JPH03173813A - リポソームの製法 - Google Patents
リポソームの製法Info
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- JPH03173813A JPH03173813A JP1310606A JP31060689A JPH03173813A JP H03173813 A JPH03173813 A JP H03173813A JP 1310606 A JP1310606 A JP 1310606A JP 31060689 A JP31060689 A JP 31060689A JP H03173813 A JPH03173813 A JP H03173813A
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- JP
- Japan
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- liposome
- physiologically active
- active substance
- aqueous solution
- hemoglobin
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- Pending
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1277—Preparation processes; Proliposomes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は内部に包有された生理活性物質の変性を抑制し
、しかも外径の小さいリポソームの製法に関するもので
ある。
、しかも外径の小さいリポソームの製法に関するもので
ある。
本発明のリポソームは内部水溶液に種々の生理活性物質
あるいは薬物を含有することができるので各種の医療分
野において用いられ、かつ外径が小さいので、特に人工
赤血球として好適に使用される。
あるいは薬物を含有することができるので各種の医療分
野において用いられ、かつ外径が小さいので、特に人工
赤血球として好適に使用される。
［従来の技術］
生理活性物質や薬物の水溶液をリポソームによりマイク
ロカプセル化してドラッグデリバリ−システムなどに応
用する試みは多く行なわれている。
ロカプセル化してドラッグデリバリ−システムなどに応
用する試みは多く行なわれている。
リポソームの一般的な製造方法としては薄膜法。
逆用法、透析法などが知られている。これらの方法は濃
度および粘度の低い水溶液をリポソーム化することはで
きるが人工赤血球の：Ａ製の際に要求されるような濃度
および粘度の高い水溶液をリポソーム化することは困難
である。
度および粘度の低い水溶液をリポソーム化することはで
きるが人工赤血球の：Ａ製の際に要求されるような濃度
および粘度の高い水溶液をリポソーム化することは困難
である。
本発明者等は先にフレンチプレス・バール細胞破砕機な
どとして知られる高圧吐出型乳化機を用いて高濃度・高
粘度の水溶液をリポソーム化する方法を開発した（特開
昭８３−８６１１７）。しかしこの方法においても高圧
吐出処理前におけるリポソーム膜形成脂質の水溶液への
懸濁が不十分であるとカプセル化効率がよくないという
問題があった。
どとして知られる高圧吐出型乳化機を用いて高濃度・高
粘度の水溶液をリポソーム化する方法を開発した（特開
昭８３−８６１１７）。しかしこの方法においても高圧
吐出処理前におけるリポソーム膜形成脂質の水溶液への
懸濁が不十分であるとカプセル化効率がよくないという
問題があった。
この問題を解決するため本発明者らはリポソーム膜形成
脂質と生理活性物質を含有する水溶液との混合物を平均
