JPH03223377A

JPH03223377A - 官能基導入基材およびその製造方法ならびにこれらを用いた医療用材料および医療用器具

Info

Publication number: JPH03223377A
Application number: JP2105265A
Authority: JP
Inventors: Hitoshi Kito; 鬼頭　均; Kenji Yokoyama; 研司横山; Kazuhiko Hagiwara; 和彦萩原; Yoshihiro Oshibe; 押部　義宏; Hiroshi Omura; 大村　博
Original assignee: Terumo Corp; Nippon Oil and Fats Co Ltd
Current assignee: Terumo Corp; NOF Corp
Priority date: 1989-11-30
Filing date: 1990-04-23
Publication date: 1991-10-02
Anticipated expiration: 2010-12-25
Also published as: JPH07122048B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、官能基導入基材およびその製造方法、ならび
にこれらを用いた医療用材料および医療用器具に関する
ものである。詳しく述べると本発明は、官能基を導入す
ることにより基材の表面改質を行なうにおいて、安定し
てかつ効果的に特性が付与された官能基導入基材および
その製造方法に関するものである。さらに本発明は、簡
単な処理により安定した抗血栓性を発揮する医療用材料
および医療用器具に関するものである。

（従来の技術）近年、各種の分野において、新しい材料が求められてい
る。特に材料の特定の性質を強調したり、新しい性質を
賦与して活用する、いわゆる機能性材料は関心を集めて
いる。このように固体材料を活用して種々の機能を発揮
させようとする場合に、その表面状態が影響する場合が
少なくない。このため、各種の素材よりなる固体材料の
表面特性を改質し、種々の用途に利用しようとする試み
が従来より数多く行なわれている。

例えは、基材表面に各種の官能基を導入し、さらにこの
官能基を用いて様々な表面修飾が行なわれている。この
ように基材表面に官能基を導入する方法としても、種々
の方法が知られており、例えば、基材表面に官能基を有
する化合物を固定する方法もその１つである。

しかしながら、これらの化合物を基材にイオン的に結合
させた場合には、この改質基材がイオン強度の強い溶液
にさらされた時に、当該官能基を有する化合物が基材よ
り容易に脱離してしまうものであり、またこれらの化合
物を基材に共有結合させようとする場合には、それぞれ
に見合った種々の反応を基材と該当該化合物間において
生じさせる必要があり、工程が煩雑となるばかりでなく
導入しようとする官能基自体がこの反応によって消費さ
れてしまうことも少なくないものであり、問題であった
。

ところで、上記したような基材の表面修飾の１つの代表
的な例として、医療用材料への抗血栓性の付与がある。

すなわち、近年、医療分野において人工肺、人工腎臓、
人工心臓などの各種の人工臓器が開発され、実用化され
つつあるが、血液は異物との接触において過敏に反応し
、血栓を形成するものであるために、上記したような人
工臓器などに利用される医療用材料には、抗血栓性を付
与することが望まれ、さまざまな考案がなされているも
のである。ヘパリンを基材表面に固定化する方法もその
１つである。従来、ヘパリンを基材表面に固定化する方
法としては大別して、ヘパリンを基材表面にイオン的に
結合させる方法と、ヘパリンを基材表面に共有結合させ
る方法が知られている。イオン的に結合させる方法とし
ては、グラファイトーペンザルコニウムーヘパリン？１
１法（ＧＢＨ法）、セルロース−イミン−ヘパリン法（
ＣＩＨ法）、トリドデシルメチルアンモニウムクロリド
法（ＴＤＭＡＣ法）、トリカプリルアンモニウムクロリ
ド法（ＴＣＭＡＣ法）などが知られており、一方、共有
結合させる方法としては、α−アミノプロピルトリエト
キシシラン法（ＡＰＴＥＳ法）や塩化シアタール法など
が知られている。

しかしながら、イオン結合させたものはヘパリンの安定
化が不十分であるために、長期にわたり抗血栓性を発揮
することができないものであった。

一方、共有結合させた場合には、固定化したヘパリンの
安定化は図れるものの、従来の方法において得られたも
のの抗血栓性はイオン結合させたものよりも劣るものと
なっていた。これは、ヘパリンを基材表面に共有結合さ
せるためには、基材に共有結合に与かる官能基を導入し
なければならないが、従来、この官能基の導入が十分に
なされていないことに起因している。基材表面に官能基
を導入する方法としては、基材に官能基を合する高分子
を固定する方法があるが、この高分子の暴利への固定が
イオン結合によるものである場合、その後の処理工程等
において該基材がイオン強度の高い溶液にさらされた際
に、この官能基を有する高分子が基材表面から脱落して
しまい、またこの高分子の基材への固定が共有結合によ
るものである場合、それぞれに見合った種々の反応を行
なわせる必要があり工程が煩雑となるばかりでなく、ヘ
パリンとの結合に与かる肝心の官能基もこの基材との結
合により消費されてしまうことが少なくないものである
。またさらに、ヘパリンを十分な世で基材に固定するに
は相当命の官能基を導入する必要があるが、従来の方法
では不十分であった。

