JPH03173571A

JPH03173571A - 中空糸型血漿分離膜

Info

Publication number: JPH03173571A
Application number: JP1314096A
Authority: JP
Inventors: Toshiyuki Yagi; 敏幸八木; Hitoshi Ono; 仁大野; Isamu Yamamoto; 勇山本
Original assignee: Toyobo Co Ltd
Current assignee: Toyobo Co Ltd
Priority date: 1989-12-01
Filing date: 1989-12-01
Publication date: 1991-07-26
Anticipated expiration: 2014-01-06
Also published as: JP2844758B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、血液中より血球成分を含まない血漿を分離す
る中空糸型血漿分離膜に関するものであり、更に詳しく
は、健常者からの成分採血（ドナープラズマフェレーシ
ス）や自己免疫疾患等の患者に適用される血漿交換療法
等に用いる事のできる、生体適合性に優れた中空糸型血
漿分離膜に関するものである。

（従来の技術）近年の分析技術の向上は、生体の異物に対する反応を分
子レベルにまで拡張して調べることが可能となった。こ
れにより、生体適合性、特に、血液との生体適合性につ
いて詳しく検討が進められている。特に、人工腎臓用血
液透析膜において、その研究が進められ、血液と接触し
た際の反応に関して詳しく検討されている。これによれ
ば、生体の反応は、生体にとっての異物である膜との接
触が引金となり、血液中の蛋白質、細胞と膜との相豆作
用により、種々の反応が起こる。この反応は、■血液凝
固系と■免疫系の反応に大きく分けることが出来る。し
かし、血漿分離では、抗凝固剤を使用して、■の凝固系
の反応を阻止し、また比較的短時間（３０分から２時間
）であるため、■の免疫系の反応のうちでも短期の反応
である補体の活性化が問題となる。補体系の反応は、免
疫系反応の最初期に、異物を認識して、これを攻撃する
ものであり、本来は、体内に侵入した細菌類に対する防
御システムとして働くものである。しかしながら、この
補体の活性化は、一方でアナフイラトキシンショックな
どを引き起こし、生体にとって好ましくない影響も与え
るため、血漿分離膜としては、補体の活性化の低いもの
が望まれている。補体の活性化は、膜表面の物理的、化
学的特性により大きな影響をうける。補体の活性化を起
こしにくい材料の特性としては、疎水性の表面特性を持
ち、ＯＨ基、ＮＨ基、ＳＨ基等の極性基がないこと、等
が知られている。この様な材料としては、ポリカーボネ
ート、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリエーテルス
ルホン等が知られている。しかしながら、膜素材のみで
は、完全に補体活性の低い血漿分離膜とすることは出来
ない。

すなわち、膜の微細構造が補体の活性化に影響を与える
のである。血漿が血漿分離膜の細孔内を通過する時、血
漿中の補体系蛋白質と膜素材が接触するが、このときの
接触面積が大きければ、大きいほど、補体の活性化の機
会が増え、いかに補体の活性化の低い材料であっても、
濾過された血漿中の補体が活性化されてしまうという問
題があった。

また、ポリカーボネート膜に関しては、食品工業や医薬
品工業等の工業用水の濾過処理用平膜に関する技術（特
公昭５３−１５５４９号）があるＤ＼°゛Ｉ中空糸膜として血漿分離に用いた技術はない。

また、ポリエーテルポリカーボネートからつくられた中
空糸膜を血漿分離に用いる技術もある（特開昭５７−５
２４８１号公報、特開昭５９−２２５５９号公報）が補
体活性抑制効果が十分でない。ポリカーボネート膜に関
しては食品工業や医薬品工業の工業用水の濾過処理用平
膜に関する技術（特公昭５３−１５５４９号公報）があ
るが中空糸膜として血漿分離に応用した技術はみられな
い。

（発明が解決しようとする課題）一本発明は、生体適合性、特に補体の活性化の１少な１１かつ適正な血漿分離速度をもつ中空糸型血漿分
離膜を提供しようとするものであり、従来の血漿分離族
では、血液中より濾過分離した血漿系型血漿分離膜を提
供しようとするものである。

（課題を解決するための手段）前記課題を解決するため、鋭意研究の結果、本発明を完
成するに至った。すなわち、血液から血漿を分離する下
記一般式（Ｉ）、（ｎ）または（ＩＩＩ）を有するポリ
カーボネートの１種又は２種以上で構成される中空糸型
血漿分離膜であって、該中空糸膜の表面及び内部に存在
する細孔半径が０．０７５〜０．３１Ｕであり、′、−
戸す千寺下記（ＩＶ）式で示される水銀圧入法で求めら
れる水銀圧入量比（Ｋ）が０．０５以下でかつ空孔率が
０．４以上、０．８以下であることを特徴とする中空糸
型血漿分離膜。