粒子径が１８０ｎｍ〜３００ｎｍとなるまで懸濁させた
後高圧吐出処理する方法を開発した（特願昭８３−２３
８８８８）。
脂質と生理活性物質を含有する水溶液との混合物を平均
粒子径が１８０ｎｍ〜３００ｎｍとなるまで懸濁させた
後高圧吐出処理する方法を開発した（特願昭８３−２３
８８８８）。
しかしながらこの方法では、懸濁処理および高圧吐出処
理の２つの高い機械的エネルギーをかける工程を含むた
め生理活性物質の変性が懸念されるとともに操作も煩雑
であり、ヘモグロビン等の生理活性物質の回収率などが
満足のいくものではなかった。
理の２つの高い機械的エネルギーをかける工程を含むた
め生理活性物質の変性が懸念されるとともに操作も煩雑
であり、ヘモグロビン等の生理活性物質の回収率などが
満足のいくものではなかった。
［発明が解決しようとする問題点コ
天然赤血球中のヘモグロビン濃度は３３％前後であり、
人工赤血球においても酵素運搬の効率の点からリポソー
ム内のヘモグロビン水溶液の濃度は少なくとも３０％以
上は必要である。そこで高濃度・高粘度のヘモグロビン
水溶液をリポソーム化する技術が要求される。また人工
赤血球は血液循環系内へ直接投与されるので生体への影
響を考慮してリポソーム膜形成脂質の量はできるだけ少
ないのが望ましい。即ち、ヘモグロビンに対するリポソ
ーム膜形成脂質の比はできるだけ小さいのが望ましい。
人工赤血球においても酵素運搬の効率の点からリポソー
ム内のヘモグロビン水溶液の濃度は少なくとも３０％以
上は必要である。そこで高濃度・高粘度のヘモグロビン
水溶液をリポソーム化する技術が要求される。また人工
赤血球は血液循環系内へ直接投与されるので生体への影
響を考慮してリポソーム膜形成脂質の量はできるだけ少
ないのが望ましい。即ち、ヘモグロビンに対するリポソ
ーム膜形成脂質の比はできるだけ小さいのが望ましい。
さらに、血管の閉塞を防止するため、リポソームの粒径
も一定以下の大きさであることが必要とされる。また、
ヘモグロビンの変性を抑制するために、高圧吐出処理等
の高い機械的エネルギーを必要としないリポソームの製
法が望まれる。
も一定以下の大きさであることが必要とされる。また、
ヘモグロビンの変性を抑制するために、高圧吐出処理等
の高い機械的エネルギーを必要としないリポソームの製
法が望まれる。
本発明はかかる要望を満たしたリポソームの製造方法を
提供することを目的とするものである。
提供することを目的とするものである。
［問題点を解決するための手段］
上記の目的を達成するため、本発明は次の構成を有する
。
。
１）リポソーム膜形成脂質を凍結乾燥し、均一な混合粉
末としたものに、水を加えて５０℃〜８０℃で水和させ
、該水和物に生理活性物質の水溶液を加え、得られた混
合物を５℃〜１０℃で高速撹拌機を用いて混合物中の懸
濁粒子の平均粒子径が１８０ｎｍ〜３００ｎｍとなるま
で撹拌することを特徴とするリポソームの製法。
末としたものに、水を加えて５０℃〜８０℃で水和させ
、該水和物に生理活性物質の水溶液を加え、得られた混
合物を５℃〜１０℃で高速撹拌機を用いて混合物中の懸
濁粒子の平均粒子径が１８０ｎｍ〜３００ｎｍとなるま
で撹拌することを特徴とするリポソームの製法。
２）生理活性物質の水溶液の粘度が１０〜３０００ｃＰ
（４℃）であることを特徴とする１項に記載のリポソー
ムの製法。
（４℃）であることを特徴とする１項に記載のリポソー
ムの製法。
３）生理活性物質がヘモグロビンであることを特徴とす
る１項または２項のいずれかの項に記載のリポソームの
製法。
る１項または２項のいずれかの項に記載のリポソームの
製法。
本発明におけるリポソーム膜形成脂質には特に制限はな
く、リポソームを形成するものであれば天然または合成
の脂質が使用可能である。特にリン脂質が好適に使用さ
れ、その例として、レシチン、ホスファチジルエタノー
