JPH0317023A - アルブミン製剤及びその製法 - Google Patents
アルブミン製剤及びその製法Info
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- JPH0317023A JPH0317023A JP1153137A JP15313789A JPH0317023A JP H0317023 A JPH0317023 A JP H0317023A JP 1153137 A JP1153137 A JP 1153137A JP 15313789 A JP15313789 A JP 15313789A JP H0317023 A JPH0317023 A JP H0317023A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/76—Albumins
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
- A61L2/0023—Heat
-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野〕
本発明は、アルブミン製剤及びその製法に関する。より
詳細には、凝集体含量、夾雑蛋白質含量等が低減された
血清アルブミン製剤及びその製法に関する。
詳細には、凝集体含量、夾雑蛋白質含量等が低減された
血清アルブミン製剤及びその製法に関する。
［従来の技術及び発明が解決しようとする課題コ血清ア
ルブミンは血漿中に最も多く含まれている蛋白質で、血
液中で浸透圧の維持、栄養物質や代謝物質と結合してそ
の運搬などの機能を果たしている。上記血清アルブミン
を含有する製剤は、アルブミンの喪失及びアルブミン合
或低下による低アルブミン血症、出血性ショックなどの
治療に用いられている。アルブミン製剤は、そこに混入
してくる懸念のあるウイルスを不活化するために、通常
、アルブミン含有水溶液の状態での加熱処理が汎用され
ている。このような方法により製造される市販のアルブ
ミン製剤をゲル濾過分析法で分析すると、該製剤中には
凝集体が存在することが知られている。この凝集体（通
常、ボリマーと称されるので、以下、ボリマーという）
は上記の加熱処理前には殆ど存在しないことから、加熱
処理により熱に不安定な夾雑蛋白質の作用でアルブミン
が凝集化したものと考えられる。市販のアルブミン製剤
は安全に広く使用されていることから、このポリマーが
特に人に害を及ぼすとは考えられていないが、加熱変性
物であることより、製剤中にできるだけ含有しないこと
が好ましい。
ルブミンは血漿中に最も多く含まれている蛋白質で、血
液中で浸透圧の維持、栄養物質や代謝物質と結合してそ
の運搬などの機能を果たしている。上記血清アルブミン
を含有する製剤は、アルブミンの喪失及びアルブミン合
或低下による低アルブミン血症、出血性ショックなどの
治療に用いられている。アルブミン製剤は、そこに混入
してくる懸念のあるウイルスを不活化するために、通常
、アルブミン含有水溶液の状態での加熱処理が汎用され
ている。このような方法により製造される市販のアルブ
ミン製剤をゲル濾過分析法で分析すると、該製剤中には
凝集体が存在することが知られている。この凝集体（通
常、ボリマーと称されるので、以下、ボリマーという）
は上記の加熱処理前には殆ど存在しないことから、加熱
処理により熱に不安定な夾雑蛋白質の作用でアルブミン
が凝集化したものと考えられる。市販のアルブミン製剤
は安全に広く使用されていることから、このポリマーが
特に人に害を及ぼすとは考えられていないが、加熱変性
物であることより、製剤中にできるだけ含有しないこと
が好ましい。
また、アルブミン中にはトランスフェリンなどのように
アルブミンと物理化学的性質の比較的よく似た夾雑蛋白
質が含まれており、分画法等の慣用の手段では効率的に
分離することが困難であり、アルブミン製剤中に夾雑蛋
白質が残存するという問題がある。
アルブミンと物理化学的性質の比較的よく似た夾雑蛋白
質が含まれており、分画法等の慣用の手段では効率的に
分離することが困難であり、アルブミン製剤中に夾雑蛋
白質が残存するという問題がある。
本発明は上記の課題を解決すべく創案されたもので、本
発明者らが種々検討を重ねた結果、アルブミンを高度に
精製することにより、トランスフェリン等の夾雑蛋白質
含量を激減させ得ると共に加熱処理してもボリマーが検
出されないことを見出して完成したものである。即ち、
本発明はボリマー含量及び夾雑蛋白質含量の少ないアル
ブミン製剤及びその製法を提供することを目的とする。
発明者らが種々検討を重ねた結果、アルブミンを高度に
精製することにより、トランスフェリン等の夾雑蛋白質
含量を激減させ得ると共に加熱処理してもボリマーが検
出されないことを見出して完成したものである。即ち、
本発明はボリマー含量及び夾雑蛋白質含量の少ないアル
