[go: up one dir, main page]

JPH032146A - α，α―二置換Ｎ―シクロアルキルアルキルベンジルアミン類、その調製工程、医薬品としての用途および合成中間体 - Google Patents

α，α―二置換Ｎ―シクロアルキルアルキルベンジルアミン類、その調製工程、医薬品としての用途および合成中間体

Info

Publication number
JPH032146A
JPH032146A JP1221861A JP22186189A JPH032146A JP H032146 A JPH032146 A JP H032146A JP 1221861 A JP1221861 A JP 1221861A JP 22186189 A JP22186189 A JP 22186189A JP H032146 A JPH032146 A JP H032146A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
acid
solution
formula
lower alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP1221861A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2525251B2 (ja
Inventor
Gilbert Aubard
ギルバール　オバール
Alain Calvet
アラン　カルベ
Jean-Pierre Defaux
ジャン‐ピエール　デフォ
Claude Gouret
クロード　ゴーレ
Agnes Grouhel
アグネス　グローヘル
Henry Jacobelli
ヘンリ　ジャコベリ
Jean-Louis Junien
ジャン‐ルイ　ジュニアン
Xavier Pascaud
グザビエ　パスコウ
Francois Roman
フランソワ　ロマン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jouveinal SA
Original Assignee
Jouveinal SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jouveinal SA filed Critical Jouveinal SA
Publication of JPH032146A publication Critical patent/JPH032146A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2525251B2 publication Critical patent/JP2525251B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/25—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
    • C07C265/02—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C265/06—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C265/08—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/03—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/05—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/13—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/21—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of an unsaturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、α位で二置換された新規Ｎ−シクロアルキル
アルキルベンジルアミン類、その調製工程および医薬品
の形態におけるそれらの有用性、さらにそれらの合成中
間体に関する。
前記ベンジルアミン類は一般式ＩＫ対応する。
−Ｒ２は、低級アルキルであり、 Ｒ２は低級アルキル基であり、 Ｒ，３は水素または低級アルキル基であり、ｍは１また
は２の値を有し、 Ｒ４は、炭素原子１個が低級アルキルまたはフェニルで
あるＲｘ基を有することができるシクロアルキル−ＣＨ
（ＣＩ（２）ｎで、式中ｎは２乃至５の値噛墾ゝ って−、二、または三置換されること方できるデーーー
ーー÷　〕 本文では、低級アルキル基とは１乃至５個の炭素原子を
含有する直鎖または分枝鎖基であり、ノ・ロゲンとは臭
素、フッ累および好ましくは塩素であり、ハロアルキル
および低級アルコキシとはそれぞれ好ましくはトリフル
オロメチルおよびメトキシ基と理解される。
本発明の化合物類（１）はアミン基に隣接し四置換され
た不斉炭素原子を、１個有し、このことによってこれら
の化合物類はラセミ体、左旋性および右旋性形態で存在
することができ、この異性体類は全て本発明に包含され
る。その上、Ｒ１乃至Ｒ５の基の特別な性質によって、
またはそれらの組合わせによって他の異性体構造も可能
であり、これらも同様に本発明に包含される。
化合物類Ｉのアミン基は酸添加塩の調製に適しており、
その塩の水溶解可能性ゆえに、医薬品形態の調製に用い
られる。
治療上容認できる無機または有機酸と上記で要約した全
ての化合物類■の塩も同様に本発明に包含され、それら
の可能な溶媒和化合物も同様である。
添加塩の調製に頻繁に用いられる酸として、酢醒、ベン
ゼンスルホン酸、カンホスルホン酸、クエン酸、エタン
スルホン酸、フマール酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マ
レイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝
酸、パモインｆｆ（ｐ；１ｍｏｉｃａｃｉｄ　）　、リ
ン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸およ
び酒石酸が例示されるが、限定的なものではない。
動物で研究したところ、本発明のベンジルアミン類（１
）およびそれらの塩は低毒性であることが判明し、しか
も同時に、 一ビクロトキシン誘発痙彎発作■害能力によって証明さ
れた向神経作用、 一スコポラミン投与に起因する記憶喪失に及ぼす阻害活
性、 一システアミンの潰瘍発生活性阻害能の結果としての胃
・十二指腸活性、 を示す。
医薬品の形態における本発明の化合物類は、同様に、否
定不可能な有用性を有することが判明し、この点に関し
好ましい化合物は、Ｒ１がフェニル、Ｒ２が１乃至３個
の炭素原子含有低級アルキル、特にエチル、Ｒ３がメチ
ル、Ｒ４が無置換シクロアルキルａ（（ＣＨ２）　　（
式中ｎは２乃至５の値を有する）、およびＲ５がフェニ
ルであるような化合物である。
さらに詳細に言えば、好ましい化合物は、α−シ／ナミ
ルーＮ−シシクヘキシル−メチル−α−エチル−Ｎ−メ
チル−ベンジルアミン、α−シンナミル−Ｎ−シクロプ
ロピルエチル−α−エチル−Ｎ−メチル−ベンジルアミ
ン、α−シンナミル−Ｎ−シクロプロピルメチル−α−
エチル−Ｎ　−メチル−ベンジルアミンおよび特にシグ
マ受容体に対するアフィニティ関連活性を有するその鏡
像体（その塩酸塩は右旋性である）、およびα−シンナ
ミル−Ｎ−シクロブチルメチル−α−エチル−Ｎ−メチ
ル−ベンジルアミンである。
本発明はまた、前記ベンジルアミン類（１）の調製工程
に関し、本工程は、下記から成る。
Ｒ３が水素で、Ｒ，１、Ｒ２、ｍ　％　Ｒ４および貼が
上述の意味を有する一般式（１）の化合物（ＩＩ）の調
製では ｌ）下記式のベンジルアミン（財） 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は上述の通り〕を試薬（
至） （Ｒ４−（（ＣＨ２）ｍ−１）　−ＣＯ）ｐＺｌ　　　
　■〔式中、Ｒ４とｍは上述の意味を有し、ｐは１また
は２の値を有し、Ｚｌは水酸基（−ＯＨ）または塩素ま
たは臭素のようなハロゲン（ｐ−１の場合）、および酸
素原子（ｐ−２の場合）〕でアシル化し、カルボキサミ
ド中間体（財）を得、ｉｉ）ベンジルアミン（Ｖ）をア
ルキルハライドＲ４−（ＣＨ２）ｍ−ＺＺ　Ｃ式中、Ｒ
４とｍは既述の意味を有し、ＺＺは塩素、臭素またはヨ
ウ素のようなハロゲンである〕でアルキル化する。
また、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ３は低級アルキルでＲ１
、Ｒ２、ｍ、Ｒ４およびＲ５は既述の意味を有する〕の
ベンジルアミン倒）を調製するためには、同族体〕およ
び水素化金属または水素化有機金属のような還元剤の反
応から成る還元性アルキル化、ｉｌ）または、ベンジル
アミン昏［株］これを水素化金属で還元し一般式（１）
〔式中Ｒ３は水素〕のベンジルアミン（Ｉｎ）とする。
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は（１）で述べた
意味を有する〕をハライドＲ４−（（ＣＨ２）ｍ−１）
ＣＯＺ４　（式中、Ｒ４およびｍは既述の意味を有しＺ
４はハロゲン、特に塩素または臭素である〕でアシル化
し、カルボキサミド中間体ａ＠ヲｍ、これを水素化金属
によって還元し、本発明のベンジルアミン（至））とす
るか、 ｉｉｉ　）または、アミンニトリル中間体■〔式中、Ｒ
１、Ｒ３、ｍ、％Ｒ４およびＲ５は（１）に定義の通り
〕を有機マグネシウム試薬Ｒ２ＭｇＺ３〔式中、ＴＬ２
は低級アルコールおよびＺ３は塩素、臭素またはヨウ素
のようなハロゲン〕と反応させ、ベンジルアミンＱｌ）
を得るか、 ｉｖ）または、上述のベンジルアミン（至）をアルキル
ハライドＲ４−（Ｑ（２）ｍ−ＺＺ　Ｃ式中、Ｒ４とｍ
は（Ｉ）で定義の意味を有し、ＺＺは塩素、臭素または
ヨウ素のようなハロゲンである〕で同様にアルキル化す
る。
上述の如く本発明のベンジルアミン類（１）は、その化
学構造およびまたそれらの用途によって先行技術と異な
る。Ｌ、ミジニアック（ｈｉｉｇｉｎｉａｃ　）および
Ｂ、モーゼ（Ｍａｕｚｅ　）は、プリテン・デ・う・ソ
サイエテ・デ・チミーク・デ・フランス（Ｂｕｌｌ。
Ｓｏｃ、　Ｃｈｉｍ、　Ｆｒ、　）、１９６８　、（９
）、３８３２−４４ページおよびＢｕｌｌ、　Ｓｏｃ、
　Ｃｈｉｍ、　Ｆｒ、、　１９７３　、（５）　（２巻
）、１８３２−８ページにおいて、置換α−エチレン有
機金属誘導体のアルジミン類（ａｌｄｉｍｉｎｅｓ　）
に及ぼす反応を研究している途中で１−Ｎ−メチルアミ
ノ−１，４−ジフェニル−ブチ−３−エン〔式％式％） 製を報告しているが用途を全（示唆しなかった。
さらに、Ｒ，Ｗ、ジェミソン（Ｊｅｍｉｓｏｎ　）らは
ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテイ、ノぐ一キ
ン・トランザクショ／ズ（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、
、　Ｐｅｒ−ｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、　Ｉ　）、１９８０
．１４５０−７および１４５８−６１において、′イリ
ド（ｙｌｉｄｅ　）　’タイプの中間体および塩基によ
る触媒が関連する構造再編研究過程で１−Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアミノ−１−（ｐニトロフェニル）　−４−７二二
ルーーｊ　ター　３−エンである産物ｆ）を得、１４５
１ページおよび１４５４ページにおいて記載しているが
、用途を全く示唆していなかった。
これらの産物は、ベンジルアミン構造のα位の炭素原子
が三置換されているだけであり、一方本発明のベンジル
アミン類はまたアルキル基も有しているという事実によ
って、本発明のベンジルアミン類と異なっ℃いる。さら
に、治療上用いることのできる薬理活性がこれらの産物
に関して全く報告されていない。
先にも述べたように、本発明の産物類（１）を調製でき
る中間化合物類は本質的に構造間、（至）および卸を有
する誘導体である。
化合物類（至）を調製する工程は、化合物（Ｘ■）Ｒ１
−ＣＨ２−Ｗ（式中、Ｒ１ハ（１）Ｋ５１１ノ通’）　
、Ｗ＋にトリル（−ＣＮ）またはカルボキシル（−ＣＯ
ＯＨ）基〕を式Ｒ２Ｚ６　［：　Ｒ２はＣＩ）に定義の
通り、Ｚ６はハロゲン〕のアルキルハライドでアルキル
化シ、ｗ　−−ｃｏｏＩ”ｔの場合には式（ｘｖ）　Ｒ
，１（Ｒ２）−ＣＨ−Ｃ０ＯＨの酸、およびＷ　−−Ｃ
Ｎの爆合には式（ＸＶ）Ｒ１（Ｒ２）−側御ＣＮを得る
。このニトリルを酸（ＸＶ）に加水分解後、前記酸（Ｘ
Ｖ）を式Ｚ５−　ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ−Ｒ５のアルケニ
ルハライド（ｘｍ）　（ｚ　ｓはハロゲン、Ｒ５は（１
）に定義の通り〕でアルキル化し、酸類ＣＸＮ　）几１
　（Ｒ２）Ｃ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ−Ｒ５を
得、次にこれらの酸に対しカーティウス反応（Ｃｕｒｔ
ｉｕｓｒｅａｃｔｉｏｎ　）を行い、インシアナート類
（３）〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は（１）に記載の
意味を有する〕を調製後、これらのインシアナート基を
最終的に加水分解して化合物類（ト）を得る。
さらに詳細に述べると、中間体（財）の調製は下記から
成る。
ｉ）アルキルハライドＲ２−Ｚ６（式中ｚ６はルハライ
ド（Ｘｌｌｌ）でもう−度アルキル化し、下記式のジア
ルキルフェニル酢酸ＣＸＮ　）を得る。
アルキル化反応は、　アドバンスト・オーガニック　・
　ケ　ミ　ス　ト　リ　（Ａｄｖａｎｃｅｄ　　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　“Ｊ、マーチ（Ｍ
ａｒｃｈ　）　、第３版、（ライレイ（Ｗｉｌｅｙ）１
４２１ページに記載のような公知の方法で行われ、本法
は、前記酸またはそれらの塩に強塩基を反応させて得ら
れた酸の陰イオン類をアルキル化することから成る。
本目的に用いられる強塩基とは、アルカリ金属類の金属
または有機金属誘導体である。
得られた酸類（ＸＶ）のＲ１が塩素原子またはトリフル
オロメチル基のようなハロゲン性の置換基を含有しない
ならば、本調製は、　ジャーナル・オプ・オーガニック
・ケミストリ（ＪｏｕｒｒＨＩ　ｏｆＯｒｇａｎｉｃ　
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　”　３２．９．２７９７−２
８０３ヘーシ、１９６７に記載の方法を利用することか
ら成り、本法はテトラヒドロフラン溶液中においエナ７
タレンナトリウムの作用によって酸（Ｘ■）のジアニオ
ンを調製後、好ましくはヨウ素誘導体であるハライドを
反応させ酸（ＸＶ　）を得、“テトラヘドロンレターズ
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　）“１９８０
　。
２１（１２）　１１６９　＝７２ページに記載の方法に
示唆された方法で本質的にリチウムジイソプロピルアミ
ド（ＬＤＡ）の使用から成り反応性ジアニオンを形成す
る方法にしたがって、この酸を誘導体ＣＸｍ　）で第２
回目のアルキル化することから成る。
さらに詳細に言えば、−次アルキル化は、Ｍのような無
水エーテル性媒体中において０．５乃至１ｊのＴＨＦＨ
Ｆ溶液中ナツタ２フ１ 乃至１．１モルのナトリウムを添加後、４乃至２４時間
、さらに好ましくは１２乃至１８時間反応を進行させ、
対照的に１乃至２４時間１ｏ乃至５０℃の温度で反応性
ジアニアンを形成させるために酸（Ｘ■）０．３乃至０
．５モル含有ＴＨＦ溶液中に上記溶液を添加しナフタレ
ンナトリウムを調製するロゲンＺ６はヨウ素である）、
さらに詳細に述べれば本誘導体０．４５乃至０．７５モ
ルを次に導入する。
ｌＯ乃至５０℃の温度で１乃至４８時間撹拌後に本反応
は終了する。この混合物を２０−３０℃で１６乃至２０
時間保った後に処理し、目的の精製化合物（ＸＶ）を得
るのが、さらに便利である。
本化合物を次に第２回目のアルキル化反応に用いるが、
本反応は、当モル量のジイソプロピルアミンとブチルリ
チウムからＬＤＡを１インサイチユ′で調製後、このよ
うにして得られたＬＤＡＩモル当たり酸（ＸＶ）　０．
５乃至０．３モルをそのＴＨＦ（溶液）中に添加しジア
ニオンを得ることから成る。ハロゲン化誘導体（ＸＩＩ
［）を−１０乃至５０℃の温度で次に導入し、本混合物