じＳＯ２，ＣＯ□の中から選ばれる　　　　　　Ｊであ
る。

本願発明のポリカーボネートは前記一般式（Ｉ）、（ｎ
）又は（ＩＩＩ）で示されるもので、Ｒ，、Ｒ２がＣＨ
３，ＸがＨであるポリカーボネートが好ましい。分子量
は１５０００〜４００００で１５０００以下では中空糸
膜への紡糸成形がむつ（ＩＩＩ）本願発明の中空糸膜は多孔質であって、膜内面や表面に
存在する平均細孔半径は０．０７５〜０−　３　／ｊＪ
ｓ好ましくは０．１〜０．２５ｕである。

下であることの意味は、血漿蛋漿との接触面積を増大させ、さらにこの細孔中では、血
漿蛋白質が流れに＜＜、蛋白質の吸着等により、相互作
用を起こしやすく、補体が活性化されやすい。即ち、生
体適合性の面からも、細孔半径０．０５１Ｕ以下の領域
を少なくシ、全細孔容積に対して、０．０５以下の比率
とすることが必要である。空孔率は膜の濾過特性の目安
であり、空孔率０．４以下では濾過速度が小さく実際上
使用することが出来ない。また０、８以上の空孔率では
、膜強度が弱くなり、リーク等の発生が問題となる。素
材としては、生体適合性に優れ、孔径分布をコントロー
ルするのに適した相分離法により、紡糸製膜が可能なポ
リカーボネートが適している。

中空糸膜の孔径分布の測定、法は、水銀圧入法で行った
。サンプルは、グリセリン等の膜細孔保持剤が付着して
いる場合は、水洗により付着物を除去し、凍結乾燥、も
しくは真空乾燥等により水分を除去し、絶乾する。一定
重量のサンプルを取り、水銀圧入により、細孔系分布の
測定を行う。この圧力と水銀の圧入量をプロットし、孔
径分布を求めた。このときの圧力と孔半径は次式の関係
を用いた。

Ｒ＝２ＴＣＯ８θ／ＰＰ：圧力（ｋｇ　／　ｃ！　）Ｔ：水銀の表面張力（４８０ｄｙｎ／Ｃ１１ｉ）θ：水
銀の接触角（１４０℃）Ｒ：細孔半径（ｃ−）測定した圧力範囲は、１　ｋｇ　／　ｃｉｉ！から２０
００ｋｇ／ｄであり、０．０５−以下の細孔体積と全細
孔体積の比率は、圧力１５０　ｋｇ／　ｃｔｆｔから圧
力２０００ｋｇ　／　ｃ＋ｌｔまでの水銀圧入量を、全
水銀圧入量で割ったものとした。空孔率は、全水銀圧入
量とサンプル重量より次式で計算した。

ε＝ｖ／（ｖ＋ｗ／ｐ） ε：空孔率（−）ｖ：全水銀圧入量（ｃＩｌｌ）Ｗ：サ
ンプル重量（ｇ）ｐ：ポリマー密度（ｇ／ａｄ）この様な細孔分布特性をもつ膜を紡糸製膜するためには
、ポリマーが凝固する際に、均一なポリマー粒子を形成
するような、紡糸原液（ドープ）と凝固条件にするＺ・
要がある。ドープ組成で、ポリカーボネート（ＰＣ）ｉ
ｉ１１度は、１８％から２５％の間である必要がある。