ブミン製剤及びその製法を提供することを目的とする。
［課題を解決するための手段］
上記の課題を解決すべくなされた、本発明のアルブミン
製剤は、ゲル濾過分析法により測定したボリマー含量が
検出限界以下であることを特徴とする製剤、及びＭ ａ
ｎ ｃ ｉ ｎ ｉ法により測定したトランスフェリ
ン含量が検出限界以下であることを特徴とする製剤であ
る。また、本発明のアルブミン製剤の製法は、血清アル
ブミン含有水溶液を陰イオン交換体処理した後、陽イオ
ン交換体処理し、次いで加熱処理することを特徴とする
ものである。なお、上記の製法中、アルブミン水溶液の
処理に用いられる陰イオン交換体及び陽イオン交換体と
しては、それぞれれ強陰イオン交換体及び強陽イオン交
換体が好ましい。
製剤は、ゲル濾過分析法により測定したボリマー含量が
検出限界以下であることを特徴とする製剤、及びＭ ａ
ｎ ｃ ｉ ｎ ｉ法により測定したトランスフェリ
ン含量が検出限界以下であることを特徴とする製剤であ
る。また、本発明のアルブミン製剤の製法は、血清アル
ブミン含有水溶液を陰イオン交換体処理した後、陽イオ
ン交換体処理し、次いで加熱処理することを特徴とする
ものである。なお、上記の製法中、アルブミン水溶液の
処理に用いられる陰イオン交換体及び陽イオン交換体と
しては、それぞれれ強陰イオン交換体及び強陽イオン交
換体が好ましい。
本発明にかかる製剤の主成分であり又本発明にかかる製
法の出発原料であるアルブミンの由来には特に制限がな
く、具体的には補乳動物、例えば、ヒト、ウシ、ウサギ
等に由来するものが挙げられ、特にヒト由来のものが使
用される。アルブミンを調製するための出発原料として
は、例えば、コーン氏の冷アルコール分画によって得ら
れた第Ｖ画分等が例示される。
法の出発原料であるアルブミンの由来には特に制限がな
く、具体的には補乳動物、例えば、ヒト、ウシ、ウサギ
等に由来するものが挙げられ、特にヒト由来のものが使
用される。アルブミンを調製するための出発原料として
は、例えば、コーン氏の冷アルコール分画によって得ら
れた第Ｖ画分等が例示される。
本発明のアルブミン製剤は、上記の血清アルブミンを適
当な精製水に溶解したアルブミン含有水溶液を陰イオン
交換体処理した後、陽イオン交換体処理し、次いで加熱
処理することにより得られる。
当な精製水に溶解したアルブミン含有水溶液を陰イオン
交換体処理した後、陽イオン交換体処理し、次いで加熱
処理することにより得られる。
上記の工程において、アルブミン含有水溶液中のアルブ
ミン含量としては、通常、０．１〜３０％（Ｗ／Ｖ，特
に明示のない限り以下同様）程度、好ましくは約１〜１
０％に調整される。
ミン含量としては、通常、０．１〜３０％（Ｗ／Ｖ，特
に明示のない限り以下同様）程度、好ましくは約１〜１
０％に調整される。
本発明においては、まず、アルブミン水溶液を陰イオン
交換体処理に付して精製する。この陰イオン交換体処理
により、ハブトグロビン、αｉ酸性糖蛋白質などのアル
ブミンより等電点の低い夾雑蛋白質が除去され精製され
る。使用される陰イオン交換体としては陰イオン交換基
（例えば、ジエチルアミノエチル基等）を有する不溶性
担体であればいずれも使用することができ、より具体的
には、この分野で慣用の陰イオン交換体、例えば、ＤＥ
ＡＥ−セファロース■、Ｑ−セファロース■（いずれも
ファルマシア社製） 、ＤＥＡＥ−トヨパール０、ＱＡ
Ｅ− トヨバール０（いずれも東ソー社製）、Ａ２００
セルロファイン■（生化学工業社製）、陰イオン交換樹
脂等が例示され、夾雑蛋白質除去効率の点からしてＱ−
セファロース、ＱＡＥ− ｝ヨパール等の強陰イオン交
換体を用いるのが好ましい。
交換体処理に付して精製する。この陰イオン交換体処理
により、ハブトグロビン、αｉ酸性糖蛋白質などのアル
ブミンより等電点の低い夾雑蛋白質が除去され精製され
る。使用される陰イオン交換体としては陰イオン交換基
（例えば、ジエチルアミノエチル基等）を有する不溶性
担体であればいずれも使用することができ、より具体的
には、この分野で慣用の陰イオン交換体、例えば、ＤＥ
ＡＥ−セファロース■、Ｑ−セファロース■（いずれも
ファルマシア社製） 、ＤＥＡＥ−トヨパール０、ＱＡ
Ｅ− トヨバール０（いずれも東ソー社製）、Ａ２００
セルロファイン■（生化学工業社製）、陰イオン交換樹
脂等が例示され、夾雑蛋白質除去効率の点からしてＱ−
セファロース、ＱＡＥ− ｝ヨパール等の強陰イオン交
換体を用いるのが好ましい。
上記の陰イオン交換体を用いる処理は、アルブミン水溶
液を陰イオン交換体と接触させることにより行われ、陰
イオン交換体の使用量はアルブミン含有水溶液中の夾雑
蛋白質含量、陰イオン交換体の交換能等により適宜調整
されるが、アルブミン１ｇ当り、陰イオン交換体２〜５
１１、通常３ ｘ１程度使用される。本方法はカラム法
、バッチ法のいずれの方法にて行ってもよいが、夾雑蛋
