JPH02781A - Ｌ―グルタミン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗腫瘍剤（ａｎｔｌｎｅｏｐｌａｓｔＩｃ　
ａｇｅｎｔ）であるし−グルタミン酸誘導体、それらの
製造法及び用途、並びにそれらの製造に際して有用な中
間体に関する。

発明の背景 葉酸代謝拮抗物質アミノプテリン及びアメトブテリン（
１０−メチルアミノプテリン又はメトトレキセートとし
ても知られている）は抗腫瘍剤である。これらの化合物
は、葉酸の代謝誘導体に関与する酵素変換を阻害する。

例えば、アメトブテリンはジヒドロ葉酸レダクターゼを
阻害するが、これはチミジル酸シンテターゼ酵素による
２−デオキシウリジル酸からチミジル酸への変換時に形
成されるジヒドロ葉酸からのテトラヒドロ葉酸の再生に
とって必要な酵素である。

葉酸及びアミノプテリンの他の誘導体は、代謝拮抗剤と
して合成されかつ試験された。これらの中には、イミノ
又はニトリロ基でそれぞれ通常占められる分子中の位置
をメチレン又はメチリデン基が占めている化合物がある
。これらの誘導体は様々な程度の代謝拮抗活性を有して
いる。１０−デアザアミノプテリンは高度に活性であり
〔シロタフら、キャンサー・トリートメント・リポート
。

１９７８年２第６２巻、第１０４７頁（９１ｒｏｔａｋ
ａｔ　ａｌ、、ｃａｎｅｅｒ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　Ｒ
ｃｐｏｒｔ、１９７Ｂ、８２．１０４７））、５−デア
ザアミノプテリンはアメトブテリンの場合と類似した活
性を有している〔テーラ−ら、ジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー１９８３年、第４８巻、第４８
５２頁（Ｔａｙｌｏｒａｔ　ａｌ、、Ｊｏｕｒｎａｌ　
ｏｆ　Ｏｒｇａｎｌｃ　Ｃｅｍ１ｓｔｒｙ、１９８３．
４８゜４８５２）　）。８，１０−リゾアザアミノプテ
リンは活性であることが報告され（米国特許筒４．４６
０．５９１号明細書）　、５，８．１０−）リゾアザア
ミノプテリンはマウスＬ１２１０白血病に対して活性を
示す〔ヤンら、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック
・ケミストリー、１９７９年。

第１６巻、第５４１頁（Ｙａｎ　ｅＬ　ａｌ、、Ｊｏｕ
ｒｎａｌ　ｏｆＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｅ５ｌｓ
ｔｒｙ、１９７９，１８．５４１））　ｏ他方、１０−
デアザ葉酸は有意の活性を示さず〔ストラックら、ジャ
ーナルＯオブ・メディシナルψケミストリー　１９７１
年、第１４巻、第６９３頁（Ｓｔｒｕｃｋ　ｅｔ　ａｌ
、、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ’　ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｅ
Ｉｌｌｓｔｒｙ、１９７１．１４．８９３）　）　、５
−デアザ葉酸は弱い細胞毒性でしかない。８．１０−ジ
ブアザ葉酸はジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤としてわ
ずかに有効であるにすぎず〔デ・グロー（Ｄｅ　Ｇｒａ
ｙ）ら。

“プテリジン類の化学及び生物学°エルスピア−（Ｅｌ
ｓｅｖｉｅｒ）、　　１９７９年、第２２９頁）、５，
８゜１０−トリデアザ葉酸もマウスＬ１２１０白血病に
対してわずかな活性しか示さない〔オーチス（Ｏａｔｉ
ｓ）ら、ジャーナル・オブφメデイシナル・ケミストリ
ー　１９７７年、第２０巻、第１３９３頁〕。５゜１０
−ジブアザアミノブチリン及び５，１０−ジブアザ−５
，６，７，８−テトラヒドロアミノプテリン、並びに対
応する５゜１０−ジブアザ葉酸誘導体は、テーラ−ら、
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、第２
８巻、第７号、第９１４頁、１９８５年により報告され
ている。

発明の開示 本発明は下記式のグルタミン酸誘導体：Ｘ及びＹの各々
は、他と独立してヒドロキシ又はアミノである； Ｚは非置換又は１〜４の塩素もしくはフッ素原子で置換
された１、４−フェニレン；シクロヘキサ−１，４−ジ
イル；又は炭素原子２〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキ
レン基である； ｎは２〜６の値を有する； ＊で示された炭素原子の配置はＬである〕及びその薬学
上許容される塩に関する。

本発明は、かかる化合物の製造方法、それらの製造に際
して有用な中間体、並びに腫瘍増殖に対抗するかかる化
合物の使用のための方法及び組成物にも関する。

発明を実施するための態様 式Ｉの化合物は、対応する４−オキソ及び４−イミノ化
合物との互変異性平衡状態で存在する：＋１ 〔上記式中、 便宜上、本明細書全体にわたり３，４−デヒドロ−４−
ヒドロキシ及び３．４−デヒドロ−４−アミノ体が記載
されかつそれに対応する命名が用いられているが、各場
合においてそれらは互変異性４　（３Ｈ）　−オキソ及
びイミノ体を含めたものであることが理解されるべきで
ある。

記号ｎは２〜６の値を有することができ、したがってエ
チレン、トリメチレン、１．２−プロピレン、２．３−
プロピレン、テトラメチレン、１゜２−ブチレン、２．
３−ブチレン、ペンタメチレン、１，２−ペンチレン、
２，３−ベンチレン、１．３−ペンチレン、ヘキサメチ
レン、１．２−ヘキシレン、２．３−ヘキシレン、２．
４−ヘキシレン等のような炭素原子２〜６の二価アルキ
レン基を示す。好ましくは、ｎは３〜５の値を有する。

