JPH0317018A - 経皮吸収製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は．薬物としてエストラジオールおよび／または
そのエステルを含有し，該薬物を経皮吸収により供給す
ることにより経時的に安定した薬物血中濃度を達威し得
る経皮吸収製剤に関する。

（従来の技術） エストラジオールおよびそのエステルは女性ホルモンの
ひとつとして知られ．女性の更年期障害，月経異常など
に対する薬物として有効である。この薬物を経口投与す
ると，肝代謝率が高いため，肝臓の負担が大きく．かつ
代謝により薬物の体内利用率が著しく低下する。従って
，この薬物は，通常，注射による投与が行なわれている
。しかし．注射による投与を行ならと薬物の血中濃度が
一時的に上昇するものの，該血中濃度は長時間維持され
ず，投与を頻繁に行なう必要が生じる。そのため，徐放
性製剤の使用が望まれており，例えば，経皮吸収型の製
剤が適当であると考えられる。しかし，皮膚は体内への
異物の侵入を防ぐ生体防御機能を有するため．一般に，
皮膚を介して充分な量の薬物を投与するのが難しい。そ
のため薬物含有貼付剤の面積を大きくしたり，経皮吸収
促進剤を含有させることが行なわれているが薬物放出性
は，いまだ充分であるとはいえない。

エストラジオールやそのエステルを効果的に経皮投与す
るために，例えば，特開昭５７−１５４１２２号公報゛
には，多層状の貼付剤が開示されている。この貼付剤は
，支持体上に，薬物増進剤含有層．拡敗ｌ！ｘ層および
触圧接着剤層が順次積層されてなる．薬物増進剤含有層
は，エタノールをヒドロキシプ口ビルセルロースなどに
よりゲル化したゲル状物中にエストラジオールを含有す
る薬物含有ゲルで構或される。薬物とエタノールとは，
共に拡散膜層および触圧接着剤層を透過し皮膚を通して
吸収される。エタノールの皮膚を通しての吸収速度は約
１００　〜８００ｍｃｇ／ｈｒ／ｃｍであり，従ってエ
タノールに溶解している薬物も皮膚を通しての吸収が促
進される。薬物放出性を，使用するエタノールの量など
により制御することが可能である。しかし．このような
貼付剤は多層構造であるため７製造工程が複雑であり．
かつ皮膚に貼付したときにその厚みのために違和感を与
える。揮発しやすいエタノールを用いているため，保存
中．あるいは貼付後にエタノールが揮発し．薬物の放出
能力が変化する欠点がある。エタノールは皮膚に対して
刺激性を有するため，発赤などの皮膚傷害を起こす可能
性が大きい。さらに拡散膜１！（制御膜として機能する
）が介在するため，エタノールおよび薬物の放出性はい
まだ充分であるとは言えず，満足すべき薬効を得るため
には，比較的大きな面積の貼付剤を必要とする。

特開昭６１−１５５３２１号公報には．支持体上にエス
トラジオール含有粘着剤層が形威された貼付剤が開示さ
れ，該粘着基剤は，ゴム，粘着性樹脂材料，およびガラ
クトマンナンなどの水中で膨潤することのできるボリマ
ーを主或分とする。この貼付剤は，上記多層構造の貼付
剤のように嵩高くなることがなく．かつ所定の期間にお
いて比較的安定して薬物を供給することが可能である．
しかし，薬物の全体としての放出性は，いまだ充分であ
るとはいえない。

特開昭６０−１５２４１３号公報には，経皮吸収促進剤
としてメントールを含有する経皮吸収製剤が開示されて
いる。この公報には，親油性基剤中に薬物として１７β
一エストラジオール−３−ナトリウムを含有する製剤を
用いると．ヌードマウスによる皮膚テストで高い薬物透
過性が達戒されたことが記載されている。しかし．この
製剤は．メントールを使用しているため，上記エタノー
ルの場合と同様に該メントールが揮発し，薬物の放出能
力が変化する。さらに．メントールは，薬物が水溶性で
ある場合にのみ経皮吸収促進効果を示す。従って，エス
トラジオールも上記のように塩の形でないとその効果が
得られない。

