｅ、Ｆはそれぞれ４、５、６の経時的な累積
放出量を示す。第２図は、試料６の薬物放出性が
試料４および５のそれに比較すると非常に高く、
また、その直線的な累積放出量より試料６の薬物
放出制御が損なわわれていないことを表わす。[Table] Samples 4 and 5 were prepared according to Samples 1 and 2 of Test Example 1, and Sample 6 was the sample prepared in Example 2. Using each sample, the cumulative release amount of betamethasone grass acid over time was measured in the same manner as in Test Example 1. The results are shown in FIG. In Figure 2,
D, E, and F indicate cumulative release over time of 4, 5, and 6, respectively. Figure 2 shows that the drug release properties of Sample 6 are very high compared to those of Samples 4 and 5;
Furthermore, the linear cumulative release amount indicates that the drug release control of Sample 6 is not impaired.
【図面の簡単な説明】[Brief explanation of drawings]
第１図は、本発明の一実施態様である経皮吸収
剤（試験例１の試料３）および対照経皮吸収剤
（試験例１の試料１および２）における、インド
メタシンの経時的な累積放出量を示し、第２図
は、本発明の他の実施態様である経皮吸収剤（試
験例２の試料６）および対照経皮吸収剤（試験例
２の試料４および５）における草酸ベタメタゾ
ンの経時的な累積放出量を示す。
図面において、Ａ，Ｂ，Ｃはそれぞれ試験例１
の試料１、２、３を示し、Ｄ，Ｅ，Ｆはそれぞれ
試験例２の試料４、５、６を示す。
Figure 1 shows the cumulative release of indomethacin over time in a transdermal absorbent that is an embodiment of the present invention (Sample 3 of Test Example 1) and a control transdermal absorbent (Samples 1 and 2 of Test Example 1). Figure 2 shows the amount of betamethasone grass acid in the transdermal absorbent formulation of another embodiment of the present invention (Sample 6 of Test Example 2) and the control transdermal absorbent formulation (Samples 4 and 5 of Test Example 2). Shows cumulative release over time. In the drawings, A, B, and C are respectively Test Example 1.
Samples 1, 2, and 3 of Test Example 2 are shown, and D, E, and F are samples 4, 5, and 6 of Test Example 2, respectively.