更に、ｎが４又は５である場合には、２つの一価炭素原
子は２つの炭素原子で分離されていること、即ちテトラ
メチレン、１，４−ベンチレン、２．５−ペンチレン及
びペンタメチレンが好ましい。１．４−ベンチレンのよ
うな所定の分岐状アルキレン基は、分岐状炭素原子がピ
リミジン−５−イル基に隣接するか又はＺに隣接するよ
うに２つの態様のうちのいずれかで配向しうろことが理
解されるであろう。

基２は、非置換又は１〜４の塩素もしくはフッ素原子で
置換された１、４−フェニレンであってもよい炭化水素
基、例えば２−クロロ−１，４−フェニレン、２−フル
オロ−１，４−フェニレン、３−クロロ−１，４−フェ
ニレン、３−フルオロ−１，４−フェニレン、２．６−
ジクロロ−１゜４−フェニレン、２．６−ジフルオロ−
１，４−フェニレン、３，５−シクロロー１，４−フェ
ニレン、３，５−ジフルオロ−１，４−フェニレン、２
、３．　５．　６−テトラフ小才し−１，４−フ二二レ
ン等である。Ｚは、シクロペンタ−１，４−ジイル又は
炭素原子２〜５のアルキレン基、例えばエタノ、トリメ
チレン、１，３−ブチレン、２゜４−ブチレン、１，３
−ペンチレン、２，４−ペンチレン又は３，５−ペンチ
レンであってもよい。

Ｘ及びＹの各々はヒドロキシ又はアミノである。

好−ましくはＹはアミノであり、最も好ましくはＹはア
ミノでかつＸはヒドロキシである。

本発明では、薬学上許容されるアルカリ金属、アルカリ
土類金属、無毒性金属、アンモニウム及び置換アンモニ
ウムの塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カ
ルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、アンモ
ニウム、トリメチルアンモニウム、トリニールアンモニ
ウム、トリエタノールアンモニウム、ピリジニウム、置
換ピリジニウム等のような塩を含む。

本化合物は、下記式の２−アミノピリミジン−５−イル
−し一グルタミン酸誘導体の加水分解による最初のプロ
セスで製造することができる：上記式中、 Ｒ及びＲ３の各々はカルボン酸保護基である；及び ｘＳｙ、ｚ及びｎは前記と同義である。

Ｒ２及びＲ３に含まれる保護基及びそれらの除去反応は
、例えば“有機化学における保護基。

ブレナム・プレス、ロンドン及びニューヨーク。

１９７３年（”Ｐｒｏｔｅｃｔｌｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　
Ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｓｉｓｔｒｙ　　　　、Ｐ
Ｉｅｎｕｓ　　Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ　　ａｎｄ　
　ＮｅｗＹｏｒｋ　（１９７３）　）　　；グリーン“
有機合成における保護基”ウィリー、ニューヨーク、１
９８１年（Ｇｒｅｅｎｅ、　　”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃｊｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ　　、Ｖｉｌｅｙ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１９８１
））　　；ペプチド類、第１巻、シュレイダー及びルブ
ケ、アカデミツク中プレス、ロンドン及びニューヨーク
。

１９６５年（”Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　　、　Ｖｏ
ｌ、　Ｉ　＊５ｃｈｒ６ｄｅｒ　　ａｎｄ　　Ｌｕｂｋ
ｅ、Ａｅａｄｅｗｌｃ　　Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ　
　ａｎｄＮｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１９６５）　）　　；　
　“有機化学の方法”、ホーベン−ウニイル、第４販、
第１５７１巻、ゲオルグ・チーム・フエルラーク、シュ
タットガート。

１９７４年〔“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎ
ｉｓｃｈｅ　ＣｈｅＩｌｌｅ”１１ｏｕｂｅｎ　−Ｖｅ
ｙｌ、４ｔｈ　Ｅｄｉｔｌｏｎ、Ｖｏｌ、１５／　Ｉ　
、ＧｅｏｒｇＴｈｌｅｓｅ　Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔ
ｇａｒｔ（１９７４）　）で記載されている。カルボン
酸保護基としては、例えば１位で分岐化したもの及び１
以上のフェニル等の芳香族基で又はハロもしくはアルコ
キシで置換されたものを含めた炭素原子１〜６の低級ア
ルカノールから概念上誘導されるエステル類；例えばメ
チル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、４−ニトロベン
ジル、ジフェニルメチル、メトキシメチル等のエステル
がある。トリメチルシリルのようなシリルエステル類も
使用可能である。

加水分解は、場合によりメタノール、エタノール、テト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等のような水混
和性有機溶媒又は例えばトリフルオロ酢酸のような酸の
存在下で、例えば水性アルカリ金属水酸化物のような水
性酸もしくは塩基を用いて常温で行われる。塩基が用い
られる場合には、生成物は最初にニカチオン性グルタミ
ン酸塩として形成されるが、例えば酢酸での酸性化を経
るようなｐＨの調節によって容易に沈澱させることがで
きる。得られる生成物は通常結晶又は微結晶固体である
。

式■の化合物は、混合無水物の形成、ＤＣＣでの処理又
はジフェニルクロロホスホネートの使用によるカルボン
酸基の活性化のような、ペプチド結合形成用の慣用的縮
合技術を用いて、下記式の化合−物： を下記式の保護グルタミン酸誘導体： 　Ｈ２ とカップリングさせることにより製造することができる
。

式■の中間体の形成は、グアニジン遊離塩基を用いた下
記式のα−シアノジカルボキシレート：ＣＮ 〔上記式中、Ｒ４Ｒ４゛は炭素原子１〜６の同−又は異
なるアルコキシ基である二〇及びＺは前記と同義である
〕の環化によって行うことができる。

