JPH03135973A - アミノチアゾリル酢酸類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規なアミノチアゾリル酢酸類およびその製
法に関するものであり、さらに詳細には抗菌活性を有す
る７−置換−３−セフェム−４−カルボン酸およびその
塩を製造するための中間体であるアミノチアゾリル酢酸
類およびその製法に関するものである。

この発明の目的は、グシム陰性菌およびダラム陽性菌を
含む広範な病原菌に対してすぐれた抗菌活性を有する新
規な７−Ｉｔ換−３−セフェム−４−カルボン酸および
その塩を製造するための中間体であるアミノチアゾリル
酢酸類およびその製法を提供することにある。

この発明により提供される化合物は次の一般式（１）で
示されるアミノチアゾリル酢酸類［式中、Ｒ１はカルボ
キシ（低級）アルキル基またはエステル化されたカルボ
キシ（低級）アルキル基、Ｒ２はアミン基または保護さ
れたアミン基を意味する］もしくはβ−ラクタム化合物
のアミノ基のアシル化反応に使用しうる、そのカルボキ
シ基における反応性誘導体またはそれらの塩、あるいは
該アミノチアゾリル酢酸類の低級アルキルエルテルであ
る。

この発明の原料化合物および目的化合物を表わ上記と同
じ）で示されるチアゾリル基は式保護されたイミノ基を
意味する）で示されるチアゾリニル基と次の平衡式で表
わξれるように互変異性の関係にあることが知られてい
る。

（式中、Ｒ２およびＲ２′は上記と同じ）これらの互変
異性をとり得る両異性体は一般には、実質的に同一の物
質として取り扱われている。それ故、この明細書では便
宜上、両異性体を（ここで、Ｒ２は上記と同じ）で表わ
すが、上記の互変異性に基づく両異性体ともこの発明の
範囲に含まれる。

次に、この発明の原料化合物および目的化合物を表わす
一般式中における種々の定義について、より詳細に説明
する。

「低級、とは、特に断りのない限り、炭素数１ないし６
の基を意味する。

Ｒ１のｒカルボキシ（低級）アルキル基」としては、カ
ルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボキ
シエチル ピル、３−カルボキシプロピル、４−カルボキシブチル
、５−カルボキシペンチル、６−カルボキシヘキシル、
１−カルレボキシイソプロピノ呟　１−エチル−１−カ
ルボキシエチル、２−メチル−２−カルボキシプロピル
等が挙げられる。

Ｒ１の１エステル化されたカルボキシ（低級）アルキル
基」の好ましい例としては例えば、エトキシカルボニル
メチル、エトキシカルボニルメチル、プロポキシカルボ
ニルメチル、ｔ−ブトキシカルボニルメチル キシ力ルポニルプデル、１−ｔ−ブトキシカルボニルイ
ソプロピル、１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル
プロピル、４−ｔ−ブトキシカルボニルブチル、５−ｔ
−ブトキシカルボニルペンチル、６−ブトキシカルボニ
ルヘキシル等の低級アルフキジカルボニル（低級）アル
キル基などが挙げられ、さらに好ましい例としては、上
記で例示したような低級アルコキシカルボニルメチル基
が挙げられる。

Ｒ２の１保護されたアミン基Ｊにおける保護基としては
、通常のＮ−保護基、例えばベンジル、ベンズヒドリル
、トリチル、４−メトキシベンジル、３．４−ジメトキ
シベンジル等の置換もしくは非置換アル（低級）アルキ
ル基、トリクロロメチル、トリクロロエチノ呟トリフル
オロメチル等のハロ（低級）アルキル基、テトラヒドロ
ピラニル基、置換フェニルチオ基、置換アルキリデン基
、置換アラルキリデン基、−換シクロアルキリデン基、
アシル基などが例示きれる。