特開昭６１−１７５１３号公報には１所定の割合（１：
ｌ〜１　：　５Ｗ／Ｗ）のブロビレングリコールとグリ
セリンとの混合物：および必要に応じて，薬物を０．５
１ｌｌｇ／ｒｎｌの割合で溶解し，かつ薬理的に許容さ
れ得る溶媒を含有する経皮吸収製剤が開示されている。

この製剤により，皮膚に対して穏和な条件下で薬物を比
較的効果的に投与することが可能となる。

しかし．溶剤を使用するため，これが揮発し，薬物の放
出性が変化する。さらに．薬物の全体としての放出性は
，いまだ充分ではなく，満足すべき薬効を得るには，比
較的大きな面積の貼付剤を必要とする。

（発明が解決しようとする課題〉 本発明は，上記従来の問題を解決するものであり．その
目的とするところは．エストラジオーノレおよび／また
はそのエステルを含有し，該薬物の皮膚透過性が高く，
少量もしくは小面積であっても充分な量の薬物が供給さ
れ得る経皮吸収製剤を提供することにある。本発明の他
の目的は．上記優れた特性を有し，皮膚に傷害を与える
ことがなく，かつ単純な構造であるため製造の容易な経
皮吸収製剤を提供することにある。

（課題を解決するための手段） 本発明の経皮吸収製剤は．薬物および該薬物の吸収促進
剤を基剤中に含有する経皮吸収製剤であって，該薬物が
エストラジオールおよび／またはそのエステルであり，
そして．該吸収促進剤が炭素数２〜１０の２価のカルボ
ン酸および／またはその塩であり，そのことにより上記
目的が達威される。

本発明の経皮吸収貼付剤の薬効或分は，エストラジオー
ルおよび／またはそのエステルであり，エステルの種類
としては，安息香酸エステル．吉草酸エステル，シビオ
ン酸エステル．ブロビオン酸エステル等が挙げられる。

この薬物は，製剤中に５〜３０重量％，好ましくは８〜
１２重景％の割合で含有される。この割合は，軟膏剤，
クリーム製剤などでは製剤全体に対する含有量を示し，
例えば．テープ製剤やバップ剤などの貼付剤では，薬物
含有層（粘着剤層）に対する含有量を示す。後述の経皮
吸収促進剤の含有量についても同様である。薬物が過少
であると薬効が不充分であり．過剰であると該薬物が基
剤中で結晶化し，充分に放出されなくなる。

本発明の経皮吸収製剤に含有される経皮吸収促進剤とし
ては炭素数２〜１０の２価のカルボン酸および／または
その塩が用いられる。このような２価のカルボン酸とし
ては，シュウ酸，マロン酸，フマル酸，マレイン酸．酒
石酸，リンゴ酸，コハク酸，グルタル酸，アジピン酸．
フタル酸，イソフタル酸，テレフタル酸などがある。こ
れらの化音物の塩としては，ナトリウム塩，カリウム塩
．マグネシウム酸，カルシウム塩，アルミニウム塩など
がある。特にフマル酸および／またはその塩が好ましい
。上記２価のカルボン酸および／またはその塩は，製剤
中に０．１〜３０重量％，好ましくは１〜２０重量％，
さらに好まし《は３〜７重量％の割合で含有される．，
過少であると薬物の経皮吸収促進効果が得られない。過
剰であると基剤との相溶性が低下し．粘着剤層に薬物を
含有させたテープ製剤の場合には粘着物性が低下する。