式Ｖの中間体は、水素化ナトリウムのような強塩基存在
下で、下記式のアルキルシアノアセテート： ４（■） ＲＣｏ−ＣＨ２−ＣＮ を下記式のメシチルエステル： ４′ ＣＨＳｏ　　０−（ＣＨ）−Ｚ−ＣＯＲ（■）３２　　
　　ｎ２ｎ と縮合させることにより製造される。

式■のメシチルエステル中間体は、下記式のヒドロキシ
酸エステル； ４′（■） Ｉ（０−（Ｃ，Ｈ２ｎ）−Ｚ−ＣＯＲ から得ることができるが、これは公知であるか又は以下
で更に十分に例示されているような公知の方法で製造す
ることができる。

本発明の代表的化合物は以下のとおりである二Ｎ−（４
−［：３−　（２，４−ジアミノ−６−ヒトロキシピリ
ミジンー５−イル）プロピル］ベンゾイル）−Ｌ−グル
タミン酸； Ｎ−［４−（４−（２，４−ジアミノ−６−ヒトロキシ
ピリミジンー５−イル）ブチル〕天ンゾイル］−Ｌ−グ
ルタミン酸； Ｎ−（４−（２−クロロ−４−（２，４−ジアミノ−６
−ヒトロキシピリミジンー５−イル）ブチル〕ベンゾイ
ル）−Ｌ−グルタミン酸−Ｎ−（４−（２−フルオロ−
４−（２，４−ジアミノ−６−ヒトロキシピリミジンー
５−イル）ブチル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸；
Ｎ−（４−［３−クロロ−４−（２，４−ジアミノ−６
−ヒトロキシピリミジンー５−イル）ブチル〕ベンゾイ
ル）−Ｌ−グルタミン酸；Ｎ−（４−（３−フルオロ−
４−（２，４−ジアミノ−６−ヒトロキシピリミジンー
５−イル）ブチル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸：
Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロ−４−（２゜４−ジア
ミノ−６−ヒトロキシピリミジンー５−イル）ブチル〕
ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸−Ｎ−［４−（３，５
−ジフルオロ−４−（２゜４−ジアミノ−６−ヒトロキ
シピリミジンー５−イル）ブチル］ベンゾイル）−Ｌ−
グルタミン酸；Ｎ−（４−［５−（２，４−ジアミノ−
６−ヒトロキシピリミジンー５−イル）ペンチル〕ベン
ゾイル）−Ｌ−グルタミン酸； Ｎ−〔４・　Ｃ３−（２，４，６−トリアミノピリミジ
ン−５−イル）プロピル〕ベンゾイル〕Ｌ−グルタミン
酸； Ｎ−Ｃ４−［４−（２，４，６−トリアミノピリミジン
−５−イル）ブチル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸
； Ｎ−（４−（５−（２，４，６−トリアミノピリミジン
−５−イル）ペンチル〕ベンゾイル〕Ｌ−グルタミン酸
； Ｎ−［４−（４−（２，４−ジアミノ−６−ヒトロキシ
ビリミジンー５−イル）プロピルコシクロへキシルカル
ボニル）−Ｌ−グルタミン酸：Ｎ−（８−（２，４−ジ
アミノ−６−ヒトロキシピリミジンー５−イル）オクタ
ノイル〕　−Ｌ−グルタミン酸； Ｎ−Ｃ５−（２，４−ジアミノ−６−ヒトロキシピリミ
ジンー５−イル）ペンタノイル〕　−Ｌ−グルタミン酸
； Ｎ−［６−（２，４−ジアミノ−６−ヒトロキシピリミ
ジンー５−イル）ヘキサノイル］　−Ｌ−グルタミン酸
； Ｎ−（７−（２，４−ジアミノ−６−ヒトロキシピリミ
ジンー５−イル）ヘプタノイル）　’　Ｌ　−グルタミ
ン酸； Ｎ−（９−（２，４−ジアミノ−６−ヒトロキシピリミ
ジンー５−イル）ノナノイル）−Ｌ−グルタミン酸； Ｎ−（１０−’　（２，４−ジアミノ−６−ヒトロキシ
ピリミジンー５−イル）デカノイル〕　−Ｌ−グルタミ
ン酸； Ｎ−（１１−（２，４−ジアミノ−６−ヒトロキシピリ
ミジンー５−イル）ウンデカノイル〕Ｌ−グルタミン酸
；及び Ｎ−Ｃ４−Ｃ４−（２−アミノ−４，６−シヒドロキシ
ピリミジンー５−イル）ブチル〕ベンゾイル〕　−Ｌ−
グルタミン酸。

式Ｉの化合物は、分子中のし一グルタミン酸部分にキラ
ル中心を含んでいる。−（ＣｎＨ２ｎ）−又はＺの一方
又は双方における更に１以上のキラル中心の存在は、ジ
アステレオマーを生じる。

これらのジアステレオマーは、各々が実質上池を含まな
い形で、即ち９５％以上の光学的純度を有するように、
クロマトグラフィー等で機械的に分離することができる
。一方、式Ｉのジアステレオ異性体化合物の混合物は、
それらとの塩を形成するように操作しうるキラル酸で処
理される。次いで、得られるジアステレオ異性体塩は１
以上の分別結晶で分離され、しかる後生なくとも１種の
分離された塩のカチオン性部分の遊離塩基は塩基での処
理及び保護基の除去により遊離される。塩のカチオンの
遊離は、保護基除去の前後に別工程として、又はかかる
基が塩基性条件下での除去、即ち塩基性加水分解をうけ
易い場合にはその除去と同時に行うことができる。

