JPH0324477B2 - - Google Patents
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- JPH0324477B2 JPH0324477B2 JP58176660A JP17666083A JPH0324477B2 JP H0324477 B2 JPH0324477 B2 JP H0324477B2 JP 58176660 A JP58176660 A JP 58176660A JP 17666083 A JP17666083 A JP 17666083A JP H0324477 B2 JPH0324477 B2 JP H0324477B2
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規なセフアロスポリン化合物、特
に３位に置換チアゾリオメチル基を、７位に7β
−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−置換オキシイミノアセトアミド〕基を
それぞれ有し、グラム陽性およびグラム陰性菌に
対してきわめて良好な抗菌作用を示し、細菌感染
の治療のための薬剤として適した極性セフエム誘
導体に関するものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides a novel cephalosporin compound, in particular a substituted thiazoliomethyl group at the 3-position and a 7β-substituted thiazoliomethyl group at the 7-position.
-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-
(Z)-2-substituted oxyiminoacetamide] group, exhibits extremely good antibacterial activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria, and is suitable as a drug for the treatment of bacterial infections. It is.
本発明のセフアロスポリン誘導体である
一般式
におけるR1のアルキル基は、たとえばメチル、
エチル、プロピルまたはブチルがあげられる。 General formula of the cephalosporin derivative of the present invention The alkyl group of R 1 in is, for example, methyl,
Mention may be made of ethyl, propyl or butyl.
本発明によつて得られる一般式(1)を有する好適
化合物としては、たとえばR1がメチル、エチル
である化合物があげられる。 Suitable compounds having the general formula (1) obtained by the present invention include, for example, compounds in which R 1 is methyl or ethyl.
本発明の一般式(1)を有する化合物は下記の方法
によつて製造される。 The compound having general formula (1) of the present invention is produced by the following method.
一般式
〔式中、R1は前述したものと同意義を示し、
Ｚはアセトキシ基、カルバモイルオキシ基、クロ
ル、ブロム、ヨードの様な基を示す。〕を有する
化合物またはその塩を４−メチル−５−（２−ヒ
ドロキシエチル）チアゾールと反応させる。 general formula [In the formula, R 1 has the same meaning as above,
Z represents a group such as an acetoxy group, a carbamoyloxy group, chloro, bromo, or iodo. ] or a salt thereof is reacted with 4-methyl-5-(2-hydroxyethyl)thiazole.
化合物(1)は、必要に応じて常法に従つて生理学
的に受容できる酸付加塩とすることができる。 Compound (1) can be converted into a physiologically acceptable acid addition salt according to a conventional method, if necessary.
化合物(1)の製造法を以下に詳述する。 The method for producing compound (1) will be described in detail below.
一般式(3)のＺは、低級カルボン酸（特に炭素原
子を１〜４個有するもの）のアシルオキシ基（例
えばアセトキシ基、プロピオニルオキシ基など）、
置換されたアシルオキシ基（例えば、クロルアセ
トキシ基など）、カルバモイルオキシ基、塩素、
臭素、沃素などのハロゲン原子を表わし、特に好
適には、アセトキシ基、クロルアセトキシ基、塩
素原子、臭素原子、沃素原子などである。 Z in general formula (3) is an acyloxy group (e.g., acetoxy group, propionyloxy group, etc.) of a lower carboxylic acid (especially one having 1 to 4 carbon atoms),
Substituted acyloxy groups (e.g., chloroacetoxy groups, etc.), carbamoyloxy groups, chlorine,
It represents a halogen atom such as bromine or iodine, and particularly preferred are an acetoxy group, a chloroacetoxy group, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, and the like.
本発明において式(3)を有する化合物（特にＺが
アセトキシ基の場合）をチアゾール誘導体で求核
置換する場合、出発原料として一般式(3)に示され
るセフアロスポリン誘導体もしくは、その塩（例
えばナトリウム塩、カリウム塩など）を用いるこ
とができる。 In the present invention, when a compound having formula (3) (particularly when Z is an acetoxy group) is subjected to nucleophilic substitution with a thiazole derivative, a cephalosporin derivative represented by general formula (3) or a salt thereof (for example, a sodium salt) is used as a starting material. , potassium salt, etc.) can be used.