製剤中には，さらに他の経皮吸収促進剤として高級脂肪
酸エステルが含有されていてもよい。この高級脂肪酸エ
ステルとしては，炭素数１０〜１８の高級脂肪酸と．炭
素数ｌ〜２０のアルコールとから得られる脂肪酸エステ
ルが用いられる。このような高級脂肪酸エステルを形威
し得る炭素数１０〜１８の脂肪酸としては，ミリスチン
酸，パルミチン酸，ラウリン酸，ステアリン酸，パルミ
トレイン酸．オレイン酸，バクセン酸，リノール酸，リ
ノレン酸などがある。炭素数１〜２０のアルコールとし
ては，メタノール，エタノール，プロパノール，イソプ
ロバノール，ブタノール，ヘキサノール，ペンタノール
，ヘブタノール，オクタノール１デカノール，セタノー
ルなどがある。高級脂肪酸エステルとしては，ミリスチ
ン酸イソブロビル，バルミチン酸イソプロビルなど，特
にミリスチン酸イソプロビルが好適である。高級脂肪酸
エステルは上記２価のカルボン酸の経皮吸収促進効果を
増強する働きを有する。製剤がテープ製剤である場合に
は，粘着基剤の粘着物性および製剤の貼付性を改善する
。高級脂肪酸エステルは．製剤中に３０重量％以下，好
ましくは１〜２５重量％，さらに好ましくは３〜１０重
景％の割合で含有される。高級脂肪酸エステルが過剰で
あると基剤中でエストラジオールが析出する．その結果
，例えば，テープ製剤おいては粘着性が低下する。

経皮吸収促進剤は、上記粘着基剤１００重量部に対し１
総量で１〜１００重量部の割合．好ましくは．５〜２０
重量部の割合で含有される。

上記エストラジオールおよび／またはそのエステルと上
記吸収促進剤とを含有する本発明の経皮吸収製剤として
は．テープ製剤．パッチ剤．パップ剤，軟膏剤，クリー
ム製剤，リニメント剤などがある。

上記製剤のうちテープ製剤やバッチ剤は，支持体の片面
に薬物と吸収促進剤とを含有する粘着剤層が形或されて
いる。テープ製剤やバッチ剤の基剤（粘着剤）は該製剤
を常温で皮膚表面に長時間固定しうる粘着力があれば充
分であり，特に限定されない。例えばアクリル系，ゴム
系，シリコーン樹脂系などの粘着剤が利用され得，通常
．アクリル系の粘着剤が用いられる。

アクリル系粘着剤では，その粘着物性などから，特に．
炭素数４〜１８の脂肪族アルコールと（メタ）アクリル
酸とから得られる（メタ）アクリル酸アルキルエステル
の（共）重合体および／または上記（メタ）アクリル酸
アルキルエステルとその他の官能性モノマーとの共重合
体が好適に用いられる。

上記（メタ）アクリル酸エステルとしては，（メタ）ア
クリル酸ブチル，　（メタ）アクリル酸イソブチル，　
（メタ）アクリル酸ヘキシル，　（メタ）アクリル酸オ
クチル．　（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル，　
（メタ）アクリル酸イソオクチル（メタ）アクリル酸デ
シル，　（メタ）アクリル酸イソデシル．　（メタ）ア
クリル酸ラウリル．　（メタ）アクリル酸ステアリルな
どがある。

上記官能性モノマーには，水酸基を有するモノマー．カ
ルボキシル基を有するモノマー．アミド基を有するモノ
マー，アミノ基を有するモノマーなどが挙げられる。水
酸基を有するモノマーとしては，２−ヒドロキシエチル
（メタ）アクリレート，ヒドロキシブ口ビル（メタ）ア
クリレートなどのヒドロキシアルキル（メタ）アクリレ
ートがある。カルボキシル基を有するモノマーとしては
アクリル酸．メタクリル酸なとのα一β不飽和カルボン
酸；マレイン酸ブチルなどのマレイン酸モノアルキルエ
ステル：マレイン酸：フマル酸：クロトン酸などがある
。無水マレイン酸もマレイン酸と同様の（共）重合戒分
を与える。アミド基を有するモノマーとしては，アクリ
ルアミド，ジメチルアクリルアミド，ジエチルアクリル
アミドなどのアルキル（メタ）アクリルア果ド；プトキ
シメチルアクリルアミド，エトキシメチルアクリルアミ
ドなどのアルヰルエーテルメチロール（メタ）アクリル
アミド，ダイアセトンアクリルアミド；ビニルビロリド
ンなどがある。アミノ基を有する七ノマーとしては．ジ
メチルアミノアクリレートなどがある。