Ｎ−保護基として適したアシル基としては、例えばホル
ミル、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチ
ル等の置換もしくは非置換低級アルカノイル基、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル、イソプ
ロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ｔ−ペンチ
ルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、トリ
クロロエトキシカルボニル、２−ピリジルメトキシカル
ボニル等の置換もしくは非置換低級アルコキシカルボニ
ル基、ベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキ
シカルボニル、４−二トロペンジル才キシ力ルボニル等
の置換もしくは非置換アル（低級）アルフキジカルボニ
ル基、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロへキシ
ルオキシカルボニル等の低級シクロアルフキジカルボニ
ル基、８−キノリルオキシカルボニル基、サクシニル基
、フタロイル基などが例示される。

さらに、硅素、硼素、アルミニウムまたは燐化合物とア
ミ７基との反応生成物もＮ−保護基に含まれる。そのよ
うな化合物としては、トリメチルシリルクロライド、ト
リメトキシシリルクロ２４ド、３塩化硼素、ブトキシ２
塩化硼業、３塩化アルミニウム、ジェトキシ塩化アルミ
ニウム、２臭化燐、フェニル２臭化燐などが例示される
。

アミノチアゾリル酢酸ＪｉｌＩ（１）のカルボキシ基に
おける反応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、
活性アミド、活性エステルなどが挙げられ、さらに詳細
には酸クロライド、酸ブロマイド等の酸ハライド、ジア
ルキルりん酸混合酸無水物、フェニルりん酸混合酸無水
物、ジフェニルりん酸混合酸無水物、ジベンジルりん酸
混合酸無水物、ハロゲン化りん酸混合酸無水物等の置換
りん酸混合酸無水物、ジアルキル亜りん酸混合酸無水物
、亜硫酸混合酸無水物、チオ硫酸混合酸無水物、硫酸混
合酸無水物、アルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボ
ンｒａ（たとえばピバリン酸、ペンタン酸、インペンタ
ン酸、２−エチルブタン酸、トリクロル酢酸）混合酸無
水物、芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸）混合酸無
水物、対称形酸無水物等の酸無水物、イミダゾール、４
−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾー
ル、テトラゾールなどとの酸アミド、シアノメチルエス
テル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミハチル［
（ＣＨ２）２Ｎ′″＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステ
ル、フロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステ
ル、２．４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフ
ェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシ
ルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、
フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステ
ル、ｐ−タレジルチオエステル オエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピ
ペリジルエステル、８−キノリルチオエステル、または
Ｎ．Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ
−２−（ＩＨ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミ
ド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−６−クロロ−ＩＨ−
ベンゾトリアゾール等とのエステル等のエステル類等が
挙げられる。

化合物（Ｉ）のカルボキシ基における「低級アルキルエ
ステル」の「低級アルキル、部分としては、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙
げられる。

化合物（Ｉ）の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩
等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグ不シウム塩等
のアルカリ土類金属塩などの無機塩基との塩、トリメデ
ルアミン塩、トリエチルアミン塩、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ニリン塩、ピリジン塩等の３級アミン塩の如き重機塩基
との塩、塩酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸との塩などが
例示される。

この発明の目的化合物（１）は次に示す方法によって製
造することができ、その詳細は実施例により説明される
。

（以下余白） （式中、Ｒ１は上記と同じ意味であり、Ｒ２は保護され
たアミノ基、Ｘはハロゲン、２は低級アルキル基をそれ
ぞれ意味する） この発明の目的化合物（Ｉ）は、抗菌剤としてずぐれた
７−１！換−３−セフェム−４−カルボン酸およびその
塩を製造する合成中間体として有用であり、例えば、目
的化合物（Ｉ）を原料化合物として、以下に示す方法お
よび参考例に示す方法により該７−置換−３−セフエム
ー４−カルボン酸を製造することができる。