白質の除去効率の面からカラム法にて行うのが好ましい
。
液を陰イオン交換体と接触させることにより行われ、陰
イオン交換体の使用量はアルブミン含有水溶液中の夾雑
蛋白質含量、陰イオン交換体の交換能等により適宜調整
されるが、アルブミン１ｇ当り、陰イオン交換体２〜５
１１、通常３ ｘ１程度使用される。本方法はカラム法
、バッチ法のいずれの方法にて行ってもよいが、夾雑蛋
白質の除去効率の面からカラム法にて行うのが好ましい
。
カラム法にて行う場合、前記のアルブミン水溶液をｐＨ
３〜６程度、好ましくはｐＨ４．５〜５．５、塩濃度と
しテハ０．００１ 〜０．２ Ｍノ塩化ナトリウム程度
、好ましくは０．００１〜０．０５Ｍに調整し、緩衝液
［例えば、０．０２Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．１）］
で平衡化した陰イオン交換体力ラムを通過させ、次いで
同緩衝液で展開して非吸着分を回収することにより行わ
れる。上記の操作はアルブミンの変性を抑制するため、
低温（通常、１０℃以下）にて行うのが好ましい。
３〜６程度、好ましくはｐＨ４．５〜５．５、塩濃度と
しテハ０．００１ 〜０．２ Ｍノ塩化ナトリウム程度
、好ましくは０．００１〜０．０５Ｍに調整し、緩衝液
［例えば、０．０２Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．１）］
で平衡化した陰イオン交換体力ラムを通過させ、次いで
同緩衝液で展開して非吸着分を回収することにより行わ
れる。上記の操作はアルブミンの変性を抑制するため、
低温（通常、１０℃以下）にて行うのが好ましい。
また、バッチ法にて行う場合、上記条件に調整したアル
ブミン水溶液に、陰イオン交換体を添加して接触させ、
１０℃以下にて、３０分〜２時間程度屁和した後、遠心
分離等の手段により陰イオン交換体と分離し、上清を回
収することにより行われる。
ブミン水溶液に、陰イオン交換体を添加して接触させ、
１０℃以下にて、３０分〜２時間程度屁和した後、遠心
分離等の手段により陰イオン交換体と分離し、上清を回
収することにより行われる。
上記の陰イオン交換体処理により精製されたアルブミン
水溶液は、必要に応じて、ｐＨ調整、濃度調整等がされ
た後、陽イオン交換体処理に付してさらに精製する。こ
の陽イオン交換体処理により、アルブミンなどよりも高
ｐＨに等電点のあるトランスフェリンなどの夾雑蛋白質
が除去されて精製される。使用される陽イオン交換体と
しては陽イオン交換基（例えば、スルホ基、カルボキシ
基等）を有する不溶性担体であればいずれも使用するこ
とができ、より具体的には、この分野で慣用の陽イオン
交換体、例えば、ＳＰ−セファデックス０（ファルマシ
ア社製）、ＳＰ一トヨバール＠，ＴＳＫｇｅ ｌ ＳＰ
−５ＰＷ＠ （いずれも東ソー社製）、陽イオン交換樹
脂等が例示され、夾雑蛋白質除去効率の点からしてＳＰ
−セファロース、ｓｐ−トヨバール等の強陽イオン交換
体を用いるのか好ましい。
水溶液は、必要に応じて、ｐＨ調整、濃度調整等がされ
た後、陽イオン交換体処理に付してさらに精製する。こ
の陽イオン交換体処理により、アルブミンなどよりも高
ｐＨに等電点のあるトランスフェリンなどの夾雑蛋白質
が除去されて精製される。使用される陽イオン交換体と
しては陽イオン交換基（例えば、スルホ基、カルボキシ
基等）を有する不溶性担体であればいずれも使用するこ
とができ、より具体的には、この分野で慣用の陽イオン
交換体、例えば、ＳＰ−セファデックス０（ファルマシ
ア社製）、ＳＰ一トヨバール＠，ＴＳＫｇｅ ｌ ＳＰ
−５ＰＷ＠ （いずれも東ソー社製）、陽イオン交換樹
脂等が例示され、夾雑蛋白質除去効率の点からしてＳＰ
−セファロース、ｓｐ−トヨバール等の強陽イオン交換
体を用いるのか好ましい。
上記の陽イオン交換体を用いる処理は、前記陰イオン交
換体処理により精製されたアルブミン水濱液を陽イオン
交換体と接触させることにより行われる。陽イオン交換
体の使用量はアルブミン水溶岐中の夾雑蛋白質含量、陽
イオン交換体の交換能等により適宜調整されるが、アル
ブミン１ｇ当り、陽イオン交換体２〜５ ｘ１、通常２
１１程度使用される。本方法はカラム法、バッチ法の
いずれの方法にて行ってもよいが、夾雑蛋白質の除去効
率の面からカラム法にて行うのが好ましい。
換体処理により精製されたアルブミン水濱液を陽イオン
交換体と接触させることにより行われる。陽イオン交換
体の使用量はアルブミン水溶岐中の夾雑蛋白質含量、陽
イオン交換体の交換能等により適宜調整されるが、アル
ブミン１ｇ当り、陽イオン交換体２〜５ ｘ１、通常２
１１程度使用される。本方法はカラム法、バッチ法の
いずれの方法にて行ってもよいが、夾雑蛋白質の除去効
率の面からカラム法にて行うのが好ましい。
カラム法にて行う場合、前記のアルブミン水溶肢をｐＨ
４〜８程度、好ましくはｐＨ４．５〜６、０、より好ま