アクリル系粘着剤のうちでも２−エチルへキジルアクリ
レート（Ｅｌ｛＾）４５〜８０モル％と　Ｎ−ビニル−
２−ピロリドン（ＶＰ）２０〜５５モル％とヲ含む共重
合体，特にＥｌ｛＾５５〜７０モル％とＶＰ３０〜４５
モル％とを含む共重合体が好適である。このようなＨ｝
ＩＡとｖｐとを含む共重合体は，共重合或分として１　
さらにＥＨＡ　以外のアクリル酸エステルを３５モル％
以下，好ましくは１５モル％以下の割合で含有し得る。

ここで用いられるＥ｝ＩＡ以外のアクリル酸エステルと
しては，プロビル（メタ）アクリレート，ブチル（メタ
）アクリレート，ヘキシル（メタ）アクリレート，２−
エチルブチル（メタ）アクリレート，ヘプチル（メタ）
アクリレートオクチル（メタ）アクリレート，ノニル〔
メタ〕アクリレートデシル（メタ）アクリレート，ラウ
リル（メタ）アクリレートなどである。

上記アクリル系共重合体の凝集性を上げるために，多官
能性モノマーが１共重合体を形戒する全モノマーのｏ．
ｏｏｓ〜０．５重景％の割合で含有されることが好まし
い。多官能性モノマーとしてはジ（メタ）アクリレート
，トリ　（メタ）アクリレート，およびテトラ（メタ）
アクリレートが挙げられ．それには．ヘキサメチレング
リコールジメタクリレート，トリメチロールプロパント
リメタクリレートなどがある。

テープ製剤やバッチ剤，および後述のバップ剤の支持体
としては，貼付剤に通常利用される支持体が用いられる
。このような支持体の素材としては．酢酸セルロース，
エチルセルロース，ポリエチレンテレフタレー｝　（Ｐ
ＥＴ），可塑化酢酸ビニルー塩化ビニル共重合体，ナイ
ロン，エチレンー酢酸ビニル共重合体，可塑化ボリ塩化
ビニル．ポリウレタン．ポリエチレン．ポリ塩化ビニリ
デン，アルミニウムなどがある。これらは，例えば，単
層のシ一ト（フィルム）や二枚以上の積層（ラ逅不一ト
）体として用いられる。アルミニウム以外の素材は織布
や不織布として利用してもよい。

上記支持体表面に薬物と吸収促進剤とを含有する薬物含
有（粘着剤）層が形戊されてテープ製剤やバッチ剤が得
られる。粘着剤層を形戒するには，溶剤塗工法，ホット
メルト塗工法，電子線硬化エマルジョン塗工法など種々
の塗工法が用いられうる。なかでも溶剤塗工法が好適に
用いられる．溶剤塗工法で粘着剤層を形戒するには．例
えば，粘着剤を適当な溶媒で稀釈し，これに薬物．吸収
促進剤．さらに必要に応じて配合剤を加えて均一に混合
し．得られた溶゛液を支持体表面に塗布・乾燥する。溶
液を直接支持体表面に塗布せずにシリコーン樹脂などを
コーティングした剥離紙上に塗布し，乾燥後に支持体と
密着させてもよい。このような剥離紙は，使用時まで貼
付剤の粘着剤層表面を保証するために用いられる。粘着
剤層の厚みも剤形や使用目的により異なるが．通常５３
０〜２００μｍである。３０μｍを下まわると必要量の
薬物を含有することができず，粘着性も不充分である。