適切なキラル酸としては、１０−カンファースルホン酸
、ショウノウ酸、α−ブロモショウノウ酸、メトキシ酢
酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリドン
−５−カルボン酸等の個々の鏡像異性体がある。

本発明の化合物は、基質として葉酸及び特に葉酸の代謝
誘導体を利用する１種以上の酵素に関して効果を有する
。

式Ｉの化合物は、賊毛癌、白血病、女性乳房の腺癌、頭
部及び首部の表皮癌、扁平上皮もしくは小細胞肺癌並び
に様々なリンパ肉腫を含めた腫瘍を治療するために、単
独で又は組合せて使用することができる。例えば代表的
モデルにおいて、Ｎ（４−（２，４−ジアミノ−６−ヒ
トロキシピリミジンー５−ブチル）ベンゾイル）−Ｌ−
グルタミン酸はＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞系（ヒトＴ細胞由
来白血病）に対して０．０６３２μｇ　／　ｍｌのＩ　
Ｃ５ｏ値を示した。本化合物は、菌状息肉症、乾廁症及
び関節炎を治療するためにも使用することができる。

本化合物は、腫瘍にかかりかつ治療を要する哺乳動物に
単独で又は他の抗腫瘍剤、ステロイド等と組合せて経口
又は好ましくは非経口的のいずれかで投与される。非経
口投与経路としては、筋肉内、鞘内（Ｉｎｉｒａｔｈｅ
ｃａｌ）　、静脈内又は動脈内がある。一般に、本化合
物は多くの場合にメトトレキセートと同様の様式で投与
されるが、但し異なる作用様式であることから、通常メ
トトレキセートに関して用いられる場合よりも高い用量
で投与することができる。投与療法は具体的腫瘍、患者
の状態及び応答性に応じて決定されるが、但し通常の用
量は５〜１０口問わたり約１０〜約１００ｍｇ／口であ
るか又は繰返し周期的に例えば１４日日月に１回１日２
５０〜５００ｍｇの投与である。経口投与形としては、
単位用量毎に薬物１〜１０＋ｎｇを含有した錠剤及びカ
プセルがある。２０〜１００ｍｇ／ｍｌ含有等張液が非
経口投与用として使用可能である。

下記例により本発明を更に説明することができるであろ
う。

例１ 窒素下で攪拌されか・つ０℃に冷却された無水エチルエ
ーテル３５０ｍ１中４−（４−ヒドロキシブチル）安息
香酸メチル６５．０７ｇ　（１，０当量）及びトリエチ
ルアミン３３．２０ｇ　（１，０５当量）の混合物に滴
下形式で塩化メシチル３７．５８ｇ（１，０５当量）を
加える。固体物が生成するが、反応混合物を室温まで徐
々に戻し、窒素下で４時間攪拌する。次いで、水４００
ｍ１を加え、有機層を分離し、水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮して、ｍｐ５２−５３℃の４−（４−
メシチルブチル）安息香酸メチルを得る。　ＩＲ（ＫＢ
ｒ）ν　　３０１０　、２９３０　、２１１５０．１７
００　、１６０３．１４３２．１３３４゜＋ｎａｘ １３２３．１１Ｂ５．１１０４，９３７．８２２　　及
び７００　ｃａ＋−’　；’１１　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２
）６７．９２（ｄ、Ｊ−８，２Ｈｚ、２Ｈ，Ａｒ）。

７．２２（ｄ、Ｊ＝８．２　Ｈｚ、２Ｈ，Ａｒ）、４．
１８−４．２２（ｍ、２Ｈ。

ＣＨ２０Ｍ５）、　３．８８　（ｓ、３Ｈ，０ｃＨ３）
、２．９６（ｓ、３Ｈ。

５０２ＣＨ３）、２．（ｉ５−２．６８（＋ｎ、２Ｈ，
ベンジル）。

１．７２−１．７４（ａ＋、４Ｈ，２”脂肪族）。

分析計算値（Ｃ１３Ｈ１８Ｓ０５）： Ｃ５４，５３，Ｈ６Ｊ４；Ｓ　　１１．２０　　。

実測値：　Ｃ５４，７９，Ｈ６，４６；Ｓ　ｉｌ、１７
　。

４−　（３−メシチルプロピル）安息香酸メチル、４−
　（５−メシチルペンチル）安息香酸メチル及び１０−
メシチルデカン酸メチルも、同様の様式で製造すること
ができる。

例２ 鉱油中８０％水素化ナトリウム１０．３０ｇ（１，１当
量）の混合物を（鉱油を除去するために）無水テトラヒ
ドロフランで２回洗浄し、しかる後テトラヒドロフラン
４００ｍ１を加える。これを０℃まで冷却し、無水テト
ラヒドロフラン中シアノ酢酸エチル３５．２９ｇ　（１
，０当量）の溶液を窒素下で滴下する。混合物を水素発
生が止むまで環境温度下で激しく攪拌し、しかる後４−
　（４−メシチルブチル）安息香酸メチル８９．３３ｇ
　（１，０当量）の無水溶液を滴下形式で加える。混合
物を環境温度で１２時間、しかる後還流温度で６時間攪
拌し、次いで冷却する。