［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前と同じ意味、Ｒ１
はカルボキシ（低級）アルキル基、Ｒ３は水素原子また
は低級アルキル基、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基または式ニー０−Ｒ７（ここでＲ７は水素原
子、低級アルキル基もしくはアシル基を意味する）で示
きれる基、Ｒ５はカルボキシ基またはそのエステルをそ
れぞれ意味し、ただし１）Ｒ３が水素原子のときには、
Ｒ４は水素原子、ノーロゲン原子または式ニーＯ−Ｒ’
　（ここでＲ７は上記と同じ）で示される基であり、２
）Ｒ３が低級アルキル基のときには、Ｒ４は低級アルキ
ル基である］ 本発明の目的化合物（Ｉ）を原料化合物として使用して
製造される７−置換−３−セフェム−４−カルボン酸の
代表的なものについての試験結果を以下に示す。

ｌ試　几　試 （１）試験方法： 通常の寒天平板希釈法により抗菌活性を測定した。

各被検菌株をトリプテイケースーンイ・ブロス中で一夜
培養した培養液（生菌数：１０８個／−）の１白金耳を
、試験化合物を段階毎の濃度で含むハート・インフュー
ジョン・アガー（ＨＩ−ａｇａｒ　）に接種し、３７℃
で２０時間培養した。最低発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測
定し、ｇ／ｒＭ１で表示する。

（２）試験化合物ニ ア−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（カ
ルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（シン異性体） （３）試験結果： この発明の目的化合物（１）から得られる抗菌剤は、通
常の担体と共にカプセル剤、錠剤、顆粒剤、トローチ剤
、層剤等の固形製剤、軟膏剤あるいは液剤、懸濁液剤、
乳剤等の湾状製剤として、経口投与または直腸投与もし
くは注射等の非経口投与などにより患者に投与きれる。

上記で例示したような各種製剤には、必要に応じて賦形
剤、結合剤、安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、溶解補助剤
、矯味剤、緩衝剤等の通常の添加剤を添加してもよい。

抗菌剤の投与量は、患者の年令、体重等、疾患の種類、
程度等あるいは薬剤の種類等に応じて適宜定められるが
、通常１０岨、５０ｍｇ、　１００ｍｇ、２５０ｍｇ、
５００ｍｇ等を含有する製剤として投与される。

そして、一般的には１回１　ｍｇ／　ｋｇ　〜１００ｍ
ｇ／　ｋｇの範囲で、好ましくは５　ｍｇ／　ｋｇ　〜
５０ｍｇ／　ｋｇの範囲で投与される。

次に、この発明を実施例により説明する。

２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）しゆう
酸（２ｇ）および水（１２０１ｍ　）からなる懸濁液に
炭酸水素ナトリウム（０，８４ｇ）を加え溶解し、これ
に２−アミノオキシ酢酸のエチルエステルの塩酸塩（４
，５６ｇ）を加えた後、室温で３時間攪拌する。この間
、溶液に炭酸水素ナトリウムを加えて液性をｐＨ６に保
つ０反応液を塩酸でｐＨ１，５に調整した後、塩析し次
いで酢酸エチルで３度抽出する。抽出液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をジエチルエーテル
で粉末化し、析出物を濾取し、乾燥すると２−（２−ホ
ルムアミドチアゾール−４−イル）−２−エトキシカル
ボニルメトキシイミノ酢酸（シン異性体、ｔ、ｉ４ｇ）
を得る。

ａ＋ｐ、　１１２℃（分解） スジーール　。

１、Ｒ，ν　　　−３１５０，１７４０，１６７０，１
５５０ｃｍ−’ａｘ Ｎ、Ｍ、Ｒ，８（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｐｐｍ）　：　１．
２３　（３１（、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

４．１６　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７）１ｚ）、　　４．７７
　（２Ｈ，ｓ）、　　７．５６（ＩＨ，ｓ）、　　８．
５４　（ＩＨ，ｓ）夾蓋贋１ ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）しゆう
酸（１０ｇ）、炭酸水素ナトリウム（４，２２）および
２−アミノオキシ酢酸の第３級ブチルエステル（８，１
ｇ）を実施例１と同様に処理し、得られた油状物を、ｎ
−ヘキサンで粉末化した後、生ずる析出物を濾取し、乾
燥すると２−（２−ホルムアミドデアゾール−４−イル
）−２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸
（シン異性体、１１．３ｇ　）を得る。