の反応性にしたがい２乃至４８時間、本混合物を反応さ
せる。
Ｐ９ 一一１０℃で５００　ｍ　Ｔ　ＨＦ中ジイソプロピルア
ミン１モルに対し、０．９５乃至１モルのブチルリチウ
ム次いで０．４乃至０．５モルノ酸（ＸＶ）＋７）約２
５０ｉＴＨＦ溶液を添加するのが、好ましい。２０乃至
１００℃で１乃至２時間反応しジアニオンを形成後、本
混合物を約Ｏ℃に冷却後、０．４乃至０．５モルのハロ
ゲン化誘導体（ｘｍ）を添加する。
本反応は室温で１乃至２時間進行させた後本混合物を処
理し得られた誘導体（ＸＪ＋’　）を単離精製する。
ｉｌ）別法として、フェニルアセトニ）ＩＪルＲ１−Ｃ
Ｈ２−ＣＮ　（Ｘ■）を上述ノアルキルハライトＲ２−
Ｚ６でモノアルキル化し、式Ｒ１（ＦＬ２）−ＣＨ−Ｃ
Ｎのアルキル化フェニルアセトニトリル（ＸＶ）　Ｃ式
中、Ｒ，１とＲ２は（Ｉ）に記載の定義に同じ〕を得、
次いで加水分解反応によって前記酸（ＸＶ　）を調製し
、次いで上述のように処理し酸（Ｘ■）を得る。本調製
法は、Ｒ１がハロゲン原子、特に塩素によって置換され
ているかまたはトリフルオロメチルのような低級ハロア
ルキル基によっ℃置換されている場合、好ましい。
本目的のために、いわゆる、相転移触媒を用いる反応に
よってベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（これ
が好ましい）のような本触媒？−５乃至３モルの水溶液
中にアセトニトリル１モルを導入後誘導体Ｒ２−Ｚ６１
ｍ式中、ｚ６は臭素または塩素である：］　０．７５乃
至１モルを導入することによって、アルキルハライドＲ
２−Ｚ６をフェニルアセトニトリル（Ｘ■）と反応させ
ることから成るゞイル・ファーＴ　ｍｌ　（ＩＩ　Ｆａ
ｒｍａｃｏ　）　’　Ｅｄ、　Ｓｃｉ。
豆Ｖ　（６）　１９７０．４０９−４２１記載の方法が
好ましい。
１乃至４８時間、さらに一般的には３乃至５時間反応さ
せた後混合物を処理し、通常は減圧蒸留によってモノア
ルキル化フェニルアセトニトリルを精製する。この二）
　ＩＪルを、最初に臭化水素酸のエタノール媒体次いで
前記文献記載の濃水酸化ナトリウム溶液で加水分解後、
ｉ）に記載のように第２回目のアルキル化を行い前記酸
（Ｘ■）を生成する０ ｉｉｉ　）その後、ｉ）およびｌｉ）で既述の如く調製
した酸類（ＸＦ／）のカーティウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ　
）反応に一ティウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ　）およびｔｆｆ
７セン（Ｌｏｓｓｅｎ　）　１によって、上述の反応に
対しそれぞれアミド類、酸類、ヒトキサメート類である
酸由来化合物からインシアナート類が調製できる。
中間体（３）の調製工程では、例えば２メルク・インデ
ック、Ｘ　（Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ　）　’　１０版
の２１ページゝオーガニツク・ネーム・リアクションズ
（○ｒｇ−ａｎｉｃ　Ｎａｍｅ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　
）　’の章に述べられているように、出版物の主題物と
なってきたカーティウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ　）反応を利
用するのが好ましい。本反応は、酸から出発し、その塩
化物次いで対応するアジドを連続的に調製後最終的に後
者を熱分解し、所望のインシアナートを得る。
便利に用いられる方法は、この一連の反応を一回の操作
で実現させることができ、水洗は、エチルまたはフエニ
ルジクロロホスフェートのようなアルキルまたはアリル
ジクロロホスフェートおよびトリエチルアミンのような
トリアルキルアミンまたはピリジンのような芳香族アミ
ンの存在下ハロゲン化非極性溶媒中でアジ化ナトリウム
と酸（Ｘ■）を反応後、溶媒を除き、このアジ化物を熱
作用で再構成することから成る。
実際には、フエニルジクロロホスフェート１乃至１．７
５モル次いでアジ化ナトリウム２乃至３．５モルおよび
ピリジンを当モル量ずつ酸１モルのメチレンクロリド３
乃至２０１溶液中に添加する、アジ化物は、その反応性
に応じ１０乃至４０℃の温度で４乃至２４時間撹拌する
ことによって形成される。
水および塩酸で処理後、１００℃を超える沸点の不活性
溶媒を添加しながらこのメチレンクロリドを蒸留によっ
て除去するが、この不活性溶媒は酸の熱分解反応でイソ
シアナートにするための溶媒として用いることができる
。
さらに有益であるのは、トルエンのような芳香族溶媒を
用いて分解反応をこの溶媒の還流温度で気体の発生が止
むまで行うことであり、これには３０分乃至８時間の時
間が必要である。
溶媒蒸発後にイソシアナート（３）が得られ、適当であ
る場合には精製する。
ｉｖ）　最後にインシアナート（３）を加水分解し、本
発明の式（２）の中間化合物を得る。
本加水分解は、一般に酸または塩基、好ましくは無機の
酸または塩基、例えば臭化水素酸、硫酸、リン酸および
ｆ！Ｉｆｆ（塩酸が好ましい酸である）、またはアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属水酸化物（ナトリウムま
たはカリウムの水酸化物が好ましい）によって触媒され
る。本加水分解は水性媒体中または反応成分に反応しな
い水混合性溶媒の存在下において行うことができる。ジ
オキサン類、さらに％定するとテトラヒドロフラン（Ｔ
ｌｆ　）のようなエーテル類が、水との混合物として好
ましい。
加水分解すべき誘導体（３）１モルに対し、本生成物を
０．５乃至１０１１７）Ｔ）（Ｆに溶解することによっ
て行い、次いで加水分解すべき誘導体に応じ種々の量の
水に添加するが、ＴＨＦ−水混合物の実質的組成比（■
／ｖ）は５−９５および９５−５の間の割合内で変化す
ることができる。
例えば濃水溶液の形態における塩酸のような酸触媒は化
合物ＣＸ）１モル当たり０．２乃至１０．０モル量で添
加し、さらに、０．５乃至５モルの量で添加するのが一
般的である。
本反応媒体をその後、５０℃乃至溶媒還流温度の間の温
度とし、充分量の生成物を得るために２乃至７２時間そ
の温度に保つ。
通常加熱を５乃至２４時間行うことが必要で、その後溶
媒を蒸留によって除去し、水性残渣を処理し形成された
式凹の一般アミンを単離後生酸物を最終的に蒸発、結晶
化またはクロマトグラフィによって、本文の実験部に記
載の如く精製する。
化合物（至）調製工程は、下記より成る。
りさらに特定しＲ３がメチルの化合物を得るためには、
上述のインシアナート（３）中間体を還元する。イソシ
アナート官能基を特異的に還元するために適切な条件下
で、本化合物のエチレン結合に作用することなく前記還
元剤として水素化金属または水素化有機金属を用いる。
本目的のため、水素化リチウムアルミニウムまたは好ま
しくは水素化アルミニウムを用いるのが有益である。用
いる試薬に不活性の溶媒、例えばジエーテルエーテル、
１，２−ジメトキシエタンまたは好ましくはテトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ　）のようなエーテル類中で本反応を
行う。
用いる還元剤水素化アルミニウムはゝインサイチュ１で
ハロゲン化アルミニウムおよび水素化金属から、例えば
１リダクシヨン・クイズ・コンプレックスメタルヒドラ
イド（Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｃｏｍ−ｐｌｅ
ｘ　ｍｅｔａｌ　ｈｙｄｒｉｄｅｓ　）　　−Ｎ−Ｇ、
ゲイロード（Ｇａｙｌｏｒｄ　）、１９５６、インター
サイエフ　ス（Ｉｎｔｅｒ−ｓｃｉｅｎｃｅ　）編、６
〜８ページ、５１〜５３ページに記載のように調製され
る。
Ｔ、ＨＦ中におけるインシアナート（Ｘ）１モルの還元
反応は、水素化リチウムアルミニウム２．２５乃至６モ
ルを０．７５乃至２モルの塩化アルミニウムと反応させ
る（これらの試薬は約ｌ：３のモル比で用いられる）こ
とによって１インサイチュ−“で水素化アルミニウムを
最初に調製後、−１０乃至＋３０℃の温度の前記イソシ
アナートを導入し同温度で還元反応を１乃至２４時間反
応させた後゛に得られた還元錯体を分解し常法に従い式
（’、１）のＮ−メチルアミンを単離することから成る
。
これらの還元は一般に１０乃至２０℃の温度で２乃至６
時間行われる。
ｉｉ）　　（１）に記載のようにＲ３が不活性の低級ア
ルキルであるベンジルアミンα℃を得るためには、試薬
（Ｒ７−Ｃｏ）ｐＺ４　（式中、Ｒ７は水素またはＲ３
下の均質低級アルキル、ｐが１の場合Ｚ４て中間体（至
）をアシル化し中間体（ＸＩ　）を得、このＮ−カルボ
キサミド官能基を水素化金属によって還元する。
１ｉｉ）別法として、アルキルハライドＲ３−Ｚ６〔式
中、Ｚ６は塩素、臭素またはヨウ素である〕によっ℃中
間体（至）をアルキル化する。
アミノニトリル類（ト）の調製工程は、ベンズアルデヒ
ドＲａ−ＣＨｏ、二級アミンＨＮ（Ｒ３）Ｒ４およびシ
アン化アルカリ金属からストレッカー（Ｓｔｒｅｃｋｅ
ｒ）反応およびＳ、　Ｆ、ダイク（Ｄｙｋｅ　）らがテ
トラヘト０７　（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　）　１９７
５．３１．１２１９ページに記載の技術によってアミノ
ニトリル（Ｘｌｌ）　Ｒ１（ＮＣ）ＣＨ−Ｎ（Ｒ３）Ｒ
４を調製し、その後シンナミルハライドＺ５−ＣＨ２−
ＣＨ−ＣＨ−Ｒ５、（Ｘｌｌ）　Ｃ式中Ｒ５は（１）に
定義の値を有し　Ｚ５は塩素、臭素またはヨウ素である
〕によっ℃誘導体（ＸＩ［’）をアルキル化することか
ら成る。
このアルキル化は、ＴＨＦのような不活性溶媒中で適当
な有機金属塩基の作用によってアミンニトリル（ＸＩ［
）の陰イオンを最初に調製することによって行われる。
リチウムＮ、Ｎ−ジイソプロピルアミドが好ましい。こ
れは、当モル量のイソプロピルアミンおよびブチルリチ
ウムから１インサイチュ−“で調製される。
２０乃至１００℃で１乃至２時間化合物（ｘｍ　）を反
応させた後、シンナミルハライド（Ｘ■）をこのアニオ
ンに添加後反応を室温で１乃至２時間進行させ、中間体
（ト）を得た後、精製する。
上記よりもさらに詳細な方法で、一般式ＣＩ）に属する
本発明の化合物ＣＩ＋）とＧ［Ｉ）の調製を下記に記載
する。
ａ）本工程が、化合物（Ｖ）を試薬（２）によっ℃アシ
ル化しＮ−カルボキサミド中間体■を得、その後これを
還元することから成る時。
試薬（至）が酸ハライド（ｐ−１、Ｚｔ−ハロゲン）で
あるならば、トルエンまたはさらに好ましくはメチレン
クロリド中で単相媒体中で反応を行うのが好ましい。本
反応は、１．０乃至１．５モルのアミン（通常、トリエ
チルアミン）をアシル化する誘導体１モルを含有する溶
液に添加後、トリエチルアミンと当モル量の試薬（至）
を添加することから成る。可成な限り反応を完了させる
ために、１５乃至３０℃の温度に３乃至４８時間、本溶
液を保つ。
アシル化剤（至）が酸無水物（ｐ−２；Ｚｌ−酸素）で
この無水物の沸点が１４０℃未満であるならば、大過剰
の化合物（ト）を試薬（至）の還流温度で反応させるこ
とによって溶媒無しで本反応を行うことができる。しか
し、好ましい方法は、溶媒とし℃ピリジンを用いアシル
化すべき化合物１モル当たり無水物１乃至５モルを反応
させ、本反応を行うことから成る。ピリジンの還流温度
で１乃至３時間、無水物１．２乃至１．８モルを用いる
ことで一般に適切な結果が得られる。
試薬（至）がカルボン酸（、ｐ−１；ｍ−１または２；
Ｚｌ−ＯＨ）であるならば（ト）のアシル化の好ましい
方法は、カルボン酸含有無水物（これは混合無水物であ
ることもできる）をインサイチュで調製し次いでこの無
水物で中間体（Ｖ）をアシル化することから成る。
本反応は、エーテル酸化物群の極性無水溶媒中で行うの
が便利である。テトラヒドロフランが好ましく、Ｎ−メ
チルモルホランのような三級アミン１．０乃至１．５モ
ルを添加後次いで酸（２）１モル当たりイソプチルクロ
ロホルメー）　０．９　乃至１．２　モルを添加するこ
とによって−４０乃至０℃の温度で最初に混合無水物が
形成される。
アシル化すべき中間体（Ｖ）　１モルを次に添加し、反
応を０乃至６０℃の温度で１乃至４８時時間待させる。
本反応の結果は、１０乃至２０時間の期間後に１０乃至
２５℃の温度で通常充分なものとなる。
別法では、例えば２アドバンスト・オーガニック　・　
ケ　ミ　ス　ト　リ　（Ａｄｖａｎｃｅｄ　　Ｏｒｇａ
ｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）“、Ｊ、ｖ−チ（Ｍａ
ｒｃｈ　）、ライレイ（Ｗｉｌｅｙ　）著１９８５．３
４９頁に記載の他脱水剤を用いることができる。
脱水剤としてジシクロへキシルカルボジイミドを無水媒
体中で使用し本反応を行った。さらに特定して述べれば
、Ｎ　、　Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを用いて蟻
酸で反応を行った。
Ｎ−カルボキサミド中間体の還元は、本化合物のエチレ
ン結合に影響を及ぼさずにカルボキサミド官能基を特異
的に還元するのに適した方法で水素化金属または水素化
有機金属で行う。
本目的のために、水素化リチウムアルミニウムまたは好
ましくは水素化アルミニウムが有益に用いられる。例え
ばジエチルエーテル、１．２−ジメトキシエタンまたは
好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ　）のようなエ
ーテル類のように用いられた本試薬に対して不活性の溶
媒中で反応を行う。
また、用いられる還元試薬すなわち水素化アルミニウム
は、例えばゝ　リダクション・クイズ・コンプレックス
　メタル　ハイドリズ（Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｗｉｔｈ　
ｃｏｍｐｌｅｘ　ｍｅｔａｌ　ｈｙｄ、ｒｉｄｅｓ　）
　’に記載の如くアルミニウムハライドおよび金属水素
化物から１インサイチュ−′で調製できるのが好ましい
。
Ｔ　ＨＩ”中における中間体（至）またはα匂１モルの
還元反応は、水素化リチウムアルミニウム１２５乃至６
モルを塩化アルミニウム０．７５乃至２モル（これらの
試薬は約１：３０モル比で用いられる）と反応させ、最
初にゝインサイチュー“で水素化アルミニウムを調製し
、次いで−１０乃至＋３０℃の温度でＮ−カルボキサミ
ド中間体を導入し、同温度で還元反応を１乃至２４時時
間桁させ、得られた還元錯体を分解し、常法により本発
明の化合物（ＩＩ）または（２）を単離する。
さらに、一般的には、ｌＯ乃至２０℃の温度で２乃至６
時間、前記還元を行う。
試薬（至）の使用に関し上述の如く、これが酸ハライド
である場合には、本反応は、試薬Ｆｔ、−（（ＣＨ２）
ｍ−１〕−Ｃｏ−Ｚ４　（式中Ｚ４は塩素または臭素〕
による中間体（至）のアシル化にも適用でき、中間カル
ボキサミド類α匂を調製した後上述の如（還元すると本
発明のベンジルアミン類（ＩＩり　カ得られる。
ｂ）もし本工程が既述のアルキルハライド訪−（ＣＨ２
）ｍ−７，２Ｃ式中、Ｚ２は塩素、臭素またはヨライド
０．５乃至１．５モルと反応させることによって、例え
ばトルエンおよびアセトニトリルのような本試薬類だ不
活性の溶媒中で本反応を行う。
ハロゲンが臭素またはヨウ素である誘導体０．８０乃至
１．２０モルを用い、本反応促進のために有機または無
機塩基を適宜添加するのが好ましい。本反応は２０乃至
１１０℃の温度で２乃至５時間反応媒体を加熱すること
から成り、生成物を常法に従い、単離精製するが、特に
クロマトグラフィで精製する。
Ｃ）本工程が還元的Ｎ−アルキル化を行い、化合物（Ｉ
Ｉ）およびアルデヒド％−ＣＨ０から本発明の化合物唾
）を得ることから成る場合、種々の技術を用いることが
できるがその本質的技術については“アドバンストオー
ガニックケミスト’）　（ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎ
ｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　　ＳＪ、　ｖ−チ（Ｍ
ａｒｃｈ　）、第３版、ライレイ（ＷｉｌＰｙ　）　１
９８５．７８９−８００頁に記載されている。
ホルムアルデヒドを除き用いられた種々のカルボニル試
薬のために、本反応は、酢酸またはｐ　−トルエンスル
ホン酸のような無水酸触媒の存在下化合物■１モルをカ
ルボニル化合物１．５乃至１０モルと反応させることに
よって、メタノールまたはエタノールのような低級アル
コールの如きプロトン性無水溶媒中で行うことができ有
益である。
本反応はしたがって室温乃至溶媒還流温度の範囲の温度
で３０分乃至８時間行う。水素化ホウ素ナトリウムまた
はシアン化水素化ホウ素ナトリウムのようなホウ素の還