しくはｐＨ５．５、塩４度としてはｏ．ｏｏｉ〜０，２
Ｍの塩化ナトリウム程度、好ましくは０．００１〜０．
０５Ｍに調整し、緩衝液［例えば、０．０２Ｍ酢酸ナト
リウム（ｐＨ５．５）コで平衡化した陽イオン交換体力
ラムを通過させ、次いで同緩衝液で展開して非吸着分を
回収することにより行われる。上記の操作はアルブミン
の変性を抑制するため、低温（通常、１０℃以下）にて
行うのが好ましい。
４〜８程度、好ましくはｐＨ４．５〜６、０、より好ま
しくはｐＨ５．５、塩４度としてはｏ．ｏｏｉ〜０，２
Ｍの塩化ナトリウム程度、好ましくは０．００１〜０．
０５Ｍに調整し、緩衝液［例えば、０．０２Ｍ酢酸ナト
リウム（ｐＨ５．５）コで平衡化した陽イオン交換体力
ラムを通過させ、次いで同緩衝液で展開して非吸着分を
回収することにより行われる。上記の操作はアルブミン
の変性を抑制するため、低温（通常、１０℃以下）にて
行うのが好ましい。
また、バッチ法にて行う場合、上記条件に調整したアル
ブミン水溶液に、陽イオン交換体を添加して接触させ、
１０℃以下にて、３０分〜２時間程度混和した後、遠心
分離等の手段により陽イオン交換体と分離し、上滑を回
収することにより行われる。
ブミン水溶液に、陽イオン交換体を添加して接触させ、
１０℃以下にて、３０分〜２時間程度混和した後、遠心
分離等の手段により陽イオン交換体と分離し、上滑を回
収することにより行われる。
かかる陰イオン交換体処理及び陽イオン交換体処理によ
り精製されたアルブミン水溶液中に含まれる夾雑蛋白質
量は、ハブトグロビン、トランスフェリン及びαｌ一酸
性糖蛋白質が検出限界以下である。
り精製されたアルブミン水溶液中に含まれる夾雑蛋白質
量は、ハブトグロビン、トランスフェリン及びαｌ一酸
性糖蛋白質が検出限界以下である。
上記の陰イオン交換体処理及び陽イオン交換体処理によ
り夾雑蛋白質含量が低減されたアルブミン水溶岐は適当
な濃度に調整し、例えば、バイアルに充填するなど所望
の製剤形態に製剤化された後、加熱処理されて本発明の
アルブミン製剤が得られる。上記の加熱処理はアルブミ
ン製剤中に泥人するおそれのあるウイルスを不活化する
もので、アルブミン濃度５〜３０％程度、通常５又は２
０〜２５％程度に調整した水溶液として行われ、加熱ｄ
度としては、夾雑ウイルスを不活化するに十分な温度及
び時間行えばよく、例えば、５０〜７０℃、好ましくは
約６０℃で、５〜２０時間、好ましくは約１０時間行わ
れる。なお、上記の加熱処理に際しては、必要に応じて
、アルブミンの安定化剤、例えば、Ｎ−アセチルトリブ
トファンナトリウム、カブリル酸ナトリウム等を単独で
又は混合して添加してもよい。これらアルブミンの安定
化剤は、製剤中に含有されるアルブミン１ｇ当り２０〜
６０ｒＡｇ，好ましくは４０ｍｇ程度使用される。
り夾雑蛋白質含量が低減されたアルブミン水溶岐は適当
な濃度に調整し、例えば、バイアルに充填するなど所望
の製剤形態に製剤化された後、加熱処理されて本発明の
アルブミン製剤が得られる。上記の加熱処理はアルブミ
ン製剤中に泥人するおそれのあるウイルスを不活化する
もので、アルブミン濃度５〜３０％程度、通常５又は２
０〜２５％程度に調整した水溶液として行われ、加熱ｄ
度としては、夾雑ウイルスを不活化するに十分な温度及
び時間行えばよく、例えば、５０〜７０℃、好ましくは
約６０℃で、５〜２０時間、好ましくは約１０時間行わ
れる。なお、上記の加熱処理に際しては、必要に応じて
、アルブミンの安定化剤、例えば、Ｎ−アセチルトリブ
トファンナトリウム、カブリル酸ナトリウム等を単独で
又は混合して添加してもよい。これらアルブミンの安定
化剤は、製剤中に含有されるアルブミン１ｇ当り２０〜
６０ｒＡｇ，好ましくは４０ｍｇ程度使用される。
斯くして得られたアルブミン製剤は、ゲル濾過分析法に
より測定したボリマー含量が検出限界以下であり、Ｍａ
ｎＣｉｎｉ法により測定したトランスフェリン含量も検
出限界以下である。
より測定したボリマー含量が検出限界以下であり、Ｍａ
ｎＣｉｎｉ法により測定したトランスフェリン含量も検
出限界以下である。
′本発明のアルブミン製剤は、従来のアルブミン製剤と
同様な用量、用法にて使用される。
同様な用量、用法にて使用される。
［発明の効果］
本発明のアルブミン製剤は、加熱処理によりウイルスが
不活化されていると共にボリマー含量及びトランスフェ
リン等の夾雑蛋白質含量が極めて少なく、安全性、安定
性等に優れた製剤である。
不活化されていると共にボリマー含量及びトランスフェ
リン等の夾雑蛋白質含量が極めて少なく、安全性、安定
性等に優れた製剤である。
また、本発明のアルブミン製剤の製法は、陰イオン交換
体及び陽イオン交換体による処理により、さまざまな等
電点を持つ夾雑蛋白質が除去されたアルブミン水溶液を
加熱処理するもので、夾雑蛋白質に起因するボリマー化
を抑制することができ、ボリマー含量及び夾雑蛋白質含