（発明が解決しようとする課題）従って本発明は、新規な官能基導入基材およびその製造
方法、ならびにこれらを用いた医療用材料および医療用
器具を提供することを目的とするものである。本発明は
また、表面修飾のために導入された官能基により安定し
てかつ効果的にその特性が付与された官能基導入基材お
よびその製造方法を提供することを目的とするものであ
る。本発明はさらに、簡便な処理にて有効な表面特性を
付与された官能基導入基材を提供することを目的とする
ものである。本発明はまた、特に水系の雰囲気中におい
て有用な官能基導入基材およびその製造方法を提供する
ことを目的とするものである。

本発明はまた抗血栓性に優れた医療用材料および医療用
器具を提供することを目的とするものである。

（課題を解決するための手段）上記諸目的は、親水性セグメントと疎水性セグメントを
有するブロックコポリマーと、基材に導入しようとする
目的官能基を有するポリマーとの配合物が、基材表面に
コーティングされ、基材表面に前記官能基が存在するこ
とを特徴とする官能基導入基材によって達成される。

本発明はまた、前記ブロックコポリマーの親水性セグメ
ントがヒドロキシアルキル（メタ）アクリレートを含む
ものである官能基導入基材を示すものである。本発明は
さらに、前記ブロックコポリマーの疎水性セグメントが
アルキル（メタ）アクリレートをＳむものである官能基
導入基材を示すものである。本発明はさらにまた、目的
官能基を釘するポリマーがポリエチレンイミンである官
能基導入基材を示すものである。本発明はまた、親水性
セグメントと疎水性セグメントをｈ゛するブロックコポ
リマーと、ポリエチレンイミンとの配合物が、基材表面
にコーティングされ、さらにこのポリエチレンイミン由
来のアミノ基が基材に導入しようとする目的官能基を有
する化合物と結合することにより、基材表面に前記官能
基が存在することを特徴とする官能基導入基材を示すも
のである。

上記諸目的はさらに、親水性セグメントと疎水性セグメ
ントを有するブロックコポリマーと、基材に導入しよう
とする目的官能基を有するポリマーとを配合し、この配
合物を、基材表面にコーティングすることにより、基材
表面に前記官能基を導入するものである官能基導入基材
の製造方法によっでも達成される。

−」−記諸目的は、さらにまた、基材、Ｌにヘパリンを
固定化してなる医療用材料であって、親水性セグメント
と疎水性セグメントを有するブロックコポリマーと、ヘ
パリンと直接あるいはカップリング剤を介して共有結合
可能な官能基を有するポリマーとの配合物が、基材表面
にコーティングされ、これにより基材表面に導入された
上記官能基とヘパリンの第１級アミノ基とが直接あるい
はカップリング剤を介して結合していることを特徴とす
る医療用材料により達成される。

本発明はまた、上記ブロックコポリマーの親水性セグメ
ントが、ヒドロキシアルキル（メタ）アクリレートを含
むものである医療用材料を示すものである。本発明はさ
らに、」１記ブロックコポリマーの疎水性セグメントが
、アルキル（メタ）アクリレートを含むものである医療
用材料を示すものである。本発明はまた、ヘパリンと直
接またはカップリング剤を介して共有結合可能な官能基
が第１級アミノ基である医療用材料を示すものである。

本発明はまた、ヘパリンと直接またはカップリング剤を
介して共有結合可能な官能基を有するポリマーが、ポリ
エチレンイミンである医療用材料を示すものである。本
発明はさらに、固定化されるヘパリンは、Ｎ−硫酸基の
一部が脱硫酸して第１級アミノ化されたものである医療
用材料を示すものである。本発明はまた、抗血栓性材料
として用いられるものである医療用材料を示すものであ
る。

上記諸口的はまた、少なくとも血液と接触する部位の一
部が、親水性セグメントと疎水性セグメントを有するブ
ロックコポリマーと、ヘパリンと直接あるいはカップリ
ング剤を介して共有結合可能な官能基を有するポリマー
との配合物が、基キイ表面にコーティングされ、これに
より基４Ａ表面に導入された上記官能基とヘパリンの第
１級アミノ基とが直接あるいはカップリング剤を介して
結合させて基材上にヘパリンを固定化してなる医療用材
料から形成されてなる医療用器具により達成される。

１−記諸目的はさらに、少なくとも血液と接触する部位
が、親水性セグメントと疎水性セグメントを−１するブ
ロックコポリマーと、ヘパリンと直接あるいはカップリ
ング剤を介して共−り結合可能な官能基を打するポリマ
ーとの配合物が、基材表面にコーティングされ、これに
より基材表面に導入された」−２官能基とヘパリンの第
１級アミノ基とが直接あるいはカップリンク剤を介して
結合させて基ＪｒＡ上にヘパリンを固定化してなる中空
糸によっても達成される。

（作用）しかして、本発明の官能基導入基材においては、基材表
面に、親水性セグメントと疎水性セグメントの両方をｈ
しているブロックコポリマーと、基材に導入しようとす
る目的官能基を有するポリマーとの配合物が、基材表面
にコーティングされる。