元性水素化物を用いた化合物（ＩＩ）　１モル当たり０
．５乃至２．．５モルの量で室温で次に添加する。
特に、本工程がホルムアルデヒドによる化合物Ｇｌ）の
アルキル化から成り、本発明の生成物ＣＩ）　（：式中
、Ｒ３はメチル〕を得るならば、シアン化水素化ホウ素
ナトリウムの存在下アセトニトリル中またはホルムアル
デヒド水溶液中の反応から成る゛ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリ（Ｊ。
Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）　１９８２　、２５　、４　
、４４６−５１頁に記載の方法が行なわれ有益である。
ｄ）本発明の化合物（２）の調製工程がアミノニトリル
■と有機マグネシウム試ａｌＲ２ＭｇＺ３との反応から
成るならば、Ｒ２基によるニトリル官能基の置換は、Ｎ
、Ｊ、レオナード（Ｌｅｏｎａｒｄ　）らがジャーナル
・オプ・アメリカン・ケミカル・ソサイ二テ＜（Ｊ、Ａ
ｍ、Ｃｈｅｍ、　　Ｓｎｃ、　　）　　、　１９５６　
　、　７８　．１９８６頁および１９５７　、７０　、
５２７９頁に記載の方法によって示唆された方法にした
がい行われる。それは、ジエチルエーテル、メチルｔ−
ブチルエーテル、ジイソプロピルまたはジブチルエーテ
ルまたは好ましくはテトラヒドロフランのようなエーテ
ル中で行われ、化合物図１モル当たり１．５乃至６モル
の有機マグネシウム誘導体を５乃至５０℃の温度で３０
分乃至１２時間反応させることから成る。
本性は、１０乃至２０℃の温度で、適当である場合には
ＴＨＦ溶液として化合物（３）１モルを、同様にＴＨＦ
溶液の有機マグネシウム金属４乃至５モルに添加するこ
とから成る。本反応は同温度で２乃至５時間続け、得ら
れた錯体を塩化アンモニウム水溶液の添加によって分解
する。処理後、本発明の化合物（ＩＩＩ）を単離精製す
る。
記載の如く、本発明は、ラセミ体および光学店性体にお
ける一般式（１）の化合物に関する。
立体異性体の調製は、 一化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のラセミ体の分割に
よるか、または 一光学活性前駆体特にこれ自身ラセミ体の分割によって
調製された鏡像体（ト）から行われる。
１オプチカル・レゾリュージョン・プロシーシュアズ・
フォア・ケミカルコンパウンズ（Ｏｐｔｉｃａｌｒｅｓ
ｏｌｕｔｉｏｎ　ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ　ｆｏｒ　Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐｏｕｄｓ）“第１巻−アミｙ類
および関連化合物−ポール・ニュー　Ｔ　ン（Ｐａｕｌ
　Ｎｅｗｍａｎ　）著、１９８１のような科学文献九種
々の分割方法が列挙されている。
構造（ｒｌ）またはＧ［［）またはそれらの中間体（ト
）の本発明のラセミ体から分割を行うことができる数多
くの酸鏡像体が示唆され℃いる。
本発明の工程は、左旋性酒石酸または右旋性酒石酸のジ
アステレオマー類を式（ト）の水中ラセミ体で形成する
こと、および一般に、用いた酒石酸と反対の旋光度を有
する鏡像体間のひとつから成る塩を分離条件下に沈澱さ
せることがら成る。
生成物は、一定の旋光度が得られるまで繰返し結晶化す
ることによって精製する。
下記の操作方法は、式（ＩＩ）および（２）の生成物に
よって代表される本発明の中間誘導体および化合物（１
）の調製を例示するものであるが、限定的なものではな
い。
行った反応にもよるが、本化合物は満足すべき純度状態
で得られるかまたは、結晶・真空蒸留またはカラムクロ
マトグラフィのような実施例に述べられた適切な技術を
用いて精製する。最後の場合、シリカ担体（”メルク（
Ｍｅｒ＋＝ｋ　）“製、商品シリカゲル６０、粒子径２
３０乃至４００メツシユ）上におけるいわゆる１クロマ
トフラツシユ′技術が便利に用いられる。
さらに、調製された産物の純度、同定および物理化学的
特性を報告する。これらは下記によって決定された。
一蒸留時の真空下における沸点 一毛細管で決定した融点、示した値は補正を行っ℃いな
い 一シリカ〔即使用可のプレート、　メルク（へ（ｅｒｃ
ｋ）“参照番号６０　Ｉ”　２５４　）上の薄層クロマ
ト７２７４０本技術について簡単に記載する。
検討下の生成物的１００　ｍｃｇをプレート上・に置き
、下記の溶媒またはその混合物で上昇法により溶出する
。それぞれの割合は容量／容量で示した。
参考。　　Ｓ、Ａ−ヘキサン類　　１００／酢酸エチル
　１゜Ｓ、Ｂ−”　　　　　　６０／　　　／　　　　
１０Ｓ、Ｃ−／／　　　　　　４０／、　　Ｚ／　　　
　１０Ｓ、Ｄ　−＃　　　　　　２０／　　　〃１０Ｓ
、Ｅ−１／　　　　　　１０／　　　／／　　　　１０
Ｓ、Ｆ−メチレンクロリド　２０／ヘキサン　　８゜Ｓ
、Ｇ−メチレンクロリド Ｓ、Ｈ−”９０／アセトン　　１０ Ｓ、Ｉ　−ｔｔ　　　　　　８５／〃１５Ｓ、Ｊ−〃　
　　　　８０／　　〃　　　　　２０Ｓ、に−〃　　　
　９８／エタノール　　２Ｓ、Ｌ−／／　　　　　　９
５／／　　　　　　５Ｓ、Ｍ−＃　　　　　　９０／　
　　／／　　　　　　１０Ｓ、Ｎ−〃　　　　　８５／
Ｎ　　　　　　１５展開後、クロマトグラムを波長２５
４　ｎｍの紫外灯で調べるかおよび／またはドラーゲン
ドルフ（Ｄｒａｇｅｎｄｏｒｆｆ　）試薬またはトルイ
ジン（ｔｏｌ　１ｄｉｎｅ　）試薬を噴霧し発色後クロ
マトグラムを調べる。判明したＲｆ値および用いられた
標準溶出溶媒を実施例に示した。
一元累分析の結果は、ここには報告していないが、承認
され℃いる基準に合致しており、分析した元素を示すこ
とによって実施されたものであることを明らかとした。
一プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ，）は、生成物を重水素
クロロホルム（２Ｈ−ＣＨＣ６，）に溶解し、６０また
は９０ΔｆＨ２で調べた。テトラメチルシランを内部標
準として信号および化学シフトをｐｐｍで示した。酸化
ジュウトリウ、ム（Ｄ２０　）の添加後に”互換可能“
といわれるプロトンもまた示した。
−旋光度の測定は、従来法で示唆されている条件下（濃
度、溶媒）における生成物の比旋光度（α）で示した。
最後に、種々の試薬または溶媒は、通常の略語で示して
あり、その中でもテトラヒドロフランはＴＨＦとした。
実験部 酸 （Ｒ１−ｐ−ＣＨ３０−Ｃ６Ｈ４；　　Ｒ２−Ｃ２Ｈ５
）湿気を含まずチッ素雰囲気下の反応炉中Ｔ　ＨＦ２０
〇−中にナフタレン２９．４　ｆＰ（０，２３モル）を
入れる。トルエンで先に脂を取り除いたナトリウム５．
５Ｐ　（０，２３モル）小片をこの溶液に添加する。緑
色溶液が得られ１晩撹拌した。
さらに、ｐ−メトキシフェニル酢酸１６．６ＰＣ０，１
０モル）を別の反応炉中ＴＨＦ２００ｆｎｌに溶解する
。
先に調製したナフタレンナトリウム溶液を撹拌しながら
入れ、混合物を室温に４時間保ち、約２３．４Ｆ　（０
，１５モル）のヨードエタンを約１時間かけて添加する
。
この懸濁液を１晩撹拌後、炭酸す）　ＩＪウム１０％ｗ
／ｖ溶液１５０ｔｎｌ中で沈澱させる。水相をエーテル
で抽出し、ひとまとめにした有機相をＩＮＨ（Ｊ溶液次
にＮａＣ１飽和溶液で洗浄する。
エーテルを蒸発後残渣を石油エーテＡ／１５０ｍ１中で
結晶化する。
重量−１６，ＩＰ　　収率（ｙ−）−８３％　融点（ｍ
、ｐ、）−６４℃酸中間体Ａ、　２　、３および４は、
置換フェニル酢酸類および適切なアルカリハライドから
出発し上記の操作方法によって調製する。
Ａ、２／３−．７１チル−２−フェニル−ブタノイン酸
（Ｒ１−Ｃ６Ｈ５；　Ｒ２−（ＣＨ３）２−ＣＨ）ｙ、
−６７％　　ｍ、ｐ、　−７０℃ Ａ、３／２−ｐ−クロロフェニルブタノイン酸（Ｒ１−
ｐ−Ｃ６−Ｃ６Ｈ４；　Ｒ２−Ｃ２Ｈ５）形態のナトリ
ウム５９．２　Ｐ　（，１，４８モル）の水６０ｍ溶液
に強く撹拌しながら入れた後、塩化ベンジルトリエチル
アンモニウム１．２　Ｐ　（５２ミリモル）を添加する
。この混合物を５℃に１ｏ分間保ち、室温に戻した後、
臭化エチ：ｒｖ　５０．３　Ｐ（０，４６２モル）を２
０℃で約４０分かけて入れる。
赤色混合物を４時間撹拌し、４℃に一晩放置する。
水５．６０　ｆｉ／を添加後、混合物をベンゼンで抽出
する。ひとまとめにした有機相を塩化ナトリウムの飽和
溶液で洗う。ベンゼンを蒸発し得られたニトリル（ＸＭ
）を蒸留によって精製する。
沸点（ｂ、ｐ、　）１０．０５−８５−９５℃重量−８
４，０５’　　　収率（ｙ、）−８７％無水雰囲気下で
ニトリル０．４７モルおよび無水エタノール２１．５−
を気体状臭化水素酸で一１５℃において飽和する。室温
に一装置いた後、アセトン８８〇−を添加し混合物を加
熱後１時間還流した。本溶液を水浴上真空下に濃縮後３
０％ｗ／ｖ濃水酸化ナトリウム溶液８００ｆｎｌを油状
残渣に添加し、この混合物を還流下に３０分間撹拌しな
がらかきまぜる。
混合物を冷却しクロロホルムで抽出後、アルカリ性水相
を冷却下、硫酸を２倍に希釈した濃溶液でｐＨ１まで酸
性とする。
クロロホルムで抽出後有機相を常法で処理し、溶媒を蒸
発後得られた残渣を３００−石油エーテル中で結晶化し
精製する。
重量−６０，５５’　　収率（Ｌ）　−６５％　融点（
ｍ、ｐ、）−８４℃（Ｒ１−ｍ−Ｆ２Ｏ−Ｃ６Ｈ４；　
Ｒ２−Ｃ２Ｈ５）本化合物は、ｍ−トリフルオロメチル
−７エニルーアセトニトリルから上記実施例の操作法に
したがい調製される。下記の生成物が得られる。
ニトリルＸ■：収率−５８％　沸点／　０．０６−７５
−８０℃酸　　　ＸＶ：収率−７７％　融点−７２℃Ｂ
１式（ＸＩＶ）の中間体 酢酸 （Ｒ，１−Ｒ５−Ｃ６Ｈ５；　Ｒ２−Ｃ２Ｈ３）ジイソ
プロピルアミン３３９　Ｆ（３，３５モル）の無（３，
３０モル）を−１０℃以下の温度でゆっ（つと添３００
−溶液を次に添加後、温度を漸次１５℃まで上昇させる
。本混合物を５５−６０℃で３時間加熱後５℃まで冷却
し、Ｔ　ＨＦ　２５０　ｇ／に溶解したシンナミルプロ
ミド３００　Ｐ（１，５２モル）を１５℃を超えないよ
うにして入れる。
本混合物を実験室温度で１８時間撹拌後、３ＮＨ（Ｊ溶
液次に水１１を３０℃を超えないようにし℃添加する。
混合物をエチル酢酸１．５／で２回抽出後、まとめた抽
出相にヘキサン４１を添加し本混合物を１．２　ｌ　Ｎ
ａＯＨ溶液で２回洗浄する。アルカリ性水相をＨＣ１濃
溶液で酸性とした後、酢酸エチル１．５１で２回抽出す
る。まとめた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄後
蒸留によって濃縮する。
得られた粗残留生成物（４２８Ｐ）をヘキサン−酢酸エ
チル３／１　ｖ／ｖの混合物２１中で結晶化することに
よって精製する。本生成物は、白色微細結晶の形態で得
られる。
重量−３２０１収率−７５％ 融点−１３４−１３６℃　ＴＬＣ：０．４０　；　Ｓ、
Ｃα−メチル−フェニル酢酸および３−メチル−醋 ２−フェニル、−−−酸（調製法人、２）のシンナミル
プロミドてよるアルキル化は上記実施例の操作法にした
がって行われ、酸（ＸＩＶ）　Ｂ、　２およびＢ、　３
を生成する。
Ｂ、２／α−シンナミル−α−メチル−フェニル酢酸 （Ｒ１−Ｒ５−Ｃ６Ｈ５；　　Ｒ，２−ＣＨ３）収率−
８３％　　融点−１３５℃（ヘキサン）Ｔ　Ｌ　Ｃ：　
　０．３０Ｌ　　Ｓ、Ｈ８、３／α−シンナミルーα−
イソプロピル−フェニル酢酸 （Ｒ１−Ｒ５−Ｃ６Ｈ５；　　Ｒ２−ＣＨ３）収率−５
５％　融点−９７℃（ヘキサン）ＴＬＣ：０．７０；　
　Ｓ、Ｈ Ａ、　１　、Ａ、　３およびＡ、　４に記載の酸中量体
（ＸＶ）トトモに１−（３−７’ロモー１−プロペニル
）−３，４−ジクロロベンゼン（Ｃ，１に記載の中間体
ＸＩ［）に実施例８．１の工程を適用すると、化合物Ｂ
４から８６が生成する。
（Ｒ１−ｐ−ＣＨ３０−Ｃ６Ｈ４：　Ｒ２−Ｃ２Ｈ５：
　肪−３，４Ｃ１２−Ｃ６Ｈ３”） （Ｒ１−ｐ−Ｃ６−Ｃ６Ｈ４；　Ｒ２−Ｃ２Ｈ５；　Ｒ
５−３、４ＣＡ？２−Ｃ６Ｈ３）収率−７０％　融点−
１６０℃（石油エーテル）ＴＬＣ：　０．６０　；　Ｓ
、　Ｌ Ｂ、６／α−（３’　、　４’−ジクロロ）シンナミル
ール酢酸 （Ｒ１−ｒｒｒ−Ｆ２Ｏ−Ｃ６Ｈ４；　Ｒ２＝　Ｃ２Ｈ
５；　ＲＥｒ　−３、４Ｃ１２−Ｃ６Ｈ３）収率−６２
％融点−９６℃（ヘキサン）　　ＴＬＣ：　０．４０　
；　Ｓ、Ｌ（Ｒ５−３，４Ｃ１２−Ｃ６Ｈ３；　Ｚ５＝
Ｂｒ　）ノール１７００　ｉ中に懸濁する。
ＢＦ３−エーテル錯体５６．６　ｉ　（６５，３Ｐ　、
　０．４６モル）を添加後、撹拌しながら本混合物を還
流下に１８時間保つ。本溶液を蒸発後残渣を約１１のメ
チレンクロリド中に取り、得られた溶液を炭酸ナトリウ
ム飽和溶液次に水で洗浄する。蒸留後残渣をエタノール
中における結晶化によって精製する。
３．４−ジクロロケイ皮酸メチル９９．２５’が白色結
晶の形態で得られる。
収率−９３％　　融点−１１５℃ ＤＩＢＡＬ　−Ｈ（Ｒ）の１．５　Ｍ　）ルエン溶液３
００ｙ−を加する。本混合物を一４０℃に２時間３０分
保ち、約１０℃の温度て戻した後、約２Ｍの硫酸溶液１
１を注意しながら入れる。トルエン相を分離した後、酸
相をエーテルで抽出する。ひとまとめにした有機相を飽
和重炭酸ナトーリウムで洗浄し、次にＮａ　２　ＳＯ４
上で乾燥する。
溶媒を蒸留によって除去後、残渣をカラムクロマトグラ
フィで精製する。
メチレンクロリド−アセトン８０／２０で溶出後ヘキサ
ン中で結晶化すると、融点６４℃の精製３゜４−ジクロ
口シ７ナミルアルコール４７．９　Ｌｉ−（収率９７％
）が生成する。
ニトリル２２５−溶液を湿分を含ますチノ累雰囲気丘 下の反応炉内に入れる。
クロロトリメチルシラン３９．３　ｙ−（０，３６モル
）ヲ拵・１′？ 撹拌しながら３０分間かけ４０℃で添加し、寝イ渉キア
セトニトリル１２５−中に溶解した３、４−シクロロシ
ンナミルアルコール２９．４５５’　（０，１４５モル
）を２０分間かけ次に添加する。
本混合物を撹拌しながら還流下に１６時間保ち、冷却後
エーテル４００−および氷水２５〇−中で沈澱させる。
有機相を分離後、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し次
いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄する０溶媒を除去後、粗残
留生成物を蒸留によって精製するＯ 重量−３５，１５’　　収率−９１％　沸点１０．１−
１１５−１２０℃（Ｒ５−３，４，５（ＣＨ３０）３−
Ｃ６Ｈ２；　　Ｚ５＝Ｃ１）Ｔ　ＨＦ　３００−中にお
ける水素化リチウムアルミニウム２２、ＯＰ　（０，５
８モル）の懸濁液を一１０℃の温度でチッ素雰囲気下の
塩化アルミニウム２５．７　ｐ（０，１９３モル）のエ
ーテル３００イ中懸濁液中にゆっくりと入れる。Ｔ　Ｈ
Ｆ　２８０−中に溶解したメチル３−（３゜４．５−）
リメトキシフェニル）−２−プロペノアート７３．ＯＦ
　（０，２９０モル）を同温度で１０分間かけ入れる。
混合物を１５分間撹拌し、次いで氷冷した２、５Ｍ硫酸
溶液中に沈澱させエーテルで抽出する。まとめた有機相
を洗浄し乾燥する。この溶媒を留去すると、−３、４゜ ５−トリメトキシシンナミルアルコールが生成する。＝
ａも／ｌ　ｔ２８％　、ｉ　／ｌ　ニー＋、　（Ａ１．
田でｍＪ。
上記アルコール６２．６　Ｆ（０，２７９モル）のメチ
レンクロリド５００ｄ溶液を水浴中で冷却する。４−ジ
メチルアミノピリジン２０．４　ｙ−１ｐ−）ルエンス
ルホニルクロリド６３．９５’およびトリエチルアミン
３８．９−を添加する。本溶液を室温に１時間撹拌しな
がら保ち、さらにエーテル１１を添加し希釈する。懸濁
液をろ過し、有機相を順次ｌＯ％（ｗ／ｖ　）硫酸銅溶
液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、最後に飽和塩化ナトリ
ウム溶液で抽出する。
乾燥しエーテルを蒸発後、不安定で直ぐに本合成反応の
継続に用いられる黄橙色の油状生成物４７．９１（７１
％）が得られる。
Ｘ、１／式（１１，１）のベンジルイソシアナート類下
記の調製法り、１乃至０．６に記載のベンジルイソシア
ナート類■は、上述の式（ＸＩＶ）の酸から一段階でカ
ーティウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ　）反応によって調製され
る。それらは不安定であるので、クロマトグラフィで精
製する。それらは粘稠の油状物であり、それらの純度お
よび同定は既述の分析によって確認される。また、特に
これらの化合物は赤外分光分析で２２００−２３００α
−１群インシアナート官能基建特徴的なバンドを有する
。
操作法： 処理する酸（ＸＪ／）　１．０モル、アジ化ナトリウム
チレンクロリド８１に添加する。フエニルジクロロホス
フェート２６３．７　Ｐ　（１８７、ｄ、１．２５モル
）を撹拌しながら室温で１５分間かけ滴下する。