ルアミン、ホスファチジン酸、ホスファチジルコリン、
ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、
ホスファチジルグリセロール、スフィンゴミエリン、カ
ルシオリビンおよびこれらを常法に従って水素添加した
ものがあげられ、これらを組合せて用いることもできる
。さらにリポソーム膜の形成脂質には所望によりステロ
ール等の膜構造強化剤、電荷付与物質（例えばステアリ
ン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、リノール酸、リルン
酸等）またはビタミンＥ等の抗酸化剤を添加することが
できる。
く、リポソームを形成するものであれば天然または合成
の脂質が使用可能である。特にリン脂質が好適に使用さ
れ、その例として、レシチン、ホスファチジルエタノー
ルアミン、ホスファチジン酸、ホスファチジルコリン、
ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、
ホスファチジルグリセロール、スフィンゴミエリン、カ
ルシオリビンおよびこれらを常法に従って水素添加した
ものがあげられ、これらを組合せて用いることもできる
。さらにリポソーム膜の形成脂質には所望によりステロ
ール等の膜構造強化剤、電荷付与物質（例えばステアリ
ン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、リノール酸、リルン
酸等）またはビタミンＥ等の抗酸化剤を添加することが
できる。
本発明の方法においては、上記リポソーム膜形成脂質あ
るいはこれに上記膜構造強化剤、電荷付与物質および（
または）抗酸化剤を加えた混合物をクロロホルム等の適
当な有機溶媒に溶解し、均一に混合した後、凍結乾燥し
、粉末化したもの（例えばプレソーム、日本積比社製）
がリポソーム膜形成脂質原料として用いられる。
るいはこれに上記膜構造強化剤、電荷付与物質および（
または）抗酸化剤を加えた混合物をクロロホルム等の適
当な有機溶媒に溶解し、均一に混合した後、凍結乾燥し
、粉末化したもの（例えばプレソーム、日本積比社製）
がリポソーム膜形成脂質原料として用いられる。
リポソームの内部に取り込まれる溶液には特に制限はな
く、任意の種類の生理活性物質の水溶液が使用されうる
。化学物質の例としては、前述したヘモグロビンの他、
β−グルクロンダーゼ、ヘキソサミンダーゼ、アミノグ
ルコシダーゼ等の高分子化合物があげられる。
く、任意の種類の生理活性物質の水溶液が使用されうる
。化学物質の例としては、前述したヘモグロビンの他、
β−グルクロンダーゼ、ヘキソサミンダーゼ、アミノグ
ルコシダーゼ等の高分子化合物があげられる。
水溶液の濃度および粘度は、リポソームの用途に応じて
溶質の種類が決定され、それに従って決定される。本発
明における水溶液の粘度は１０〜３０００ｃＰ （４℃
）でありうる。人工赤血球を作製する場合には、ヘモグ
ロビン濃度３０〜６０％（Ｖ／Ｖ）の水溶液を使用する
のが好ましく、この場合の粘度は１０〜３０００ｃＰ
（４℃）である。
溶質の種類が決定され、それに従って決定される。本発
明における水溶液の粘度は１０〜３０００ｃＰ （４℃
）でありうる。人工赤血球を作製する場合には、ヘモグ
ロビン濃度３０〜６０％（Ｖ／Ｖ）の水溶液を使用する
のが好ましく、この場合の粘度は１０〜３０００ｃＰ
（４℃）である。
本発明の製法によって得られるリポソームの平均外径は
１８０〜３００ｎｍであり、好ましくは２００〜３００
ｎ１１１１より好ましくは２００〜２５０ｎｍである。
１８０〜３００ｎｍであり、好ましくは２００〜３００
ｎ１１１１より好ましくは２００〜２５０ｎｍである。
リポソームの外径が１８０ｎｍより小さいと、エネルギ
ー的に不安定な微小粒子が融合をおこして数ミクロンか
ら数十ミクロンの大きな粒子を形成しやすい。また３０
０ｎｉより大きいと血管内に投与した場合に毛細血管を
つまらせる原因となることがある。またリポソーム膜形
成脂質の重量（Ｌ）とリポソーム内部に取り込まれた水
溶液の溶質の重量（Ｈ）との比は、カプセル化効率およ
び生体への安全性の観点から重要であり、前者を後者で
除した値（Ｌ／Ｈ）は本発明においては０．４０−１．
８７である。
ー的に不安定な微小粒子が融合をおこして数ミクロンか
ら数十ミクロンの大きな粒子を形成しやすい。また３０
０ｎｉより大きいと血管内に投与した場合に毛細血管を
つまらせる原因となることがある。またリポソーム膜形
成脂質の重量（Ｌ）とリポソーム内部に取り込まれた水
溶液の溶質の重量（Ｈ）との比は、カプセル化効率およ
び生体への安全性の観点から重要であり、前者を後者で
除した値（Ｌ／Ｈ）は本発明においては０．４０−１．
８７である。
この値が０．４０より大きいと脂質膜が溶質の漏出など
のおそれがない十分な厚さになり、１．６７より小さい
と脂質の投与量が減少し、またリポソーム懸濁液の粘性
も低くなるので安全性の面から望ましい。Ｌ／Ｈの値は
、好ましくは０．５０〜１．００であり、より好ましく
は０．５０〜０，８０である。
のおそれがない十分な厚さになり、１．６７より小さい
と脂質の投与量が減少し、またリポソーム懸濁液の粘性
も低くなるので安全性の面から望ましい。Ｌ／Ｈの値は
、好ましくは０．５０〜１．００であり、より好ましく
は０．５０〜０，８０である。
本発明のリポソームは、前記リポソーム膜形成脂質の凍
結乾燥した均一混合粉末に水、好ましくは蒸留水を加え
、５０℃〜８０℃に加温して該脂質を水和させ、該水和
物に生理活性物質の水溶液を５℃〜１０℃で高速撹拌機
を用いて混合物中の懸濁粒子が１８０ｎｍ〜３００ｎｍ
となるまで撹拌することによって製造される。
結乾燥した均一混合粉末に水、好ましくは蒸留水を加え
、５０℃〜８０℃に加温して該脂質を水和させ、該水和
物に生理活性物質の水溶液を５℃〜１０℃で高速撹拌機
を用いて混合物中の懸濁粒子が１８０ｎｍ〜３００ｎｍ
となるまで撹拌することによって製造される。
ここで５０℃〜８０℃に加温して脂質を水和させるのは
次のような理由による。すなわち、５０℃以下であると
リポソーム膜形成脂質が十分に水和できないため、懸濁
粒子の平均粒子径を所定の範囲に容易に調整することが
困難であり、また８０℃以上であると熱によるリポソー
ム膜形成脂質が変性するからである。また、５０℃〜１
０℃で撹拌するのは、５℃以下であると水溶液を撹拌す
るのに好適な粘度を得ることが困難であり、１０℃以上
であると撹拌による熱の発生で生理活性物質が変性する
からである。
次のような理由による。すなわち、５０℃以下であると
リポソーム膜形成脂質が十分に水和できないため、懸濁
粒子の平均粒子径を所定の範囲に容易に調整することが
困難であり、また８０℃以上であると熱によるリポソー
ム膜形成脂質が変性するからである。また、５０℃〜１
０℃で撹拌するのは、５℃以下であると水溶液を撹拌す
るのに好適な粘度を得ることが困難であり、１０℃以上
であると撹拌による熱の発生で生理活性物質が変性する
からである。
リポソーム膜形成脂質と水溶液との混合撹拌は、撹拌型
細胞破砕機を用いて懸濁粒子の外径が１８０〜３００ｎ
ｍになるまで撹拌することによって実施される。撹拌型
細胞破砕機は撹拌羽根がカッターになっており、該カッ
ターが１１００００ｒｐ以上の回転をすることによって
細胞を破砕する機械であり、ワーリングブレンダーとし
て知られている。
細胞破砕機を用いて懸濁粒子の外径が１８０〜３００ｎ
ｍになるまで撹拌することによって実施される。撹拌型
細胞破砕機は撹拌羽根がカッターになっており、該カッ
ターが１１００００ｒｐ以上の回転をすることによって
細胞を破砕する機械であり、ワーリングブレンダーとし
て知られている。
撹拌は通常、回転数１００００〜２００００ｒｐｍで６
〜ＩＯ分間行なわれる。本発明の製法においては、懸濁
粒子の外径を１８０〜３００ｎｍになるまで懸濁を十分
に行なうことが重要である。
〜ＩＯ分間行なわれる。本発明の製法においては、懸濁
粒子の外径を１８０〜３００ｎｍになるまで懸濁を十分
に行なうことが重要である。
ここで、リポソーム平均粒子径は、動的光散乱法粒子径
測定装置により求めることができる。この装置は、ブラ
ウン運動している溶液中の粒子にレーザー光を照射する
と、レーリー散乱により光が散乱され、各粒子から散乱
光はドプラーシフトにより波数が分布し線幅が広がると
いう動的光散乱の原理を利用したものである。
測定装置により求めることができる。この装置は、ブラ
ウン運動している溶液中の粒子にレーザー光を照射する
と、レーリー散乱により光が散乱され、各粒子から散乱
光はドプラーシフトにより波数が分布し線幅が広がると
いう動的光散乱の原理を利用したものである。
かくして得られるリポソーム懸濁液は常法に従って洗浄
され、超遠心処理等によって採取される。
され、超遠心処理等によって採取される。
［実 施 例］
以下に実施例を示して本発明をさらに具体的に説明する
。
。
実施例 １゜
１）脂質の水和処理
水素添加率９０％の精製大豆ホスファチジルコリン（Ｓ
ＢＰＣ）、コレステロール（Ｃｈｏｌ）、ミリスチン酸
（ＭＡ） 、ビタミンＥ （ＶＥ）の均一混合凍結乾燥
粉末〔プレプーム１日本積化製、５ＢＰＣ／Ｃｈｏｌ／
ＭＡ／ＶＥ−７： ７ ： ２ ：０．２８ （ｉｏ＃
） ） １０８ｇに等量の蒸留水を加えて、６０℃、
６０分の水和処理を行なった。
ＢＰＣ）、コレステロール（Ｃｈｏｌ）、ミリスチン酸
（ＭＡ） 、ビタミンＥ （ＶＥ）の均一混合凍結乾燥
粉末〔プレプーム１日本積化製、５ＢＰＣ／Ｃｈｏｌ／
ＭＡ／ＶＥ−７： ７ ： ２ ：０．２８ （ｉｏ＃
） ） １０８ｇに等量の蒸留水を加えて、６０℃、
６０分の水和処理を行なった。
２）リポソームの形成
上記１）で得られた水和脂質にヘモグロビン濃度５０％
（Ｖ／Ｖ）の赤血球膜除去ヘモグロビン（ストロ−マー
フリーヘモグロビン、５ＦＨ）溶液６０ｍｌを加え、５
℃に冷却しながら高速撹拌機、アジホモミキサー〔特殊
機化工業■〕を用いて１００００ｒｐＨ。
（Ｖ／Ｖ）の赤血球膜除去ヘモグロビン（ストロ−マー
フリーヘモグロビン、５ＦＨ）溶液６０ｍｌを加え、５
℃に冷却しながら高速撹拌機、アジホモミキサー〔特殊
機化工業■〕を用いて１００００ｒｐＨ。
８０ｍＩｎの撹拌処理を行なった。懸濁粒子の大きさを
光散乱法粒子径測定装置［Ｄ Ｌ Ｓ −７００，大球
電子■製］で測定したところ２２０ｎｍであった。
光散乱法粒子径測定装置［Ｄ Ｌ Ｓ −７００，大球
電子■製］で測定したところ２２０ｎｍであった。
３）リポソームの精製
上記２）で得られたリポソームの懸濁液を生理食塩水で
１０倍に希釈して、０．４５μフイルターを用いて循環
濾過装置で濾過滅菌および粒子径制御を行なった。得ら
れた炉液を血漿分離器で処理してリポソームに取り込ま
れなかったヘモグロビンおよび微小粒子を除去した。炉
液にヘモグロビンが検出されなくなるまで生理食塩水を
追加して循環洗浄を繰り返し、最終的にヘモグロビン濃
度が５％となるまで濃縮した。リポソーム懸濁液１２０
０ｍ１を得て、ヘモグロビンの回収率は２０％、リポソ
ームの粒子径は２１０ｎｍであった。懸濁液中のヘモグ
ロビン濃度：Ｈ（■／ｍ１）とリポソーム膜形成脂質濃
度：Ｌ（曽ｇ ／ ｍｌ ）の比Ｌ／Ｈを算出すると、
この値が小さい程、少ない脂質で多くのヘモグロビンが
効率よくカプセル化されていることを示す。
１０倍に希釈して、０．４５μフイルターを用いて循環
濾過装置で濾過滅菌および粒子径制御を行なった。得ら
れた炉液を血漿分離器で処理してリポソームに取り込ま
れなかったヘモグロビンおよび微小粒子を除去した。炉
液にヘモグロビンが検出されなくなるまで生理食塩水を
追加して循環洗浄を繰り返し、最終的にヘモグロビン濃
度が５％となるまで濃縮した。リポソーム懸濁液１２０
０ｍ１を得て、ヘモグロビンの回収率は２０％、リポソ
ームの粒子径は２１０ｎｍであった。懸濁液中のヘモグ
ロビン濃度：Ｈ（■／ｍ１）とリポソーム膜形成脂質濃
度：Ｌ（曽ｇ ／ ｍｌ ）の比Ｌ／Ｈを算出すると、
この値が小さい程、少ない脂質で多くのヘモグロビンが
効率よくカプセル化されていることを示す。
上記実施例におけるＬ／Ｈは０．７０であった。
［比 較 例］
水素添加率９０％の精製ホスファチジルコリン２３．３
ｇ、コレステロール１１．７ｇおよびミリスチン酸３．
７ｇをジクロロメタン３００ｍ１に溶解し、ジクロロメ
タンを蒸発させて除去し、残留物にヘモグロビン濃度５
０％（ｖ／ｖ）の赤血球膜除去ヘモグロビン２００ ｍ
ｌを加え、振盪により懸濁液とする。このときの懸濁粒
子の大きさは９５０則であった。
ｇ、コレステロール１１．７ｇおよびミリスチン酸３．
７ｇをジクロロメタン３００ｍ１に溶解し、ジクロロメ
タンを蒸発させて除去し、残留物にヘモグロビン濃度５
０％（ｖ／ｖ）の赤血球膜除去ヘモグロビン２００ ｍ
ｌを加え、振盪により懸濁液とする。このときの懸濁粒
子の大きさは９５０則であった。
かくして得られた懸濁液を上記実施例２）および３）と
同様の手法で処理してリポソームを形成。
同様の手法で処理してリポソームを形成。
精製し、最終的にヘモグロビン濃度が５％のリポソーム
懸濁液ｌ液２３０ｍ１を得て、ヘモグロビン回収率は９
％であった。かくして得られたリポソームの粒子径は４
２０ｎｍであり、Ｌ／Ｈは２．１８であった。
懸濁液ｌ液２３０ｍ１を得て、ヘモグロビン回収率は９
％であった。かくして得られたリポソームの粒子径は４
２０ｎｍであり、Ｌ／Ｈは２．１８であった。
上記の結果から、実施例のリポソームは比較例のものに
くらべて粒子外径が小さく、シかもヘモグロビンのカプ
セル化効率が高いことが明らかである。
くらべて粒子外径が小さく、シかもヘモグロビンのカプ
セル化効率が高いことが明らかである。
［発明の効果］
本発明の製法は、リポソーム膜形成脂質を凍結乾燥し、
均一な混合粉末としたものを原料として使用し、生理活
性物質含有水溶液と混合懸濁させる際に、高速撹拌機械
を用いるため、１８０ｎｍ〜３００ｒｖの微小なリポソ
ームが得られ、また高濃度・高粘度の水溶液をリポソー
ム内に取り込むことができるので、リポソーム膜形成脂
質の重量を内部溶液の溶質重量で除した値が０．４０〜
１．６７であるリポソームを得ることができる。
均一な混合粉末としたものを原料として使用し、生理活
性物質含有水溶液と混合懸濁させる際に、高速撹拌機械
を用いるため、１８０ｎｍ〜３００ｒｖの微小なリポソ
ームが得られ、また高濃度・高粘度の水溶液をリポソー
ム内に取り込むことができるので、リポソーム膜形成脂
質の重量を内部溶液の溶質重量で除した値が０．４０〜
１．６７であるリポソームを得ることができる。
その結果、リポソームの懸濁濃度を下げることができる
ので粘度も低下し、血管中に投与した場合に、循環器に
負担をかけない。
ので粘度も低下し、血管中に投与した場合に、循環器に
負担をかけない。
さらに投与される脂質の量が少なくてすむので安定性の
面から好ましい。また、リポソームの粒子外径が小さい
ので血管をつまらせるおそれがない。さらに本発明の製
法は、５０℃〜８０℃で水和した後、５℃〜１０℃とい
う低温で生理活性物質含有水溶液とリポソーム膜形成脂
質とを混合撹拌するので高圧吐出処理等の高い機械的エ
ネルギーをかける必要がなく、従って内包された生理活
性物質の熱変質のおそれが少ない。