量が少なく且つ混入が危惧されるウイルスが不活化され
たアルブミン製剤が得られる。
体及び陽イオン交換体による処理により、さまざまな等
電点を持つ夾雑蛋白質が除去されたアルブミン水溶液を
加熱処理するもので、夾雑蛋白質に起因するボリマー化
を抑制することができ、ボリマー含量及び夾雑蛋白質含
量が少なく且つ混入が危惧されるウイルスが不活化され
たアルブミン製剤が得られる。
［実施例］
以下、本発明をより詳細に説明するため、実施例を挙げ
るが、本発明はこれらの実施例によってなんら限定され
るものではない。
るが、本発明はこれらの実施例によってなんら限定され
るものではない。
実施例１
（１）アルブミン水溶液の調製
コーン氏の冷アルコール分画によって得られた第Ｖ画分
ペースト（５００ｇ）を冷無菌蒸留水２．（ｌに溶解し
、酢酸を用いてｐＨを４．６に調整した後、約１時間攪
拌した。次いで、約−２℃にて濾過（フィルター７０．
４５μｍ）Ｌ、さらに冷無菌蒸溜水２．（ｌを加え、Ｉ
Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ５．１に調整し、アルブミン
水溶液を得た。
ペースト（５００ｇ）を冷無菌蒸留水２．（ｌに溶解し
、酢酸を用いてｐＨを４．６に調整した後、約１時間攪
拌した。次いで、約−２℃にて濾過（フィルター７０．
４５μｍ）Ｌ、さらに冷無菌蒸溜水２．（ｌを加え、Ｉ
Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ５．１に調整し、アルブミン
水溶液を得た。
（，２）陰イオン交換体処理
ＱＡＥ−１ヨバールＣ５８０ｙｆ）をカラム（直径５
ｃｍ Ｘ長さ１８ｃｎ＋）に充填し、０６ ５Ｍ塩化ナ
トリウムで十分に洗浄した後、０．０２Ｍ酢酸ナトリウ
ム（ｐＨ５．１）で平衡化し、陰イオン交換体力ラムを
調製した。このカラムに上記（１）のアルブミン水溶液
を通し、さらに冷０．０２Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．
１、２．１？）で洗浄した。通過液と洗浄液とを合わせ
、０．８Ｍ炭酸水素ナトリウムにてｐＨを５．５に調整
した。
ｃｍ Ｘ長さ１８ｃｎ＋）に充填し、０６ ５Ｍ塩化ナ
トリウムで十分に洗浄した後、０．０２Ｍ酢酸ナトリウ
ム（ｐＨ５．１）で平衡化し、陰イオン交換体力ラムを
調製した。このカラムに上記（１）のアルブミン水溶液
を通し、さらに冷０．０２Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．
１、２．１？）で洗浄した。通過液と洗浄液とを合わせ
、０．８Ｍ炭酸水素ナトリウムにてｐＨを５．５に調整
した。
（３）陽イオン交換体処理
ｓｐ−トヨパール（４００１ｆ）をカラムに充填し、０
．５Ｍ塩化ナトリウムで十分に洗浄した後、０．０２Ｍ
酢酸ナトリウム（ｐＨ５。５）で平衡化し、陽イオン交
換体力ラムを調製した。このカラムに上記（２）で得ら
れたアルブミン水溶液を通し、さらに０．０２Ｍ酢酸ナ
トリウム（ｐＨ５．５、１．ｉ）で洗浄した。通過液と
洗浄液とを合わせた後、ベリコンにて透析・濃縮し”２
８０ 一１４９（アルブミン濃度：２８％）となるよう
に調製した。
．５Ｍ塩化ナトリウムで十分に洗浄した後、０．０２Ｍ
酢酸ナトリウム（ｐＨ５。５）で平衡化し、陽イオン交
換体力ラムを調製した。このカラムに上記（２）で得ら
れたアルブミン水溶液を通し、さらに０．０２Ｍ酢酸ナ
トリウム（ｐＨ５．５、１．ｉ）で洗浄した。通過液と
洗浄液とを合わせた後、ベリコンにて透析・濃縮し”２
８０ 一１４９（アルブミン濃度：２８％）となるよう
に調製した。
（４）加熱処理
上記（３）で得られたアルブミン水溶液に、該水溶液１
０１Ｉ当り１．２ｆｆｆの安定化剤溶液（ １ ０ ０
ｚｌ中、Ｎ−アセチルトリブトファン５．５５ｇ及び
カブリル酸ナトリウム３．８９ｇ含有）を添加し、ＩＮ
水酸化ナトリウムにてｐＨを６．８５に調整した後、除
菌濾過した。次いで、アルブミン濃度が２５％となるよ
うに調整した後、所定量をバイアルに分注し、６０℃に
て１０時間加熱処理してアルブミン製剤を得た。
０１Ｉ当り１．２ｆｆｆの安定化剤溶液（ １ ０ ０
ｚｌ中、Ｎ−アセチルトリブトファン５．５５ｇ及び
カブリル酸ナトリウム３．８９ｇ含有）を添加し、ＩＮ
水酸化ナトリウムにてｐＨを６．８５に調整した後、除
菌濾過した。次いで、アルブミン濃度が２５％となるよ
うに調整した後、所定量をバイアルに分注し、６０℃に
て１０時間加熱処理してアルブミン製剤を得た。
得られた本発明製剤中のポリマー含量をゲル濾過分析法
により測定したところ、ポリマーは検出されなかった。
により測定したところ、ポリマーは検出されなかった。
なお、比較として、ＳＰ−｝ヨバールカラム処理工程を
除外した以外は上記製法と実質的に同様にして調製した
アルブミン製剤（以下、比較製剤という）のポリマー含
量は、アルブミン含量に対して２．４９ｆｆｉｆｆｉ％
であり、本発明のアルブミン製剤のボリマー含量は著し
く低いものであった。なお、ゲル濾過分析は下記の条件
にて行った。
除外した以外は上記製法と実質的に同様にして調製した
アルブミン製剤（以下、比較製剤という）のポリマー含
量は、アルブミン含量に対して２．４９ｆｆｉｆｆｉ％
であり、本発明のアルブミン製剤のボリマー含量は著し
く低いものであった。なお、ゲル濾過分析は下記の条件
にて行った。
■サンプル：本発明製剤及び比較製剤を、下記の緩衝液
で５０倍に希釈し、濾過（フィルター＝０．４５μｍ）
Ｌた溶液を２０μρ注入した。
で５０倍に希釈し、濾過（フィルター＝０．４５μｍ）
Ｌた溶液を２０μρ注入した。
■カラム；ＴＳＫｇｅ ＩＧ３０００ＳＷ （東ソー社
！！）を充填したカラム（直径７．８ｍ＋ｓｘ長さ３０
ｃｍ）を使用した。
！！）を充填したカラム（直径７．８ｍ＋ｓｘ長さ３０
ｃｍ）を使用した。
■緩衝液： ０．１ＭＫＨ２ ＰＯ４ ／０．３ＭＮａ
Ｃｆ１（ｐＨ６． ９） ■流速７１１１７分 ■検出波長：λ−２８０ｎｍ ■装置：ウォーターズＨＰＬＣシステムまた、得られた
本発明製剤及び比較製剤中のα丁−酸性糖蛋白質（α＋
Ａ Ｇ ） 、ハブトグロビン（ Ｈ’ｐ ）及び
トランスフェリン（Ｔｆ）含量の測定を行い、その結果
を第１表に示す。なお、夾雑蛋白質含量の測定は一元免
疫拡散法（Ｍａｎｅｔｎｉ法： ＭａｎｃｌｎＩ Ｇ．
ら、ＩＩｌａ＋ｕｎｏｃｈｅｗｉｓｔｒｙ一第２巻、第
３号、第２３５−２５４頁、ｔ９Ｂ５年）により行った
。この際、用いた抗αＩ一酸性糖蛋白質血清、抗ハブト
グロビン血清及び抗トランスフェリン血清は、ウサギを
免疫動物として常法により調製したものである。これら
の抗血清より作製した一元免疫拡散用ゲルを用い、それ
ぞれに対応する夾雑蛋白質に対する沈降輪面積の標準曲
線を第１図〜第３図に示す。
Ｃｆ１（ｐＨ６． ９） ■流速７１１１７分 ■検出波長：λ−２８０ｎｍ ■装置：ウォーターズＨＰＬＣシステムまた、得られた
本発明製剤及び比較製剤中のα丁−酸性糖蛋白質（α＋
Ａ Ｇ ） 、ハブトグロビン（ Ｈ’ｐ ）及び
トランスフェリン（Ｔｆ）含量の測定を行い、その結果
を第１表に示す。なお、夾雑蛋白質含量の測定は一元免
疫拡散法（Ｍａｎｅｔｎｉ法： ＭａｎｃｌｎＩ Ｇ．
ら、ＩＩｌａ＋ｕｎｏｃｈｅｗｉｓｔｒｙ一第２巻、第
３号、第２３５−２５４頁、ｔ９Ｂ５年）により行った
。この際、用いた抗αＩ一酸性糖蛋白質血清、抗ハブト
グロビン血清及び抗トランスフェリン血清は、ウサギを
免疫動物として常法により調製したものである。これら
の抗血清より作製した一元免疫拡散用ゲルを用い、それ
ぞれに対応する夾雑蛋白質に対する沈降輪面積の標準曲
線を第１図〜第３図に示す。
第１表に示されるように、本発明のアルブミン製剤はα
，−ＡＧ，Ｈｐ及びＴｆがいずれも検出限界以下であり
、夾雑蛋白質含量の極めて少ないものであることが判明
した。なお、第１図〜第３図から明らかなように、α，
−ＡＧの検出限界は４ｍｇ／ｄｉであり、Ｈｐの検出限
界は６． ５ｍｇ／ｄｉであり、Ｔｆの検出限界は２
ａ＋ｇ／ｄｉである。
，−ＡＧ，Ｈｐ及びＴｆがいずれも検出限界以下であり
、夾雑蛋白質含量の極めて少ないものであることが判明
した。なお、第１図〜第３図から明らかなように、α，
−ＡＧの検出限界は４ｍｇ／ｄｉであり、Ｈｐの検出限
界は６． ５ｍｇ／ｄｉであり、Ｔｆの検出限界は２
ａ＋ｇ／ｄｉである。
第 １ 表
上記第１表中、＜ＤＬは検出限界以下を示す。
実施例２
実施例１において、（２）の陰イオン交換体処理工程で
の０６ ８Ｍ炭酸水素ナトリウムによるｐＨ調整をｐＨ
５．２５とすると共に（３）の陽イオン交換体処理工程
のｐＨ調整を５．２５とする以外は、実施例１と同様に
して、アルブミン製剤を調製した。
の０６ ８Ｍ炭酸水素ナトリウムによるｐＨ調整をｐＨ
５．２５とすると共に（３）の陽イオン交換体処理工程
のｐＨ調整を５．２５とする以外は、実施例１と同様に
して、アルブミン製剤を調製した。
得られたアルブミン製剤について、実施例１と同様な方
法でポリマー含量及び夾雑蛋白質含量を測定した。その
結果、ポリマーは検出限界以下であり、またＨｐ，α，
−ＡＧ及びＴｆ含量も検出限界以下であった。
法でポリマー含量及び夾雑蛋白質含量を測定した。その
結果、ポリマーは検出限界以下であり、またＨｐ，α，
−ＡＧ及びＴｆ含量も検出限界以下であった。
第１図から第３図は、それぞれα１一酸性糖蛋白質、ハ
ブトグロビン及びトランスフェリンに対する一元免疫拡
散法による標準曲線を示すグラフである。
ブトグロビン及びトランスフェリンに対する一元免疫拡
散法による標準曲線を示すグラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、アルブミン製剤において、ゲル濾過分析法により測