溶媒を減圧下で除去し、ジエチルエーテルを加える。有
機相を分離し、水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を１＝４酢酸エチル
：ヘキサンでクロマトグラフィーに付し、均質な両分を
合わせ、濃縮し、液体として４−　（５−カルベトキシ
−５−シアノペンチル）安息香酸メチルを得る； ＩＲ（フィルム）ν　　２９１５．２８Ｂ０．２２５５
．１７３０．１６０９゜劇ａｘ １５７１．１４３２．１４１３．１３６８．１３２０．
１１７ｇ　、１１０５．１Ｇ１９　、９６２゜８５：（
，７５９及びθ０２　ｃＩｌｌ−’　：　　’ＨＮＭＲ
（ＣＤＣＩａ　）δ７．９５（ｄ、Ｊ＝８．１　Ｈｚ、
２Ｈ，Ａｒ）、７．２４（ｄ、Ｊ”８．１　Ｈｚ、２Ｈ
。

Ａｒ）、４．２５（ｑ、Ｊ−７，２Ｈｚ、２Ｈ，Ｃｌ　
２ＣＨ３）、３．９０（ｓ、３Ｈ。

Ｃ０２ＣＨ３）、３．４８（ｔ、Ｊ−’６．８　Ｈｚ、
ＬＨ，ＣＨＣＮ）、２．８９（ｔ、Ｊ−７，５Ｈｚ、２
Ｈ，ベンジル）、１．９３−２．００（ｍ、２Ｈ１％　
ＣＨ）。

１．５４−１．７２（ｍ、４Ｈ，２’脂肪族）、１．３
０（ｔ、Ｊ−７，３Ｈｚ、３Ｈ。

Ｃ）Ｉ２ｃＨ３＞。

分析計算値（Ｃ１７Ｈ２□Ｎｏ４）： Ｃ６７，３１，Ｈ６，９８；Ｎ　　４．６２　。

実測値：　ＣＣ７，１０；　Ｈ６，９６；Ｎ　４．３３
　。

４−　（４−カルベトキシ−４−シアノブチル）安息香
酸メチル、４−（６−カルベトキシ−６−シアノヘキシ
ル）安息香酸メチル及び１１−カルベトキシ−１１−シ
アノウンデカン酸メチルも、同様の様式で製造すること
ができる。

例３ 塩酸グアニジン０．７１ｇ　（１，０５当量）、ナトリ
ウムメトキシド０．４０ｇ　（１，０５当ｊｉｌ）及び
無水メタノール２０ｍ１の混合物を窒素下で３０分間攪
拌する。生成する固体物を濾去し、濾液を減圧下で濃縮
する。残渣（グアニジン遊離塩基）に無水ジメチルホル
ムアミド２０ｍ１中４＝（５−カルベトキシ−５−シア
ノペンチル）安息香酸メチル２．１５ｇ　（１，０当量
）を加える。

この混合物を窒素下で穏やかに加熱しながら１２時間攪
拌し、冷却し、しかる後極希硫酸と混合する。固体物を
集め、水しかる後ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ
て、ｍｐ２０Ｂ−，２０５℃の４−　［４−（２，４−
′ジアミノー６−ヒトロキシピリミジンー５−イル）ブ
チル〕安息香酸メチルを得る； ＩＲ（ＫＢｒ）　　シ３４９５．３３８０，２９２５．
２８５０，１６８５，１８００゜ａｘ １４９０．１４３０，１３５９．１２８２．１１７４．
１１１１．１０１５及び７５４ｃ＋ｅ−’　；　’ＨＮ
ＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）６９．７４（ｂｓ、ＩＨ，（３）
−ＮＨ）、７．８３（ｄ、Ｊ−８，１Ｈｚ、２Ｈ，Ａｒ
）、７．３１（ｄ、Ｊ−８，１Ｈｚ。

２１１、Ａｒ）、５．８７（ｂｓ、乱（２）−ＮＨ２）
、５．８０　（ｂｓ　、乱（６）−Ｎｔｌ、、　）、３
．８０（ｓ、３Ｂ、ＣＨ３）、２．８２（ｔ、Ｊ−７，
６Ｊｌｚ、２１１゜（５）−ＣＨ２）、２．１５（ＬＪ
−７，２）１ｚ、２）１．ベンジル）、１．５１−１．
５５（ｍ、２１１．２’脂肪族）、　１．２６−１．２
８（ｓ、２Ｈ，２°脂肪族）。

分析計算値（ｃ　１８Ｈ２ＯＮ４０ａ　）：ＣＩ３０．
７５；　Ｈ６Ｊ７；Ｎ　１７．７１　。

実測値：　Ｃ６１，０５；　Ｈ６，４５，Ｎ　１７．４
Ｂ　。

４−　　［３−（２，４−ジアミノ−６−ヒトロキシピ
リミジンー５−イル）プロピル〕安息香酸メチル、４−
　　［５−（２，４−ジアミノ−６−ヒトロキシピリミ
ジンー５−イル）ペンチル］安息香酸メチル及び１０−
　（２，４−ジアミノ−６−ヒトロキシピリミジンー５
−イル）デカン酸メチルも、同様の様式で製造すること
ができる。

例４ ４−　　Ｃ４−（２，４−ジアミノ−６−ヒトロキシビ
リミジンー５−イル）ブチル〕安息香酸メチル０．９１
ｇ及びＩＮ水酸化ナトリウム４０ｍ１の混合物を穏やか
に加熱しながら１８時間攪拌し、しかる後濾過する。氷
酢酸による酸性化で固体物を得、これを水と一緒の遠心
分離により集める。