本混合物を実験室温度で１８乃至２０時間撹拌し７ 後、水次いで０．１　Ｎ　Ｈ（Ｊで連続ｍ抽出する。有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥後ろ過し、トルエン５１
をろ液に添加する。本溶液を壬常圧下で蒸留しメチレン
クロリドを除去する。トルエン残渣を極めてゆっくりと
加熱し、気体発生が止むまで還流下に４５分乃至２時間
保つ。冷却後ヘキナンを添加し、混合物をろ過後溶媒を
水浴上で真空下で蒸留し除去する。着色油状残渣をクロ
マトグラフィによっ℃精製する。
（Ｒ１−Ｒ，５−Ｃ６Ｈ５；　　几２−Ｃ２Ｈ３）収率
−９４％　Ｔ　Ｌ　Ｃ：　０．４５−０．５５　；　Ｓ
、　ＣＮ　Ｍ　Ｒ：　　０．８０　　（ｔ、３Ｈ）；　
　２．００　　（ｑ、２Ｈ）；　　Ｚ８０（ｄ、２Ｈ）
；　　６．００　　（ｍ、ＩＨ）；　　６．５０　　（
ｍ、ＬＨ）：　　７．２５（ｍ、５Ｈ）；　　７．３５
　　（ｍ、５Ｈ）（Ｒ１−Ｒ５−Ｃ６Ｈ５；　　Ｒ２−
ＣＨ３）収率−７２％　ＴＬＣ：　０．５０　；　Ｓ、
　Ｉ”Ｎ　Ｍ　Ｒ＝　１．８０　　（ｓ、３Ｈ）；　　
２．６０−２．８５　　（ｍ、２Ｈ）；５．８０−６．
６０　　（ｍ、２Ｈ）；　　７．１０−７．５０　　（
ｍ、ｌ０Ｈ）Ｄ−３／α−シンナミル−α−イングロピ
ルーベ（Ｒｕ鋼Ｒ，５−Ｃ６Ｈ５；　　Ｒ２−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２　　）収率−９５％　ＴＬＣ：　０．８０　；
　Ｓ、ＦＮ　Ｍ　Ｒ：　　０．８０　　（ｄ、３Ｈ）；
　　１．２０　　（ｄ、３Ｈ）；　　１０−２．５０　
　（ｍ、　　ＩＨ）　　；　　３．００　　（ｄ、　　
２Ｈ）　　；　　５．５０−６．７０　　（ｍ、１（）
；７．００−７．７０　　（ｍ、　　ｌ０Ｈ）−ト （Ｒ１＝ｐ−ＣＨ３０−Ｃ６Ｈ４；　　Ｒ２−Ｃ２Ｈ５
；　肪−３，４ＣｆＬ２−Ｃ６Ｈ３） 収率−８９％　Ｔ　Ｌ　Ｃ：　０．３０　；　Ｓ、Ｉ”
Ｎ　Ｍ　Ｒ：　　０．８０　　（、、，３Ｈ）；　　２
．００　　（１，２Ｈ）；　　２．７５（ｄ、２Ｈ）；
　　３．８０　　（Ｓ、３Ｈ）；　　５．７０−６．４
５　　（ｍ、２Ｈ）；６．８０−７．３５　　（ｍ、７
Ｈ） 収率−８７％　ＴＬＣ：　０．５０　；　Ｓ、ＦＮ　Ｍ
　Ｒ：　　０．８０　　（ｔ、３Ｈ）：　　１．９５　
　（ｑ、２Ｈ）；　　２．７５（ｄ。
２Ｈ）　　；５．７０−６．４５　　（ｍ、　　２ｔ（
）　　：６．９０−７．６０　　（ｍ、　　７Ｈ）（Ｒ
１−ｍ−Ｆ２Ｏ−Ｃ６Ｈ４；　　Ｒ２−Ｃ２Ｈ５；　　
Ｒ５−３，４Ｃｔ２−Ｃ６Ｈ３）収率−８６％　ＴＬＣ
：　０．４０　；　Ｓ、ＦＮ　Ｍ　Ｒ：　　０．８５　
　（ｔ、３Ｈ）；　　２．０５　　（ｑ、２Ｈ）；　　
２．８０（ｄ。
２Ｈ）ｚ　　５．７０　　６．４５　　（ｍ、２Ｈ）；
　　６．９５　　７．７０　　（ｍ、７Ｈ）アミン （Ｒ１−Ｒ５−Ｃ６Ｈ５；　　Ｒ２−Ｃ２Ｈ５）Ｄ、１
に記載の前駆体α−シンナミル−α−エチル−ベンジル
イソシアナート５８．０　ｙ−（０，２０９モル）をテ
トラヒドロフラン１．５１　、水０．２１および濃Ｒ１
−ｐ　　ＣＪ！　　Ｃ６Ｈ４１ Ｒ２−Ｃ２Ｈ５； Ｒ５−３，４Ｃ１０−ＣｆｌＨ３） る。
水２００づを残渣に添加後、 濃水酸化ナ ト リ ウ ム溶液の添加によって冷却下にｐＨＩｏまでアルカリ性
とした後、エーテル１５０−で３口中中番会ゝ　　　　
　抽出する。エーテル相をまとめ、水で洗浄後硫酸マグ
ネシウム上で脱水する。
エーテルを蒸留によって除去後橙色の油状残渣（５４，
８Ｆ　）を真空下における蒸留によって精製する。生成
物は無色の粘稠の油状物の形態で得られる。
沸点１０．０１−１３５−１５０℃　重量−３８，０ｙ
−収率−７２％　Ｔ　Ｌ　Ｃ：　０．１５−０．２０　
；　Ｓ、ＣＢ、２ａ）　：（ト）α−シンナミル−α−
エチル−ベンジルアミン （Ｒ１−Ｒ５−Ｃ６Ｈ５；　　Ｒ２−Ｃ２Ｈ５）羞 脱塩水４．Ｏｌを６１の反応炉に入れ、撹拌しながら還
流下に加熱する。先の実施例Ｂ、１の（ト）−α−シン
ナミル−α−エチル−ベンジルアミン２１３．０？　（
０，４８７モル）を次に添加後、Ｌ−（へ）−酒石酸１
３９．８５’　（０，９３２モル）を添加する。混合物
を還流下に３０分保った後、熱いうちにプノヒエナー（
Ｂｕｃｈｎｅｒ　）フィルター上でろ過する。
わずかに膚った溶液を１晩放置し、結晶化させる。
生成した沈澱をろ過後、６０℃、真空中で一定重量とな
るまで乾燥させる。生成物１２７．０９−が得られる。
ろ液を処理のため保存する。
生成物を還流下に脱塩水１．３１中で再結晶する＾１晩
放置後、沈澱をろ過し去り、真空中で乾燥する。生成物
１１５．７Ｐが得られる。第２回目のる液も同様に保存
する。
再結晶は上述と同方法で行う。生成物９２．４　ｇ−（
０，２３０モル）が得られる。第３回目のる液も保存す
る。
一本生成物の光学純度 精製した不溶性物質および第２および第３の結晶ろ液を
水酸化す）　ＩＪウム溶液で処理後、エーテルで抽出す
る。エーテルを蒸発後、残渣の比旋光度をボーラロメト
リによって決定する。
−結果 第２回結晶化のろ液 〔α）’ｌ’−＋１２．３°（Ｃ−６，３３；　ＭｅＯ
Ｈ）第３回結晶化のる液 Ｃａｂ誂−＋　４０．０°（Ｃ−６，２６；　ＭｅＯＨ
）第３回結晶化後に得られる沈澱は充分な光学純度であ
ると考えられる。
重量−９′２．．４ｙ−融点−１５８℃　収率−５４，
３％分析（（Ｊ８Ｈ２１Ｎ　５Ｃ４Ｈ６０４）　Ｃ，Ｈ
，Ｎ、　０本生成物を水１１に添加する。
混合物を２５℃を超えないようにして水酸化ナトリウム
の添加によってアルカリ性とした後、エーテルで抽出す
る。エーテル相を洗浄しＮａ　２　ＳＯ４上で乾燥後蒸
発させる。右旋性中間生成物（財）が淡黄色油状の形態
で得られる。
重量−５５，５９−収率−９６％ ［：α］”　−＋　４０．０°　（Ｃ−６，２６；　Ｍ
ｅＯＨ）Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｂａｓｅ　）　：　０．７０　（
ｔ、　３Ｈ）　；　１．４５　（ｓ、　２Ｈｒｅｐ、　
Ｄ２０）　；　１．８０　（ｍ、　２Ｈ）　；　２６０
　（ｍ、　２Ｈ）　；　６．００（ｍ、ＩＨ）　＋　６
−４５　（ｒｎ、ＩＨ）　；　７．１０　７．５５　（
ｒｎ、ｌ０Ｈ）上記生成物Ｅ、　２ａ）の第１回結晶化
で得られたろ液を濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性
とし、５００−エーテルで３回抽出する。ひとまとめに
したエーテル相を飽和塩化す）　ＩＪウム溶液で洗浄後
、Ｎａ２ＳＯ４倉で脱水する。エーテルを蒸留によって
除去する。
残渣重量：　１３５．ＯＰ 〔α］２５−２０．６’　　（Ｃ−５，７；　ＭｅＯＨ
）生成物を還流下に水２．３１に入れ、ｄ−←）−酒石
酸８８．７　Ｐ　（０，５９モル）を添加する。溶解し
製造上の不純物を除去後、溶液を一晩放置する。
生成した沈澱をろ過後真空中で６０℃で乾燥する。重量
：　ｉ４９．ｏ　？。第１回結晶化のる液を保存する。
不溶性物質を還流下に水１，５１中で再結晶化後、−晩
装置し、沈澱をろ過した後乾燥する。重量＝１２７．０
５１−　ｏ　、ろ液を保存する。
−生成物の光学純度。
操作は、第１回および第２回結晶化のる液試料および第
２回結晶化後に得られた生成物について記載の操作と同
じである。
一結果 第１回結晶化のる液 ［：α）２５−　＋　１８．０°（Ｃ＝　６．３０　；
　ＭｅＯＨ）第２回結晶化のる液 （ａ）２５−−２３．０°　（Ｃ−６，１０；　ＭｅＯ
Ｈ）第２回結晶化の沈澱 ［ａ）２５−−３９．３°（Ｃ−５，５；　ＭｅＯＨ）
この最終生成物は満足すべき光学純度であると考えられ
、上記で得られた右旋性異性体の光学純度に匹敵する。
重量：　１２７．０５’　　融点＝１５８℃　収率−７
４，７％分析（（Ｊ８１−１２１Ｎ　、　Ｃ４Ｈ６０４
）　Ｃ，Ｈ，Ｎ、　０この酒石酸塩を水１．５１に添加
し、２５℃未満の温度でこの混合物を濃水酸化ナトリウ
ム溶液でアルカリ性とした後エーテルで抽出する。エー
テル相をひとまとめにした後蒸発させ、左旋性生成物（
ｖ）が淡黄色油状物の形態で得られる。
重量−７５０Ｐ　　　収率＝９４％ 〔α〕２５（塩基）−−３９，３°（Ｃ−５，５；　Ｍ
ｅＯＨ）Ｎ　ＭＲ，（ｂａｓｅ）：　　０．７０　　（
ｔ、３Ｈ）；　　１．４５　　（ｓ、２Ｈｒｅｐ。
Ｄ２０）　　ｐ　　１．８０　　（ｊｎ、２１１）　　
ｐ　　２．６０　　（ｍ、２ｍ　　ｒ　　６．００　　
（ｒｎ。
ＩＨ）：　　６．４５　　（ｍ、ＩＨ）；　　７．１０
−７．５５　　（ｍ、ｌ０Ｈ）入れる。
溶液を室温で１時間撹拌し、Ｅ、　２ａで得られた（ト
）−α−シンナミル−α−エチル−ベンジルアミの ７、４０．０５’　（０，１５９モル）　！無水Ｔ　Ｈ
Ｉ”　４３０−←キ倉 溶液沁添加する。
溶液３００−中に取る。混合物をエーテルで抽出し酸相
を捨てる。
エーテル相を飽和重炭醗ナトリウム溶液、次に水で抽出
後、最後Ｋ　Ｎａ　２　Ｓ０４上で脱水する。エーテル
を濃縮しｍ容量を２００−とする。この残留エーテル溶
液を４℃に２４時間保つ。
沈澱した不溶性物質結晶は（ト）−α−シンナミル−α
−エチル−Ｎ−ホルミル−ベンジルアミン（中間体ＸＩ
　；　Ｒ１＝Ｒ５−Ｃ６Ｈ５；　Ｒ２−Ｃ２Ｈ５；　Ｒ
７−Ｈ）これをろ過し、真空中６０℃で一定重量となる
まで乾燥した。
重量：　４１．ＯＦ　　融点−１００℃　収率−９２，
３％（ｃｆ）”　−＋　３８．５°（Ｃ−４，０５；　
ＭｅＯＨ）塩化アルミニウム２５．５　ｙ−（０，１９
’２モル）を湿気碧 を防止しチッ素雰囲気下の反応炉に入れる。反応炉を固
体二酸化炭素／アセトン浴で冷却し、無水エーテＡ３０
９−を０℃を超えないようにして約１５分かけて添加す
る。溶液が得られ、これを０℃に恐 様に湿分を防止しチッ素雰囲気下の反応炉に入れ、固体
二酸化炭素／アセトン浴で冷却後、無水丁丑゛３０９−
を約１０分かけ添加する。
雨漏 ０℃以下の温度で１０分かけ移し換えを行う。
３０分撹拌後、上記中間体の無水ＴＨＦ１２０＋ｄ溶液
４１．０５’　（０，１４７モル）を約０℃の温度で３
０分かけ添加する。
混合物を一晩放置後、不溶性物質をプッヒエナ粗油状残
渣が得られる。
重量：　３６．Ｉ　Ｐ 生成物をシリカカラム上のクロマトグラフィで精製する
。
メチレンクロリド−メタノール９８−２　（Ｖ／Ｖ）混
合物で溶出し、無色油状の精製された生成物が得られる
。
重量：　３２．６　Ｐ　　収率−８３，５％ＴＬＣ：　
０．４５−０．５５；Ｓ、ＬＳ、Ｌ Ｄ２０）　；　１．８０　（ｑ、　２Ｈ）　；　２．２
０　（ｓ、　３Ｈ）　；　２．７０　（ｄ。
２Ｈ）　；　５．７５−６．５０　（ｍ、　２Ｈ）　；
　７．１０−７．６０　（ｍ、　ｌ０Ｈ）Ｎ　Ｍ　Ｒ：
　０．７０　（ｔ、　　３Ｈ）　：　　１．４０　（ｓ
、　　ＩＨｒｅｐ、　Ｄ２０）；１．８０　（ｑ、　２
Ｈ）　；　　２．２０　（ｓ、　　３Ｈ）　：　　２．
７０　（ｄ、　２Ｈ）　：５．７５−６．５０　　（ｍ
、　　２Ｈ）　　’、　　７．１０−７．６０　　（ｍ
、　　ｌ０Ｈ）（Ｒ，１−Ｒ５−Ｃ６Ｈ５；　Ｒ，２−
Ｃ２Ｈ５；　Ｒ３−ＣＨ５）Ｆ、１に記載の同方法でＢ
、　２ｂで調製した（ハ）−α−シンナミル−α−エチ
ル−ベンジルアミン４０．０　Ｐ（Ｒ１−Ｒ５−Ｃ６Ｈ
５；　Ｒ２−Ｃ２Ｈ５；　Ｒ３−ＣＨ３）（中間体ＸＩ
　−Ｒ１−ＦＬ５−Ｃ６Ｈ５；　Ｒ２−Ｃ２Ｈ５；Ｒ，
７−Ｈ） 重量：　３９．３　Ｐ　融点−１０１℃　収率−８８，
５％Ｆ、１に記載のように本化合物３９．ＯＦ　（０，
１４０モル）を還元後、生成物３６．４５’が粗状態で
得られ、シリカカラム士のクロマトグラフィで精製する
。
重量：　３１．３　Ｐ　　収率−８４，２％’ｒＬｃ：
　０．４５−０．５５　；３、２１　（３，２モル）を
得られた深赤色溶液に添加する。混合物を１５分間撹拌
し、Ｔ　ＨＦ　２００　ｉに溶解Ｌ　ｆ、：α−シンナ
ミル−α−エチル−ベンジルイソシアナート２３３．０
　？　（０，８４モル）を５℃を超で約５℃まで冷却す
る。
メチルｔ−ブチルエーテル１．８４を添加後、１０％（
、ｗ／ｖ　）　ＮａＯＨ溶液１９５−を慎重に滴下する
。
水２４０−を次いで滴下後、混合物を室温で１６時間撹
拌する。
懸濁液を真空中でブッヒエナーろう耳中でろ過する。不
溶性物質を捨て、ろ液を水浴上で真空下に蒸留によって
濃縮する。粗残留生成物は黄色の粘稠油状物で、これを
蒸留によって精製する。精製物：沸点／　０．０２−１
３５−１５０℃、ヘキサン中で結晶化する。
重量−１８３，２Ｐ　融点−５４−５６℃収率−８２％
Ｔ　Ｌ　Ｃ：　０．４５−０．５５　；　Ｓ、　ＣＮ　
Ｍ　Ｒ：　０．７０　（ｔ、　３Ｈ）　；　１．４０　
（ｓ、　ＩＨｒｅｐ、　Ｄ２０）；１．８０　（Ｑ、　
２Ｈ）　；　２．２０　（Ｓ、　３Ｈ）　；　２．７０
　（ｄ、　２Ｈ）　；６．００−６．４５　（ｍ、　２
Ｈ）　；　７．１０−７．６０　（ｍ、　ｌ０Ｈ）Ｆ、
４からＦ、８までのＮ−メチルベンジルアミン類は、適
当な方法で置換したベンジルイソシアナート類から本調
製法Ｆ、３の操作法にしたがって調製される。
Ｆ：４（＋／−）−α−シンナミル−α−メチル−Ｎ−
メチル−ベンジルアミン （Ｒ１＝Ｒ５−Ｃ６Ｈ５；　　Ｒ２−Ｒ，３−ＣＨ３）
α−シンナミル−α−メチル−ベンジルイソシアナート
からの調製。
収率−７８％（クロマトグラフィ）、ＴＬＣ：ＣＬ４０
−０．５０　；　Ｓ、　Ｍ Ｎ　Ｍ　Ｒ：　１．４５　（ｓ、　３Ｈ）　；　１．５
５　（ｓ、　ＩＨＤ２０）　；２．２０　（ｓ、３Ｈ）
　；２ｆ３０　（ｄ、２Ｈ）　；　５．７５　６．５０
　（ｍ、２）Ｄ；７．１５−７．４５　（ｍ、　ｌ０Ｈ
）（Ｒ１−Ｒ，５−Ｃ６Ｈ５；　Ｒ２−ＣＨ（ＣＨ３）
　２　；　Ｒ３−ＣＨ５） α−シンナミル−α−イングロピルーベンジルイソシア
ナートからの調製。
収率−６５％　融点−６２℃（石油エーテル）ＴＬＣ：
　０．７０　：　Ｓ、　Ｍ １８５−３．０５　　（ｍ、２Ｈ）； ７．２０−７．６０　　（ｍ、ｌ０Ｈ）６．０５−６．
７０ （ｍ。
２Ｈ）； Ｆ、６：（＋／−）−α−（３’　、　４’−ジクロロ
）調製。
（Ｒ１−ｐ−ＣＨ３０−Ｃ６Ｈ４；　　Ｒ２−Ｃ２Ｈ５
；　　Ｒ３−ＣＨ３；　Ｒ５−３、４Ｃ１２−Ｃ６Ｈ５
）α−（３’　、　４’　−ジクロロ）シンナミル−α
−エチル−ｐ−メトキシ−ベンジルイソシアナート収率
＝４０％（クロマトグラフィ）　　ＴＬＣ：１．６０−
１．９０　　（ｑ、　　２Ｈ）　　；　　２．１５　　
（ｓ、　　３Ｈ）　　：　　２．６０　　（ｄ、２（イ
）；３．８０　　（ｓ、３Ｈ）；　　５．７０−６．４
０　　（ｍ、２Ｈ）；　　６．７０−７．４０（ｍ、７
Ｈ） １．８０　　（ｑ、２Ｈ）　　；　　２−２０　　（ｓ
、３Ｈ）　　；　　２−６５　　（ｄ、２Ｈ）　　＋５
．７０−６．５０　　（ｍ、　　２Ｈ）　　；　　６．
９０−７．５０　　（ｍ、　　７Ｈ）（Ｒ１−ｍ−Ｆ　
３　Ｃ−Ｃ６Ｈ４；　　Ｒ２−Ｃ２Ｈ５；　Ｒ３−ＣＨ
３；　Ｒ５−３，４Ｃ，！２−Ｃ６Ｈ５）〆−（３’　
、　４’−ジクロロ）シンナミル−区−エチル−ｍ−）
リフルオロメチルベンジルイソシアナートから調製。
（Ｒ１−ｐ−Ｃ１−Ｃ６Ｈ４；　　Ｒ２−Ｃ２Ｈ５；　
Ｒ３−ＣＨ３；Ｒ５−３，４Ｃ１２−Ｃ６Ｈ５） α−（３’　、　４’−ジクロロ）シンナミル−α−エ
チル−ｐ−１０ローベンジルイソシアナートカラ１．８
５　　（Ｑ、２Ｈ）　　；　２．２０　　（ｓ、３Ｈ）
：　　２．７０　　（ｄ、２Ｈ）；５．７０−６．４５
　　（ｍ、　　２Ｈ）　　；　　６．９５−７゜８５　
　（ｍ、７Ｈ）−Ｎ−メチル−α−（３’、　４’、　
５’−）リメトキシシンナミルーフェニルアセトニトリ
ル （Ｒ１＝Ｃ６Ｈ５；　Ｒ３−ＣＨ３；　ｍ−１；　Ｒ４
−（ＣＨ２）２ＣＨ；　Ｒ５−３，４，５（ＣＨ３０）
３−０６Ｈ２’）ｎ−ブチルリチウム（１０Ｍ溶液／ヘ
キサン類）イソプロピルアミン１．０２５モルの溶液九
滴下する。
混合物を２０℃に１５分間保つ。Ｔ　ＨＦ　２００　ｉ
中に溶解したα−アミノ−Ｎ−シクロプロピルメチル−
Ｎ−メチル−フェニルアセトニトリル２００．３Ｆ　（
１，０モル）を−７２℃で入れ、この温度で１時間３０
分撹拌を続けた後、Ｔ　ＨＦ　５００−に溶解しり３′
、４′、　５′−）リメトキシーシンナミルクロリド１
１３．０５’　（１，０２５モル）を添加する。−７２
℃に２０分保った後、混合物を室温で１時間撹拌する。
１０％（ｗ／ｖ）Ｎ）Ｉ４Ｃｌ溶液１．５１およびヘキ
サン−酢酸エチル１−１　（ｖ／ｖ　）の混合物７５０
−を次に添加する。
有機相を分離後、水相を再度溶媒混合物で抽出する。飽
和塩化ナトリウム溶液による抽出によってひとまとめに
した有機相を洗浄後、ＭｇＳＯ３上で乾燥する。溶媒を
水浴上で真空下に留去する。粗油状生成物（３３０，０
？）を結晶化によって精製する。
重量：　２２．７９−融点−６７℃（ヘキサン）　収率
−５５％ ＮＭＲ：　′２．．ｌ０−２．３５　（ｍ、　４Ｈ）　
：　２．４５−２．６０　（ｍ。