定した凝集体含量が検出限界以下であることを特徴とす
るアルブミン製剤。 ２、アルブミン製剤において、Ｍａｎｃｉｎｉ法により
測定したトランスフェリン含量が検出限界以下であるこ
とを特徴とするアルブミン製剤。 ３、血清アルブミン含有水溶液を陰イオン交換体処理し
た後、陽イオン交換体処理し、次いで加熱処理すること
を特徴とするアルブミン製剤の製法。
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|---|---|---|---|
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| ES90909363T ES2111538T3 (es) | 1989-06-15 | 1990-06-15 | Procedimiento para la produccion de una preparacion de albumina. |
| CA002033969A CA2033969C (en) | 1989-06-15 | 1990-06-15 | Albumin preparation and process for producing same |
| KR1019910700176A KR100186824B1 (ko) | 1989-06-15 | 1990-06-15 | 알부민 제제 및 이의 제조방법 |
| EP90909363A EP0428758B1 (en) | 1989-06-15 | 1990-06-15 | Method for producing an albumin preparation |
| EP97105247A EP0792887A1 (en) | 1989-06-15 | 1990-06-15 | Albumin preparation |
| DK90909363.5T DK0428758T3 (da) | 1989-06-15 | 1990-06-15 | Fremgangsmåde til fremstilling af et albuminpræparat |
| DE69031974T DE69031974T2 (de) | 1989-06-15 | 1990-06-15 | Verfahren zur herstellung einer albuminzubereitung |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1153137A JPH0768137B2 (ja) | 1989-06-15 | 1989-06-15 | アルブミン製剤及びその製法 |
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|---|---|---|---|
| JP11043586A Division JPH11349490A (ja) | 1999-01-11 | 1999-01-11 | アルブミン製剤 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0317023A true JPH0317023A (ja) | 1991-01-25 |
| JPH0768137B2 JPH0768137B2 (ja) | 1995-07-26 |
Family
ID=15555816
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| EP (2) | EP0792887A1 (ja) |
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| CA (1) | CA2033969C (ja) |
| DE (1) | DE69031974T2 (ja) |
| DK (1) | DK0428758T3 (ja) |
| ES (1) | ES2111538T3 (ja) |
| WO (1) | WO1990015617A1 (ja) |
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| WO2002034787A1 (fr) * | 2000-10-24 | 2002-05-02 | Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | Procede d"elaboration d"albumine de serum d"origine humaine comportant une etape de chauffage |
| WO2002034786A1 (fr) * | 2000-10-24 | 2002-05-02 | Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | Procede d"elimination de polymeres d"albumine serique humaine |