２００μｍを上まわると支持体付近の粘着剤層に含有さ
れる薬物が充分に拡敗せず，薬物放出性が低下する。

バップ剤も支持体の片面に薬物および吸収促進剤を含有
する薬物含有層が形威されている。通常，テープ製剤や
バッチ剤に比べて粘着性に乏しいため絆創膏などで皮膚
表面へ固定される。バソプ剤の基剤の主或分としては．
例えば．アルギン酸ナトリウム，ゼラチン，コーンスタ
ーチ，トラガントガムなどの天然ボリマー；メチルセル
ロース２ヒドロキシエチルセルロース．カルボキシメチ
ルセルロースなどのセルロール系ボリマー；デキストリ
ン，カルボキシメチルデンブンなどのデンプン系ボリマ
ー；ボリビニルアルコール　ボリアクリル酸ナトリウム
．メトキシエチレンー無水マレイン酸共重合体．ポリビ
ニルエーテル　ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマ
ーが用いられる。

上記ポリマーを主戒分とする基剤，薬物および吸収促進
剤を均一に混合し，上記支持体表面に薬物含有層を形威
して所望のバップ剤が得られる。

上記薬物含有層にはさらに，精製水；多価アルコール（
例えば．グリセリン，ブロビレングリコール）などの保
湿剤；カオリン，ベントナイト，亜鉛華．二酸化チタン
などの無機充填剤；粘度調整剤；架橋剤；老化防止剤な
どが含有されていてもよい。

軟膏剤，クリーム製剤の基剤の主或分としてはミッロウ
．油脂．ラノリン．白色ワセリン，パラフィン．プラス
チベース，高級脂肪酸，高級アルコール．　乳化剤，マ
クロゴール．カルボキシビニルボリマーなどが用いられ
る。これら化合物を主或分とする基剤に薬物と吸収促進
剤とが混合されて軟膏剤やクリーム製剤が得られる。混
合時には，必要に応してクロタごトン．流動バラフィン
．ミリスチン酸イソプロビル．セバシン酸ジエチルなど
の脂溶性溶解剤；精製水：エタノール，多価アルコール
（例えばグリセリン）などの水溶性溶解剤；安定化剤，
　ｐＨｌｍ整剤などが添加される。

（作用） 本発明の製剤に含まれる吸収促進剤は，基剤中または皮
膚内において基剤または皮膚の物性を変化させ，その結
果，基剤層と皮膚内との薬物の分配係数が変化し，ある
いは，薬物の，基剤，皮膚角質層，表皮および真皮中で
の拡散速度が変化すると考えられる。そのため．該吸収
促進剤を含有させることにより．小さい面積で．エスト
ラジオール（エステル）の高い血中濃度を長時間にわた
って維持し得る製剤が得られる。例えば．テープ製剤に
おいては，小面積であっても充分な薬効が得られる。本
発明に用いる吸収促進剤は皮膚に対する刺激性がなく安
全性が高い。

そのため，皮膚刺激に敏感な人においても紅斑を生しる
ことが回避される。本発明の製剤は，例えば，テープ製
剤においては，貼付される製剤が小面積であるため貼付
操作が容易でありかつ貼付時の異和感も少ない。粘着剤
層が単一の単純な構造であるため製造が容易であり，薄
い形状に調製し得る。このようなテープ製剤は．従来の
技術の項に開示されたエタノールを含有する貼付剤のよ
うに揮発或分を含有しないため，保存時に組或が変化す
ることなく，所定の品質が維持される。