ブロックコポリマーは親水性セグメントと疎水性セグメ
ントを有するために、コーティングによって、このブロ
ックコポリマーの疎水プロ・ツクが基材に相溶すると、
水系雰囲気中においては、このブロックコポリマーの基
材からの剥離は生じにくいものとなる。従って、目的官
能基を何するポリマーとして例えばポリエチレンイミン
などのような水溶性のものを用いても、前記のごとく基
材と強固に結合したブロックコポリマーの親水性セグメ
ントとこの水溶性のポリマーとの親和性によって、ポリ
マー同志が効果的に絡み・合うこととなり、該目的官能
基を有するポリマーによって基材表面に導入された官能
基は、基材表面から脱離しに＜＜、かつ効果的に作用す
るものとなる。

さらに、本発明の官能基導入基材は、前記したような親
水性セグメントと疎水性セグメントを有するブロックコ
ポリマーと目的官能基を有するポリマーの配合物を基材
表面にコーティングするのみで容易に形成できるもので
ある。

また本発明の医療用材料においては、基材上にヘパリン
を固定化するにあたり、親水性セグメントと疎水性セグ
メントを有するブロックコポリマーと、ヘパリンと直接
あるいはカップリング剤を介して共有結合可能な官能基
を有するポリマー（以下、官能基含有ポリマーと称する
。）との配合物を、基材表面にコーティングする。上記
したように、該ブロックコポリマーは親水性セグメント
と疎水性セグメントを有するために、コーティングによ
って、このブロックコポリマーの疎水性セグメントが基
材に相溶すると、水系雰囲気中においては、該ブロック
コポリマーの基材表面からの剥離は生じに＜＜、該ブロ
ックコポリマーと共に配合される官能基含有ポリマーと
して、例えばポリエチレンイミンなどのような水溶性の
ものを用いても、前記のごとく基材と強固に結合したブ
ロックコポリマーの親水性セグメントとこの水溶性のポ
リマーとの親和性によって、ポリマー同志が効果的に絡
み合うこととなり、該官能基ａ　ｈ−ポリマー中に存在
するヘパリンの第１級アミノ基と直接あるいはカップリ
ング剤を介して共有結合可能な官能基は、効果的に基材
表面に導入され、かつ基材から脱離しにくいものとなる
。従って、ヘパリンを簡便かつ効果的に基材表面に固定
することができるものとなる。

以下、本発明を実施態様に基づきより詳細に説明する。

本発明は、親水性セグメントと疎水性セグメントを有す
るブロックコポリマーと、基材に導入しようとする目的
官能基を有するポリマーとの配合物が、基材表面にコー
ティングされ、基材表面に前記官能基が存在することを
特徴とする官能基導入基材である。

本発明に官能基導入基Ｈにおいて用いられる基材として
は、特に限定されるものではなく、各種の有機高分子お
よびガラス、金属、セラミックスなどの無機物が用いら
れ得る。またその形状としても、平板状、シート状、平
膜状、チューブ状、中空糸状、粒子状等の各種の形状に
適応することができ、また基材が多孔質体であってもよ
い。しかしながら、このような基材としては、例えば、
ポリオレフィン、ポリスチレン、ポリアルキル（メタ）
アクリレート、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリ塩
化ビニル、フッ素樹脂などのような疎水性の合成高分子
が特に適したものである。

また、本発明の官能基導入基材において用いられるブロ
ックコポリマーとしては、例えば、ポリヒドロキシエチ
ルメタクリレート（ＰＨＥＭＡ）などのようなポリヒド
ロキシアルキル（メタ）アクリレート系の親水性セグメ
ントと、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）などの
ようなポリアルキル（メタ）アクリレート系、ポリスチ
レン系、ポリシロキサン系、パーフルオロアクリレート
系などの疎水性セグメントを有するブロックコポリマー
が好ましい一例として挙げることができ、特にポリヒド
ロキシアルキル（メタ）アクリレートとポリアルキル（
メタ）アクリレートのブロックコポリマーが好ましいも
のである。

さらに、このようなポリヒドロキシアルキル（メタ）ア
クリレートとポリアルキル（メタ）アクリレートのブロ
ックコポリマーにおいて、ポリヒドロキシアルキル（メ
タ）アクリレートからなる親水性セグメントが、その一
部にグリシジル（メタ）アクリレートのようなグリシジ
ルエステルを少量、具体的には例え゛ばブロックコポリ
マーの２０重量％以下の量で倉むものであると、このグ
リシジルエステルに由来するエポキシ基が、後述する目
的官能基をａするポリマーの一部と共ａ結合を形成する
こととなるために、より強固に目的官能基を基材に導入
することが可能となる。しかしながら、このようなりリ
シジルエステルモノマーの存在量が過剰であると、目的
官能基がこの結合によって数多く消費されてしまうため
に好ましくない。

また、ポリアルキル（メタ）アクリレートからなる疎水
性セグメントが、その一部にアクリル酸もしくはメタク
リル酸を少量、具体的には例えばブロックコポリマーの
１０重量％以下の量で含むものであると、基材もしくは
目的官能基を有するポリマーとの結合がイオン的に強固
になされる場合もあるので好ましい。