| WO2004089402A1 (ja) * | 2003-04-09 | 2004-10-21 | Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | アルブミン製剤の製造方法 |
| WO2004089403A1 (ja) * | 2003-04-09 | 2004-10-21 | Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | アルブミン凝集体及び／または不純蛋白質の除去方法 |
| US7682608B2 (en) | 2001-08-29 | 2010-03-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Stabilized preparations containing antibody |
| JP4683810B2 (ja) * | 2000-02-29 | 2011-05-18 | 中外製薬株式会社 | 長期安定化製剤 |
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| IE20000781A1 (en) | 1991-07-12 | 2001-02-21 | Dsm Nv | Process for the purification of serum albumin |
| US5849874A (en) * | 1991-07-12 | 1998-12-15 | Gist-Brocades, N.V. | Process for the purification of serum albumin |
| US5521287A (en) * | 1992-05-20 | 1996-05-28 | The Green Cross Corporation | Recombinant human serum albumin, process for producing the same and pharmaceutical preparation containing the same |
| US5440018A (en) * | 1992-05-20 | 1995-08-08 | The Green Cross Corporation | Recombinant human serum albumin, process for producing the same and pharmaceutical preparation containing the same |
| US5728553A (en) * | 1992-09-23 | 1998-03-17 | Delta Biotechnology Limited | High purity albumin and method of producing |
| JPH07126182A (ja) * | 1993-10-27 | 1995-05-16 | Green Cross Corp:The | 組換えヒト血清アルブミン製剤の滅菌方法 |
| JP3702474B2 (ja) * | 1994-06-01 | 2005-10-05 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | 血清アルブミン製剤の製造方法 |
| GB9902000D0 (en) | 1999-01-30 | 1999-03-17 | Delta Biotechnology Ltd | Process |
| CN102127164B (zh) | 2010-12-20 | 2013-01-30 | 武汉禾元生物科技有限公司 | 一种从水稻种子中提取重组人血清白蛋白的方法 |
| CN102532254B (zh) | 2010-12-24 | 2015-06-24 | 武汉禾元生物科技股份有限公司 | 一种从水稻种子中分离纯化重组人血清白蛋白的方法 |
| CN104837544B (zh) | 2012-12-14 | 2017-07-07 | 通用电气公司 | 膜堆叠过滤模块 |
| CA2893529A1 (en) | 2012-12-14 | 2014-06-19 | General Electric Company | Flat reverse osmosis module and system |
| CN103880947B (zh) * | 2012-12-21 | 2016-01-13 | 武汉禾元生物科技股份有限公司 | 一种分离纯化高纯度重组人血清白蛋白的层析方法 |
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1990
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