ｍｐ、　１１７°Ｃ（分解） １、Ｒ，ｖ”−’　：　３１８０．３１４０．　１７５
０．　１６９０ｆｆｉａ！ １６３０　ａｍ−１ Ｎ、Ｍ、Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｐＩ）ｍ）　：　１
．４６　（９Ｈ，ｓ）、　４．６６（２Ｈ，ｓ）、　　
７．５６　（ＬＨ，ｓ）、　８．５６　（ＩＨ，ｓ）。

１２．６７　　（ＬＨ，ブロード　５）（１）オキシ塩
化燐（８２５ｍｇ　）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
（３９３ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１３，５１）お
よび２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−
２−エトキシカルボニルメトキシイミノ酸＃（シン異性
体、１．３５ｇ）から常法により活性酸を調製する。こ
の活性酸溶液を７−アミノ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸の４−ニトロベンジルエステル（１，５４ｇ　）　
、テトラヒドロフラン（７，７ｍｕ）、アセトン（３，
９ｍｌ！　）および水（３，９ΦＱ）からなる懸濁液に
一５〜５℃で１５分間を要して攪拌下に滴下する。この
間、２０％炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液の液性
をｐＨ７〜７．５に保つ０次いでこの溶液を３０分間攪
拌する。不溶物を濾去した後、濾液に塩化ナトリウム飽
和水溶液を加え、テトラヒドロフランで２度抽出する。

抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧濃縮する。残渣をジイソプ
ロビットエーテルを加え結晶化すると、７−［２−（２
−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−エトキシ
力ルポニルメトキシイミノアセトアミドコ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸の４−二トロベンジルエステル（シ
ン異性体、２．５２ｇ）を得る。

１、Ｒ９ν””　：　３２５０．１７９０．１７３０．
１６９０１１ａＸ １６４０　ａｍ−１ Ｎ、Ｍ、Ｒ，Ｓ　（ＤＭＳＯ−ｄａ、ｐｐＩ！１）　’
　１．２３　（３Ｈ９ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

３．６６　（２Ｈ，ｓ）、　　４．１３　（２Ｈ，ｑ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、　　４．７４（２Ｈ，ｓ）、　　５．２
２　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．４２　＜２Ｈ
。

ｓ）、　　５．９８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　　
９Ｈｚ）、　　６．４９（ＬＨ，ブロード　ｓ）、　　
７．４３　　（ＩＨ，ｓ）、　　７．７１　　（２８゜
ｄに９Ｈｚ＞、　　８．２３　（２Ｈ，ｄ、に９Ｈｚ）
、　　８．５２（ＩＨ，ｓ＞、　　９．６８　（ＬＨ，
ｄ、Ｊ：９Ｈｚ＞、　　１２．６６（ＩＨ，５） （２）７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−エトキシ力ルポニルメトキシイミノアセト
アミドコ−３−セフェム−４−カルボン酸ｃ７）　４−
二トロベンジルエステル（シン異性体、ｚ、ｓｚｇ）、
テトラヒドロフラン（２５戚）、１０％パラジウム炭素
（１，３ｇ）、エタノール（１３−）、酢＊　（０，２
２７）および水（２，２ｆｆｌ１１）からなる混液を常
温常圧で接触還元に付す１反応液を濾過し、濾取した不
溶物をテトラヒドロフランで洗浄する。濾液と洗液を合
し、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルおよび炭酸水素ナ
トリウム水溶液の混液に溶解した後、不溶物を濾去する
。酢酸エチル層を分取し、炭酸水素ナトリウム水溶液で
抽出する。水層と抽出液を合し、これを酢酸エチルおよ
びジエチルエーテルで順次洗浄した後、１０％塩酸でｐ
Ｈ２，０に調整し、次いで３０分間攪拌する。析出物を
濾取し、水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥すると、
？−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−エトキシ力ルポニルメトキシイミノアセトアミド
コ−３−セフェム−４−カルボン＃（シン異性体、０．
４ｇ）を得る。