（実施例） 以下に本発明を実施例について説明する。

尖施旌上 アクリル酸２−エチルヘキシル（ＥＨＡ）　３０２．０
　ｇ（６５モル％），ビニルビロリド７（ＶＰ）　９８
．０　ｇ　（３５モル％）およびヘキサメチレングリコ
ールジメタクリレー｝４０．０■（全モノマーに対して
０．０２重量％）をセパラブルフラスコに仕込み，酢酸
エチル７０．６ｇを加えて，モノマー濃度を８５重量％
とした。この溶液を．窒素雰囲気下，６０゜Ｃにて加熱
し，過酸化ラウロイル（重合開始剤）および酢酸エチル
を少量ずつ添加し．３２時間にわたり重合反応を行った
。得られたポリマーに１７−β一エストラジオールおよ
びフマル酸のテトラヒド口フラン溶液を，固型分（ポリ
マー，エストラジオールおよびフマル酸の重量和）濃度
が２２重量％となるように．かつ，エストラジオールお
よびフマル酸の固形分中の濃度がそれぞれ１０，５重景
％および２重量％となるように加えて，これをディゾル
バーにて均一に混合した。同様にして，該フマル酸の濃
度がそれぞれ５重量％および７重量％となるような溶液
を調製した。厚さ４０μｍのポリエチレンテレフタレー
ト（ＰＥＴ）をシリコン処理した剥離紙上に，これらの
溶液を，それぞれ乾燥後の厚みが４０μｍとなるように
塗布後乾燥した。これに，厚さ５０μｍのコロナ処理ポ
リエチレン支持体を貼り合わせて貼付剤を得た。本実施
例および後述の実施例２〜３および比較例１〜３で調製
された貼付剤の組或を表１に示す。

夫胤拠２ ＥＲＡ　２Ｌ５．２　ｇ　（４５モル％）　，　ｖｐ　
１２９．７ｇ　（４５−Ｅ−ル％），デシルメタクリレ
ート５５．１ｇ　（１０モル％）．およびトリメチロー
ルプロパントリアクリレート４０．０ｍｇ　（全モノマ
ー中の０．０１重量％）を用い．実施例１と同様にして
ボリマーを得たこと以外は実施例工と同様である。

実豊明主 実施例１で得られたポリマー含有溶液に対して，ｌ７β
一エストラジオール，フマル酸およびよリスチン酸イソ
プロビルを．溶液中の固形分（上記或分とボリマーとの
合計に相当する）量が２５重量％となるように添加した
。但し，総固形分のうち１７β一エストラジオールが１
０．５重量％，フマル酸が５．０重量％，モしてξリス
チン酸イソブロビルが２．０重量％の割合で含有される
ように添加を行なった。混合液をディゾルバーで均一に
混合し．実施例１と同様の方法で貼付剤を得た。別に，
ミリスチン酸イソブロビルの含有量が，上記２．０重量
％に代えて５重量％および７重量％となるような貼付剤
をそれぞれ調製した。

止校炎上 フマル酸を使用せず，ξリスチン酸イソブロビルの固形
分中濃度を５重量％としたこと以外は，実施例３と同様
である。

止較炎主 フマル酸の代わりにくリスチン酸を使用したこと以外は
，実施例３と同様である。

止校拠主 フマル酸の代わりに乳酸ミリスチルを使用したこと以外
は，実施例３と同様である。

（以下余白） 実．ｌ２ＬＬ 実施例１〜３，および比較例１〜３の貼付剤のなかから
２次の貼付剤を用いて試験を行なった。

実施例ｌおよび２についてはフマル酸の固形分濃度が５
重量％の貼付剤；実施例３については　フマル酸および
ミリスチン酸イソブロビルの固形分濃度がそれぞれ５重
量％の貼付剤；比較例２については．旦リスチン酸およ
びくリスチン酸イソブロビルの固形分濃度がそれぞれ５
重董％の貼付剤：そして比較例３については，乳酸ミリ
スチルおよびミリスチン酸イソプロビルの固形分濃度が
，それぞれ５重量％の貼付剤を用いた。これらの貼付剤
中のｌ７β一エストラジオール量はそれぞれ４ｆｌｌｇ
／１０ｃＪである。別に５市販のエストラジオール貼付
剤として，　Ｅｓｔｒａｄｅｒｍ　Ｏ．０５　（ＣＩＢ
Ａ社製：特開昭５７−１５４１２２号公報に開示の貼付
剤と同様の構造を有する）を比較例４の貼付剤として使
用した。