しかしながら、親水性セグメントと疎水性セグメントを
有するブロックコポリマーとしては、もちろんこれらに
限定されるわけではなく、例えば、ポリシロキサンとポ
リウレタンのブロックコポリマーなども用いられ得る。

なお、親水性セグメントと疎水性セグメントを有するブ
ロックコポリマーにおける双方のセグメントの割合とし
ては、重量比で親水性セグメント：疎水性セグメントが
９Ｃ１：１０〜４０：６０、より望ましくは９０：１０
〜７０　：　３０程度であることが好ましい。すなわち
、親水性セグメントが４０　：　６０よりも少ないと目
的官能基を有するポリマーとの相互作用が低下するため
であり、一方、親水性セグメントが９０：１０よりも多
いものであると基材へのコーティング安定性が低下する
ためであるためである。また、このブロックコポリマー
の分子量としては、５０００〜５０００００程度のもの
が望まれる。

さらに、本発明において用いられる目的官能基を有する
ポリマーとしては、基材表面に導入しようとする例えば
、アルデヒド基、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等
の官能基に応じて、種々のものを用いることができるが
、例えば、アミノ基が目的官能基である場合、該ポリマ
ーとしては、ポリエチレンイミンが好適である。ポリエ
チレンイミンは水溶性であるため、前記したようなブロ
ックコポリマーの親水性セグメントと親和性があり、ポ
リマー同志が効果的に絡み合い相互に高い結合性を生む
。従って、前記したようなブロックコポリマーの基材に
対する高い結合性と相乗して、ポリエチレンイミンのア
ミノ基は強固にかつ効果的に基材に導入される。

さらに、このようにポリエチレンイミンが、基材表面に
導入されれば、このポリエチレンイミン由来のアミノ基
と反応しうる他の化合物も基材に導入できることとなる
ため、ポリエチレンイミンはアミノ基の導入のみならず
、その他の各種の官能基の導入においても、有用なもの
である。

なお、ポリエチレンイミンとしては特に分子量が５００
〜１００００００程度のものが好適に使用され得る。

さらに本発明の官能基導入基材において、該基材表面に
コーティングされる前記のごとき親水性セグメントと疎
水性セグメントを有するポリマーと基Ｈに導入しようと
する目的官能基を白”するポリマーとの配合物における
谷ポリマーの配合割合は、用いられるポリマーの種類等
によって左右されるため一部には規定できないが、当該
ブロックポリマー１００重量部に対し、官能基ポリマー
が０．１〜１００！Ｉｉ′量部、より好ましくは１〜３
０！Ｔｉ量部程度である。すなわち、官能基ポリマーの
配合量が０．１重量部未満であると、該官能基による６
効な表面改質がなされない虞れが大きく、一方、官能基
ポリマーの配合量か１００重量部を越えるものであると
、配合された官能基ポリマーの一部か、ブロックコポリ
マーの作用によって基材表面に強固に保持され得ない余
剰の部分となり、安定した表面改質がなされない虞れが
あるためである。

このような本発明の官能基導入基材は、上記のごとき親
水性セグメントと疎水性セグメントを有するポリマーと
基材に導入しようとする目的官能基を有するポリマーと
の配合物を基材表面にコーティングする、例えば双方の
ポリマーに共通する良溶媒を用いてコーティング溶液を
調製し、ディッピング法、スプレー法、ローラーコーテ
ィング法、スピンコーティング法等の公知の塗布方法に
より、基材表面（なお、基材が多孔質体である場合には
孔内表面を含むものである。）にコーティング溶液を展
開し、その後乾燥させて溶媒成分を除去することのみに
よって簡単に作成し得るものである。

本発明の医療用材料は、基材上にヘパリンを固定化して
なる医療用材料であって、親水性セグメントと疎水性セ
グメントを有するブロックコポリマーと、ヘパリンと直
接あるいは力・ノブリング剤を介して共有結合可能な官
能基を有する親水性ポリマーとの配合物が、疎水性基材
表面にコーティングされ、これにより基材表面に導入さ
れた上記官能基とヘパリンの第１級アミノ基とが直接あ
るいはカップリング剤を介して結合していることを特徴
とするものである。

本発明において用いられる基材としては、特に限定され
るものではなく、前記官能基導入基材において用いられ
るものと同様の゛ものが挙げられる。

また、本発明の医療用４イ料において用いられるブロッ
クコポリマーとしても、前記官能基導入基材のところで
示したものと同様のものが挙げられる。

さらに、本発明の医療用材料において用いられる官能基
含有ポリマー、すなわち、ヘパリンと直接あるいはカッ
プリング剤を介して共ａ結合可能な官能基を有するポリ
マーしては、基材表面に導入しようとする例えば、アル
デヒド基、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等の官能
基に応じて、種々のものを用いることができるが、官能
基としてアミノ基を有するものが望ましく、さらにアミ
ノ基を有するポリマーとしては、ポリエチレンイミンが
好適である。ポリエチレンイミンとしては、前記官能基
導入基Ｈの場合と同様、特に分子歯が５００〜１０００
０００程度のものが好適に使用され得る。