１、Ｒ，ν”−’　：　３２５０．３０６０．１７８０
．１７５０．１６９０゜ａｘ １６６０ＣＩＩＩ−１ Ｎ、Ｍ、Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−ｄａ、ｐｐｍ）　：　Ｌ、
２３　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

３．６１　　（２Ｈ，プローＶ　　ｓ）、　　４．１５
　　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

４．７３　（２Ｈ，ｓ）、　５．１３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ
＝５Ｈｚ）、　５１３７（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　
　９Ｈｚ）、　　６．４８　　（ＩＨ，ブロード　ｓ＞
。

７．４３　（ＬＨ，ｓ）、　８．５０　（ＬＨ，ｓ）、
　９．６２　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ：９Ｈｚ）、　１２．５８　（ＬＨ，５）（ｓ）７−
［−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−
エトキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］−３
−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体、ｏ、３ｓｇ
）、濃塩酸＜０．３９ｇ）、テトラヒドロフラン（８ｍ
Ｑ）およびエタノール（５，３戚）からなる溶液を室温
で４．５時間攪拌する０反応液を減圧濃縮し、残渣を炭
酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、活性度で処理した後
、濾過する。濾液を１０％塩酸で水冷下にｐＨ３，５に
調整する。Ｆ？出物を濾取し、水洗した後、乾燥すると
、７−［２−（２−アミノデアゾール−４−イル）−２
−エトキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］−
３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体、０．１ｇ
）を得る。

１、Ｒ１ν”””　：　３２５０．３０５０．１７７５
．１７２０．１６６０゜ａｘ １６３０、１５５０　ｃｍ−１ Ｎ、Ｍ、Ｒ，Ｓ　（ＤＭＳＯ−ｄａ、ｐｐｍ）　＝１．
２１　（３）１．ｔ、Ｊ’７Ｈｚ）。

３．５９　（２Ｈ，ｓ）、　４．１４　（２Ｍ、ｑ、Ｊ
＝７Ｈｚ）、　４．６６（２Ｈ，ｓ）、　５．１０　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５）１ｚ）、　５．８３　（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　　８Ｈｚ＞、　　６．４７　　（
ＩＨ，ブロード　Ｓ）。

６．７８　（ＩＨ，ｓ）、　７．２３　（２Ｈ，ｓ）、
　９．５２　（ＬＨ。

ｄ、　Ｊ：８Ｈｚ　） 膨ま五１ （１）２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−（第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢
ｗｌ（シン異性体、３．２Ｋ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（０，８５２ｇ　）　、オキシ塩化燐（１，７
９ｇ　）および酢酸エチル（３４１ＤＱ　）からなる溶
液と７−アミノ−３−セフェム−４−カルボン酸（１，
９５ｇ　）　、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
（９，９１１１１１）および酢酸エチル（１９，５ｍｍ
　）からなる溶液を参考例１−（１）と同様に処理して
７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−（第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異
性体、２．９ｇ）を得る。

１、Ｒ，ν””−’　：　３２６０．３１８０．３０６
０．１７Ｂ５．１７３０゜ＩＩａＸ １６９０、１６４０　ａｍ−１ Ｎ、Ｍ、Ｒ，８（ＤＭＳＯ−ｄａ、ｐｐｍ）　＝１．４
４　（９Ｈ，ｓ）、　３．６３（２Ｈ，ｓ）、　４．６
２　（２Ｈ，ｓ）、　５．１２　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．８７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ
、　９Ｈｚ＞。

６．４８　　（１）１．ブロード　ｓ）、　　７．４２
　　（ＬＨ，ｓ）、　　８．５０（ＩＨ，ｓ）、　９．
５７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ＞、　１２．６２（ＩＨ
，ブロード　５） （２）？−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−（第３級ブトキシカルボニルメトキシイミ
ノ）アセトアミトコ−３−セフェム−４−カルボン酸（
シン異性体、２．８ｇ）、アニソール（２，８１１１）
およびトリフルオロ酢酸（１１，２−）からなる混液を
室温で１時間攪拌する０反応液に酢酸エチルおよび水を
加えた後、炭酸水素ナトリウムでｐＨ７，０に調整する
。水層を分取し、酢酸エチル層を水で抽出する。雨水層
を合し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで順次洗浄
した後、１０％塩酸で氷冷下にｐｕｚ、　０に調整する
。析出物を濾取し、水洗した後、乾燥すると、７−［２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−カ
ルボキシメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム
−４−カルボンｗＩ（シン異性体、ｔ、４３ｇ）を得る
。

１、Ｒ，ν””　：　３２７０．３１２０．３０７０．
１７６０．１７２０゜１１ａｘ １６９０、１６６０．１６２０　ａｍ”’Ｎ、　Ｍ、　
Ｒ，ε（ＤＭＳＯ−ｄｓ、ｐｐｍ）　：　３．６０　（
２Ｈ１ｓ）、４−６３（２Ｈ，ｓ）、　５．１１　（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．８８　（１１（。

ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　９Ｈｚ）、　６．４８　（ＩＨ，
ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ）。

７．４４　（ＩＨ，ｓ）、　８．５２　（ＩＨ，ｓ）、
　９．５９　＜ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ）、　　１２．６４　　（ＩＨ，ブロード　
５）（３）７−［２−（２−ホルムアミドデアゾール−
４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミ
ドコ−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体、１
．３５ｇ　）、濃塩酸（３，９２６ｇ）、メタノール（
２０１１１１）　、水（１０１１ｆｉ　）およびテトラ
ヒドロフラン（４０ｍ１！　）からなる混液を３０℃で
６時間攪拌する１反応液からメタノールを減圧留去し、
残留する水溶液を１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ
４，２に調整する。これを１０％塩酸で１）Ｈ３，Ｏに
調整し、析出物を濾取した後、乾燥すると、７−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシ
メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（シン異性体、０．８ｇ　）を得る。

１、Ｒ，ν””　　：　　３３００　　（ブロード）、
　　３２００　　Ｃｆロード）。

ａＸ １７７５、１６７０．１６３５　ａｍ−１Ｎ、Ｍ、Ｒ，
８（ＤＭＳＯ−ｄａ、ｐｐｍ）　：　３．６４　（２Ｈ
，ｓ）、　４．６４（２Ｈ，ｓ）、　５．１３　（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　５．８６　（ＬＨ。

ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　７Ｈｚ＞、　６．４９　（ＬＨ，
ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ）。

６．８２ ＜ＩＨ，ｓ）。

７．３３ （２Ｈ，ｓ）。

９．５７ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９）１ｚ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はカルボキシ（低級）アルキル基または
   エステル化されたカルボキシ（低級）アルキル基、Ｒ＾
   ２はアミノ基または保護されたアミノ基を意味する］ で示されるアミノチアゾリル酢酸類もしくはβ−ラクタ
   ム化合物のアミノ基のアシル化反応に使用しうる、その
   カルボキシ基における反応性誘導体またはそれらの塩、
   あるいは該アミノチアゾリル酢酸類の低級アルキルエス
   テル。 ２）Ｒ＾１が低級アルコキシカルボニル（低級）アルキ
   ル基、Ｒ＾２がアミノ基またはアシルアミノ基である特
   許請求の範囲第１）項記載の化合物。 ３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾２＿ａは保護されたアミノ基を意味する］
   で示される化合物に一般式 Ｒ＾１−ＯＮＨ＿２ ［式中、Ｒ＾１はカルボキシ（低級）アルキル基または
   エステル化されたカルボキシ（低級）アルキル基を意味
   する］ で示されるヒドロキシルアミン化合物を作用させて、一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２＾ａは前と同じ意味］で示
   される化合物を得ることを特徴とするアミノチアゾリル
   酢酸類またはその塩の製法。