面から好ましい。また、リポソームの粒子外径が小さい
ので血管をつまらせるおそれがない。さらに本発明の製
法は、５０℃〜８０℃で水和した後、５℃〜１０℃とい
う低温で生理活性物質含有水溶液とリポソーム膜形成脂
質とを混合撹拌するので高圧吐出処理等の高い機械的エ
ネルギーをかける必要がなく、従って内包された生理活
性物質の熱変質のおそれが少ない。
従って本発明の製法は熱に不安定な生理活性物質を内部
に取り込んだリポソームを製造するのに適しており、ヘ
モグロビン水溶液を含んだ人工赤血球として特に好適で
ある。
に取り込んだリポソームを製造するのに適しており、ヘ
モグロビン水溶液を含んだ人工赤血球として特に好適で
ある。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）リポソーム膜形成脂質を凍結乾燥し、均一な混合粉
末としたものに、水を加えて５０℃〜８０℃で水和させ
、該水和物に生理活性物質の水溶液を加え、得られた混
合物を５℃〜１０℃で高速撹拌機を用いて混合物中の懸
濁粒子の平均粒子径が１８０ｎｍ〜３００ｎｍとなるま
で撹拌することを特徴とするリポソームの製法。 ２）生理活性物質の水溶液の粘度が１０〜３０００ｃＰ
（４℃）であることを特徴とする請求項１に記載のリポ
ソームの製法。 ３）生理活性物質がヘモグロビンであることを特徴とす
る請求項１または２に記載のリポソームの製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1310606A JPH03173813A (ja) | 1989-12-01 | 1989-12-01 | リポソームの製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1310606A JPH03173813A (ja) | 1989-12-01 | 1989-12-01 | リポソームの製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03173813A true JPH03173813A (ja) | 1991-07-29 |
Family
ID=18007284
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1310606A Pending JPH03173813A (ja) | 1989-12-01 | 1989-12-01 | リポソームの製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH03173813A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012137834A1 (ja) * | 2011-04-04 | 2012-10-11 | 学校法人早稲田大学 | 小胞体の製造方法 |
| US11130578B1 (en) | 2019-10-24 | 2021-09-28 | B/E Aerospace, Inc. | Adjustable ottoman |
-
1989
- 1989-12-01 JP JP1310606A patent/JPH03173813A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012137834A1 (ja) * | 2011-04-04 | 2012-10-11 | 学校法人早稲田大学 | 小胞体の製造方法 |
| US11130578B1 (en) | 2019-10-24 | 2021-09-28 | B/E Aerospace, Inc. | Adjustable ottoman |
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