さらに本発明の医療用材料において、該基材表面にコー
ティングされる前記のごとき親水性セグメントと疎水性
セグメントを有するコポリマーと、ヘパリンと直接ある
いはカップリング剤を介して共有結合可能な官能基を有
するポリマーとの配合物における各ポリマーの配合割合
は、用いられるポリマーの種類等によって左右されるた
め一部には規定できないが、当該ブロックポリマー１０
０重量部に対し、官能基含有ポリマーが０．１〜２００
重量部、より好ましくは４０〜８０重量部程度である。

すなわち、官能基ａＲポリマーの配合量が０．　１重量
部未満であると、ヘパリンを十分な量で基材表面に共有
結合させ得るだけの官能基が基材表面導入されない虞れ
が大きく、一方、官能基含有ポリマーの配合量が２００
重量部を越えるものであると、配合された官能基含有ポ
リマーの一部が、ブロックコポリマーの作用によって基
材表面に強固に保持され得ない余剰の部分となり、安定
した官能基の導入がなされない虞れがあるためである。

本発明の医療用材料を製造するにはまず、上記のごとき
親水性セグメントと疎水性セグメントを有するコポリマ
ーと、ヘパリンと直接あるいはカップリング剤を介して
Ｊ（ｈ結合可能な官能基を有するポリマーとの配合物を
、前記官能基導入基材のところで述べたと同様にして、
基材表面にコーティングして所望の官能基を基材表面に
固定化する。

その後、このようにして官能基を固定化した基材表面を
、所望のｐＨ１温度条件下、例えばｐＨ３〜４，５、温
度４０〜６０℃にて、ヘパリンの希釈溶液に浸漬等によ
り接触させ、基材上に固定化した該官能基とヘパリンの
第１級アミノ基とを共釘結合させてヘパリンを基材表面
に固定化する。

なお、基材上に固定化した該官能基とヘパリンの第１級
アミノ基とは、直接反応させて結合することはもちろん
可能であるが、カップリング剤を用いてこれを介して結
合させてもよい。なお、基材表面に固定化するヘパリン
としては、Ｎ−硫酸基の一部を脱硫酸して第１級アミノ
化し、上記の反応に与かる第１級アミノ基を増加させた
ものを使用することが望ましい。

本発明の医療用基材は上記したように極めて容易に作成
でき、また基材表面に十分な量のヘパリンを安定して保
持しているために優れた抗血栓性を発揮するものと考え
られ、人工肺、人工腎臓、人工心臓などの人工臓器、そ
の他血液循環回路、カテーテルなどの各種の医療用器具
における血液接触面を構成する素材として好適に使用さ
れる。

特に例えば、人工肺におけるガス交換膜あるいは人工腎
臓における透析膜などとして使用される各種中空糸の血
液接触面を本発明により構成すれば血栓の生成による中
空糸の閉塞などの問題が解消されるため好ましいもので
ある。

（実施例）以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。

実施例１〜３および対照例１ポリエチレンイミン（商品名：　ｐｏｌｙｍｉｎ　５Ｎ
ＳＢＡＳＦ社製）をメタノールで希釈し、この中へヒド
ロキシエチルメタクリレート−（メチルメタクリレート
／アクリル酸）ブロックコポリマー（重量比８０：　　
（１７：３））（以下Ａポリマーとする。日本油脂■製
）を所定量入れ、結果的にメタノール中にＡポリマーが
２．　５ｗ／ｖ％、ポリエチレンイミンがＯｗ／ｖ％（
対照例１）　、０．１７ｗ／Ｖ％（実施例１）　、０．
５ｗ／ｖ％（実施例２）、あるいは１．２５ｗ／ｖ％（
実施例３）となる４種類のコーテイング液を調製した。

そして、ポリプロピレン多孔質膜（商品名：ジュラガー
ド、ポリプラスチック■製）を前記コーテイング液でコ
ーティングし、室温で乾燥した。

次に、このようにコーティング処理を施した多孔質膜を
切出し、ＮａＣΩをＩＭ含何したｐＨ４゜５．０．１Ｍ
酢酸緩衝液で２時間、ＮａＣΩを１Ｍ含有したｐＨ９，
５，０，１Ｍ炭酸緩衝液で２時間、それぞれ室温にて浸
漬した後、水洗、乾燥し、化学分析電子分光法（Ｅ　Ｓ
　ＣＡ　、　Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　５ｐｅｃｔｒｏｓｃｏ
ｐｙ　ｆｏｒ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｎａｌｙｓｉｓ　
）による測定を行なった。結果を第１表に示す。

実施例４〜６および対照例２Ａポリマーに変えて、ヒドロキシエチルメタクリレート
−メチルメタクリレートブロックコポリマー（重量比８
０：２０）（以下Ｂポリマーとする。日本油脂■製）を
用いる以外は、実施例１と同様にしてメタノール中にＢ
ポリマーが２．　５ｗ／Ｖ％、ポリエチレンイミンがＯ
ｗ／ｖ％（対照例２）、０．１７ｗ／ｖ％（実施例４）
　、０．５ｗ／ｖ％（実施例５）、あるいは１．２５ｗ
／ｖ％（実施例６）となる４種類のコーテイング液を調
製し、さらに実施例１と同様にポリプロピレン多孔質膜
をこのコーテイング液でコーティングし、コーティング
処理を施した多孔質膜のＥＳＣＡ測定を行なった。結果
を第１表に示す。