減圧下での濃縮により、ｍｐ２９３−２９４℃の４−　
　（４−（２，４−ジアミノ−６−ヒトロキシピリミジ
ンー５−イル）ブチル〕安息香酸を得る；ＩＲ（ＫＢｒ
）　シ８４６０．３３４５．３１４０，２９２０．２Ｂ
４５，１５７５゜ａｘ １４３５．１３６ｇ、１２４７．１１７０及び７４４　
ｃｍ−’　；　　’ＨＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）　６９．
７８（ｂｓ、ＬＨ，（３）−ＮＨ）、７．８０（ｄ、Ｊ
−８，０Ｈｚ、２Ｈ，Ａｒ）、７．２８（ｄ、Ｊ−８，
０）１ｚ、２Ｈ，Ａｒ）、５．８８（ｂｓ、２８゜（２
）−ＮＨ２）、５．５９（ｂｓ、２Ｈ，（８）−Ｎ１１
２）、２．８１（ｔ、Ｊ−７，４Ｈｚ、２Ｈ，（５）−
ＣＨ２）、２．１５（Ｌ、Ｊ＝７．２　Ｈｚ、２Ｈ，ベ
ンジル）、１．５１−１．５８（ｍ、２Ｈ，２”脂肪族
）、１．２７−１．３１（＋ｓ、２Ｈ。

２°脂肪族）。

分析計算値（Ｃ１５Ｈ１８Ｎ４０３）：Ｃ５９，５９；
　Ｈ６，００；Ｎ　１８．５３　。

実測値：　Ｃ５９，７９，Ｈ５，７７、Ｎ　１８．３Ｇ
　。

４−　　（３−（２，４−ジアミノ−６−ヒトロキシピ
リミジンー５−イル）プロピル〕安息谷酸、４−　　Ｃ
５−（２，４−ジアミノ−６−ヒトロキシピリミジンー
５−イル）ペンチル〕安息香酸及び１０−　　（２，４
−ジアミノ−６−ヒトロキシピリミジンー５−イル）デ
カン酸も、同様の様式で製造することができる。

例５ ４−　　［４−（２，４−ジアミノ−６−ヒトロキシピ
リミジンー５−イル）ブチル〕安息香酸０、４７ｇ　（
１，０当量）、フェニル　Ｎ−フェニルホスホルアミド
クロリデート０．６２ｇ（１，５当量）、Ｎ−メチルモ
ルホリン０．７９ｇ　（５，０当量）及び無水Ｎ−メチ
ルピロリドン５０ｍ１の混合物を窒素上環境温度で１時
間攪拌する。次いで、Ｌ−グルタミン酸ジエチル塩酸塩
０、　７５ｇ　（２，０当量）を加え、攪拌を窒素下で
２４時間続ける。溶媒を真空蒸留により除去し、クロロ
ホルムを残渣に加える。クロロホルム溶液を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。

残渣を１＝９メタノール：クロロホルムでクロマトグラ
フィーに付し、ｍｐ７５−７６℃のＮ−（４−［４−（
２，４−ジアミノ−６−ヒトロキシピリミジンー５−イ
ル）ブチル］ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジエチル
を得る；　ＩＲ（ＫＢｒ）　ν３３２０．２９２０．２
９１５．１８４５゜ａｘ １７２０、　１５８０，１５２９．１４２７．１３６８
．１３２Ｂ、１１９２．１Ｇ９３゜１０２１．８４９及
び７５０　ｃｍ−’　；　　’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
ａ　）δ１１．５８（ｂｓ、ｌｌｌ　、　　（３）−Ｎ
ｌｌ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．９　）１ｚ、２１１．
Ａｒ）。

７．３３（ｄ、Ｊ＝７．９１１ｚ、１１１．Ｎ１１）、
７．１７（ｄ、Ｊ−７，９１１ｚ、２１１゜Ａｒ）、５
．５４（ｂｓ、２１１．（２）−Ｎｉ１２）、４．７６
−４．８２（ｍ、ＩＩＩ、ＣＨ）。

４．７１（ｂｓ、２Ｈ，（６）−ＮＨ２）、４．２３（
Ｑ、Ｊ＝７．ｌｌ　ｌＩｚ、２Ｈ。

Ｃｏ２Ｃｌ、、　）、４．１２（Ｑ、Ｊ−８，５１（ｚ
、２Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２）、２．１５−２．６８（ｍ、８
Ｈ，２°脂肪族）、１．５７−１．６６（Ｉｌ、２Ｈ，
２’脂肪族）、１．３５−１．４５（ｍ、２Ｈ，２”脂
肪族）、１．３０（ｔ、Ｊ−７，１１１ｚ、３Ｈ，Ｃｌ
１３）、１．２２（ｔ、　Ｊ−７，１１１ｚ、　３Ｈ，
（ｊ１３）；ＣＣ２４Ｈ３３Ｎ５０６（＋）としてのＨ
ＲＭＳ計算値＝４８７、−２４３０；実測値：４８７．
２４１５；ｌｌ／ｅ　３４８．３１３，２８５゜１９５
．１６７．１３９，９７及び８４における他のイオン。

分析計算値（Ｃ２４Ｈ３３Ｎ５０６）：Ｃ５９，１２；
　Ｈ８，８２，Ｎ　１４．３Ｂ実測値：　Ｃ５９，０８
，Ｈ８，７９，Ｎ　１４．１１　。

Ｎ−［４−（３−（２，４−ジアミノ−６−ヒトロキシ
ビリミジンー５−イル）プロピル〕ベンゾイル）−Ｌ−
グルタミン酸ジエチル、Ｎ−〔４（５−（２，４−ジア
ミノ−６−ヒトロキシビリミジンー５−イル）ペンチル
〕ベンゾイル〕Ｌ−グルタミン酸ジエチル及びＮ−（１
０−（２゜４−ジアミノ−６−ビトロキシピリミジン−
５−イル）デカノイル）−Ｌ−グルタミン酸ジエチルも
、同様に製造される。