上記本発明の実施例および比較例で得られた貼付剤，お
よび上記Ｅｓ　ｔｒａｄｅｒｍについてはそのアルミ密
封包装を開き．それぞれ空気中で３０日間保存した。保
存後において．いずれの貼付剤においても１７β一エス
トラジオールの結晶の析出は認められなかった。

これらの貼付剤を用い．皮膚を通しての薬物透過性試験
を行なった。第１図に示す拡散セル１０を準備した。こ
の拡散セルＩＯは．円筒有底状のレセプター槽１および
円筒有底状で底部に開口部２１を有するドナー槽２とを
有する。ドナー槽２はレセブター槽１の上方に．ｌ対の
Ｏリング３ｌおよび３２を介して気密に，そして同心状
に積み重ねられている。レセプター槽ｌはその側部に側
方へ突出するサンプリングロ１１を有する。○リング３
１および３２の間には．試験に用いる皮膚４がはさまれ
，ドナー槽２の開口部２１は，該皮膚４により全面にわ
たっておおわれる。

ヘアレスマウス（雄．６週齢）を頚椎脱臼により殺し．
皮膚を剥離し．その皮下脂肪組或を除去し．約５　ｃ＋
ｍ　Ｘ　５　ｃｍの皮膚片を得た。これに上記貼付剤４
１　（１０ｃｄ）を貼付し，上記拡散セル１０の両○リ
ング３１．　３２間にセットした。レセプタ−１１には
下記のレセプター液を満たし，撹拌子Ｉ２によりレセブ
ター液の撹拌を行なった。

レセブター液調製法：蒸留水中にＮａｌｌ２ＰＯ４５　
ＸＩＯ−’Ｍ　，　ＮａＨｚＰＯｎ　２　ＸＩＯ−’Ｍ
　，　ＮａＣ１　１．５ＸＩＯ−’Ｍおよびゲンタマイ
シン１０ｐｐｍを含む緩衝液にＮａＯＨ水溶液を加えて
ｐａ１を７．２に調整し，これにポリエチレングリコー
ル４００を２０重量％の割合で配合し，これをレセプタ
ー液とする。

この拡散セル１０全体を３７゜Ｃに保持された恒温槽に
入れた。試験開始後，１，３．６．１８および２４時間
後に，それぞれ，サンプリングロ１１からレセブター液
１ｒｄを採取し，新たなレセブター液１　ｍｌを補充し
た。採取したレセプター液の薬物濃度を測定し，薬物透
過率を算出した。実験サンプル数は３で行ない．平均値
を算出した。その結果を第２図および第３図に示す。

第２図および第３図から．本発明の貼付剤は各比較例の
貼付剤に比べて皮膚を通しての１７β一エストラジオー
ルの透過性に優れることがわかる。

特に吸収促進剤としてさらに高級脂肪酸エステルを含有
する実施例３の貼付剤は，長時間にわたり優れた薬物の
放出性を示す。さらに，本発明の貼付剤は，該貼付剤を
密封するなど，特別の条件下で保存しなくとも，優れた
性能を維持し得ることが明らかである。

尖狡明１ 実験例１で用いたのと同様の貼付剤（１０ｃ＋＋１）を
２それぞれ３人の被験者（健常人，男性）の上映部に貼
付し．７２時間後にこれを剥離して回収した。

この貼付剤をメタノールで抽出し，　８ＰＬＣにより１
７β一エストラジオールの濃度を測定した。比較例４の
貼付剤については，剥離後，細かく裁断してメタノール
による抽出を行なった。薬物濃度から剥離後の貼付剤に
残留する薬物を算出し．貼付剤に当初含有される薬物と
の差を皮膚移行量とした。