反応は溶剤中で、特に水中でまたは水と容易に
混和する有機溶剤（例えば、アセトン、アセトニ
トリル、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、ジメチルス
ルホキシド、エタノールなど）と水との混合溶剤
中で行われる。反応温度は一般に室温〜100℃が
常用され、特に好適には30〜80℃の範囲で行われ
る。 The reaction is carried out in a solvent, especially in water or with organic solvents that are readily miscible with water (e.g. acetone, acetonitrile, dioxane, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, ethanol, etc.). It is carried out in a mixed solvent with water. The reaction temperature is generally room temperature to 100°C, particularly preferably 30 to 80°C.
また置換反応に使用されるチアゾール化合物
は、一般式(3)を有する化合物と等モルから約10倍
過剰モル用いられ、特に３倍〜５倍過剰モルが好
適である。 The thiazole compound used in the substitution reaction is used in an equimolar to about 10-fold molar excess of the compound having general formula (3), and a 3- to 5-fold molar excess is particularly preferred.
この置換反応に際し反応系中にヨウ化カリウ
ム、ヨウ化ナトリウムの様なヨウ素酸塩もしく
は、チオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリ
ウムのようなチオシアン酸塩が存在すると、反応
がすみやかに進行し且つ収率が向上する。好適に
は、一般式(3)の化合物の約10〜約30倍当量のヨウ
化ナトリウム、ヨウ化カリウム、チオシアン酸カ
リウムなどを用いて反応を行う。 If an iodate such as potassium iodide or sodium iodide or a thiocyanate such as potassium thiocyanate or sodium thiocyanate is present in the reaction system during this substitution reaction, the reaction will proceed quickly and the yield will decrease. improves. Preferably, the reaction is carried out using sodium iodide, potassium iodide, potassium thiocyanate, etc. in an amount of about 10 to about 30 times the equivalent of the compound of general formula (3).
反応は中性付近で行われるのが有利であり、PH
約５〜８で反応を行い、適宜、重曹などでPHを調
整する。反応時間は反応温度、PH、などにより異
なるが数日〜１時間以内で行い、生成物は、セフ
アロスポリン化学で常用される各種方法により反
応溶液より採取される。 The reaction is advantageously carried out near neutrality, with the PH
The reaction is carried out at a pH of about 5 to 8, and the pH is adjusted with sodium bicarbonate or the like as appropriate. The reaction time varies depending on the reaction temperature, pH, etc., but is carried out within several days to one hour, and the product is collected from the reaction solution by various methods commonly used in cephalosporin chemistry.
Ｚがカルバモイルオキシ基の場合全く同様に目
的物を得ることができる。 When Z is a carbamoyloxy group, the desired product can be obtained in exactly the same manner.
Ｚがハロゲン原子（特に塩素、臭素）である場
合には、一般式(3)で示される化合物または、その
塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）を有機溶剤
（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドな
ど）中、またはこれらの有機溶剤と水が混和物中
で所望のチアゾール化合物と反応させることがで
きる。 When Z is a halogen atom (especially chlorine or bromine), the compound represented by general formula (3) or its salt (sodium salt, potassium salt, etc.) is dissolved in an organic solvent (for example, N,N-dimethylacetamide). , N, N-
dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.) or in a mixture of these organic solvents and water with the desired thiazole compound.
特に好適にはＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが用いられる。 Particularly preferably N,N-dimethylacetamide,
N,N-dimethylformamide is used.
また、チアゾール誘導体は、式(3)の化合物と等
モルから約５倍過剰モルが常用される。 The thiazole derivative is usually used in an equimolar to about 5-fold molar excess of the compound of formula (3).
反応温度は０〜100℃が適当であり、好適には
20〜60℃が用いられる。反応時間は10分から数日
の範囲で行われる。 The reaction temperature is suitably 0 to 100°C, preferably
20-60°C is used. Reaction times range from 10 minutes to several days.
反応液を常法に従つて処理すると目的化合物が
得られる。 The target compound is obtained by treating the reaction solution according to a conventional method.
一般式(1)の化合物の生理学的に受容できる酸付
加塩としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硝
酸、リン酸などの無機酸、メタンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩があげ
られる。 Physiologically acceptable acid addition salts of the compound of general formula (1) include, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, p
- Examples include salts with organic acids such as toluenesulfonic acid.
本発明において得られる一般式(1)で示される化
合物および生理学的に受容できるその酸付加塩は
グラム陽性、グラム陰性菌に広く良好な抗菌作用
を示す。 The compound represented by the general formula (1) obtained in the present invention and its physiologically acceptable acid addition salt exhibits good antibacterial activity against a wide range of Gram-positive and Gram-negative bacteria.
従つて、前記一般式(1)を有する化合物は細菌性
疾患を治療する場合に使用する医薬として有用で
ある。この目的のための投与形態としては一般に
静脈内または筋肉内注射等による非経口投与また
は錠剤、散剤、カプセル剤、シロツプ剤等による
経口投与によつて投与される。その使用量は症
状、年令、体重、投与形態等によつて異なるが、
通常は成人に対して１日約250mg乃至3000mgであ
り、１回または数回に分けて投与することができ
る。 Therefore, the compound having the general formula (1) is useful as a medicament for treating bacterial diseases. The dosage form for this purpose is generally parenteral administration such as intravenous or intramuscular injection, or oral administration using tablets, powders, capsules, syrups, etc. The amount used varies depending on symptoms, age, body weight, dosage form, etc.
The usual dose for adults is about 250 mg to 3000 mg per day, and can be administered once or in divided doses.
以下に本発明によつて得られる一般式(1)を有す
る化合物の製造法を実施例によつて説明する。 The method for producing the compound having the general formula (1) obtained by the present invention will be explained below using Examples.
実施例 １
７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−
〔３−｛４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）
チアゾリオ｝〕メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシレート
７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−
アセトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸１ｇ、炭酸水素ナトリウム185mg、４−メチル
−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾール1.57
ｇおよびヨウ化ナトリウム3.2ｇを水２mlに溶解
し55℃の水浴上で５時間加温撹拌した。Example 1 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)
-(Z)-2-methoxyiminoacetamide]-3-
[3-{4-methyl-5-(2-hydroxyethyl)
Thiazolio}]methyl-3-cephem-4-carboxylate 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)
-(Z)-2-methoxyiminoacetamide]-3-
Acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 1g, sodium bicarbonate 185mg, 4-methyl-5-(2-hydroxyethyl)thiazole 1.57
g and 3.2 g of sodium iodide were dissolved in 2 ml of water and heated and stirred on a 55°C water bath for 5 hours.
これを50ｇのシリカゲルカラム上、溶媒系アセ
トニトリル−水＝（３：１）でクロマトグラフイ
ー処理し、目的物を含む溶出分画をあつめて減圧
濃縮した。これを少量の水にとかしアセトン100
mlを加えて沈澱させ、これを濾取後アセトンで洗
い乾燥して表記化合物を白色粉末として237mg得
た。 This was chromatographed on a 50 g silica gel column using a solvent system of acetonitrile and water (3:1), and the eluted fractions containing the target product were collected and concentrated under reduced pressure. Dissolve this in a small amount of water and add 100% acetone.
ml was added to precipitate, which was collected by filtration, washed with acetone and dried to obtain 237 mg of the title compound as a white powder.
核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6 δppm）
2.45（3H，ｓ），2.7〜4.0（6H，ｍ），3.80（3H，
ｓ），5.00（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz），5.29（2H，
broad ｓ），5.59（1H，dd，Ｊ＝4.5，8.5Hz），
6.62（1H，ｓ），6.7〜7.5（2H，broad），9.42（1H，
ｄ，Ｊ＝8.5Hz），10.19（1H，ｓ） Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 δppm) 2.45 (3H, s), 2.7-4.0 (6H, m), 3.80 (3H,
s), 5.00 (1H, d, J=4.5Hz), 5.29 (2H,
broad s), 5.59 (1H, dd, J=4.5, 8.5Hz),
6.62 (1H, s), 6.7~7.5 (2H, broad), 9.42 (1H,
d, J = 8.5Hz), 10.19 (1H, s)
Claims (1)
フアロスポリン誘導体およびそれらの生理学的に
受容できる酸付加塩。[Claims] 1. General formula [In the formula, R 1 represents an alkyl group. ] and their physiologically acceptable acid addition salts.
Priority Applications (1)
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| JP17666083A JPS6067483A (en) | 1983-09-24 | 1983-09-24 | Cephalosporin derivative containing thiazoliomethyl- substituted group |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| JP17666083A JPS6067483A (en) | 1983-09-24 | 1983-09-24 | Cephalosporin derivative containing thiazoliomethyl- substituted group |
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|---|---|---|---|
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Families Citing this family (5)
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Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA813787B (en) * | 1980-06-18 | 1982-07-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds and processes for preparation thereof |
-
1983
- 1983-09-24 JP JP17666083A patent/JPS6067483A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6067483A (en) | 1985-04-17 |
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