【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
〔産業上の利用分野〕
本発明は尿素水溶液の安定化方法に関する。
〔従来の技術〕
一般に、尿素は角質層の水分保持能を高め、さ
らに角質溶解剥離作用、抗菌作用、皮膚吸収の亢
進等の皮膚科学的に重要な薬理作用を有すること
が知られている。近年、このような作用を利用し
た尿素含有製剤が、医薬分野においては角化症治
療剤として、また化粧料分野では乾燥した荒れた
肌に対する化粧料として用いられている。
このように有用な尿素含有製剤を製造するため
には尿素を水溶液とすることが必要であるが、尿
素は水の存在において不安定であり、尿素水溶液
として長期間保存すると二酸化炭素とアンモニア
に分解してその効力を失うとともに、当該水溶液
のPH値が非生理的範囲まで上昇するという欠点が
ある。そして、アンモニアの発生は、当該尿素水
溶液が乳化系の状態で化粧料等に利用された場
合、乳化系をくずしてしまう。
従来、尿素水溶液における尿素の分解を抑制す
る方法として当該水溶液に尿素安定化剤として種
種の物質、例えば乳酸（特公昭47−47662号）、ヒ
ドロキシルアミン鉱酸塩（特公昭58−22475号）、
脂肪族ジカルボン酸（特開昭52−105225号）、ア
ラントイン（特開昭51−48441号）、アンモニウム
化合物（特開昭59−87035号）等を添加する方法
が知られており、さらに、最近、中性、酸性アミ
ノ酸および同アルカリ塩を配合する方法（特開昭
59−134772号）が報告されている。
〔発明が解決しようとする問題点〕
これらの尿素水溶液の安定化方法のうち、特開
昭59−134772号公報には、中性、酸性アミノ酸と
して、グリシン、アラニン、セリン、バリン、ト
レオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸が例示
されているにすぎない。しかしながら、当該アミ
ノ酸をはじめとする従来の上記安定化剤はある程
度の効果を奏するが、尿素を配合した化粧料の如
く数か月間保存される場合には、その効果は不充
分であり、長期間の保存に耐え得る尿素の安定化
法は未だ提供されていない。また、当該アミノ酸
のうち、グリシン、β−アラニン等は有効量を添
加すると皮膚刺激が発生するため、化粧料、皮膚
疾患治療剤への適用は困難であつた。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明者らは、上記の実情に鑑み、化粧料、皮
膚治療剤等に利用可能な尿素水溶液の安定化方法
について鋭意研究した結果、特定の構造をもつア
ミノカルボン酸を添加することにより従来にない
優れた安定性と安全性が得られることを見出し、
本発明を完成した。
すなわち、本発明は尿素水溶液に次の一般式
（）
H2N（CH2）nCOOH ()
（式中、ｎは３〜９の整数を示す）
で表わされるアミノカルボン酸からなる群より
選ばれた１種または２種以上を配合することを特
徴とする尿素水溶液の安定化方法を提供するもの
である。
本発明で用いられるアミノカルボン酸として
は、例えば４−アミノ−ｎ−酪酸（ｎ＝３）、６
−アミノ−ｎ−カプロン酸（ｎ＝５）、ω−アミ
ノカプリル酸（ｎ＝７）等が挙げられる。
本発明において、上記アミノカルボン酸（）
は単独で使用しても、また２種以上を併用しても
よい。当該アミノカルボン酸の添加量は、水溶液
中の尿素の量、その保存期間等によつても異なる
が、一般に尿素に対して10重量％以上であれば充
分な効果が得られる。また、尿素水溶液中の尿素
濃度は自由に選択することができる。
本発明方法による水溶液中の尿素の安定化効果
は、当該尿素水溶液が油相等に乳化された乳化組
成物中においても何ら影響されないので、本発明
方法は、可溶化系、乳化系、分散系等の種の形態
の尿素を含む化粧料、医薬品を製造するために広
く使用することができる。斯かる化粧料として
は、例えば化粧水、乳液、クリーム、パツク剤、
乳化口紅、フアンデーシヨン、シヤンプー、リン
ス、ヘアトニツク等が挙げられる。更に斯かる尿
素を含む化粧料、医薬品には、必要に応じて、本
発明の効果を損なわない範囲で、保湿剤、増粘
剤、防腐剤、乳化剤、酸化防止剤、金属イオン封
鎖剤、紫外線吸収剤、粉体、薬効成分、色素、香
料等を配合することもできる。
〔作用及び効果〕
本発明によつて安定化された尿素水溶液は、従
来用いられている安定化方法によつて得られる尿
素水溶液に比べて長期間保存後も極めて安定であ
るとともに、皮膚刺激性等の副作用も生じない優
れたものである。
すなわち、従来法と本発明の安定化効果を50℃
にて長期間保存した場合のPH値の変化とアンモニ
ア臭の発生の有無をもつて評価すると、本発明に
よつて安定化された尿素水溶液は、120日放置後
でも全く異常は認められず安定であつた。これに
対し、従来法によつて得られる尿素水溶液は、最
も効果のあるグリシン、β−アラニン添加の場合
でさえも90日放置後にはアンモニア臭の発生を認
めた。このように、本発明は従来の安定化剤、特
にグリシン、β−アラニン等のアミノ酸からは予
想し得ない顕著な尿素の安定化効果を奏するもの
である。
また、当該グリシンおよびβ−アラニンは、尿
素水溶液を安定化させるために該水溶液に対して
５重量％以上添加すると、それ自身による皮膚刺
激性を発現する。これに対し、本発明で用いられ
るアミノカルボン酸は、それ自身皮膚に対する刺
激性を全く有さない。従つて、本発明は尿素を含
む化粧料、皮膚疾患治療剤を製造する場合に有利
である。
〔実施例〕
次に実施例を挙げて本発明を説明する。
実施例 １
尿素10重量％含有水溶液に各種安定化剤を添加
して調製した試験水溶液を、50℃で保存し経日変
化によるアンモニア臭の有無と試験水溶液のPH値
を測定した。結果を第１表に示す。