例６ Ｎ−（４−（４−（２，４−ジアミノ−６−ヒトロキシ
ピリミジンー５−イル）ブチル〕ベンゾイル）−Ｌ−グ
ルタミン酸ジエチル０．５０ｇ及びＩＮ水酸化ナトリウ
ム４０ｍ１の混合物を室温で７２時間攪拌する。混合物
を塩酸で中和し１．生成する固体物を濾取し、水洗し、
乾燥させて、ｍｐ１６９１７１℃のＮ−［４−Ｃ４−（
２゜４−ジアミノ−６−ヒトロキシピリミジンー５−イ
ル）ブチル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸を得る；
　ＩＲ（ＫＢｒ）　シ３３４０，３２００．２９２０．
２８６０゜ａｘ １６ＱＯ，１３８０，Ｌｉ２Ｑ及び７５５　ｃａ＋−’
　；　　ｌｌ（ＮＭＲ（ｄＴＰＡ）６７．３０（ｄ、Ｊ
＝８．７　Ｈｚ、２Ｈ，Ａｒ）、６．９０（ｄ、Ｊ−８
，７Ｈｚ、２Ｈ，Ａｒ）。

４．５６−４．８１（ｍ、ＩＨ）、２．２６−２．３８
（Ｉｍ、４８．２　’脂肪族）。

１．９３−２．１４（ｍ、４Ｌ２”脂肪族）、１．２５
−ＩＪ４（ｍ、２Ｈ，２”脂肪族）、１．０５−１．１
７（ｎ＋、２Ｈ，２’脂肪族）。

Ｎ−［４−［３−（２，４−ジアミノ−６−ヒトロキシ
ピリミジンー５−イル）プロピル］ベンゾイル］−Ｌ−
グルタミン酸、Ｎ−（４−（５−（２，４−ジアミノ−
６−ヒトロキシピリミジンー５−イル）ペンチル〕ベン
ゾイル）−Ｌ−グルタミン酸及びＮ−（１０−（２，４
−ジアミノ−６−ヒトロキシピリミジンー５−イル）デ
カノイル）−Ｌ−グルタミン酸も、同様に製造される。

例７ 例１で用いられた出発物質は公知であるか、又は公知の
操作法により製造することができる。下記操作法がかか
る製造法を代表している。

Ａ、窒素下で攪拌されているジエチルアミン中塩化パラ
ジウム０．０８２ｇ　（０，００５当量）、トリフェニ
ルホスフィン０．２４４ｇ　（０，０１当量）及び４−
ブロモ安息香酸メチル２０．００ｇ（１，０当量）の混
合物にヨウ化銅（１）０．１７８ｇ　（０，０１当量）
及び３−ブチン−１−オール６．５２ｇ　（１，０当量
）を加える。

反応混合物を窒素下室温（約２５℃）で１８時間攪拌す
る。次いで、ジエチルアミンを減圧下で除去し、水を加
え、混合物をベンゼンで抽出する。

ベンゼン抽出液をシリカで濾過して金属残渣を除去し、
濾液を減圧下で濃縮して４−　（４−ヒドロキシブチ−
１−イン−１−イル）安息香酸メチルを得る。ベンゼン
及びヘキサンの混合物からの再結晶により収率７５．８
％でｍｐ９５．５−９６．０℃の純粋物質を得る；　Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）ν１ＩｌａＸ３３１Ｇ、２９５５．１７１
８．１６０４．１４３３．１２７５．１１７７　、１１
０ｇ、　１０４０゜９５５．８５２及び７６９０情−’
　；　　’Ｉｔ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ７．９８（ｄ
、Ｊ＝８Ｊ　１１ｚ、２１１．Ａｒ）、７．４９（ｄ、
Ｊ−８Ｊ　Ｈｚ、２Ｈ，Ａｒ）。

３．９３（ｓ、３１１．−Ｃｌｌ　３）、３．８７（１
，２１１，−ＣＨ２ＯＨ）、２．７４（ｔ。

Ｊ＝６．２１１ｚ、２１１．−ｙｌ−Ｃ１ｌ　２−）、
１．８８（ｎ＋、１１１．−０ｌ１）。

分析計算値（Ｃ１゜Ｈ１２０３）： Ｃ７０，５７：　　Ｈ５，９２ 実測値：　Ｃ７０，３０，Ｈ５，Ｇ３ ３−ブチン−１−オールに代えて４−ペンチン−１−オ
ールを用いることにより、同様に収率８３％でｍｐ６８
．５−６９．５℃の４−（５−ヒドロキシベンチ−１−
イン−１−イル）安息香酸メチルを得る；　ＩＲ（ＫＢ
ｒ）　シ３３６０．２９５５．２８５５゜ａｘ ２２２０、１７２０．１６０４．１４３１．１４０５．
　＋３０７．１２７２．１１９３．１１７２゜１１１２
．１０６３．１０１７．９６３，９０４，８５９．７６
９及び８９６　ｃｍ−’　；’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ
３’）６７．９８（ｄ、Ｊ−８，３１１ｚ、２１１．Ａ
ｒ）。

７．４５（ｄ、Ｊ＝８．３１１ｚ、２１１．Ａｒ）、３
．９２（ｓ、３１１．−Ｃｌ１３）、３．８Ｏ−３１１
７（＋ａ、乱−ＣＩ＋２０１１＞、２−５８　（ｔ　、
ｊ−７−０１１ｚ、２１！　、−ＹＩ−Ｃ１１２−）　
、１　、０３　（ｂｓ　、１ｉｔ−０１１）　。

分析計算値（Ｃ１３Ｈ１４０３）： Ｃ７１，５４；　　Ｈ８，４７ 実測値：　Ｃ７１，２（１：　ＨＯ，３ｇＢ、エタノー
ル２００ｍ１中４−　（４−ヒドロキシブチ−１−イン
−１−イル）安息香酸メチル２．５５ｇの混合物に５％
パラジウム炭０．２６ｇ（１０重量％当量）の存在下水
素５０ｐｓｉ（約３．　５ｋｇ／ｃｄ）で１２時間水素
添加する。

反応混合物をシリカゲルパッドで濾過し、それをエタノ
ールで洗浄し、濃縮し、油状物として４−（４−ヒドロ
キシブチル）安息香酸メチルを得る；ＩＲ（フィルム）
ν　　３３９０．２９Ｂ５．２９２０．２８５０．１７
０５゜ａＸ １６０５、１５６ｇ、　１５２０．１５００．１４１０
．１３８７　、１３８２．１３０８　、１２８Ｂ。

１２５０．１１Ｂ０．１０５５．１０１３，８４３．７
５５及び６９５　ｃｖｉ−’　；’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ２”）δ７．９５（ｄ、Ｊ−８，１１１ｚ、２１１
．Ａｒ）。

７．２５（ｄ、Ｊ−８，１１１２，２１１，Ａｒ）、３
．８９（８，３１（、−Ｃｌ５）、３．６５（ｔ、Ｊ＝
６Ｊ　１１ｚ、２１１．−Ｃ，ｊｊ２０ｆｔ）、２．６
９（ｔ、Ｊ−７，５１１ｚ、乱ベンジル）、１．［ｉ６
（ｍ、４１１．２’脂肪族）。

分析計算値（Ｃ１゜Ｈ１６０３）： ＣＢ９．２１．　　Ｈ７，７４ 実測値：　Ｃ６８，９７，Ｈ７，９２ ４−（５−ヒドロキシペンチル）安息香酸メチルも同様
に製造される；ＩＲ（フィルム）ν　　３３ｇ０．２９
０５．２８１５．１７００．１５９８．１５８２，１４
２４゜１ａＸ １４０５　、１３００．１２８６．１１６ｇ、　１０９
７．１０５８．１０３Ｂ、１０１０．９５３゜８３４．
７４７及び６９２　ａＩｌ−１；　　’Ｉｆ　ＮＭＲ（
ＣＤＣＩａ　）δ７．９４（ｄ、Ｊ＝８．１　Ｈｚ、２
１１．Ａｒ）、７．２３（ｄ、Ｊ−８，１１１ｚ、２１
ＬＡｒ）。

３．８９（ｓ、３１１．−Ｃ１ｌ　　）、３．０２（ｔ
、Ｊ＝６．５１１ｚ、２１１．−（ｌＵ２０Ｈ）。

２．６６（ｔ、Ｊ＝７．７１１ｚ、２Ｈ，ベンジル）、
１．８８（ｂｓ、ＬＨ，ＯＨ）。

１．５３−１．７１（＋ｉ、４Ｈ，２”脂肪族）、１．
３５−１．４５（ｍ、２）１゜２°脂肪族）。

分析計算値（ＣｔａＨｔ８ｏ　ａ　）　：Ｃ７Ｇ、２５
．　Ｈ８，１Ｂ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中、 Ｘ及びＹの各々は、他と独立してヒドロキシ又はアミノ
   である； Ｚは非置換又は１〜４の塩素もしくはフッ素原子で置換
   された１，４−フェニレン；シクロヘキサ−１，４−ジ
   イル；又は炭素原子２〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキ
   レン基である； ｎは２〜６の値を有する；及び ＊で示された炭素原子の配置はＬである〕 及びその薬学上許容される塩。 ２、Ｙがアミノであり、Ｘがヒドロキシである、請求項
   １に記載の化合物。 ３、Ｘ及びＹの双方がヒドロキシである、請求項１に記
   載の化合物。 ４、Ｘ及びＹの双方がアミノである、請求項１に記載の
   化合物。 ５、Ｚが１，４−フェニレン、シクロヘキサ−１，４−
   ジイル又はテトラメチレンである、請求項１に記載の化
   合物。 ６、Ｚが１，４−フェニレンである、請求項２に記載の
   化合物。 ７、Ｚがシクロヘキサ−１，４−ジイルである、請求項
   ２に記載の化合物。 ８、Ｚがテトラメチレンである、請求項４に記載の化合
   物。 ９、−（Ｃ＿ｎＨ＿２＿ｎ）−がテトラメチレンである
   、請求項１に記載の化合物。 １０、哺乳動物において腫瘍増殖に対抗するための方法
   であって、 一回又は多数回投与療法で哺乳動物に請求項１に記載の
   化合物の有効量を投与することを特徴とする方法。 １１、哺乳動物において腫瘍増殖に対抗するための医薬
   組成物であって、 薬学上許容される担体と共に、一回又は多数回投与療法
   で哺乳動物への投与に際して上記増殖に対抗するために
   有効な量の請求項１に記載の化合物を含有していること
   を特徴とする組成物。 １２、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中、ｎは３〜５の値を有しかつ＊で示された炭
   素原子の配置はＬである〕 を有する、請求項１に記載の化合物。 １３、Ｎ−〔４−〔４−（２，４−ジアミノ−６−ヒド
   ロキシピリミジン−５−イル）ブチル〕ベンゾイル〕Ｌ
   −グルタミン酸である、請求項１２に記載の化合物。 １４、哺乳動物において腫瘍増殖に対抗するための方法
   であって、 一回又は多数回投与療法で哺乳動物に請求項１２に記載
   の化合物の有効量を投与することを特徴とする方法。 １５、哺乳動物において腫瘍増殖に対抗するための医薬
   組成物であって、 薬学上許容される担体と共に、一回又は多数回投与療法
   で哺乳動物への投与に際して上記増殖に対抗するために
   有効な量の請求項１２に記載の化合物を含有しているこ
   とを特徴とする組成物。