５Ｈ）　；　２．６５−３．０５　（ｍ、　ＩＨ）　；
　３．７０　（ｓ、　２Ｈ）　；　３．８０（ｓ、　９
Ｈ）　；　５．１５−５．６５　（ｍ、　２Ｈ）　：　
６．１０−６．４０　（ｍ。
２Ｈ）　；　７．２０−７．６５　（ｍ、　５Ｈ）〔実
施例〕本発明の生成物 （１１：　Ｒ１−Ｒ５−Ｃ６Ｈ５；　　Ｒ２−Ｃ２Ｈ５
：　　ｍ−１：Ｒ４−ＣＨ（ＣＨ２）２　　’） ａ）　　メチレンクロリド１６０ｆｎｌ、α−シンナミ
ル−α−エチル−ベンジルアミン（調製Ｅ、１に記載の
中間体Ｖ　）　１０．０　Ｐ　Ｃ４０ミリモル）および
トリエチルアミン５．６ｍ（４Ｐ、４０ミリモル）を、
羞 湿気を含まない反応　　　　　°　　に連続して入れる
。
奪彬シクロプロパンカルボニルクロリド３．６ｍ１（４
，１６ｙ−１４０ミリモル）をチッ素雰囲気下に２０℃
以下の温度で２０分かけ入れる。
撹拌しながら本混合物を２０℃に２時間３０分保った後
、１０％アンモニア溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム溶
液、最後に再度水で抽出しＮａ２ＳＯ４上で乾燥する。
溶媒を蒸発後、（転）に対応するＮ−シクロプロピル−
カルボキサミド中間体ヲエーテル中で結晶化し精製する
。
重量：　１０．２５’　　収率−８０％融点−１３０℃
　ＴＬＣ：　０．８０　；　Ｓ、　ＨＮ　Ｍ　Ｒ：　０
．４０−１．００　（ｍ、　７Ｈ）　；　１．００−１
．５０　（ｍ。
加する。本溶液を０℃で３０分撹拌する。
一方、ＬＡＨ３，８５’　（１００ミリモル）を、同様
に湿気を含まずチッ素雰囲気下の反応？′ｂ＃に入れ二
酸化炭素固体／アセトン浴で冷却後、ふるい上で脱水し
たＴＨＩ”５０−を０℃を超えないように口約１０分か
けながら添加する。混合物をＯ化アルミニウムのエーテ
ル溶液に約３０分かけ０℃で入れる。
ＴＨＦ５６ｔｄ中に溶解したＮ−シクロプロピルカルボ
キサミド中間体１０．１５’　（３２ミリモル）を８．
００　　（ｍ、ｌ０Ｈ） ｂ）無水塩化アルミニウム４．４２５’　（３３ミリモ
混 ル）を湿気を含まない反応Ｐ′″ａ′に入れ、分子ふる
い上で脱水したエーテル５６−を二酸化炭素固体／アセ
トン浴で冷却しながら約５分かけて添意深く添加する。
１晩撹拌後、不溶性物質をろ過しろ液を真空中で蒸発さ
せる。粗生成物が粘稠の形態で得られる（　８．８５’
　）。クロマトグラフィによって精製する。
重量：ｓ、ｏｙ　　収率−５１％　ＴＬＣ：　０．４５
　；　Ｓ、ＬＮＭＲ：　０．００−０．１０　（ｍ、　
２Ｈ）　：　０．３０−０．６０　（ｍ。
２Ｈ）　；　０．６０　　１．００　（ｍ、４Ｈ）　ｔ
　　１．６０　　２．００　（ｍ、３Ｈ）：塩酸塩： 収率−８２％　ｍ、１１）、　−２００℃（エーテル）
分析（Ｃ２２Ｈ２７Ｎ、ＨＣλ）　　Ｃ，Ｈ，Ｃｊ！、
、　Ｎルアミン （ＩＩ　；　Ｒ１−Ｒ５−Ｃ６Ｈ５；　Ｒ２−Ｃ２Ｈ５
；　ｍ−１；Ｒ，４−Ｃ（ＣＨ２）　２　ＣＨ３’）α
二シンナミルーα−エチルーベンジルアミン（調製Ｅ、
１　）　５．０Ｐ　（２０ミリモル）をジメチルホルチ
ッ累雰囲気下の溶液に下記を連続し℃添加する。
−２，１ｙ−（２１ミリモル）１−メチルシクロプロパ
ンカルボン酸 −２，８Ｐ　Ｃ２１ミリモル）ヒドロキシベンゾトリア
ゾール −４，３５’（２０ミリモル）ジシクロへキシルカルボ
ジイミド 下に蒸発させる。
残渣を酢酸エチル１５０−に溶解し、本溶液を１０％（
ｗ／ｖ　）クエン酸溶液１５０−で抽出後、生成した沈
澱をろ過し除く。水相を捨てる。有機相を処理後Ｎａ　
２　Ｓｏ　４上で乾燥し、酢酸エチルを蒸留によっ℃除
く。残渣をヘキサン中で結晶化し、対応するＮ−カルボ
キサミド（転）の不溶性物質をろ過後乾燥する。
重量：４．７Ｆ　収率−７０％　融点−１００℃ＴＬＣ
：　０．４５　；　Ｓ、　Ｌ ＮＭ　Ｒ：　０．４０−０．６０　（ｍ、　２Ｈ）　；
　０．７５　（ｔ、　３Ｈ）　；１．００−１．３０　
（ｍ、　２Ｈ）　；　１．３０　（ｓ、　３Ｈ）　；　
１．９０−２．３０舎）上記Ｎ−カルボキサミド４．５
５’　（１３，５ミリモル）を実施例１のｂ）に記載の
如く還元する。
収率−９３％（クロマトグラフィ）’ｒＬｃ：０．８０
　；　Ｓ、　Ｌ Ｎ　Ｍ　Ｒ：　０．２０　（ｓ、　４Ｈ）　：　０．７
０　（ｔ、　３Ｈ）　；　１．１０（ｓ、　３Ｈ）　：
　　１．３０　（”＋　ＩＨｒｅｐ、　Ｄ２０）　：　
１．５０−１．９０（ｍ、２Ｈ）　：　２．００−２．
３０　（ｍ、２Ｈ）　ｔ　２．．６５　（ｄ、　２Ｈ）
　；５．７０−６．５０　（ｍ、　２Ｈ）　；　６．９
０−７．６０　（ｍ、　ｌ０Ｈ）塩酸塩： 収率−８５％　ｍ、　ｐ、　＝　２１２−２１４℃Ｃｓ
−９＋り分析（Ｃ２３Ｈｏ（Ｊ　Ｎ、ＨＣｌ、）　Ｃ，
Ｈ，（Ｊ、　Ｎ収率１９５％　融点−１６３℃（ヘキサ
ン−メチレンクロリド）　　Ｔ　Ｌ　Ｃ：　０．３０　
０．４０　；　Ｓ−Ｇｂ）実施例の化合物■ 収率−８３％（粗）　　Ｔ　Ｌ　Ｃ：　０．５０−０．
６０；　Ｓ、ＫＮ　Ｍ　Ｒ：　０．６０−１．００　（
ｍ、　５Ｈ）　；　１．００−１．９５　（ｍ。
５ＨそのうちＩＨはＤ２０）　；　２．２０−２．５０
　（ｍ、　２Ｈ）　：２．７０　（ｄ、　２Ｈ）　；　
５．８０−６．６０　（ｍ、　２Ｈ）　；　６．９０−
７．５５（ｍ、　１５Ｈ） 塩酸塩； 収率−７２％　ｍ、　ｐ、　＝　２１７℃（ユーテＩり
分析（Ｃ２８Ｈ３１Ｎ　、　　ＨＣｊ　）　　Ｃ，Ｈ，
Ｃ１，Ｎ（Ｕ　　；　　Ｒ１−Ｒ５−Ｃ６Ｈ５；　　Ｒ
２−Ｃ２Ｈ５；　ｍ−１；Ｒ，４−Ｃ６Ｈ３−ＣＨ（Ｃ
Ｈ２）ＣＨ）。
本化合物は、調製Ｅ、ＩＫ記載の中間体Ｖおよびトラン
ス−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルクロ
リドから、実施例１の操作法に従って調製される。
ａ）中間体Ｎ　（ｍ　−１；Ｒ４−Ｃ６Ｈ３−Ｃ１（（
ＣＨ２）０（）（…　；　　Ｒ１−Ｒ５＝Ｃ６Ｈ５；　
　Ｒ２−Ｃ２Ｈ５；　　ｍ−１；Ｒ４−ＣＨ（ＣＨ２）
５　　） ａ）分子ふるい上で脱水したＴ　ＨＦ　３４０−および
シクロヘキサンカルボン酸７．７　Ｆ　（６０ミリモ羞 ル）を湿気を防止した反応−に入れる。Ｎ−メチルモル
ホランフ、３ｉ（６，７５’−６６ミリモル）を次に本
溶液に添加する。
５分間撹拌後、本溶液を一２０℃に冷却し、インブチル
クロロホルメート７．８４（８，２５’−６０ミリモル
）およびＢ、１で調製したベンジルアミン１５．０Ｐ　
（６０ミＩＪモル）を２０℃で約３０分かけ添加する。
′に の懸濁液を−２０１で３０分撹拌後、室温で１６時間撹
拌する。約２５０４の濃縮液が得られるまで真空中にお
いて蒸留し濃縮後エーテル３００−を添加し、本混合物
を２　Ｎ　ＨＣＪ溶液、飽和ＮａＨｃｏ３溶液および飽
和ＮａＣ１溶液で連続的に抽出する。
有機相を乾燥し、真空中で蒸発させる。
粗生成物残渣（１２，４Ｆ）をクロマトグラフィによっ
℃精製し、対応する中間体（転）（ｍ−１、Ｒ４−ＣＨ
（ＣＨ２）５　）を得る。
重量−１０，３Ｆ　　収率−４８％　ＴＬＣ：　０．３
０；　Ｓ、ＧＮＭ　Ｒ：　０．７０　（ｔ、　３Ｈ）　
：　１．００−２．３０　（ｍ、　１３Ｈ）；ｂ）上記
のＮ−シクロへキシルカルボジイミドを実施例１０段階
ｂ）に記載のように還元する。
収率−７０％（クロマトグラフィ）　　ＴＬＣ＋０．７
０　；　Ｓ、　Ｈ ５，８０−６，５０（ｍ、　　２Ｈ）　　；　　７．０
０−７．６０　　（ｍ、　　ｌ０Ｈ）（ＩＩ　；　Ｒ１
−Ｒ５−Ｃ６Ｈ５；　Ｒ２−Ｃ２Ｈ５；　ｍ−２；Ｒ４
−ＣＨ（ＣＨ２）２　　） ａ）対応する中間体Ｎ−カルボキサミド（■；ｍ　−（
２）　ｐ　Ｒ４−ＣＨ（ＣＨ２）　２　）は、上記の実
施例４の段階ａ＞に従ってα−シンナミル−α−エチル
−ベンジルアミン（調製Ｅ、１）および２−シクロプロ
パン酢酸から調製する。
収率−７５％（粗）　　ＴＬＣ：０．８０；Ｓ、ＨＮＭ
　Ｒ：　０．００−０．３０　（ｍ、　２Ｈ）　；　０
．４０　１．００　（ｍ。
６Ｈ）　；　２．００　２．４０　（ｍ１４Ｈ）　ｓ　
２．８０　３．１０　（ｍ、２）（）；５．７０−６．
６０　（ｍ、　３Ｈそのうち１疋ＷＤ２０）　；　７．
１０−７．６０　（ｍ、　ｌ０Ｈ） ｂ）上記のＮ−カルボキサミドを実施例１の操作法ｂ）
にしたがって還元する。
収率−８３％　ＴＬＣ：　０．７０　；　Ｓ、　ＨＮ　
Ｍ　Ｒ：　０．００−０．１０　（ｍ、　２Ｈ）　；　
０．２０−０．５０　（ｍ。
Ｚ８０　　（ｍ、　　４Ｈ）　　；　　５．８０−６．
６０　　（ｍ、　　２Ｈ）　　；　　７．１０−７．６
０（ｍ、ｌ０Ｈ） （ＩＩＩ　　：　　Ｒ１−Ｒ５−Ｃ６Ｈ５；　　Ｒ２−
Ｃ２Ｈ５；　Ｒ３−ＣＨ３；　　ｍ−１；　Ｒ４−Ｃ６
Ｈ３−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＨ）アセトニトリル１５０−お
よび実施例３で得た化上 合物ＩＩ　８．５　ｙ−（２２ミＩＪモル）を反応炉に
入れる。
３７％（Ｗ／Ｖ　）ホルムアルデヒド溶液２８、Ｏｓ／
（１０，３６Ｆ−５１８ミｌＪモル）を次に添加し本混
合物を０℃に冷却する。
シアノボロヒドリドナトリウム４．２　Ｐ（６７ミリモ
ル）をこの温度で添加し、本混合物を５分間撹拌後、氷
酢酸４．２記（４，４１Ｐ　−７３ミリモル）を約１０
分間で滴下する。
本混合物を室温で１時間撹拌後酢１１ｉ１．４５’（２
４ミＩＪモル）を同温度で連続的に添加する。これらの
試薬を１時間作用させ、等量を再度添加する。
最後に室温で３時間撹拌後エーテル３００１ｎｌを添加
し、水相を除去後、有機相を１０％ＮａＯＨ溶液１００
ｄ、１００−水２回、飽和水酸化す）　ＩＪウム溶液で
２回連続的に抽出し洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上
で乾燥後溶媒を真空中蒸留によって除去する。
得られた粗生成物（８，０５’　）をクロマトグラフィ
によって精製しく　６．０８　Ｆ）　、最終的に真空中
で蒸留し生成する： 沸点／　０．０８−２２５−２３０℃ 重量−４，５Ｆ　収率−５２％　’ｒＬｃ：　ｏ、ｓｏ
；　Ｓ、ＫＮ　Ｍ　Ｒ’　０．５０　０．９０　（ｍ、
５Ｈ）　；１．００　１．７０　（ｍ。
２Ｈ）　；　１．９０　（ｑ、　２Ｈ）　；　２．２０
−２．６０　（ｍ、　５Ｈ）　；　２．８０（ｄ、　２
Ｈ）　；　６．００−６．６０　（ｍ、　２Ｈ）　；　
６．９０−７．５５　（ｍ。
１５Ｈ） ミン （Ｉ［：　　Ｒ１−Ｒ５−Ｃ６Ｈ５；　　Ｒ２−Ｃ２Ｈ
５；　　Ｒ３−ＣＨ３；　ｍ−１；　　Ｒ４−ＣＨ（Ｃ
Ｈ２）５　　）本化合物は、上記実施例７に記載のよう
にホルムアルデヒドおよびシアノボロヒドリドナトリウ
ムによる還元的メチル化によって、実施例４の生成物か
ら調製される。
収率−８０％（クロマトグラフィ）　　ＴＬＣ：０．６
０　；　Ｓ、　Ｈ ＮＭ　Ｒ：　０．７０　（ｔ、　３Ｈ）　；　１．００
−２．００　（ｍ、　１３Ｈ）；１２０−２’５０　（
ｍ、　２Ｈ）　；　２．７０−３．００　（ｍ、　２Ｈ
）　；　６．００−６．６０　（ｍ、　２Ｈ）　；　７
．１０−７．６０　（ｍ、　ｌ０Ｈ）０．７０　　；　
　Ｓ、Ｈ Ｎ　Ｍ　Ｒ：　　０．００−０．１０ ２Ｈ）；　　０．５０−０．９０　　（ｍ。
２、、ＯＯ（ｍ、　　２Ｈ）　　ｐ　　２．２５２Ｈ）
；　　Ｚ８０　　（ｄ、２Ｈ）；−７，６０（ｍ、ＩＯ
Ｈ） （ｍ、２Ｈ）　　ｐ　　０．２０　　０．５０　　（ｍ
。
４Ｈ）　　；　　１．３０　　（Ｑ、　　２Ｈ）　　；
　　１．７０（ｓ、３Ｈ）　　ｔ　　２．４０　　２．
７０　　（ｍ。
６．００−６．６０　（ｍ、　　２Ｈ）　　；　　７．
１０ミン （Ｌ３：几１−Ｒ，５−Ｃ６Ｈ５；　Ｒ，２−Ｃ２Ｈ５
；　Ｒ３−ＣＨ３；　ｍ−１；　　Ｒ４−（ＣＨ２）２
ＣＨ）α−シンナミル−α−エチル−Ｎ−メｆルーベン
ジルアミン（調製Ｆ、３に記載）　１３．５２　Ｆ（０
，０５１ミン （ＩＩ　　；　　Ｒ１−Ｒ５−Ｃ６Ｈ，５；　Ｒ２−Ｃ
２Ｈ５；　　Ｒ３−ＣＨ３；ｍ−２；　　Ｒ４−ＣＨ（
ＣＨ２）　２　　）本生成物は、実施例６に記載の操作
法に従って、実施例５の化合物から調製される。
収率−７６％（クロマトグラフィ）　　ＴＬＣ：内メチ
レンクロリド２００−に溶解する。シクロプロパンカル
ボニルクロリド５−５　”　（０，０６１モル）を撹拌
しながら室温で添加する。
混合物を室温で２４時間撹拌後、希アンモニア溶液次に
塩酸溶液で連続的に抽出し水で洗浄後ＭｇＳＯ４上で乾
燥する。蒸発後代ＩＶ　（Ｒ３＝ＣＨ３ｓ　ｍ−１，Ｒ
４−ＣＨ（ＣＨ２）２　）の誘導体が橙色の粘性油状物
として得られ、精製せずに次の段階で還元される。
ＴＨＦ／エーテル混合液中水累化アルミニウムタ 溶液を、湿気を防止しチッ素雰囲気下の反応炉内で塩化
アルミニウム６．８０５’　（０，０５１モル）および
水素化リチウムアルミニウム５．８０　Ｆ（０，０１５
モル）から調製する。
上記で得たアミドをＴ　ＨＦ　１００−に溶解後、得ら
れた混合物に添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌
後、エーテル２５０−を添加し希釈する。
１０％（ｗ／ｖ　）　ＮａＯＨ溶液９，２−１次に水１
０．０ｍを注意深く滴下後混合物を１６時間撹拌する。
ろ過しろ液を水浴上で真空下に蒸発させ、残渣を蒸留に
よって精製する。
重量：　１３．５２５’　　沸点１０．０２■１５０−
１９０℃収率−８３％　　Ｔ　Ｌ　Ｃ：　０．７０−０
．７５　；　Ｓ、　ＥＮ　Ｍ　Ｒ’　０．１０　（ｍ、
２Ｈ）　ｔ　Ｏ，３００，６０（ｍ、　２Ｈ）　：０．
６０−１．００　　（ｍ、４Ｈ）：　　１．９０　　（
ｑ、２Ｈ）；　　２．３５　　（ｄ。
２Ｈ）；　　２．４５　　（ｓ、３Ｈ）’　　；　　２
．８０　　（ｄ、２Ｈ）；　　６．００−６．５０（ｍ
、、２Ｈ）：　　７．１０−７．６０　　（ｍ、ｌ０Ｈ
）ヘミマレイン酸塩： マレイン酸１．８６７　（１６ミリモル）のエタノール
溶液を上記生成物４．８８　Ｐ　（１５，３ミ！Ｊモル
）のエーテル溶液に添加する。撹拌しながら冷却中に生
成した沈澱をろ過し去り乾燥させる。
重量：　５．３６５’　　収率−８０％　融点−９９−
１０２℃分析（Ｃ２３Ｈ２９Ｎ、Ｃ４Ｈ４０４）Ｃ，Ｈ
，Ｎ、０（ＩＩＩ　；　　Ｒ，１−Ｒ５−Ｃ６Ｈ５；　
　Ｒ２−Ｃ２Ｈ５；　　Ｒ３−ＣＨ３；　ｍ−１；　Ｒ
４＝（ＣＨ２）２ＣＨ）Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピ
ル−カルボキサミド中間体１８．９ｙ−（収率９７．７
％）が、実施例１０の操作法にしたがい、（ハ）−α−
シンナミル−α−エチル−Ｎ−メチル−ベンジルアミン
（ｉｆｆＩ”、１）１５．４５’　（０，０５８モル）
およびシクロプロパンカルボニルクロリド７．２８　Ｐ
　（０，０７０モル）から得られる。
（：ａ）２５−　＋　９２．６°（Ｃ−５，９４：　Ｍ
ｅＯＨ）実施例１０の技術により生成物を還元すると生
成物が得られ、カラムクロマトグラフィで精製する。
重量：　１４．７　Ｐ　　収率：８１％　ＴＬＣ：　０
．７０−０．８０；　Ｓ、Ｅ分析（Ｃ２３Ｈ１９Ｎ　）
Ｃ，Ｈ，Ｎ Ｎ　Ｍ　Ｒ：　０．１０　（ｍ、　２Ｈ）　：　０．３
０−０．６０　（ｍ、　２Ｈ）　；０．６０−１．００
　（ｍ、　４Ｈ）　；　１．９０　（ｑ、　２Ｈ）　；
　２．３５　（ｄ、２）Ｔ）；′２．．４５　（ｓ、　
３Ｈ）　；　２．８０　（ｄ、　２Ｈ）　；　６．００
−６．５０　（ｍ、２Ｈ）；７．１０−７゜６０　（ｍ
、　ｌ０Ｈ）塩酸塩： 収率−８３％　融点＝１７７℃（酢酸エチル）〔α：］
”−＋　４９．７’　（ｃ　−３；メタノール）分析（
Ｃ２３Ｈ２９Ｎ　、　ＨＣｌ　）　Ｃ，Ｈ，Ｃ見、Ｎ上
記の実施例１１によりＦ、２で調製した中間体から調製
すると、対応するＮ−メチル−Ｎ−シクロプロピルカル
ボキサミドが得られる。
収率−９４，３％ （α、Ｄ−−９１．４＠（Ｃ−５，６％　ＭｅＯＨ）本
生成物を実施例１０の技術により還元すると、カラムク
ロマトグラフィによる精製後に無色粘性油状物の形態で
生成物が得られる。
収率＝７５％　Ｔ　Ｌ　Ｃ７０，７０−０，８０；　Ｓ
、　Ｅ分析（Ｃ２３Ｈ１９Ｎ　）　Ｃ，Ｈ，ＮＮＭＲ：
実施例１０の生成物と同じ。
塩酸塩： 収率７８％　融点−１７７℃（酢酸エチル）〔α）２５
−４９．５”　（Ｃ−３，２；メタノール）分析（Ｃ２
３Ｈ２９Ｎ、　　ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｃ１，Ｎ（１：　　
Ｒ，１−Ｒ５−Ｃ６Ｈ５；　Ｒ２−Ｃ２Ｈ５；　　Ｒ３
−ＣＨ３；　ｍ−１；　　Ｒ４＝（ＣＨ２）２ＣＨ）ミ
ン （ＩＩＩ　　；　　Ｒ１−Ｒ５−Ｃ６Ｈ５；　　Ｒ２−
Ｃ２Ｈ５；　　Ｒ３−ＣＨ３；　　ｍ−１；　　Ｒ４＝
（ＣＨ２）ＣＨ）上記の実施例１０の操作方法によりα
−シンナミル−α−エチル−Ｎ−メチル−ベンジルアミ
ン（中間体Ｆ、３　）　１５．０　ｙ−（０，０５６モ
ル）およびシクロブタ／カルボニルクロリド８．０５　
Ｐ　（０，０６８モル）から調製しカラムクロマトグラ