すなわち、ＰＣにおいては、ドープ粘度が著しく低いた
め、ＰＣ７！Ｃ１６％以下では、中空糸の強度が弱く、
中空糸膜として紡糸製膜出来ない。また、１５％から１
８％の間は、微小な細孔が形成されやすく、本発明の用
件を満たさない。一方、２５％を超えると、濾過速度が
著しく小さく、血漿分離膜としての実用に耐えない。溶
媒はＰＣとの溶解性がよい、良溶媒と、やや溶解性の低
い、貧溶媒の混合溶媒系を用いる。混合溶媒系に用いる
溶媒は、非プロトン極性溶媒で、沸点が１５０℃以上の
ものを用いるのがよい。この様な溶媒の例として、良溶
媒としては、Ｎ−メチル−２ピロリドン（ＮＭＰ）、ジ
メチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）等、また、貧溶媒とし
ては、２−ピロリドン（２−ＰＮ）　、γ−ブチロラク
トン（ＧＢＬ）　、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）なとがある。これらの溶媒の、溶解度パラメータ
か１０　（ｃａｌ／（ｉ　）”２〜！　１２　（ｃａｌ
／ＣＩｆｌ）”２好ましくは１１　（ｃａｌ／ｃＩｌｌ
）””から１２　（ｃａｌ／ｃｉｌ）”２の間になるよ
うに混合して用いる。この溶解度パラメータにする理由
は、１０以下では、ＰＣとの溶解性かよいが、ポリマー
粒子の形成がなく多孔質化せず、膜性能が出ない。また
、１２以上では、溶解性が悪くなり、また溶解しても凝
固したポリマーの強度が非常に弱（、紡糸製膜できない
。混合溶媒系での溶解度パラメーターの値は、溶媒１の
溶解度パラメーターをδ□、溶媒２の溶解度パラメータ
ーを６２とし、溶媒１の体積分率をφ１、溶媒２の体積
分率をφ２としたとき、混合溶媒の溶解度パラメーター
δｍｉｘは δｍｌＸ　　＝　　φ１・δ１＋φ２・δ２として計算
できる。なお、体積分率は、モル分率Ｘ（−）と分子容
Ｖ（ｃ１ｉｌ／１ＤＱ）から求めた。

φ、＝ｘ、−Ｖ、／Σｘ、−Ｖ。

溶解度パラメーター値は、Ｂａｒｔｏｎ、　Ａ、　Ｆ、
　Ｍ、。

Ｃｈｅｔｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　−Ｌｊ−（８）　
７３１　（１９７５）のデータを用いた。更に紡糸製膜
時の凝固条件として、このドープを凝固性の芯液と共に
、二重管ノズルより吐出し、空中走行させたのち、凝固
浴で凝固させるが、このときのノズル温度（Ｔ１）と、
凝固浴温度（Ｔ２）のあいだに、０≦（Ｔ　１−Ｔ２）
≦５０（’ＣＬおよび、Ｔ２≦５０（”Ｃ）の関係を満
たし、且つ凝固性の芯液中の水の濃度と凝固浴中の水の
濃度がともに、５０％以下である必要がある。こうする
ことにより、ゆっくりとじたより、ポリマー粒子の形成
が進み、本発明の用件を満たす中空糸膜とすることが出
来る。

（実施例）中空糸型血漿分離膜の製造方法及び評価測定法中空糸型
血漿分離膜は、先に記した様な方法で凝固させたのち、
水洗し、オートクレーブにより、１２１℃の熱水処理を
行い、さらに、５０％のグリセリン水溶液に浸漬後、乾
燥し、中空糸型血漿分離膜を得た。中空糸の内径は、２
８０ｐＪ１膜厚は１４０ｐｘｐとした。この血漿分離膜
の性能評価法はＩ通常のウレタン樹脂接着法により、モ
ジュール化し、長さ２０ｃｍ１有効膜面積０．２ぜの血
漿分離モジュールを形成する。抗凝固剤としてＡＣＤ液
を添加した新鮮牛血液を用い、牛血液を５０ｍ（！／ｗ
ｉｎで供給しながら、血漿分離性能を評価し、その方法
は、たとえば人工臓器、１４．１９０２〜１９１０、（
１９８５）　、日赤、伴野丞計、池田博之、らの報告等
で教示されている一般的な評価法を用いた。

評価項目は、最大血漿濾過速度Ｑ　ｆ　ｗａｘ及び、血
漿蛋白質の篩い係数Ｓ　Ｃｔｏｔａｌ−ｐｒ。ｔｅ＋□
とした。

なお、５Ｃｔｏ□１−９ｒ。ｔｅ＋。は、以下の式で定
義されるものである。

Ｓ　Ｃｔｏｔａｌ−ｐｒｏｔｅｉｎ　＝（分離血漿中の
総蛋白濃度）／（供給血液中の総蛋白濃度）また、生体適合性の評価は、新鮮人血液に抗凝固剤とし
てＡＣＤ液を添加したものを用い、モジュールの膜面積
を０．０２１１Ｉｌ′と小さ（して、生血評価の１０分
の１のスケールで行った。濾過血漿中の、補体の活性化
は、補体成分の一つであるＣ３の、活性化体であるＣ　
３ａの濃度を測定することで行った。Ｃ３，１度は、ラ
ジオイムノアッセイ法により測定した。

実施例１ポリカーボネート樹脂（一般式（Ｉ）におけるＲ、、Ｒ
２がＣＨ３，ＸがＨ；三菱化成ツバレックス、分子量的
２２，０００）２２重量部を、Ｎ−メチル−２−ピロリ
ドン（ＮＭＰ）（溶解度パラメータＩ　Ｌ　、　　２　
（ｃａｔ／ｃ１ｉｌ）””）　７０　、　２重量部、と
γ−ブチロラクトン（ＧＢＬ）（溶解度パラメータ１２
．９　（ｃａｌ／ｃ１ｉ１）””）　７．８重量部の混
合溶媒（溶解度パラメータ１１　、４　（ｃａｌ／ｃ１
ｉｌ）””）に溶解し、６０℃に温度コントロールして
、水／ＮＭＰ／ＧＢＬ＝５０／４５１５の組成を持つ凝
固性の芯液と共に二重管ノズルより吐出して、空中走行
を２　Ｃｍさせた後、１０℃に温度コントロールした、
水／ＮＭＰ／ＧＢＬ＝３５１５８．５／６．５なる組成
を持つ凝固浴中で凝固させ、前記水洗、オートクレーブ
処理（１２１℃）グリセリン処理を行い、第１表に示す
中空糸膜を得た。モジュール化後、評価を行った。

実施例２実施例１と同じポリカーボネート樹脂（三菱化成ツバレ
ックス、Ｍ　ｗ　、約３０，０００）２０重量部を、Ｎ
ＭＰ７２重量部とＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
ＦＨ溶解度ハラメータ１２．１（ｃａｌｌｏｄ　）””
）　８重量部の混合溶媒（溶解度ハラメータ１１　、　
３　（ｃａｔ／ｃ１ｉｌ）””）に溶解し、ｅ　ｏ　’
ｃに温度コントロールして、水／ＮＭＰ／ＤＭＦ＝４０
１５４／８の組成を持つ凝固性の芯液と共に二重管ノズ
ルより吐出して、空中走行を２ｃｍさせた後、１０℃に
温度コントロールした、水／　Ｎ　ＭＰ／ＤＭＦ＝３５
１５８．５／８．５なる組成を持つ凝固浴中で凝固させ
、前記の処理を行い、モジュール化後、評価を行った。

実施例３実施例１と同じポリカーボネート樹脂（三菱化成ツバレ
ックス、分子量的２２，０００）３０重量部を、ＮＭＰ
６３重量部と、ＧＢＬ７重量邪の混合溶媒に溶解し、実
施例１と同様にして評価を行った。

比較例１実施例１と同じポリカーボネート樹脂（三菱化成ツバレ
ックス、Ｍｗ、約３０，０００）１５重１部を、ＮＭＰ
７２重量部と、ＤＭＦ８重量部の混合溶媒に溶解し、実
施例１と同様にして評価を行った０比較例２市販のセルローストリアセテート中空糸膜を同様に評価
し、比較した。

第１表に示すように、本発明の中空糸型血漿分離膜は、
Ｃ３，の活性化が小さ（、生体適合性に優れており、性
能面でも、高い血漿濾過速度と血漿蛋白質透過性能を持
っていた。

以下余白（発明の効果）本発明により、生体適合性に優れ、高い血漿源過性能を持つ中空糸型血漿分離膜を提供することができ
る。

Claims

【特許請求の範囲】血液から血漿を分離する下記一般式（ I ）、（II）あ
るいは（III）を有するポリカーボネートの１種又は２
種以上で構成される中空糸型血漿分離膜であって、該中
空糸膜の表面及び内部に存在する平均細孔半径が０．０
７５〜０．３μｍであり、下記（IV）式で示される水銀圧入法で求められる水銀圧入量比（Ｋ）が０．０
５以下でかつ空孔率が０．４以上、０．８以下であるこ
とを特徴とする中空糸型血漿分離膜。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）［ここでＲ＿１、Ｒ＿２はＨ、ＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５
、Ｃ＿３Ｈ＿７、Ｃ＿６Ｈ＿１＿２、Ｃ＿６Ｈ＿５の基
の中から、ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒの中から、ＹはＯ、
ＳＯ＿２、ＣＯ＿２の中から選ばれる。］Ｋ＝圧力１５０〜２０００ｋｇ／ｃｍ＾２の水銀圧入量
／圧力１〜２０００ｋｇ／ｃｍ＾２の水銀圧入量（IV）