[Industrial Field of Application] The present invention relates to a method for stabilizing an aqueous urea solution. [Prior Art] Generally, urea is known to increase the water retention capacity of the stratum corneum and to have dermatologically important pharmacological effects such as keratolytic exfoliation, antibacterial effects, and enhancement of skin absorption. In recent years, urea-containing preparations that utilize such effects have been used in the pharmaceutical field as a treatment for keratosis, and in the cosmetic field as cosmetics for dry, rough skin. In order to produce such useful urea-containing preparations, it is necessary to make urea into an aqueous solution, but urea is unstable in the presence of water, and if stored as an aqueous urea solution for a long period of time, it will decompose into carbon dioxide and ammonia. The drawback is that the PH value of the aqueous solution increases to a non-physiological range. When the urea aqueous solution is used in cosmetics or the like in an emulsified state, the generation of ammonia destroys the emulsified system. Conventionally, as a method for suppressing the decomposition of urea in an aqueous urea solution, various substances have been added as urea stabilizers to the aqueous solution, such as lactic acid (Japanese Patent Publication No. 47-47662), hydroxylamine mineral salts (Japanese Patent Publication No. 22475-1987),
Methods of adding aliphatic dicarboxylic acids (JP-A No. 52-105225), allantoin (JP-A No. 51-48441), ammonium compounds (JP-A No. 59-87035), etc. are known; , a method of blending neutral and acidic amino acids and their alkali salts (JP-A-Sho)
No. 59-134772) has been reported. [Problems to be solved by the invention] Among these methods for stabilizing an aqueous urea solution, JP-A-59-134772 discloses that glycine, alanine, serine, valine, threonine, and asparagine are used as neutral and acidic amino acids. The acid glutamic acid is merely exemplified. However, although the above-mentioned conventional stabilizers including the amino acids are effective to some extent, their effects are insufficient when stored for several months, such as in cosmetics containing urea, and the effect is insufficient for a long period of time. A method for stabilizing urea that can withstand storage has not yet been provided. Furthermore, among the amino acids, glycine, β-alanine, etc. cause skin irritation when added in effective amounts, so it has been difficult to apply them to cosmetics and therapeutic agents for skin diseases. [Means for Solving the Problems] In view of the above-mentioned circumstances, the present inventors have conducted intensive research on methods for stabilizing urea aqueous solutions that can be used in cosmetics, skin treatment agents, etc. We discovered that by adding aminocarboxylic acids, unprecedented stability and safety could be obtained.
The invention has been completed. That is, the present invention provides a urea aqueous solution containing an aminocarboxylic acid selected from the group consisting of aminocarboxylic acids represented by the following general formula () H 2 N (CH 2 ) nCOOH () (wherein n represents an integer from 3 to 9). The present invention provides a method for stabilizing an aqueous urea solution, which is characterized by blending one or more of the following. Examples of aminocarboxylic acids used in the present invention include 4-amino-n-butyric acid (n=3), 6-amino-n-butyric acid (n=3),
-amino-n-caproic acid (n=5), ω-aminocaprylic acid (n=7), and the like. In the present invention, the above aminocarboxylic acid ()
may be used alone or in combination of two or more. The amount of the aminocarboxylic acid added varies depending on the amount of urea in the aqueous solution, its storage period, etc., but generally a sufficient effect can be obtained if it is 10% by weight or more based on urea. Further, the urea concentration in the urea aqueous solution can be freely selected. The stabilizing effect of urea in an aqueous solution by the method of the present invention is not affected in any way even in an emulsion composition in which the aqueous urea solution is emulsified in an oil phase, etc. Therefore, the method of the present invention can be applied to solubilized systems, emulsified systems, dispersion systems, etc. It can be widely used to produce cosmetics and medicines containing urea in the form of seeds. Examples of such cosmetics include lotions, milky lotions, creams, face packs,
Examples include emulsified lipstick, foundation, shampoo, conditioner, hair tonic, etc. Furthermore, such urea-containing cosmetics and pharmaceuticals may contain humectants, thickeners, preservatives, emulsifiers, antioxidants, sequestrants, and ultraviolet rays, if necessary, to the extent that the effects of the present invention are not impaired. Absorbents, powders, medicinal ingredients, pigments, fragrances, etc. can also be added. [Operation and Effects] The urea aqueous solution stabilized by the present invention is extremely stable even after long-term storage compared to the urea aqueous solution obtained by conventional stabilization methods, and is less irritating to the skin. It is an excellent product that does not cause any side effects such as. That is, the stabilizing effects of the conventional method and the present invention were compared at 50°C.
When the urea aqueous solution stabilized by the present invention was evaluated based on the change in pH value and the occurrence of ammonia odor when stored for a long period of time, it was found that the urea aqueous solution stabilized by the present invention showed no abnormalities and remained stable even after being left for 120 days. It was hot. On the other hand, the urea aqueous solution obtained by the conventional method developed an ammonia odor after being left for 90 days even when glycine and β-alanine were added, which are the most effective. As described above, the present invention exhibits a remarkable urea stabilizing effect that could not be expected from conventional stabilizers, especially amino acids such as glycine and β-alanine. Further, when glycine and β-alanine are added in an amount of 5% by weight or more to the urea aqueous solution in order to stabilize the solution, they cause skin irritation by themselves. In contrast, the aminocarboxylic acid used in the present invention itself has no skin irritation. Therefore, the present invention is advantageous in producing cosmetics and skin disease therapeutics containing urea. [Example] Next, the present invention will be explained with reference to Examples. Example 1 A test aqueous solution prepared by adding various stabilizers to an aqueous solution containing 10% by weight of urea was stored at 50°C, and the presence or absence of ammonia odor due to aging and the PH value of the test aqueous solution were measured. The results are shown in Table 1.
【表】【table】
【表】
△；アンモニア臭ややあり
×；アンモニア臭あり
実施例 ２
尿素10重量％含有水溶液に本発明のアミノカル
ボン酸または比較例としてグリシンを種々の濃度
で添加した試験水溶液を調製して、実施例１と同
様の条件下におけるその安定性を検討した。結果
を第２表に示す。[Table] △; Slight ammonia odor
×: Ammonia odor Example 2 Test aqueous solutions were prepared by adding the aminocarboxylic acid of the present invention or glycine as a comparative example at various concentrations to an aqueous solution containing 10% by weight of urea, and the test solutions were prepared under the same conditions as in Example 1. Stability was investigated. The results are shown in Table 2.
【表】
表中、○、△および×は第１表と同じ。
実施例 ３
次の尿素含有エモリエントクリームを調製し、
その安定性ならびに皮膚刺激性を検討した。
エモリエントクリーム； 重量（％）
油相成分：ワセリン 6.0
スクワラン 33.5
セタノール 5.0
ホホバ油 4.0
モノ脂肪酸グリセリン 2.0
P.O.E.（20）ソルビタンモノラウリン
酸エステル 2.0
メチルパラベン 0.3
水相成分：グリセリン 10.0
尿 素 5.0
安定化剤 5.0又は0.5
精製水 全体を100とする量
すなわち、上記油相成分を混合し、加熱溶解し
て70℃に保つ。一方、上記水相成分を加熱して70
℃に保つ。この水相部に油相部を加えて乳化機に
て乳化する。乳化物を熱交換機にて終温30℃まで
冷却した後充てんを行うことによりエモリエント
クリームを調製した。このエモリエントクリーム
について50℃で保存し、経日的にアンモニア臭の
有無および皮膚刺激性（ヒリヒリ感）を検討し
た。その結果を第３表に示す。[Table] In the table, ○, △, and × are the same as in Table 1.
Example 3 The following urea-containing emollient cream was prepared,
Its stability and skin irritation were investigated. Emollient cream; Weight (%) Oil phase components: Vaseline 6.0 Squalane 33.5 Cetanols 5.0 Jojoba oil 4.0 Monofatty acid glycerin 2.0 POE (20) Sorbitan monolaurate 2.0 Methylparaben 0.3 Water phase components: Glycerin 10.0 Urea 5.0 Stabilizer 5.0 or 0.5 Purified water Amount to make the total 100% That is, mix the above oil phase components, heat and dissolve, and keep at 70°C. Meanwhile, heat the above aqueous phase component to 70°C.
Keep at ℃. The oil phase is added to this water phase and emulsified using an emulsifier. An emollient cream was prepared by cooling the emulsion to a final temperature of 30°C using a heat exchanger and then filling the emulsion. This emollient cream was stored at 50°C, and the presence or absence of ammonia odor and skin irritation (stinging sensation) were examined over time. The results are shown in Table 3.
【表】
実施例 ４
次の尿素含有化粧水を調製し、これを長期間保
存した場合の安定性と皮膚刺激性を検討した。
重量％
エタノール 15.0
グリセリン 5.0
ポリエチレングリコール1500 2.0
P.O.E.（20）オレイルエーテル 2.0
メチルパラベン 適 量
尿 素 5.0
４−アミノ−ｎ−酪酸 0.5
精製水 全体を100とする量
すなわち、上記処方に従つて精製水にグリセリ
ン、ポリエチレングリコール1500、尿素、６−ア
ミノ−ｎ−カプロン酸を加え、室温下で溶解す
る。一方、エタノールにメチルパラベン、P.O.E.
（20）オレイルエーテルを加え同じく室温下で溶
解した後、前述の精製水部に加えて可溶化し、ろ
過を行なつた後、充てんすることにより化粧水を
調製した。この化粧水を50℃にて120日保存した
後、アンモニア臭の有無と皮膚刺激性を官能評価
たところ、その何れも全く認められなかつた。こ
れに対し、上記処方から４−アミノ−ｎ−酪酸の
みを除去した化粧水を調製して同様に評価したと
ころ、激しいアンモニア臭と皮膚刺激性が認めら
れた。
実施例 ５
次の尿素含有水性ゼリーを調製し、これを長期
間保存した場合の安定性と皮膚刺激性を検討し
た。
水性ゼリー 重量％
エタノール 10.0
１，３−ブチレングリコール 5.0
P.O.E.（40）硬化ヒマシ油 1.0
メチルパラベン 適 量
カルボキシビニルポリマー 1.0
尿 素 2.0
６−アミノ−ｎ−カプロン酸 0.2
精製水 全体を100とする量
すなわち、上記処方に従い１，３−ブチレング
リコール、P.O.E.（40）硬化ヒマシ油、メチルパ
ラベン、尿素、６−アミノ−ｎ−カプロン酸に精
製水を加え室温下で溶解する。一方エタノールに
カルボキシビニルポリマーを加え、撹拌し均一に
した後、前述の精製水部を加えて可溶化した後充
てんすることにより水性ゼリーを調製した。この
水性ゼリーを50℃にて120日保存した後、アンモ
ニア臭の有無と皮膚刺激性（ヒリヒリ感）を官能
評価したところ、その何れも全く認められなかつ
た。
これに対し、上記処方から６−アミノ−ｎ−カ
プロン酸のみを除去した水性ゼリーを調製して同
様に評価したところ激しいアンモニア臭と皮膚刺
激性が認められた。
実施例 ６
次の尿素含有エモリエントローシヨンを調製
し、これを長期間保存した場合の安定性と皮膚刺
激性を検討した。
重量％
油相成分：セタノール 1.0
スクワラン 5.0
ワセリン 2.0
ラノリンアルコール 0.5
流動パラフイン 5.0
ステアリン酸 2.0
P.O.E.(10)モノオレイン酸エステル 2.0
水相成分：グリセリン 3.0
プロピレングリコール 3.0
トリエタノールアミン 1.0
尿 素 3.0
ω−アミノカプリル酸 0.5
精製水 全体を100とする量
すなわち、上記処方に従い油相成分を混合し加
熱溶解して70℃に保つ。上記水相成分も同様に70
℃で加熱混合し、この水相部に前述の油相部を加
えて、乳化機にて乳化する。乳化物を熱交換機に
て終温30℃まで冷却したのち充てんを行なうこと
によりエモリエントローシヨンを調製した。この
エモリエントローシヨンを50℃にて120日保存し
た後、アンモニア臭の有無と皮膚刺激性（ヒリヒ
リ感）を官能評価したところ、その何れも全く認
められなかつた。これに対し、上記処方からω−
アミノカプリル酸のみを除去したエモリエントロ
ーシヨンを調製して同様に評価したところ、激し
いアンモニア臭と皮膚刺激性が認められた。[Table] Example 4 The following urea-containing lotion was prepared, and its stability and skin irritation when stored for a long period of time were examined. Weight% Ethanol 15.0 Glycerin 5.0 Polyethylene Glycol 1500 2.0 POE (20) Oleylether 2.0 Methylparaben Appropriate amount Urea 5.0 4-Amino-n-Butyric Acid 0.5 Purified water Amount to make the whole 100 In other words, add glycerin to purified water according to the above recipe , polyethylene glycol 1500, urea, and 6-amino-n-caproic acid, and dissolve at room temperature. On the other hand, methylparaben and POE in ethanol
(20) A lotion was prepared by adding oleyl ether and dissolving it at room temperature, adding it to the purified water part described above to solubilize it, filtering it, and then filling it. After storing this lotion at 50° C. for 120 days, sensory evaluation of the presence of ammonia odor and skin irritation revealed that neither of these was observed at all. On the other hand, when a lotion was prepared from the above formulation in which only 4-amino-n-butyric acid was removed and similarly evaluated, a strong ammonia odor and skin irritation were observed. Example 5 The following urea-containing aqueous jelly was prepared, and its stability and skin irritation when stored for a long period of time were examined. Aqueous jelly Weight% Ethanol 10.0 1,3-Butylene glycol 5.0 POE (40) Hydrogenated castor oil 1.0 Methylparaben Appropriate amount Carboxyvinyl polymer 1.0 Urea 2.0 6-Amino-n-caproic acid 0.2 Purified water Amount to make the total 100, i.e. Purified water is added to 1,3-butylene glycol, POE (40) hydrogenated castor oil, methylparaben, urea, and 6-amino-n-caproic acid according to the above recipe and dissolved at room temperature. On the other hand, aqueous jelly was prepared by adding carboxyvinyl polymer to ethanol, stirring to make it homogeneous, adding the above-mentioned purified water to solubilize it, and then filling it. After storing this aqueous jelly at 50° C. for 120 days, sensory evaluation of the presence of ammonia odor and skin irritation (stinging sensation) revealed that neither of these was observed at all. In contrast, when an aqueous jelly was prepared by removing only 6-amino-n-caproic acid from the above formulation and similarly evaluated, a strong ammonia odor and skin irritation were observed. Example 6 The following urea-containing emollient lotion was prepared, and its stability and skin irritation when stored for a long period of time were examined. Weight% Oil phase components: Setanol 1.0 Squalane 5.0 Vaseline 2.0 Lanolin alcohol 0.5 Liquid paraffin 5.0 Stearic acid 2.0 POE(10) monooleate 2.0 Water phase components: Glycerin 3.0 Propylene glycol 3.0 Triethanolamine 1.0 Urea 3.0 ω-aminocapryl Acid 0.5 Purified water Amount to make the total 100 In other words, mix the oil phase components according to the above recipe, heat and dissolve, and keep at 70℃. The above aqueous phase component is also 70
The mixture is heated and mixed at a temperature of 0.degree. C., and the above-mentioned oil phase is added to the aqueous phase and emulsified using an emulsifying machine. An emollient lotion was prepared by cooling the emulsion to a final temperature of 30°C using a heat exchanger and then filling it. After storing this emollient lotion at 50° C. for 120 days, sensory evaluation was performed for the presence of ammonia odor and skin irritation (stinging sensation), and neither of these was observed at all. On the other hand, from the above prescription, ω−
When an emollient lotion from which only aminocaprylic acid was removed was prepared and similarly evaluated, a strong ammonia odor and skin irritation were observed.