フィで精製すると、粘稠油状形態で対応するＮ−メチル
−Ｎ−シクロブチル−カルボキサミド１８．０　Ｐ　（
収率９２．５％）が得られる（　ＴＬＣ：　０．２５−
０．３５　；Ｓ、　Ｇ　）。
生成物１６．５　Ｐ　（０，０４７５モル）を実施例１
０に記載の如く還元する。カラムクロマトグラフィによ
る精製で、粘稠油状の生成物が得られる。
重量：ｓ、ｓＰ　収率：　５３．７％ Ｔ　Ｌ　Ｃ：　０．４０−０．６０　；　Ｓ、　ＨＮＭ
　Ｒ：　０．７０　（ｔ、　３Ｈ）　；　１．４０−２
．１０　（ｍ、　９Ｈ）　；２．２５　（ｓ、　３Ｈ）
　；　Ｒ５０（ｓ、　２Ｈ）　：　２．８５　（ｄ、　
２Ｈ）　；６．６０　６．６０　（ｒｎ、２Ｈ）　＋　
７．１０　７−６０　（ｍ、ｌ０Ｈ）（１，３；　　Ｒ
１＝Ｒ５−Ｃ６Ｈ５；　　Ｒ２−Ｒ３−ＣＨ３；ｍ＝１
　；　　Ｒ４＝ＣＨ（ＣＨ２）２　　）実施例１０に記
載のように、Ｆ、４に記載の中間体およびシクロプロパ
ンカルボニルクロリドから本化合物を調製する。
収率＝５６％（クロマトグラフィ）　　ＴＬＣ：０．４
０　；　Ｓ、　Ｃ ＮＭＲ：　０．００−０．１０　（ｍ、　２Ｈ）　：　
０．２０−０．５５　（ｍ。
２Ｈ）　　；　　　０．５５　−　１．００　　　（ｍ
、　　　ＩＨ）　　　；　　　１．３０　　　（ｓ、　
　３Ｈ）　　　；　　　１．５ −２．２５　（ｍ、　２Ｈ）　；　２．４０　（ｓ、　
３Ｈ）　：　２．５０−２．８０　（ｍ。
２Ｈ）　；　５．５０−６．３５　（ｍ、　２Ｈ）　；
　７．１０−７．７０　（ｍ、　ｌ０Ｈ）（ｍｌ　；　
　Ｒ，１−Ｒ５−Ｃ６Ｈ５；　　Ｒ２−（ＣＨ３）２Ｃ
Ｈ；Ｒ３−ＣＨ３；　　ｍ−１；　Ｒ４＝ＣＨ（ＣＨ２
）２　　）実施例１０によりＦ、５に記載の中間体およ
びシクロプロパンカルボニルクロリドから調製した。
収率−７８％（クロマトグラフィ）　　ＴＬＣ：５Ｑ、
３５　；　Ｓ、　Ｃ ＮＭＲ：　０．００−０．１０　（ｍ、　２Ｈ）　；　
０．３０−０．５５’（ｍ２Ｈ）　；　０．６０−０．
９０　（ｍ、　７Ｈ）　；　′２．ＩＯ−２，６０（ｍ
、　６Ｉの；２．９０−３．２０　　（ｍ、２Ｈ）’、
６．３０−６．７０　　（ｍ、２Ｈ）；　　７．１０−
７．７０　　（ｍ、　　１０）（） （ｎ　　：　　Ｒ１−ｐ　　ＣＨ３０Ｃ６Ｈ４：　Ｒ２
ｍＣ２Ｈ５；Ｒ３＝ＣＨ３；　　ｍ−１；　Ｒ４−ＣＨ
（ＣＨ２）２　；　Ｒ５＝３　。
４Ｃ１２−Ｃ６Ｈ３） 実施例１０により中間体Ｆ、６およびシクロプロパンカ
ルボニルクロリドから調製する。
収率−９ｔ％（クロマトグラフィ）　　ＴＬＣ：０．６
０　；　Ｓ、　Ｌ Ｎ　Ｍ　Ｒ’　０．００　０．１０　（ｍ、２Ｈ）　ｐ
　Ｏ，３００，６０（ｍ。
２Ｈ）　：　０．６０−１．００　（ｍ、　４Ｈ）　；
　１．６０−２．００　（ｍ、　２１−Ｄ’。
２．２０　２．５０　（ｍ、５Ｈ）　；２．８０　（ｄ
、２Ｈ）　；　３．８０　（ｓ、３）（）；６．００−
６゜５０　（ｍ、　２Ｈ）　：　６．−７０−７．５０
　（ｍ、　７Ｈ）（Ｉ［；　　Ｒ１−ｐ−（Ｊ−Ｃ６Ｈ
４；　　Ｒ２−Ｃ２Ｈ５；　Ｒ３−ＣＨ３ｔ　ｍ−１；
Ｒ４−ｃ　Ｈ（ＣＨ２）　２’　：　Ｒ５−３，４Ｃ１
２−Ｃ６Ｈ５） 実施例１０により中間体Ｆ、７およびシクロプロパンカ
ルボニルクロリドから調製した。
収率−５７％（クロマトグラフィ）　　ＴＬＣ：０．４
５　；　Ｓ、　Ｋ ＮＭＲ：　０．００−０．１５　（ｍ、　２Ｈ）　：　
０．３０−０．６０　（ｍ。
２８）　；　０．６０−１．００　（ｍ、　４Ｈ）　：
　１．５５−２．０５　（ｍ、　２）Ｄ：２．２０−２
．５０　（ｍ、　５Ｈ）　；　２１３０　（ｄ、　２Ｈ
）　；　５．９０−６．５０（ｍ、　２Ｈ）　；　６．
９０−７．５０　（ｍ、　７Ｈ）ルアミン （ＩＩＩ　　；　　Ｒ１−ｍ−Ｆ３Ｃ−Ｃ６Ｈ４；　　
Ｒ２−Ｃ２Ｈ５；　Ｒ３−ＣＨ３ｐ　−ｍ−１；　　Ｒ
４−ＣＨ（ＣＨ２）　２　：　Ｒ５−３，４ＣＪ−２−
Ｃ６Ｈ３） 実施例１０により中間体Ｆ、８およびシクロプロパンカ
ルボニルクロリドから調製する。
収率−６４％　　融点−６６℃（ヘキサン類）ＴＬＣ：
　　０．７０　　：　　Ｓ、ＫＮＭＲ：　　０．００−
０．１５　　（ｍ、　　２Ｈ）　　；　　０．３０−０
．６０　　（ｍ。
２Ｈ）　：　０．６０−０．９０　（ｍ、　４Ｈ）　；
１．７０−２．１０　（ｍ、　２Ｋ）：２．３５　（ｄ
、２Ｈ）　；　　２．５０　（ｓ、３Ｈ）　ｚ　　２．
８５　（ｄ、２Ｈ）　ｐ５．９０−６．５０　（ｍ、　
　２Ｈ）　；　　７．００−７．９０　（ｍ、　　７Ｈ
）（ｍ　；　Ｒ１−Ｃ６Ｈ５；　Ｒ２−Ｃ２Ｈ５；　　
Ｒ３−ＣＨ３；ｍ−１：　Ｒ４−ＣＨ（ＣＨ２）２ｐ　
　Ｒ５−３，４，５（ＣＨ３０）３−Ｃ６Ｈ２”） 臭化エチルマグネシウム（２２７ミリモル）の３Ｍエー
テル溶液７６．０記を湿気を防止しチッ素雰囲気君 下の反応−に入れる。
調製０．１に記載のアミノニトリルＩＸ　２０．５　Ｐ
（５０，４ミリモル）をＴＨＦ６５−に溶解し、分子ふ
るい上で脱水後２０乃至３０℃の温度で添加する。
本混合物を室温で３時間撹拌し、１０℃を超えないよう
にして、飽和塩化アンモニウム水溶液２６０ｄ中に入れ
る９ 水相を捨て有機相を２Ｎ塩酸溶液で３回抽出するＱ ひとまとめにした塩酸槽を濃水酸化ナトリウム溶液でア
ルカリ性とした後、エーテルで抽出する。
エーテル相をひとまとめにし水で洗浄後Ｎａ２ＳＯ４上
で脱水する。
エーテルを蒸留によって除去後、生成物をクロマトグラ
フィによって精製する。
重量：　１１．０９−　収率−５３％　ＴＬＣ：　０．
４０　；　Ｓ、　ＬＮＭＲ：　０．００−０．１０　（
ｍ、　２Ｈ）　：　０．３０−０．６０　（ｍ。
２Ｈ）　；　０．６０−．０．９０　（ｍ、　４Ｈ）　
；　１．７０−１１０　（ｍ、　２Ｈ）；２．３０　２
．５０　（ｒｎ、５Ｈ）　；　２．８５　（ｄ、２Ｈ）
　；４．８５　（ｓ、９）Ｄ；５．９０　６．５５　（
ｍ、２Ｈ）　；　６．６０　（ｔ、２Ｈ）　ｐ　７．１
０　７．６０（ｍ、　５Ｈ） （ＩＮ　；　　Ｒ１−３，４，５（ＣＨ３０）３−Ｃ６
Ｈ２；　　Ｒ２−Ｃ２Ｈ５；　　Ｒ３−ＣＨ３；　ｍ−
１；　　Ｒ４−ＣＨ（ＣＨ２）２；Ｒ，５−Ｃ６Ｈ３） 本化合物は、臭化エチルマグネシウムをα−アミノ−α
−シンナミル−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチル
−（３，４，５−トリメトキシ）フェニルアセトニトリ
ルと反応させ、上記実施例の操作法にしたがって調製す
る。
収率−４７％　沸点／　０．０２５−１７５℃　ＴＬＣ
：０．３０　；　Ｓ、　Ｃ Ｎ　Ｍ　Ｒ：　０．２０−０．６０　（ｍ、　４Ｈ）　
；　０．９０　（ｍ、　４Ｈ）　；１．９０　（ｑ、　
２Ｈ）　；　Ｚ４０　（ｍ、　２Ｈ）　；　１５０　（
ｓ、　３Ｈ）　；２．８０　（ｄ、　２Ｈ）　；　３．
９０　４．００　（ｍ、　９Ｈ）　；　６．３０−６．
７０（ｍ、　２Ｈ）　；　６．８５　（ｓ、　２Ｈ）　
；　７．２０−７．４０　（ｍ、　５Ｈ）分析（Ｃ２６
Ｈ３５ＮＯ３）　Ｃ，Ｈ，Ｎ、　０上記実施例１から９
の化合物について毒性および薬理試験を実施し、低毒性
を明らかとし、同様にマウスでピクロトキシン誘発けい
れん■官能を明らかとする。
本特性は、本発明による生成物が神経精神状態の治療に
おける向神経薬剤として有用であることを示唆する。
さらに、薬理特性の研究を継続する目的で、ミュー、デ
ルタおよびカッパ受容体に対する結合アフィニティ（親
和性）をインビトロで調べた。またシグマ受容体に対す
る結合活性についても調べた。
本研究の結果、本発明の化合物がシグマ受容体に特に結
合アフィニティを有することが明らかとなったが、この
アフィニティは本化合物類のＲ１とＲ５がフェニルであ
る時顕著である。
本特性は、本発明の化合物の抗精神病作用を示唆するが
、構造は異なるが全て抗精神作用を潜在的に有する化合
物類がシグマ受容体に対する１インビトロ“アフィニテ
ィから成る共通の特性を有することを見い出したプライ
アンＬ、ラージエン）　（Ｂｒ１ａｎ　Ｌ、　Ｌａｒｇ
ｅｎｔ　）ら（Ｅ−１：ｌッピ７７−ジャーナル・オブ
・ファーマフロジー（Ｅｕｒ、　Ｊ。
ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　）　１５５　（１９８８）
、ｐ、　３４５−３４７１によっ℃最近この相互関係が
示唆された。
同様にではあるがラットのインビボで、ベンジルアミン
類（１）は、スコポラミン誘発記憶喪失症状に拮抗し、
システアミン投与による胃十二指腸潰瘍を阻害する。本
活性は、麻酔動物において本生成物が十二指腸のアルカ
リ分泌を光道するという特性に関連する。これらの特性
全ては、実施した研究によって具体化され、本報告書に
述べた結果から本発明の化合物が神経および／または精
神的な無力症および障害の防止および治療、さらに種々
の胃腸管機能不全の治療に有用となる。−本発明の生成
物の特性を明らかとした研究および得られた結果を下記
に報告する。
ａ）本発明の産物の毒性は、実験条件下の動物の５０％
を死亡させる致死量であるＬＤ５０をおよそ測定するこ
とによってマウスで調べる。本研究は、体重約２０Ｆで
試験１日前絶食させた１スイス（５ｗ１ｓｓ　）　’雄
マウス４匹から成る群で実験する。
動物１　ｋＰ当たり、塩基形態の産物１００　、３００
　。
６００および１０００ｍ９の経口投与にそれぞれ対応す
る投与量４種でそれぞれの測定を行う。
本研究から、本発明の産物が１０００　ｍ９７ｋｌより
大きいかまたはそれに匹敵するＬＤ５０に対応する急性
毒性を有することがわかる。例外的な場合、本毒性は約
６００　ｍｇ　／　ｋｇである。
ｂ）本化合物の精神医学特性は、マウスのピクロトキシ
ン誘発けいれんの防止によって求めた。
水洗は、フラール（Ｋｒａｌｌ　）ら”エビレプシア（
Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ　）　　　１９７８　、１９　、　
ｐ−４０９−４２８の旧来の方法により実現される。
動物にピクロトキシンを投与することによって、間代性
伸展症候およびその後の脚部の伸展によって動物が死亡
することによって特徴付けられる痙彎性発作が誘発され
る。
実際には、本研究は体重約２０Ｆの１スイス（５ｗ１ｓ
ｓ　）　’雄マウス１０匹からなる群で行われ、それら
に対し被験産物を水溶液とし腹腔内（ｉ、ｐ、）または
経口（ｐ、ｏ、）投与する。
ビクロトキシン溶液を２４ｍ９／ｋｙで、動物１四ツた
り０．２−の容量で、本産物の腹腔内投与３０分後かま
たは本産物の経口投与６０分後に、腹腔内注射する。こ
のように注入されたこのピクロトキシンの投与量は間代
性痙彎を誘発し、無処置動物を死亡させる。本試験条件
下で強直性伸展相の抑制は処置動物に見られる。
被験物質５０ｍ９／ｋｐの腹腔内投与（ｉ、ｐ−）また
は１００ｍ９７ｋｌの経口投与（ｐ、ｏ、）の作用によ
って、本生の防御が見られた動物のパーセントとしてか
、または、５０係の動物をこの伸展相から防御する被験
化合物の有効量をｍ９／　ｋｙで示した各群に対するＥ
Ｄ５：ｌとしてのいずれかで結果・を示し、結果の有意
性は全般的に下記の方法で示した。
★　　ｐ　＜　ｏ、ｏｓで有意の結果 ★★　ｐ　（０，０１で有意の結果 ★★★ｐ　（０，００１で極めて有意の結果本試験の結
果を本発明の一般式Ｉの産物■とＩについて下記の表１
に示し、本発明の化合物の防御活性を２つの投与経路に
ついて試験し明らかとした。
表１＝ビクロトキシン誘発痙彎の阻害 実施例 腹腔投与（ｉ−ｐ−） 防御係または ＥＩ）５０ 経口投与（ｐ、　Ｏ，） 防御係または Ｄ５０ ２　　　　　　　　　　　　ＮＴ　　　　　　　　　　
　　９０％本本本８　　　　　　　　　　ＮＴ　　　　
　　　　ＥＤ５０−５３．６９　　　　　　９０％＊＊
＊　　　　　　　ＮＴ１０　　　　　　５０％本　　　
　　　　　ＮＴ１３　　　　　　　ＥＤ５０−３１５　
　　　　ＥＤ５０−６４．４１６　　　　　　　　　　
　　　ＮＴ　　　　　　　　　　　　　６０％本本Ｃ）
本化合物類のシグマ受容体に対するアフィニティに関す
る１インビトロ“研究は、ジャーナル・オプ・ファーマ
コロジー・エンド・エクスペリメンタル・セラピユーテ
ィックス（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。
Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　）　２３８　、１９８６　、７
３９−７４８頁にラージエンド（Ｌａｒｇｅｎｔ　）　
Ｂ、　Ｌ、らによって記載の技術により行う。本技術の
原則は、被験物質および本研究に用いたモルモットの大
脳膜シグマ受容体に％微的な放射性リガンド（ト）Ｉ：
３Ｈ］　５ＫＦ１０　、０４７のそれぞれのアフイニテ
イの競合である。
適当な濃度の産物溶液を膜標準試料とインキュベート後
ろ過し溶液中の残留放射能を測定することによって、本
試験を行う。
結果は、被験物質のＩＣ５０計算に適したソフトウェア
を装着したデータ処理システムを用い℃処理する。ＩＣ
５０はこの場合、放射性リガンドと用いた膜シグマ受容
体の結合を５０％阻害できる溶液のナノモル濃度である
。
結果を下記の表２に示し、参考のために、シグマ受容体
に対する親和性の大きな選択的リガンドと見なされてい
るジトリルグアニジン（ＤＴＯ）（ステ７ｚ　ｙ　Ｇ、
ホ／ｌ／　７　Ｔ　７　（５ｔｅｐｈｅｎ　Ｑ、　Ｈｏ
ｌｚｍａｎ）、ジャーナル・オプ・ファーマコロジー・
エンド・エクスペリメンタル・セラビー−テックス（Ｊ
。
Ｐｈａｒｍ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　）　２４８巻、
３号、１９８９．１０５４−１０６２頁））で得た結果
も示した。しかし、その過剰毒性が動物で示唆された本
化合物は薬理試薬としてのみ用いられている。
表２：シグマ受容体に対する本発明の化合物類の結合親
和性 ＤＴＧ　　　　　　　　　　　　１０３これらの結果は
、本発明のベンジルアミン類が大キさが同じオーダのシ
グマ受容体［アフィニティを有することおよび同受容体
上におけろＤＴＧアフィニティの約１０倍となることも
あることを示している。
これらのアフィニティは本ベンジルアミン類（１）の低
毒性とともにＤＴＧと比較し本ベンジルアミン類が優れ
ていることを示す。
シグマ受容体に対する本化合物のアフィニティの特異性
は、本産物のミュー、デルタおよびカッパモルヒネ（ｏ
ｐｉｕｍ　）受容体に対するアクイニティとフェニルサ
イクニジン（ｐｃｐ）受容体に対するアフィニティを比
較研究することによって明らかとなる。ＰＣＰ受容体は
精神薬様効果の伝達物質と関与していると認識されてい
る受容体である（エリツクＪ、シモン（Ｂｒ１ｃ　Ｊ、
　Ｓｉｍｏｎ　）　’オピアートレセプター・パインデ
ィング・イン・ドラッグリサーチ（０ｐｉａｔｅｓ　ｒ
ｅｃｅｐｔｏｒ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｉｎＤｒｕｇ　Ｒｅ
５ｅａｒｃｈ　）　’　１１１３３−１９９頁、　レセ
プターパインデインゲイン　ドラッグ　リサーチ（Ｒｅ
ｃｅｐｔｏｒＢｉｎｄｉｎｇ　ｉｎ　Ｄｒｕｇ　Ｒｅ５
ｅａｒｃｈ　）　ｏバートＡ、オプライエン（Ｒｏｂｅ
ｒｔ　Ａ、　Ｏ’Ｂｒ１ｅｎ　）著−マーセルデッカ−
（Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｃｋｅｒ　）−１９８６より、お
よびプライア７Ｌ、ラージエンド（Ｂｒ１ａｎ　Ｌ、　
Ｌａｒｇｅｎｔ　）らヨーロッピアン・ジャーナル・オ
プ・ファーマフロン−（Ｅｕｒ、　Ｊ、　ｏｆ　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、　）　１５５（１９８８）３４５−３４
７頁）。
前記３個のモルヒネ（ｏｐｉｕｍ　）受容体に対する本
発明の化合物類のアフィニティについ℃の“インビトロ
′研究は、Ｆ、　０−Ｔ　：ｙ　（Ｆ、　Ｒｏｍａｎ　
）らジャーナル・オブ・ファーマス−ティカル・フ７−
マ：ｆｆ　ロン−（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ、　）　１９８Ｌ３９、４０４−４０７頁に記載
の技術で行い、ＰＣＰ受容体に対するアフィニティの研
究は、ビグノンＪ。
（Ｖｉｇｎｏｎ　Ｊ、　）ら１プレインリサーチ（Ｂｒ
ａｉｎＲｅｓ、　）　’　１９８３　；　２８０　、１
９４−７頁および１９８６　；３７８　、１３３−４１
頁に記載の技術で行う。
表３に示した調べた各受容体に対する結果はＩＣ５０で
示し、検討下の受容体に対する特異的放射性リガンドの
結合を５０％阻害可能な溶解産物の濃度をナノモル濃度
で示しである。
表３二本発明の産物のシグマ受容体に対する親和性とミ
ニ−、デルタ、カッパおよびＰＣＰ受容体に対するアフ
ィニティの比較 実施例　受容体（ｒｅｃ、）　　　ｒｐｃ、　　　　　
ｒｅｃ、　　　　　ｒｅｃ。
ＤＴＧ　　　　　３９７０　　　３３２００　　　６４