それぞれの貼付剤を用いたときの皮膚移行量を表２に示
す。

（以下余白） 表２ 表２から，本発明の貼付剤は，同一面積，同一投与量で
ある場合に，比較例の各貼付剤に比べ，薬物の皮膚移行
量が極めて大きいことがわかる。

災駿拠１ 実験例１で用いたのと同様の貼付剤のうち２実施例１〜
３，および比較例ｌ，３および４の貼付剤（１０ＣＩａ
）を準備した。背部をバリカンで剃毛後１週間を経過し
た正常な無毛部分を持つウサギ（ニュージーランドホワ
イト種，３〜３．５　ｋｇ　；雄）の無毛部分に上記貼
付剤を貼付した。貼付剤の貼付直前，貼付後１，３，５
．７および２４時間後に右耳静脈からの採血を行なった
。得られた血液を遠心分離器にかけ，血清部分と血絣部
分とに分離した。血清部分におけるエストラジオール濃
度をラジオイムノアッセイ（１？ＩＡ）法により測定し
た。

上記試験は，各製剤につき，ウサギ３匹を１群として行
なった。貼付後の時間と血中のエストラジオールの濃度
との関係を第４図に示す。第４図から本発明の貼付剤を
用いると，血中のエストラジオールが長時間にわたり高
濃度で維持されることが明らかである。特に吸収促進剤
としてさらに高級脂肪酸エステルを含有する実施例３の
貼付剤の効果は大きい。

（発明の効果） 本発明によれば，このように，エストラジオールおよび
／またはそのエステルを含有し，該薬物の皮膚透過性が
高く，小面積であっても充分な量の薬物が供給され得る
経皮吸収製剤が提供される。

さらに．該薬物は，長時間にわたり所定量ずつ放出され
るという優れた効果も認められる。テープ製剤において
は使用されている粘着基剤は皮膚刺激性がなく発赤など
の皮膚傷害も回避される。本発明の製剤は，エストラジ
オールの徐放製剤として広く利用され得る。

４．　゛　　の　　ー　なｉ′ロ 第１図は，貼付剤に含まれる薬物の皮膚透過性を試験す
るための拡散セルを示す斜視図，第２図および第３図は
，本発明および他の貼付剤に含まれるエストラジオール
の皮膚透過性を示すグラフそして第４図は，本発明およ
び他の貼付剤をウサギの皮膚に貼付したときの貼付時間
とエストラジオールの血中濃度との関係を示すグラフで
ある。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、薬物および該薬物の吸収促進剤を基剤中に含有する
   経皮吸収製剤であって、 該薬物がエストラジオールおよび／またはそのエステル
   であり、そして、該経皮吸収促進剤が炭素数２〜１０の
   ２価のカルボン酸および／またはその塩である、 経皮吸収製剤。 ２、前記２価のカルボン酸が、０．１〜３０重量％の割
   合で含有される請求項１に記載の経皮吸収製剤。 ３、さらに他の経皮吸収促進剤として、炭素数１０〜１
   ８の高級脂肪酸と炭素数１〜２０のアルコールとから得
   られる高級脂肪酸エステルが含有される請求項１に記載
   の経皮吸収製剤。 ４、経皮吸収促進剤の総量が、前記基剤１００重量部に
   対して１〜１００重量部の割合である請求項３に記載の
   経皮吸収製剤。 ５、支持体の片面に前記薬物および前記吸収促進剤を含
   有する粘着剤層が設けられたテープ製剤である請求項１
   に記載の経皮吸収製剤。 ６、前記粘着剤層の粘着基剤がアクリル系粘着剤である
   請求項５に記載の経皮吸収製剤。７、前記アクリル系粘
   着剤が、炭素数４〜１８のアルキル基を有する（メタ）
   アクリル酸アルキルエステルの（共）重合体および／ま
   たは炭素数４〜１８のアルキル基を有する（メタ）アク
   リル酸アルキルエステルと他の官能性モノマーとの共重
   合体であり、該粘着剤中に（メタ）アクリル酸アルキル
   エステル（共）重合体が５０重量％以上の割合で含有さ
   れる請求項６に記載の経皮吸収製剤。