実施例７〜９および対照例３Ａポリマーに変えて、（ヒドロキシエチルメタクリレー
ト／グリシジルメタクリレート）−（メチルメタクリレ
ート／アクリル酸）コポリマー（重量比（７４：６）：
　　（１７：３））（以下Ｃポリマーとする。日本油脂
銖製）を用いる以外は、実施例１と同様にしてメタノー
ル中にＣポリマーが２．５ｗ／ｖ％、ポリエチレンイミ
ンがＯｗ／ｖ％（対照例３）　、０．　１７ｗ／ｖ％（
実施例７）　、０゜５　ｗ／ｖ％（実施例８）、あるい
は１．２５ｗ／ｖ％（実施例９）となる４種類のコーテ
イング液をコーテイング液を調製し、さらに実施例１と
同様にポリプロピレン多孔質膜をこのコーテイング液で
コーティングし、コーティング処理を施した多孔質膜の
ＥＳＣＡ測定を行なった。結果を第１表に示す。

第１表対照例１実施例１実施例２実施例３ポリエ千レンイミンｆ度（ｖ／ｖ　　％）０．１７０．５０１．２５原子密度（２６）０　（Ｉｓ）　　Ｎ　（Ｉｓ）　　Ｃ（Ｉｓ）３８．４
５　　０．０３　　Ｂ１．４９３５．３３　　１．８８
　６２．７ｇ３３．２１　　２．１０　　Ｂ４．６７３２．７７　　
１．５０　６５．７１対照例２実施例４実施例５実施例６０．１７０．５０１．２５３７．７３　　　０，１３　　６２．１０３６．５０　
　　０．５９　　６２．８９３８．５ｇ　　　　０．５
６　　６０．８５３ｇ、１２　　　０．６６　　６１．
２１対照例３実施例７実施例８実施例９０．１７０．５０１．２５３９．３５２８．７７２Ｂ、０９２５．６００．０６ ■、５７２．００２．６６６０．５２６９．６５７１．８９７１．７３第１表から明らかなように、本発明に係わる実施例１〜
９においてはいずれもポリエチレンイミンか安定に導入
されたが、親水性セグメントと疎水性セグメントを白−
するコポリマーの疎水性セグメントの一部としてアクリ
ル酸を添加すること（実施例１〜３および実施例７〜９
）により基材ヘポリエチレンイミンをより効果的に導入
することかできると考えられる。

実施例１０および対照例４実施例２および対照例１と同様に、ポリエチレンイミン
とＡポリマーを用いて、結果的にメタノール中にＡポリ
マーが２．　５ｗ／ｖ％、ポリエチレンイミンがそれぞ
れＯｗ／ｖ％（対照例４）あるいは０．　５ｗ／ｖ％（
実施例１０）であるコーテイング液を調製し、さらにポ
リプロピレン多孔質膜にこれらのコーテイング液をコー
ティングし、室温で乾燥させた。

次に、このようにコーティング処理を施した多孔質膜を
切出し、ｐＨ４，０に調製したグルタルアルデヒド　２
．　５ｗ／ｖ％水溶液に４５℃で２時間浸漬した。

その後、コーティング処理を施した多孔質膜を取り出し
、水洗後、シッフ試薬に１０分間浸漬した。

その結果、ポリエチレンイミンが０．　５ｗ／Ｖ％配合
されたコーテイング液をコーティングされたもの（実施
例１０）においては、いずれも多孔質膜が桃赤色に変化
した。これに対し、ポリエチレンイミンがＯｗ／ｖ％の
コーテイング液をコーティングされたもの（対照例４）
においては、多孔質膜に色の変化は見られなかった。こ
のことから、本発明の官能基導入基Ｈにおいて、官能基
ポリマーとしてポリエチレンイミンを用いることにより
、アルデヒド基の導入も容易なものとなされることが明
らかとなった。

実施例１１ポリエチレンイミン（商品名：　ｐｏｌｙｍｉｎ　ＳＮ
、　ＢＡＳＦ社製）をメタノールで希釈し、この中へＡ
ポリマーを所定量入れ、結果的にメタノール中にＡポリ
マーが２．５ｗ／ｖ％、ポリエチレンイミンが０．５ｗ
／ｖ％となるコーテイング液を調製した。

そして、ポリプロピレン多孔質膜（商品名：ジュラガー
ト、ポリプラスチック■製）を前記コーチインクｌｌｌ
てコーチインクし、室温で乾燥した。

一方、重数のヘパリンナトリウム（ア　ディビンヨン　
オブ　ビオビン　コーポレーション［Ａ　ＤＩｓＩ（Ｔ
ｈ　０１’　ＶＩ０１３１Ｎ　Ｃ０ＲＩ）ＯＲＡ１゛ｌ
ＯＮ製）を脱硫酸し、第１級アミノ基を約２倍に増加さ
せた。さらに、このヘパリンナトリウムを０，１Ｍクエ
ン酸緩衝液で０．５ｗ／ｖ％に調節した。

このようにして調製したヘパリン溶液に、上記コーティ
ングを施した多孔質膜を、ｐＨ４，０，４５°Ｃの条件
下で４時間浸漬させた。さらに取り出した多孔質膜をグ
ルタルアルデヒドの２．　５ｗ／Ｖ％水溶液に浸漬し、
ｐＨ４，０，３７℃の条件で２０時間反応させ、水洗し
て試料を得た。

このようにして得られた試料におけるヘパリン固定状態
を確認するために、０．０４シ／Ｖ％トルイジンブルー
水溶液を用いて試料を５分間染色した。結果を第２表に
示す。

また上記試料を、ＮａＣ１を１Ｍ含有したｐＨ４，５，
０，１Ｍ酢酸緩衝液で２時間、ＮａＣｌ２を１〜１含有
したｐＨ９，５，０，１Ｍ炭酸緩衝液で２時間、それぞ
れ室温にて浸漬した後、水洗、乾燥し、ＥＳＣＡによる
測定を行なった。結果を第３表に示す。

比較例１（ヒドロキシエチルメタクリレート／グリシジルメタク
リレート）−（メチルメタクリレート／アクリル酸）コ
ポリマー（重量比（６８：１２）：（１７：３））（以
下Ｄポリマーとする。口本油脂仲製）をメタノールで６
容量倍に希釈してコーテイング液を調製し、ポリプロピ
レン多孔質膜（商品名ニジュラガード、ポリプラスチッ
ク■製）をこのコーテイング液でコーティングし、室温
で乾燥した。さらに、このコーティング処理した多孔質
膜をポリエチレングリコールジアミンの１゜７　ｗ／ｖ
％溶液（ｐＨ１０）中に、４５℃で２４時間浸漬した。

その後、実施例１１と同様にしてヘパリン処理して比較
試料を得、トルイジンブルー染色およびＥＳＣＡによる
測定を行なった。結果をそれぞれ第２表および第３表に
示す。

実施例１１第２表呈　　色　　状　　態濃い紫（比較例よりも顕著に濃い色）比較例１紫第３表原子密度（％）実施例１１８２．９３７．９４５６．８２２．２９比較例１　３３．３３　　１．４３　　Ｂ４．９１　　
０．３１実施例１２および比較例２基材として多孔質膜に代えてナイロンチューブ（ペバッ
クス６３３３５ＡＯＯ、東し■製）を用いる以外は、そ
れぞれ実施例１１あるいは比較例１と同社にしてヘパリ
ン化チューブを作成し、得られた試料の抗血栓性をチャ
ンドラ−ループにて評価した。結果を第４表に示す。な
お、評価直前にアルブミンの６　ｗ／ｖ％水溶液でチュ
ーブを２４時間洗浄した。

第４表血液凝固時間８実施例１２　　　　６０以上比較例２　　　　１８±４＊：測定値はブランクの値を１０分としたときの相対値
で、１０個の検体の平均である。

（発明の効果）以上述べたように本発明は、親水性セグメントと疎水性
セグメントを有するブロックコポリマーと、基材に導入
しようとする目的官能基を有するポリマーとの配合物が
、基材表面にコーティングされ、基材表面に前記官能基
が存在することを特徴とする官能基導入基材であるから
、表面修飾のために導入された官能基による特性が安定
してがつ効果的に発揮されるものである。さらに本発明
において、前記ブロックコポリマーの親水性セグメント
がヒドロキシアルキル（メタ）アクリレートを含むもの
であり、また前記ブロックコポリマーの疎水性セグメン
トがアルキル（メタ）アクリレートを含むものであると
導入された官能基をより安定してかつ効果的に保持でき
るものとなり、さらに目的官能基を打するポリマーがポ
リエチレンイミンであると、官能基としてのアミノ基を
良好に導入できるのみならず、さらにこのアミノ基と反
応させることにより、多種の官能基の導入が可能となる
ものである。

本発明はまた、親水性セグメントと疎水性セグメントを
有するブロックコポリマーと、基材に導入しようとする
目的官能基を有するポリマーとを配合し、この配合物を
、基材表面にコーティングすることにより、基材表面に
前記官能基を導入する官能基導入基材の製造方法である
から、上記のごとき優れた特性を有する官能基導入基材
を極めて容易に形成することができるものである。

さらに本発明は、基材１−にヘパリンを固定化してなる
医療用材料であって、親水性セグメントと疎水性セグメ
ントを−Ｕするブロックコポリマーと、ヘパリンと直接
あるいはカップリング剤を介して共ａ結合可能な官能基
を有するポリマーとの配合物が、基材表面にコーティン
グされ、これにより基材表面に導入された上記官能基と
ヘパリンの第１級アミノ基とが直接あるいはカップリン
ク剤を介して結合していることを特徴とするものである
から、製作上極めて簡便であり、かつ十分な量のヘパリ
ンを安定して基材表面に保持し得ることとなるため、優
れた抗血栓性を発揮する。またこのようなコーティング
処理可能なものであれは基材としては特に限定されない
ものである。従って、各種の医療用器具において好適に
使用されるものとなる。さらに、本発明の医療用材料に
おいて、上記ブロックコポリマーの親水性セグメントが
、ヒドロキシエチルメタクリレートを含むものであり、
一方、疎水性セグメントが、メチルメタクリレートを含
むものであり、またヘパリンと直接またはカップリング
剤をして共−ｈ゛結合可能な官能基か第１級アミノ基で
ある、さらにはヘパリンと直接またはカップリンク剤を
介して共有結合可能な官能基を何するポリマーが、ポリ
エチレンイミンであり、固定化されるヘパリンか、Ｎ−
硫酸基の一部か脱硫酸して第１級アミノ化されたもので
あると、より十分な量のヘパリンが安定して基材表面に
導入されることとなるために、さらに優れた抗血栓性か
期待できるものとなる。　また、本発明は、少なくとも
血液と接触する部位の一部が、親水性セグメントと疎水
性セグメントを有するブロックコポリマーと、ヘパリン
と直接あるいはカップリング剤を介して共有結合可能な
官能基を有するポリマーとの配合物か、基材表面にコー
ティングされ、これにより基１（表面に導入された上記
官能基とヘパリンの第１級アミノ基とか直接あるいはカ
ップリング剤を介して結合させて基材上にヘパリンを固
定化してなる医療用材料から形成されてなる医療用器具
であるために、上記したような医療用材料の優れた抗血
栓性を生かして長期間安定した性能を示すものであり、
特に血液と接触する部位が中空糸状のものであり、この
部位が本発明に係わる医療用材料により構成されている
とその効果は顕著なものとなる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）親水性セグメントと疎水性セグメントを有するブ
ロックコポリマーと、基材に導入しようとする目的官能
基を有するポリマーとの配合物が、基材表面にコーティ
ングされ、基材表面に前記官能基が存在することを特徴
とする官能基導入基材。
（２）前記ブロックコポリマーの親水性セグメントがヒ
ドロキシアルキル（メタ）アクリレートを含むものであ
る請求項１に記載の官能基導入基材。
（３）前記ブロックコポリマーの疎水性セグメントがア
ルキル（メタ）アクリレートを含むものである請求項１
または２に記載の官能基導入基材。
（４）目的官能基を有するポリマーがポリエチレンイミ
ンである請求項１〜３のいずれかに記載の官能基導入基
材。
（５）親水性セグメントと疎水性セグメントを有するブ
ロックコポリマーと、ポリエチレンイミンとの配合物が
、基材表面にコーティングされ、さらにこのポリエチレ
ンイミン由来のアミノ基が基材に導入しようとする目的
官能基を有する化合物と結合することにより、基材表面
に前記官能基が存在することを特徴とする請求項１〜４
のいずれかに記載の官能基導入基材。
（６）親水性セグメントと疎水性セグメントを有するブ
ロックコポリマーと、基材に導入しようとする目的官能
基を有するポリマーとを配合し、この配合物を、基材表
面にコーティングすることにより、基材表面に前記官能
基を導入するものである官能基導入基材の製造方法。
（７）基材上にヘパリンを固定化してなる医療用材料で
あって、親水性セグメントと疎水性セグメントを有する
ブロックコポリマーと、ヘパリンと直接あるいはカップ
リング剤を介して共有結合可能な官能基を有するポリマ
ーとの配合物が、基材表面にコーティングされ、これに
より基材表面に導入された上記官能基とヘパリンの第１
級アミノ基とが直接あるいはカップリング剤を介して結
合していることを特徴とする医療用材料。
（８）上記ブロックコポリマーの親水性セグメントが、
ヒドロキシアルキル（メタ）アクリレートを含むもので
ある請求項７に記載の医療用材料。
（９）上記ブロックコポリマーの疎水性セグメントが、
アルキル（メタ）アクリレートを含むものである請求項
７または８に記載の医療用材料。
（１０）ヘパリンと直接またはカップリング剤を介して
共有結合可能な官能基が第１級アミノ基である請求項７
〜９のいずれかに記載の医療用材料。
（１１）ヘパリンと直接またはカップリング剤を介して
共有結合可能な官能基を有するポリマーが、ポリエチレ
ンイミンである請求項７〜１０のいずれかに記載の医療
用材料。
（１２）固定化されるヘパリンは、Ｎ−硫酸基の一部が
脱硫酸して第１級アミノ化されたものである請求項７〜
１１のいずれかに記載の医療用材料。
（１３）抗血栓性材料として用いられるものである請求
項７〜１２のいずれかに記載の医療用材料。
（１４）少なくとも血液と接触する部位の一部が請求項
７〜１２のいずれかに記載の医療用材料から形成されて
なる医療用器具。
（１５）少なくとも血液と接触する部位が請求項７〜１
２のいずれかに記載の医療用材料から形成されてなる中
空糸。