９０　　１０３Ｎ、Ｔ、未試験 シグマアフイニテイの特異性が本発明の好ましい化合物
において明らかである。
ここでシグマアフィニテイのＩＣ５０を１とし、他の受
容体に対するＩＣ５０の相対的値を実施例７゜８．９．
１０および１２の化合物について計算する。実施例１２
の化合物のシグマアフイニテイは最大である。これらの
値を参考化合物として用いたＤＴＧで得られた値と比較
する。
被験化合物　　　ミュー　　　デルタ　　力・ツバ　　
シグマ実施例　　　　ｒｅｃ、　　　　　ｒｅｃ、　　
　　ｒｅｃ、　　　　ｒｅｃ。
１２’　　　　　　１４３　　　　１７１２　　　１２
５　　　１ＤＴＧ　　　　　　　３８　　　　　３２２
　　　　６３　　　１この表示方法によって、記載の操
作条件下において本発明の好ましい化合物類がシグマ受
容体だ対し、調べた他愛容体で測定されたアフィニティ
の約１００倍のアフィニティを有し、数例では１０００
倍を超えることが明らかとなった。
本発明の産物に比し、シグマ受容体に対する選択性を有
する既述の参考化合物ジ）　ＩＪルグアニジン（ＤＴＧ
）は時には本発明の好ましい産物で何れの受容体に対し
て計算された値にも近接した値を示すこともあるが、通
常はこの値より小さい値を示す。
本研究のこの特定表示によって、本発明の産物のシグマ
受容体に対する顕著な選択性が例示される。
ｄ）スコポラミンで動物に惹起された記憶喪失に拮抗す
るベンジルアミン類（Ｉ）の能力は、レネグレ（Ｌｅｎ
５ｇｒｅ　）らによって記載の方法にしたがいマウスで
行った受動的回避試験によって示される。
本試験は、概略すると、２コンパートメントの箱のうち
小さいコンパートメントを照明し大きいコンパートメン
トを暗くし、本装置の床に低電流が流れるようにするシ
ステムを付けた箱を用いることから成る。
動物を照明したコンパートメントに入れ、動物が暗いコ
ンパートメントに動くと、元の照明コンパートメントに
戻るまで動物は床から電流（０，３５ｍＡ　）を受ける
。
２４時間後、この操作を繰り返す。マウスを装置に入れ
ると暗いコンパートメントに入るのを回避する。このコ
ンパートメントへ移行するまでに経過した時間を記録す
る。本実験条件下では、動物を本装置に最初に入れる３
０分前に１ｍ９／ｋｙのスコポラミンを腹腔投与し、ス
コポラミンの記憶喪失効果に拮抗する被験化合物の有効
性を評価することができる。
スコポラミンのみの投与を受けたコントロールマウスで
は、２４時間後（の実験で）移行に要した時間は無処置
動物群で見られた時間よりも顕著に短かかった。スコポ
ラミンおよび被験産物双方の投与を受けた動物では、本
活性化合物類の抗記憶喪失作用によりこの時間が著明に
長（なる。
不法による本発明産物の研究は、１８匹から成る群につ
いて行われ、産物はスフボラミン腹腔内投与（ｉ、ｐ、
）　３０分前に０．２５〜／　ｋｙの量で第１日に経口
投与される。
結果を表４に示し、スコポラミン誘発記憶喪失に及ぼす
拮抗効果のパーセントとして表わした。
拮抗作用は、暗いコンパートメントへの入域という観点
から２４時間後の第２回試験で動物が示した待ち時間（
Ｉａｔｅｎｃｙ　ｏｅｒｉｏｄ　）をもとに測定する。
表４＝スフポラミン誘発マウスの記憶喪失に及ぼピラセ
タム　　　　　　　　１０９ （２０４８ｍ９７に？＞ これらの結果は、本発明産物、特に実施例９゜ｌＯおよ
び１２の化合物の低用量における活性を結論する。
本試験では、試験が適切に進行していることの証拠を提
供する標準参考物質は、ピラセタムである−　２，０４
８　ｍ９　／　ｋｇの経口投与（ｐ、ｏ−）量は実質的
な薬理学的投与量であり、薬品とし℃の目的には適用で
きないが、水量によって約１００％の記憶喪失拮抗作用
が生ずる。
ｅ）本発明化合物類の消化管に及ぼす活性は、システア
ミン投与で誘発された胃十二指腸潰瘍のラットにおける
阻害能によって明らかとなった。
本活性は、麻酔動物の十二指腸におけるアルカリ分泌元
通を誘発する本産物の能力に関連して定義される。
一システアミンでラットに誘発された胃十二指腸潰瘍の
阻害活性はロバ−）　（Ｒｏｂｅｒｔ　）らが１グイジ
エクシ−ａ　７　（Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ　）“１９７４
　、１１　、１９９−２１１頁の記載の技術により明ら
かとなった。
本試験では、ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ　）雌ラット（
平均イ（重２００５’　）　６匹からなる群に４００ｍ
９／ｋＰのシステアミン塩酸塩を皮下投与する。被験物
質を前記４瘍発生性薬剤の投与１時間または３０分前圧
経１コまたは皮下投与する。
ｌＯｈ間後ラットの（頚椎）伸張により層殺し、胃およ
び十二指腸を除去後、生理（食塩水）溶液で洗浄、カー
ド上にのせる。幽門洞−十二指腸域の潰瘍の有無を調べ
、この面積を闘２で示し、病巣部の主垂直軸２軸を拡大
し℃調べる。結果の統計解析は、賦形剤のみの投与を受
けたコントロール群に比較して潰瘍部面積についてスチ
ューデント（５ｔｕｄｅｎｔ　）検定を用いて行った。
表５に示した結果は、システアミン誘発潰瘍の５０％を
狙害する有効量ＥＤ５０をｍ９／　ｋｔ産物で示し潰瘍
スコアのＥＤ５０として示したものである。
表５ニジステアミン誘発胃十二指腸潰瘍阻害活性実験例
　　　　　　■／ｋｙ ７　　　　　　１０．５ ９　　　　　　２６．２ １０　　　　　　　５．０ １２　　　　　　１２．２ 一ラットにおける十二指腸のアルカリ分泌に及ぼす本産
物の活性を７レムストロム（ＦＬＥＭＳＴＲＯＭ　）ら
がガストロエンテｏｏジー（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏ
ｌｏｇｙ）、１９８３　、８４　、７８７−７９４頁に
記載の技術により調べる。
本試験は１ブルナー（Ｂｒｕｎｎｅｒ　）腺を全（含ま
ず幽門から２にｍの部位にある長さ１２鴫の十二指腸部
のアルカリ分泌をインサイチーで３時間にわたり１０分
おきに測定することから成る。
本研究は、約３５０１の前麻酔雄ラットで行い、選択し
た十二指腸部を前記著者が記載の技術によ潅流液を３７
℃に保持する。
管腔内アルカリ分泌の変動は、インサイチュ−で０．０
４Ｎ塩酸溶液を添加することによって一定のｐＨ７，４
を保持する自動システムを用い、１０分毎にｐＨ測定を
行うことによって測定する。実験開始５０分後に、被験
物質を１ｍ１ｚ／ｋｙの量で静注または動注し、インサ
イチュ−でアルカリ分泌が亢進したことを示す導入塩酸
の量を実験開始から３時間、すなわち被験産物の注入後
１３０分にわたり１０分おきに測定する。
それぞれの産物について下記を測定する。
ａ）水産物投与前５０分間に観察した同動物の基準分泌
を考慮に入れ、本則の作用による最大分泌増加をｍ１ｃ
ｒｏ　−ｅｑ／ｃｒｎ／ｈで示す。
ｂ）コントロール動物と比較し、処置動物のアルカリ流
速のＡＵＣ（曲線下面積）の増加を実験（開始）１〜２
時間調べる。
これらの増加は、アルカリ分泌促進作用を意味する。
本発明の産物類（１）を１ｍｙ／ｋｔ静注投与した場合
の結果を表６に示す〇 ９　　　　　　　　　　１　Ｑ、　０　　　　　　　　
　　９７．６１０　　　　　　　　　　　７．５　　　
　　　　　　　６６．２ラツトの胃十二指腸レベルで行
われたこれらの試験は、本発明の産物がシステアミン誘
発潰瘍のような潰瘍に阻害活性を確かに有することを示
唆するものである。この■害活性と本発明産物の十二指
腸アルカリ分泌を元通させる特性との関連が確認された
。
こうした薬理特性は本発明化合物の低毒性とともに、例
えばうつ状態、記憶および／または行動障害、精神分裂
病、アルツハイマー病、パーキンソン病および老人性痴
呆症のような全般的神経および／または精神疾患（ｏｒ
ｄｅｒ　）状態の防止および治療処置用の医薬品の形態
でそれらが有用であることを示唆するものである。
ベンジルアミン類（１）は、例えば、ぜん動および運動
障害、胃食道および胃十二指腸逆流現象、および胃・胃
十二指腸潰瘍のような全般的胃腸管機能障害の治療に同
様に適切である。
用いられる単位投与量は、治療すべき状態の性質および
重篤度に応じ、１から５００ｍ９０間にあり、さらに特
定すれば５から２００ｍ９産物の間にある。
−日治療投与量を数回の投与に分けることもでき、１日
当たり５から２０００ｍ９産物の間である。１日当たり
５０乃至５００ｍ９の一日投与量を２乃至４回に分は投
与するのが一般に充分である。
本発明の産物は治療条件に適切な性質の医薬品の形態で
治療患者に投与されろ。医薬品剤形は錠剤、コーティン
グ錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、ゲル剤また
は坐剤で症例によるが、これらは限定的な実施例ではな
い。薬品形態は、塩基またはそれらの塩の形状で本産物
から本工業における常法にしたがい調製される。
固体性質の医薬品形態では、最終製剤総量の５乃至９０
％を活性主薬が一般に占め、したがっ℃賦形薬（ｍｅｄ
ｉｃａｍｅｎｔ　）は９５乃至１０％を占めることにな
る。上記と同様に考えられる液剤剤形については、活性
主薬の量は最終剤形重量の０．１乃至１０％であり、し
たがって賦形薬は水剤形の９９．９乃至９０係を占める
ことができる。
等優性の注射用溶液、経口投与用のタブレット及びゲル
の処方及び調剤についての例を以下に示す。
等張注入可能溶液 一処方 実施例１０の活性物質（塩酸塩）　　　１０ｍ９塩化ナ
トリウム　　　　　　　　　　　　９　ｍ９適量の精製
水をす曖で金ｉ　　　　　件１．０−−調剤 等張溶液を適量のアンプルに分は密封後、それ自体公知
の熱手段によって滅菌するか、または、本溶液をろ過に
よって滅菌後アンプルに分は密封するが、この場合全操
作を滅菌雰囲気下に行う。
後者の場合、１％ベンジルアルコールを静菌剤とし工既
述の処方に添加するのが好ましい。すなわち溶液１−当
たり本アルコール１０ｍ９とする。
錠剤 一処方 実施例９の活性物質（ヘミマレイン酸塩）　　１０．０
乃至５０．０ｍｑポリビニルピロリドン　　　　　　　
　　２０．０ｍ９カルボキシメチル・スターチ　　　　
　８．０ｍ９ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　
２．０１１＋９シリカコロイド　　　　　　　　　　　
　０．４ｍｇ適量のラクトース言加之−ｔ　＋−ｌ　　
　　−＋２ｏｏ、ｏｍｑ−処方 活性主薬をラクトースと混合し、この混合物を液状のポ
リビニルピロリドンで顆粒化する。この顆粒を乾燥後、
ｌｆｌメツシュのふるいにかける。
カルボキシメチル・スターチをシリカコロイドと混合後
、この混合物を前記顆粒に添加する。この成分類を次に
ステアリン酸マグネシウムと充分に混合後、この混合物
を１錠当たり２００．０　ｍ９の錠剤に圧縮する。
ゲル剤 一処方 実施例９の活性物質（ヘミマレイン酸）　　０２０乃至
０．６０５’ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　
　２．００　ｙサッカリン酸ナトリウム　　　　　　　
藷０１Ｐ７０係（ｗ／ｖ）ソルビトールシロップ　　　
　　　２５．００！ｉ’天然のイチゴ香料　　　　　　
　　　　０．５１−保存料　　　　　　　　　　　　　
　　０．ＩＯＰ適量の精製水哀す０２℃−ｉ４　　　　
　１００．０　Ｆ−調剤 保存料およびサッカリン酸ナトリウムを水に溶解後、ヒ
ドロキシメチルセルロース分散剤を撹拌しながら添加す
る。ゲルが得られるまで撹拌を続け、この中にソルビト
ールシロップおよび最後に香料を絶えず撹拌しながら添
加する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 I の二置換Ｎ−シクロアルキルアルキルベンジ
    ルアミン類： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 −Ｒ１は、フエニルで、ハロゲン原子、低級ハロアルキ
    ル基または低級アルコキシ基によって所望により一、二
    、または三置換されてもよい、 −Ｒ２は、低級アルキルであり、 −Ｒ３は、水素または低級アルキルであり、−Ｒ４は、
    シクロアルキル−ＣＨ（ＣＨ＿２）＿ｎ（ｎは２乃至５
    の整数）で、Ｒ４の炭素原子は低級アルキルまたはフェ
    ニルである基Ｒｘを備えてもよく、 −Ｒ５はフエニルで、ハロゲン原子または低級アルコキ
    シ基によって所望により一、二、または三置換されても
    よい、 −ｍは１または２である〕、 その酸添加塩およびそれらの光学活性体。 ２、Ｒ１がフェニルである請求項１に記載のＮ−シクロ
    アルキルアルキルベンジルアミン類。 ３、Ｒ５がフェニルである請求項１に記載のＮ−シクロ
    アルキルアルキルベンジルアミン類。 ４、Ｒ２がエチルであるＮ−シクロアルキルアルキルベ
    ンジルアミン類。 ５、Ｒ３が水素またはメチルである請求項１に記載のＮ
    −シクロアルキルアルキルベンジルアミン類。 ６、Ｒｘがメチルまたはフェニル基であるＮ−シクロア
    ルキルアルキルベンジルアミン類。 ７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、 −Ｒ１は、フエニルで、ハロゲン原子、低級ハロアルキ
    ル基または低級アルコキシ基によって所望により一、二
    、または三置換されてもよい、 −Ｒ２は、低級アルキルであり、 −Ｒ３は、水素または低級アルキルであり、−Ｒ４は、
    シクロアルキル−ＣＨ（ＣＨ＿２）＿ｎ（ｎは２乃至５
    の整数）で、Ｒ４の炭素原子は低級アルキルまたはフェ
    ニルである基Ｒｘを備えてもよく、 −Ｒ５は、フエニルで、ハロゲン原子または低級アルコ
    キシ基によって所望により一、二、または三置換されて
    もよい　、 −ｍは１または２である〕 のＮ−シクロアルキルアルキルベンジルアミン、その酸
    添加塩またはそれらの光学活性体と製剤的に許容できる
    担体との混合物から成る特に向神経性で精神病の治療に
    用いられる医薬製剤。 ８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 −Ｒ１はフエニルで、ハロゲン原子、低級ハロアルキル
    基または低級アルコキシ基によって所望により一、二、
    または三置換されてもよい、 −Ｒ２は、低級アルキルであり、 −Ｒ３は、水素または低級アルキルであり、−Ｒ４は、
    シクロアルキル−ａＣＨ（ＣＨ＿２）＿ｎ（ｎは２乃至
    ５の整数）で、Ｒ４の炭素原子は低級アルキルまたはフ
    ェニルである基Ｒｘを備えてもよく、 −Ｒ５は、フエニルで、ハロゲン原子または低級アルコ
    キシ基によって所望により一、二、または三置換されて
    もよい、 −ｍは１または２である〕 のＮ−シクロアルキルアルキルベンジルアミン、その酸
    添加塩またはその光学活性体と製剤学上投与できる担体
    との混合物から成る胃腸の主訴治療用医薬製剤。 ９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼VI ▲数式、化学式、表等があります▼VII ▲数式、化学式、表等があります▼IX 〔式中、 −Ｒ１は、フエニルで、ハロゲン原子、低級ハロアルキ
    ル基または低級アルコキシ基によって所望により一、二
    、または三置換されてもよい、 −Ｒ２は、低級アルキルであり、 −Ｒ３は、水素または低級アルキルであり、−Ｒ４は、
    シクロアルキル−ＣＨ（ＣＨ＿２）＿ｎ（ｎは２乃至５
    の整数）で、Ｒ４の炭素原子は低級アルキルまたはフェ
    ニルである基Ｒｘを備えてもよく、 −Ｒ５は、フエニルで、ハロゲン原子または低級アルコ
    キシ基によって所望により一、二、または三置換されて
    もよい、 −ｍは１または２である〕 の中間化合物、それらの酸添加塩およびそれらの光学活
    性体で、但しＲ３は水素でない化合物類。
JP1221861A 1988-09-01 1989-08-30 α，α―二置換Ｎ―シクロアルキルアルキルベンジルアミン類、その調製工程、医薬品としての用途および合成中間体 Expired - Fee Related JP2525251B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8811450A FR2636625B1 (fr) 1988-09-01 1988-09-01 Benzylamines disubstituees, leur procede de preparation, leur utilisation comme medicament et leurs intermediaires de synthese
FR8811450 1988-09-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH032146A true JPH032146A (ja) 1991-01-08
JP2525251B2 JP2525251B2 (ja) 1996-08-14

Family

ID=9369645

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1221861A Expired - Fee Related JP2525251B2 (ja) 1988-09-01 1989-08-30 α，α―二置換Ｎ―シクロアルキルアルキルベンジルアミン類、その調製工程、医薬品としての用途および合成中間体
JP1223352A Pending JPH02115148A (ja) 1988-09-01 1989-08-31 二置換ベンジルアミン類、それらの製造工程、医薬品としてのそれらの用途およびそれらの合成用試薬

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1223352A Pending JPH02115148A (ja) 1988-09-01 1989-08-31 二置換ベンジルアミン類、それらの製造工程、医薬品としてのそれらの用途およびそれらの合成用試薬

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5034419A (ja)
EP (2) EP0361990B1 (ja)
JP (2) JP2525251B2 (ja)
KR (2) KR900004658A (ja)
AT (2) ATE85974T1 (ja)
AU (1) AU617518B2 (ja)
BR (1) BR1100991A (ja)
CA (2) CA1338940C (ja)
DE (2) DE68905015T2 (ja)
DK (2) DK173576B1 (ja)
ES (2) ES2054059T3 (ja)
FI (2) FI96766C (ja)
FR (1) FR2636625B1 (ja)
GR (2) GR3007143T3 (ja)
IE (2) IE63104B1 (ja)
IS (2) IS3498A7 (ja)
NO (2) NO171059C (ja)
NZ (2) NZ230210A (ja)
PT (2) PT91575B (ja)
ZA (2) ZA895915B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4948710A (en) * 1984-06-26 1990-08-14 Fuji Photo Film Co., Ltd. Method of processing silver halide color photographic light-sensitive materials

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2713639B1 (fr) * 1993-12-09 1996-08-30 Irj Nouveaux dérivés de 2-arylalkényl-azacycloalkanes ligands aux récepteurs sigma, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
US6172091B1 (en) 1998-10-14 2001-01-09 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 1,2-Disubstituted cyclopropanes
AU2180400A (en) * 1999-01-13 2000-08-01 Eli Lilly And Company A pharmaceutical combination for the treatment of depression
EP1078630A1 (en) * 1999-08-27 2001-02-28 Warner-Lambert Company Use of sigma receptor agonists for the treatment of depression
EP1138327A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Warner-Lambert Company Use of 2-(arylalkenyl)azacycloalkanes derivatives for treating stress-related gastrointestinal disorders
US6436938B1 (en) * 2001-01-22 2002-08-20 Pfizer Inc. Combination treatment for depression
WO2007047978A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
EP2314289A1 (en) 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
CA2651813A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
EP2291181B9 (en) 2008-04-18 2013-09-11 University College Dublin National University Of Ireland, Dublin Captodiamine for the treatment of depression symptoms
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP3324956B1 (en) 2015-07-22 2024-11-20 Anavex Life Sciences Corp. Enantiomers of tetrahydro-n,n-dimethyl-2,2-diphenyl-3-furanmethanamine (anavex2-73) and use thereof in the treatment of alzheimer's disease and other disorders modulated by the sigma 1 receptor
CN109069414B (zh) * 2016-02-11 2022-01-14 西格马瑟拉公司 用于治疗神经退行性疾病的伊格美新
CN107473982B (zh) * 2016-06-08 2020-01-14 四川大学 端位取代高烯丙基胺衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS584748A (ja) * 1981-06-30 1983-01-11 Takasago Corp エナミンまたはイミンの製造方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4948710A (en) * 1984-06-26 1990-08-14 Fuji Photo Film Co., Ltd. Method of processing silver halide color photographic light-sensitive materials

Also Published As

Publication number Publication date
DK428989A (da) 1990-03-02
IE892795L (en) 1990-03-01
GR3007322T3 (ja) 1993-07-30
PT91574A (pt) 1990-03-30
FI96766C (fi) 1996-08-26
ES2054062T3 (es) 1994-08-01
AU4090089A (en) 1990-05-10
KR0152069B1 (ko) 1998-10-15
DK429089A (da) 1990-03-02
NO171059B (no) 1992-10-12
EP0362001B1 (fr) 1993-03-10
FI894061A (fi) 1990-03-02
NO893480D0 (no) 1989-08-30
ATE85974T1 (de) 1993-03-15
NO893481D0 (no) 1989-08-30
IE892794L (en) 1990-03-01
EP0361990A1 (fr) 1990-04-04
DE68905283D1 (de) 1993-04-15
AU617518B2 (en) 1991-11-28
US5089639A (en) 1992-02-18
IE63104B1 (en) 1995-03-22
NO171060C (no) 1993-01-20
AU619888B2 (en) 1992-02-06
PT91575B (pt) 1995-05-31
DK173576B1 (da) 2001-03-19
CA1318682C (en) 1993-06-01
EP0362001A1 (fr) 1990-04-04
IS3504A7 (is) 1990-03-02
NZ230490A (en) 1991-04-26
EP0361990B1 (fr) 1993-02-24
KR900004658A (ko) 1990-04-12
ES2054059T3 (es) 1994-08-01
PT91574B (pt) 1995-07-06
FI894134A0 (fi) 1989-09-01
FR2636625A1 (fr) 1990-03-23
AU4089989A (en) 1990-03-08
CA1338940C (en) 1997-02-25
KR900004659A (ko) 1990-04-12
FR2636625B1 (fr) 1990-11-09
PT91575A (pt) 1990-03-30
ATE86602T1 (de) 1993-03-15
DE68905015D1 (de) 1993-04-01
NO893480L (no) 1990-03-02
BR1100991A (pt) 1999-10-13
ZA896645B (en) 1991-04-24
FI894061A0 (fi) 1989-08-30
JP2525251B2 (ja) 1996-08-14
GR3007143T3 (ja) 1993-07-30
ZA895915B (en) 1991-04-24
NO171060B (no) 1992-10-12
NO171059C (no) 1993-01-20
NO893481L (no) 1990-03-02
FI894134A (fi) 1990-03-02
DE68905283T2 (de) 1993-10-14
NZ230210A (en) 1991-05-28
FI96766B (fi) 1996-05-15
JPH02115148A (ja) 1990-04-27
IS3498A7 (is) 1990-03-02
IE62861B1 (en) 1995-03-08
DE68905015T2 (de) 1993-09-09
US5034419A (en) 1991-07-23
DK429089D0 (da) 1989-08-30
DK428989D0 (da) 1989-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH032146A (ja) α，α―二置換Ｎ―シクロアルキルアルキルベンジルアミン類、その調製工程、医薬品としての用途および合成中間体
US5705640A (en) O-carbamoyl-(d)-phenylalaninol compounds, their pharmaceutically useful salts and process for preparing the same
US5955499A (en) Phenylalkylaminoalcohol carbamates and process for preparing the same
KR960015003B1 (ko) N-(피리디닐)-1h-인돌-i-아민, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
EP0275696B1 (en) Piperidine derivatives
EP0734379B1 (fr) Derives de 2-arylalkenyl-azacycloalkanes ligands aux recepteurs sigma, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
DE69315085T2 (de) 1,4-disubstituierte piperazine zur behandlung von asthma und entzündungen der atemwege
EP0185814A2 (en) Phenylserine derivatives and processes for their preparation
EP0552386A1 (en) 2-Amino-3 or 6-methoxycyclohexyl amide derivatives
CA2058502A1 (en) 2-amino-mono-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
EP0657455A1 (en) Epi-epibatidine derivatives, a process and intermediates for preparing them and epi-epibatidine and medicaments containing the epi-epibatidine derivatives and/or epi-epibatidine and the use of them
US3972994A (en) Disubstituted azabicycloalkanes
DE69400702T2 (de) N-acylpyrrolidine und arzneimittel zur behandlung oder prophylaxe von mit ckk und gastrin in zusammenhang stehenden krankheiten
JPH08283220A (ja) Ｎ−アリールアルキルフェニルアセトアミド化合物
US5317026A (en) Acetamide derivative and application thereof
JPS6252740B2 (ja)
JPS6039069B2 (ja) アミン誘導体
EP0663395B1 (de) 3-(Phenylalkylaminoalkyloxy)-5-phenylpyrazol-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als herzfrequenzsenkendes Mittel
US4438133A (en) Therapeutically effective derivatives of cystine
JP2899429B2 (ja) Ｎ−シクロアルキルアルキルアミン、その製造法、薬物としてのその使用、ならびにその合成中間体
DE69703256T2 (de) Hydroxamsäuren als Kappa-Opiat-Rezeptoragonisten
ITMI940349A1 (it) Diesteri dell'acido carbonico ad attivita' antivirale ed antinfiammatoria
DE69705316T2 (de) Phenoxyethylaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung als arzneimittel und deren pharmazeutische zusammensetzungen
US4066662A (en) N-substituted-2-aminomethyl-3-azabicyclo(3,3,0)octane compounds
US4154851A (en) Benzylamino alkanoic acid derivatives, using compositions containing the same, and methods for utilizing said derivatives and compositions

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees