JPH0269496A - イミダゾ〔４，５―ｂ〕ピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次の式■のイミダゾＣ４，５−ｂ）ピリジン
誘導体： ダＨ２ 〔上式中、Ｒ１は水素、低級アルキル、Ｃ’５−Ｃｔア
ルケニル、炭素環もしくは複素環アリーノペ炭素環もし
くは複素環アリール−低級アルキル、Ｃ３（、ｔ　シク
ロアルキル、または任意的に低級アルキル置換された（
Ｃ３Ｃｔ　シクロアルキル、ビシクロへブチル、ビシク
ロヘプテニ／ヘアダマンチル、テトラヒドロピラニルも
しくはテトラヒドロチオピラニル）−低級アルキル、ま
たはジアリール−低級アルキルを表わし；Ｒ２は水素ま
たは低級アルキルを表わし；Ｒ３はヒドロキシメチルま
たは−ＣＯＮＨＲ４（ここでＲ４は水素、低級アルキル
、アリール−低級アルキル、Ｃ３Ｃ７シクロアルキル、
Ｃ３Ｃ７シクロアルキル−低級アルキルまたはヒドロキ
シ−低級アルキルを表わす）を表わす〕　；１つまたは
複数のヒドロキシ基が医薬上許容されるエステルの形に
エステル化されているそれの医薬上許容されるエステル
誘導体；およびそれの塩；前記化合物の製造方法；およ
び医薬製剤の製造のためまたは医薬物質としての前記化
合物の利用；に関する。

本発明の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物およびそれの誘導体はβ
−Ｄ−リボフラノースの誘導体であり、従って光学的に
活性である。加えて、本発明の化合物は、例えば５−置
換基中に、１つまたは複数の追加の不斉炭素原子を含む
ことができる。

従って、本発明の化合物は、純粋なエナンチオマーもし
くはジアステレオマー、またはそれらの混合物の形態で
あることができ、これらは全て本発明の範囲内にある。

本明細書中で使用する一般定義は、本発明の範囲内で次
の意味を有する。

上記および下記で有機基または化合物と連結して言及す
る“低級”という用語は、それぞれ７以下、好ましくは
４以下、そして有利には１または２個の炭素原子を有す
るものを定義する。

低級アルキル基は、直鎮または分岐した鎖であり、そし
て好ましくは１〜４個の炭素原子を含み、例えばメチル
、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルを表わす。

低級アルコキシ基は直鎮または分岐した鎖であり、そし
て好ましくは１〜４個の炭素原子を含み、例えばメトキ
シ、エトキシまたはプロポキシを表わす。

低級アルキレンは直鎮または分岐したアルキレンであり
、好ましくは直鎖であり、好ましくは１〜４個の炭素原
子を含み、そして例えばメチレン、エチレン、プロピレ
ンまたはブチレンを表わす。

Ｃ３Ｃ，アルケニルは有利にはアリルを表わす。

ハロゲンは好ましくはクロロであるがフルオロ、ブロモ
またはヨードであってもよい。

Ｃ３Ｃｔ　シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロ
ヘプチルであり、好ましくはシクロペンチル、シクロヘ
キシルまたはシクロプロピルであり、式■におけるＲ４
基に関して有利なのはシクロプロピルであり、Ｒ１基中
の時に有利なのはシクロヘキシルである。

Ｃ５Ｃｔ　シクロアルキルはシクロペンチノペシクロヘ
キシルまたはシクロへブチルを表わし、好ましくはシク
ロヘキシルを表わす。

任意的に低級アルキルで置換されたシクロアルキル−低
級アルキルは、好ましくは、低級アルキルにより置換さ
れることがある（シクロペンチルまたはシクロヘキシル
）　　Ｃｔ　　　Ｃ４アルキル、有利には（シクロペン
チルまたはシクロヘキシル）−エチル、−プロピルまた
は−ブチルを表わす。

任意的に低級アルキルで置換されたビシクロペプチルは
、好ましくは非置換のもしくは低級アルキル置換された
ビシクロＣ２，２，１）へブチル、例えばボルニル、ネ
オボルニル、インボルニノペノルボルニル、例えば２−
ノルボルニル、または非置換のもしくは低級アルキル置
換されたビシクロ［：３．３．１：］ヘプチル、例えば
６，６−シメチルービシクロ（３，３，１］へブタ−２
−イルを表わす。ボルニルという用９吾はボルナニルと
同義である。

アダマンチルは好ましくは１−アダマンチルを表わす。

テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニル
は、好ましくはそれぞれ２−または４−テトラヒドロピ
ラニルおよび２−または４−テトラヒドロチオピラニル
を表わす。

アリールは炭素環または複素環の芳香族基を表わす。

炭素環芳香族基は、好ましくはフェニル、１−もしくは
２−ナフチル、または１〜３個、有利には１もしくは２
個の低級アルキルにより、低級アルコキシにより、ハロ
ゲンによりもしくはトリフルオロメチルにより置換され
たフェニル、または好ましくはパラ位で置換基−Ｗ−Ｚ
により置換されたフェニルを表わす。ここでＷは直接結
合、低級アルキレンまたはオキシ−低級アルキレンを表
わし、そしてＺはヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ま
たは医薬上許容されるエステルもしくはアミドの形に誘
導化されたカルボキシを表わす。

複素環芳香族基は、好ましくはピリジル、チエニル、ピ
ロリルもしくはインドリル、または低級アルキルもしく
はハロゲンにより置換されたいずれかの前記基を表わす
。

ピリジルは２−１３−または４−ピリジル、有利には２
−または３−ピリジルを表わす。

チエニルは２−または３−チエニル、有利には２−チエ
ニルを表わす。

インドリルは２−または３−インドリル、有利には３−
インドリルを表わす。

ピロリルは１−．２−または３−ピロリノペ有利には１
−ピロリルを表わす。

アリール−低級アルキルは、好ましくは直鎖のまたは分
岐したアリール−ｃ、−Ｃ，アルキルを表わし、ここで
アリールは上記で定義した意味を有し、例えば、各々が
上記の炭素環アリールのもとで定義されたようにフェニ
ル環上で置換されているかまたは置換されていない、ベ
ンジルまたは１−もＬ＜は２−フェニル−（エチル、プ
ロピルもしくはブチル）；あるいは２−１３−もしくは
４−ピリジルメチルまたは（２−，３−もしくは４−ピ
リジル）−（エチノペプロピルもしくはブチル）：ある
いは１−もしくは２−ナフチルメチルまたは（１−もし
くは２−ナフチル）−（エチノペプロピルもしくはブチ
ル）；あるいは２−もしくは３−チエニルメチルまたは
（２−もしくは３−チエニル）−（エチル、プロピルも
シ＜はブチル）である。

ジアリール−低級アルキルは、好ましくはジフェニル−
ｃ、−Ｃ，アルキル、例えばω・ω−ジフェニル−（メ
チル、エチルまたはプロピル）を表わす。

ヒドロキシ低級アルキルは、好ましくは２−１３−また
は４−ヒドロキシ−Ｃ２Ｃ４アルキル、有利にはヒドロ
キシエチルを表わす。

医薬上許容されるエステルの形にエステル化されたカル
ボキシは、有利にはソルボリシスによりまたは生理的条
件下で遊離カルボン酸に変換できるエステルを表わし、
例えば、低級アルコキシカルボニル；　（アミノ、モノ
−またはジ−低級アルキルアミノ）置換された低級アル
コキシカルボニル；カルボキシ置換された低級アルコキ
シカルボニル、例えばα−カルボキシ置換された低級ア
ルコキシカルボニル：低級アルコキシカルボニル置換さ
れた低級アルコキシカルボニル、例えばα−低級アルコ
キシ力ルボ二ル置換された低級アルコキシカルボニル；
アリール置換された低級アルコキシカルボニル、例えば
任意的に置換されることがあるベンジルオキシカルボニ
ルまたはピリジルメトキシカルボニル；（ヒドロキシ、
低級アルカノイルオキシまたは低級アルコキシ）置換さ
れた低級アルコキシカルボニル、例えばピバロイルオキ
シメトキシカルボニル；　（ヒドロキシ、低級アルカノ
イルオキシまたは低級アルコキシ）置換された低級アル
コキシメトキシカルボニル；ビシクロアルコキシカルボ
ニル置換された低級アルコキシカルボニル、例えばビシ
クロ［：２．２．１１へブチルオキシカルボニル置換さ
れた低級アルコキシカルボニル、特にビシクロ〔２・２
・１〕へブチルオキシカルボニル置換されたメトキシカ
ルボニル、例えばボルニルオキシカルボニル−メトキシ
カルボニル；３−フタリドキシカルボニル；（低級アル
キル、低級アルコキシまたは７１０）置換された３−フ
タリドキシカルボニル；低級アルコキシカルボニルオキ
シ−低級アルコキシカルボニル、例えば１−（メトキシ
−またはエトキシカルボニルオキシ）−エトキシカルボ
ニル；アリ、−ルオキシカルボニノベ例えばフェノキシ
カルボニルまたは有利にはカルボキシによりもしくは低
級アルコキシカルボニルによりオルト位で置換されたフ
ェノキシカルボニルを表わす。好ましいのはＣＩ　　Ｃ
４アルキルエステル、ω−（ジ−低級アルキルアミノ）
アルキルエステル、例えばジ−（ＣＩ　　　Ｃ４アルキ
ルアミノ）エステル、およびピバロイルオキシメチルエ
ステルである。医薬上許容されるエステルの形にエステ
ル化されたカルボキシは好ましくは低級アルコキシカル
ボニルである。

医薬上許容されるアミドの形に誘導化されたカルボキシ
は、好ましくはカルバモイノベモノー低級アルキルカル
バモイルまたはジ−低級アルキルカルバモイルを表わす
。

モノ−およびジ−低級アルキルカルバモイルは、例えば
Ｎ−メチル−１Ｎ−エチル−１Ｎ、Ｎ−ジメチル−およ
びＮ、Ｎ−ジエチルカルバモイルを表わす。

１つまたは複数のヒドロキン基が医薬上許容される形に
エステル化されている医薬上許容されるエステル誘導体
は、特定的には生理的条件下でソルボリシスにより遊離
ヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物に変換され得るプロ
ドラックエステルである。

前記のプロドラックとして好ましい医薬上許容されるエ
ステルは、直鎮または分岐した低級アルカン酸エステル
、例えば、酢酸、イソ酪酸またはピバル酸エステル：低
級アルコキシ−低級アルカン酸エステル、例えばメトキ
シ酢酸エステルまたは３−エトキシプロピオン酸エステ
ル；アリールカルボン酸エステル、例えば安息香酸エス
テルまタハニコチン酸エステル；カルバミド酸エステル
またはモノ−もしくはジ−低級アルキルカルバミド酸エ
ステル（カルバメート）、例えばモノ−もしくはジエチ
ルカルバミド酸エステルまたはモノ−もしくはジメチル
カルバミド酸エステルである。

最も好ましいのは低級アルカン酸エステルおよび低級ア
ルコキシアルカン酸エステルである。

低級アルカン酸は、好ましくは直鎮または分岐した鎖の
Ｃｌ−Ｃ４アルカン酸、例えば酢酸、イソ酪酸またはビ
バル酸を表わす。

低級アルコキシ−低級アルカン酸は、好ましくは低級ア
ルコキシ−Ｃ２Ｃ４アルカン酸、例えばメトキシ酢酸ま
たは３−エトキシプロピオン酸を表わす。

アリールカルボン酸は、好ましくは安息香酸：１〜３個
の低級アルキルにより、低級アルコキシにより、ハロゲ
ンによりもしくはトリフルオロメチルにより置換された
安息香酸；２−１３−もしくは４−ピリジルカルボン酸
：または２−もしくは３−チエニルカルボン酸を表わす
。

医薬上許容される塩は、通常酸付加塩であり、これは療
法上許容される無機酸または有機酸、例えば無機強酸、
例えばハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸または塩化
臭素酸；硫酸、リン酸または硝酸；脂肪族または芳香族
カルボン酸またはスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、プロ
ピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、
酒石酸、グルコン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸
、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、４−アミノ安
息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サ
リチル酸、４−アミノサリチル酸、パモ酸、ニコチン酸
、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシェ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−）ルエンス
ルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸、シ
クロへキシルスルファミン酸；マたはアスコルビン酸、
ノ酸付加塩である。

単離または精製の目的で医薬上許容されない塩を用いる
ことも可能である。しかしながら、医薬上許容される無
毒の塩のみが療法的に使用され、従ってそれらが好まし
い。

本発明の化合物は、価値ある薬理的性質を示す。

特定的には、本発明の化合物は哺乳動物におけるアデノ
シン受容体アゴニスト活性を示し、試験管内および生体
内系の状態で活性である。本発明のアデノシン受容体ア
ゴニストは、人間を含む哺乳動物において例えば心血管
の障害、特に高血圧症および血栓症の治療に有用である
。

上に言及した特性は、有利には哺乳動物、例えばラット
、犬、サルまたはそれらの単離された器官、組織および
調製物を使って、試験管内または生体内で証明できる。

前記化合物は、試験管内では溶液、好ましくは水性溶液
の形態で、そして生体内では例えばゼラチンカプセルで
、デンプン懸濁液としてまたは水性溶液において、腸内
的または非経口的のいずれか、有利には経口的にまたは
静脈内に適用され得る。試験管内での用量は約１０−５
モル−１０′−９モル濃度の範囲内で異なるだろう。

生体内での用量は、前記化合物および投与の経路に依存
して、約０．００１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは
０．００２５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内で異なるだ
ろう。

本発明の化合物のアデノシン−２受容体アゴニヌト活性
を示す、アデノシン−２（Ａ−２）受容体結合特性は、
例えば本質的にはＲ９Ｆ、　Ｂｒｕｎｓ　ら、Ｍｏｌ　
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　２９，３３１（１９８６）に
より記載されたようにして、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａ
ｗ　Ｉｅｙラットの線条体からの線条体膜調製物におい
て、３Ｈ−５’−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン
（３Ｈ−ＮＥＣＡ）の特異的結合を阻害するそれらの能
力を測定することにより、試験管内で決定され得る。４
ｎ？ＡのＨ−ＮＢＣＡの特異的結合に取って代わるのに
必要とされる特定化合物の濃度を５０ｎＭのシクロペン
チルアデノシンの存在下で測定する。

アデノシン−１受容体アゴニスト活性を示す本発明の化
合物のアデノシン−１（Ａ−１）受容体結合特性は、本
質的にはＲｏＦ、　ｆ３ｒｕｎｓ　ら、Ｐｒｏｃ。

Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、　Ｕ、　Ｓ、Ａ　、　
７７、５５４７　（１９８０）に従って、雄のＳｐｒａ
ｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットからのラットの脳の膜調節
物において３Ｈ−シクロヘキシル−アデノシン（３Ｈ−
ＣＨＡ）の特異的結合を阻害する能力を測定することに
より決定できる。ｌｎＭの’　Ｈ−ＣＨＡの特異的結合
に取って代わるのに必要とされる特定化合物の濃度を測
定する。

アデノシン−２（Ａ−２）受容体についての選択性は、
前記の２つのアデノシン受容体アッセイにおける相対的
能力を比較することにより評価できる。

生物学的データ；ラットの脳における 生体内でのアデノシン受容体アゴニスト活性を示す本発
明の化合物の降圧活性は、静脈内または経口投与で正常
血圧または高血圧のラットにおいて測定することができ
る。

典型的には、正常血圧のラットにおける血圧降下効果は
次のようにして測定できる。

３００−４００　ｇの体重の成体の雄ラットをイナクチ
ン（１００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を使って麻酔する。大
腿動脈および対側性静脈にそれぞれ直接血圧測定および
静脈内（ｉ、Ｖ、）投与のためにカニユーレを挿入する
。テストの前に動物に１５分の平衡期間をおく。賦形剤
（１ｍｆ！／　ｋｇ、　ｉ、　ｖ、　）を３０秒間に渡
って投与し次いで０．３ｍｌの塩溶液を３０秒間に渡っ
て洗浄投与する。Ｂｅｃｋｍａｎポリグラフを使って拡
張期の血圧の変化を記録しながら心拍数を血圧パルスの
派生物として記録する。試験化合物を賦形剤と同様の方
法で投与し、そして用量応答曲線を作成する。心拍数お
よび血圧の変化率を記録する。

自発的高血圧ラットにおける血圧降下効果は当業界にお
いて知られるように経口投与で測定される。

抗血栓活性は、例えばコラーゲンで誘導される血小板凝
集の阻害を測定することにより証明することができる。

本発明の例示的化合物は、生体内アデノシン−２受容体
結合アッセイにおいて約Ｉ　Ｘｌ０−７ＭのＩＣ５ｏを
有し、そして自発的高血圧ラットモデルにおいて約１０
　ｍｇ　／　ｋｇｐ、　ｏ、の用量で効果的な血圧降下
作用を有する。それらは、試験管内活性においてＡ−１
受容体よりもＡ−２受容体について１００倍大きな能力
を示すことを証明している。

Ｒ９が水素、低級アルキル、Ｃｓ　　Ｃｖ　シクロアル
キル−低級アルキル、アダマンチル−低級アルキル、ビ
シクロへブチル−低級アルキル、アリールまたはアリー
ル−低級アルキルを表わし、ここでアリールはフェニル
、チエニル、ピリジル、ナフチル、またはハロゲン、ト
リフルオロメチル、低級アルコキシおよび低級アルキル
から成る群から選択された１つもしくは複数の置換基に
より置換されたフェニルを表わすか、またはアリールは
置換基−Ｗ−Ｚ（ここで、Ｗは直接結合、低級アルキレ
ンまたはオキシ−低級アルキレンを表わし、そしてＺは
ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、医薬上許容されるエ
ステルの形に誘導化されたカルボキシまたは医薬上許容
されるアミドの形に誘導化されたカルボキシを表わす）
を表わし；あるいはＲ１がジアリール−低級アルキル（
ここでアリールはフエニノペまたはハロゲンにより、ト
リフルオロメチルにより、低級アルコキシによりもしく
は低級アルキルにより置換されたフェニルを表わす）を
表わし：Ｒ２が水素または低級アルキルを表わし；Ｒ３
がヒドロキシメチルまたは−ＣＯＮＨＲ。

を表わし、ここでＲ１は低級アルキル、ヒドロキシ−低
級アルキル、Ｃ３Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ，シク
ロアルキル−低級アルキルまたはアリール−低級アルキ
ル（ただしアリールはチエニル、ナフチノペフェニル、
またはハロゲンにより、トリフルオロメチルにより、低
級アルコキシにより、低級アルキルにより、フェニルに
より、シアノにより、カルボキシにより、医薬上許容さ
れるエステルの形に誘導化されたカルボキシによりもし
くは医薬上許容されるアミドの形に誘導化されたカルボ
キシにより置換されたフェニルを表わす）を表わす、式
Ｉの化合物；１つまたは複数のヒドロキシ基が医薬上許
容されるエステルの形にエステル化されている前記化合
物の医薬上許容されるエステル誘導体；および前記化合
物の医薬上許容される塩が好ましい。

本発明の特定の態様は、Ｒ３が−ＣＯＮＨＲ，を表わし
、そしてＲ，、Ｒ２およびＲ４が上記に定義された意味
を有する、前記式■の化合物；上記に定義されたような
それの医薬上許容されるエステル誘導体；およびそれの
医薬上許容される塩に関する。

他の特定の態様は、Ｒｏがヒドロキシメチルを表わし、
そしてＲ１およびＲ２が上記に定義された意味を有する
、式Ｉの化合物；上記に定義されたようなそれの医薬上
許容されるエステル誘導体；およびそれの医薬上許容さ
れる塩に関する。

Ｒ２が水素を表わす本発明の前記化合物が好ましい。

特に好ましいのは、Ｒ，が水素、低級アルキル、Ｃｓ　
　Ｃｑ　シクロアルキル−低級アルキル、アダマンチル
−低級アルキル、ノルボルナニル−低級アルキル、テト
ラヒドロピラニルー低級アルキル、フェニル：フェニル
環において、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン
、トリフルオロメチル、低級アルコキシカルボニル、カ
ルボキシ−低級アルキルおよびカルボキシ−低級アルコ
キシから成る群から選択された１つもしくは複数の置換
基により置換されているかまたは置換されていない、フ
ェニル−低級アルキル；ジフェニル−低級アルキル、ナ
フチル−低級アルキル、ピリジルー低級アルキル、また
はチエニル−低級アルキルを表わし：Ｒ２が水素または
低級アルキルを表わし；そしてＲ３がヒドロキシメチル
または−ＣＯＮＨＲ４（ここでＲ４は低級アルキルを表
わす）を表わす、式Ｉの化合物；およびそれの医薬上許
容される塩である。

Ｒ１がＣｓ　　Ｃｓ　シクロアルキル−低級アルキル、
フェニル、フェニル環において低級アルキルにより、低
級アルコキシにより、ジ−低級アルコキシにより、ハロ
ゲンによりもしくはトリフルオロメチルにより置換され
ているかまたは置換されていないフェニル−低級アルキ
ル、またはピリジル−低級アルキルを表わし；Ｒ２が水
素を表わし；そしてＲ３がヒドロキシメチルまたは−Ｃ
ＯＮＨＲ４（ここでＲ４はエチルを表わす）を表わす、
式■の化合物；およびそれの医薬上許容される塩、が特
に好ましい。

本発明の特定の態様は、次の式ＩＩの化合物：〔上式中
、Ｒ，はビシクロへブチル−低級アルキル、アダマンチ
ル−低級アルキル、Ｃ３Ｃ７シクロアルキル−低級アル
キル、アリールまたはアリール−低級アルキルを表わし
、ここでアリールはチェニノペビリジル、フェニル、ま
たはハロゲンにより、トリフルオロメチルにより、低級
アルコキシによりもしくは置換基−Ｗ−Ｚ＜ここでＷは
直接結合、低級アルキレンまたはオキシ−低級アルキレ
ンを表わし、そしてＺはヒドロキシ、シアノ、カルボキ
シ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モ
ノ−またはＮ、Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルを表
わす）により置換されたフェニルを表わし；そしてＲ２
は水素またはＣ，−Ｃ３アルキルを表わす〕　；１つま
たは複数のヒドロキシ基が医薬上許容されるエステルの
形にエステル化されている前記化合物の医薬上許容され
るプロドラッグエステル誘導体；および前記化合物の医
薬上許容される塩に関する。

好ましいのは、Ｒ１が−（ＣＨ２）ゎ−Ｒ３を表わし；
ｎが２〜５の整数を表わし：Ｒ５がチェニノペピリジル
、フェニルまたはハロゲンにより、トリフルオロメチル
により、低級アルコキシにより、低級アルキルによりも
しくは置換基−Ｗ−Ｚ（ここでＷは直接結合、Ｃ，−Ｃ
，アルキレンまたはオキシ−ＣＩ　　Ｃｓアルキレンを
表わし、そしてＺはヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、
低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−
またはＮ、Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルを表わす
）により置換されたフェニルを表わし：またはＲｓ　が
Ｃｓ　　Ｃ７シクロアルキル、ノルボルナニルまたはア
ダマンチルを表わし；そしてＲ２が水素を表わす、式Ｉ
Ｉの化合物；１つまたは複数のヒドロキシ基が医薬上許
容されるエステルの形にエステル化されている前記化合
物の医薬上許容されるエステル誘導体：および前記化合
物の医薬上許容される塩である。

Ｒ６がシクロヘキシル、フェニル、またはＣ３−０４ア
ルキルにより、ＣＩ　　Ｃ４アルコキシによりもしくは
トリフルオロメチルにより置換されたフェニルを表わす
、前記化合物がより好ましい。

本発明の他の好ましい態様は、Ｒ１がチエニル、ピリジ
ル、フェニル、またはハロゲンにより、トリフルオロメ
チルにより、低級アルコキシにより、低級アルキルによ
り、ヒドロキシにより、シアノにより、カルボキシによ
り、低級アルコキシカルボニルにより、カルバモイルに
より、Ｎ−モノ−もしくはＮ、Ｎ−ジ−低級アルキルカ
ルバモイルにより置換されたフェニルを表わし；そして
Ｒ２が水素原子を表わす、式ＩＩの化合物；１つまたは
複数のヒドロキシ基が医薬上許容されるエステルの形に
エステル化されている前記化合物の医薬上許容されるプ
ロドラッグエステル誘導体；および前記化合物の医薬上
許容される塩；に関する。

本発明の他の態様は、次の式ＩＩＩの化合物：Ｈ２ 〔上式中、Ｒ１はビシクロへブチル−低級アルキル、ア
ダマンチル−低級アルキル、Ｃ３Ｃｔ　シクロアルキル
−低級アルキル、アリールまたはアリール−低級アルキ
ルを表わし、ただしここでアリールはチェニノペピリジ
ル、フェニノベまたはハロゲンにより、トリフルオロメ
チルにより、低級アルコキシにより、低級アルキルによ
りもしくは置換基−Ｗ−Ｚ（ここでＷは直接結合、低級
アルキレンまたはオキシ−低級アルキレンを表わし、そ
してＺはヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコ
キシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ、
Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルを表わす）により置
換されたフェニルを表わし；Ｒ２は水素を表わし；そし
てＲ４はＣ，−Ｃ４アルキル、シクロプロピルまたはヒ
ドロキシ−Ｃ２−Ｃ４アルキルを表わす〕　；ヒドロキ
シ基が医薬上許容されるエステルの形にエステル化され
ている前記化合物の医薬上許容されるプロドラッグエス
テル誘導体；および前記化合物の医薬上許容される塩に
関する。

好ましいのは、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｎＲｓを表わし；ｎ
が２〜５の整数を表わし＋Ｒ５がチェニノベピリシノベ
フェニル、またはハロゲンにより、トリフルオロメチル
により、低級アルコキシにより、低級アルキルによりも
しくは置換基−Ｗ−Ｚ（ここでＷは直接結合、Ｃ＋　　
Ｃｔ　アルキレンまたはオキシ−ＣＩ−０３アルキレン
を表わし、そして２はヒドロキシ、シアノ、カルボキシ
、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ
−またはＮ、Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルを表わ
す）により置換されたフェニルを表わすか；またはＲ５
がＣ５Ｃ７シクロアルキル、ノルボルナニルまたはアダ
マンチルを表わし：Ｒ２が水素を表わし；そしてＲ４が
Ｃ，−Ｃ３アルキルまたはシクロプロピルを表わす、式
ＩＩＩの化合物：ヒドロキシ基が医薬上許容されるエス
テルの形にエステル化されているそれの医薬上許容され
るプロドラッグエステル誘導体；およびそれの医薬上許
容される塩である。

Ｒ５がシクロヘキシル、フェニル、または０１Ｃ４アル
キルにより、ｃｌ　　Ｃ４アルコキシによりもしくはト
リフルオロメチルにより置換されたフェニルを表わす前
記化合物がより好ましい。

本発明の他の好ましい態様は、Ｒ１がチエニル、フェニ
ル、またはハロゲンにより、トリフルオロメチルにより
、低級アルコキシにより、低級アルキルにより、ヒドロ
キシにより、シアノにより、カルボキシにより、低級ア
ルコキシカルボニルにより、カルバモイルにより、Ｎ−
モノ−もしくはＮ、Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル
により置換されたフェニルを表わし；Ｒ２が水素を表わ
し：そしてＲ４がＣＩ　　Ｃ３アルキルまたはシクロプ
ロピルを表わす、式ＩＩＩの化合物；ヒドロキシ基が医
薬上許容されるエステルの形にエステル化されているそ
れの医薬上許容されるプロドラッグエステル誘導体；お
よびそれの医薬上許容される塩に関する。

実施例において記載される式■の化合物およびそれの医
薬上許容される塩が特に好ましい。

本発明の化合物は、例えば次の方法を使って調製できる
。

（ａ）式ＩＶの化合物： ？１ 〔上式中Ｒ６は上記で定義されたＲ１を表わし、Ｒ７は
水素、低級アルキルまたは−ＣＤＯＲ８（ここでＲ８は
低級アルキルを表わす）を表わし、モしてＲ３は上記で
定義されたような意味を有する〕をヒドラジンと反応さ
せ、次いで生じた７−ヒドラジノ誘導体（Ｒ６およびＲ
３は式■について定義された意味を有し、そしてＲ７は
水素または低級アルキルを表わす）を脱アミノ化して相
当する式Ｉの化合物にし；または （ｂ）弐■の化合物 〔上式中、好ましくはヒドロキシ基が保護された形であ
り、そしてＲ，／　はＲｌ　’が水素原子ではないこと
を条件としてＲ１について上記で定義されたような意味
を有し；そしてＲ＋　’はまた任意的に低級アルコキシ
により置換されることがあるベンジルを表わすこともで
き；Ｒ２′は低級アルキルまたは任意的に低級アルコキ
シにより置換されることがあるベンジルを表わす〕を環
化せしめ、式■の化合物； （上式中、ヒドロキシ基は好ましくは保護された形であ
る）にし、そしてＲ１’および／またはＲ２／が所望に
より低級アルコキシにより置換されることがあるベンジ
ルを表わす場合は、前記式■の化合物を脱ベンジル化し
そして所望により脱保護して相当する式■の化合物にし
：または（Ｃ）式■の化合物二 Ｈｚ （上式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義された意味を有
する）を式■の化合物： （上式中、Ｒ５は上記で定義された意味を有し、ヒドロ
キシ基は保護されており、そしてＹは脱離基を表わす）
と縮合せしめ； そして前記方法のいずれにおいても、必要であれば、出
発物質中のどんな妨害反応性基でも一時的に保護しそし
てその後、生じた生成物中のどんな保護基でも除去し、
そして、所望であれば、生じた式■の化合物を本発明の
別の化合物に変換するか、あるいは生じた遊離化合物を
塩にまたは生じた塩を遊離化合物もしくは別の塩に変換
し、そして適当であれば生じたいずれかの立体異性形の
混合物から実質的に純粋な異性体を単離する。

最終生成物および中間体に至る反応は、有利には酸素の
非存在下で行われる。

方法（ａ）に従った調製は、高められた温度において式
ＩＶの化合物をヒドラジン、有利にはヒドラジン−水和
物と反応させることにより行われる。

Ｒ７が−ＣＯＯＲ，を表わす式ＩＶの出発物質の場合に
は、Ｒ１が水素を表わす相当するヒドラジン誘導体が得
られる。生じたヒドラジンの脱アミノ化は、例えば高め
られた温度においてメタノールのような不活性溶媒中ア
ンモニアの存在下で、Ｒａｎｅｙニッケルを使って有利
に行われる。ヒドラジン縮合およびＲａｎｅｙニッケル
脱アミノ化は有利には密閉容器中で行われる。

好ましくは、Ｒ６はアリールを除いて式Ｉで定義された
ようなＲ１を意味する。

方法（ａ）に従った調製は、Ｒ３がヒドロキシメチルを
表わす式Ｉの化合物の調製に最も有利に使われる。

出発物質は、Ｒ３がヒドロキシメチルを表わす化合物に
ついて下記に例示されるようにして調製できる。即ち、
Ｒ６が水素を表わしそしてＲ８が低級アルキルを表わす
式ＸＩの７−クロロ−５−アミノ−３Ｈ−イミダゾＣ４
，５−ｂ）ピリジンのカルバミド酸エステル誘導体、例
えばＮ−（７クロロー３Ｈ−イミダゾＣ４，５−ｂ〕ピ
リジン−５−イル）−力ルバミド酸エチルを、例えばト
リメチルシリル誘導体として、例えば適当な反応性リボ
ース誘導体、例えば１−０−アセチル−２・　３．５−
）リアシル−１−β−Ｄ−リボフラノースと縮合せしめ
、ヒドロキシ保護基の除去の後、式ＩＶａの化合物を形
成せしめる。

？１ 上式中Ｒ６は水素を表わし、Ｒ３はヒドロキシメチルを
表わし、モしてＲ８は低級アルキルを表わす。

前記Ｎ−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ〔４゜５−ｂ〕
ピリジン−５−イル）カルバミド酸エステル出発物質は
、例えばＲｅｃ、Ｔｒａｖ、Ｃｈｉｍ、、　９３，１６
０（１９７４）に記載のようにして調製され得る。

式ｒＶａの化合物は、Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。

１５、８３９　（１９７８）中に報告されたようにして
または本明細書中に記載のようにして調製することがで
きる。

Ｒ６が水素を表わす式■ａの化合物において、隣接する
ヒドロキシ基は好ましくはケクールの形で、例えばイン
プロピリデン、シクロへキシリデンまたはベンジリデン
誘導体として保護され、そしてヒドロキシメチルを表わ
すＲｏを有する前記化合物については、第一ヒドロキシ
基は例えばテトラヒドロピラニルエーテルとして保護さ
れる。

ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムのような無
水溶媒中の強塩基の存在下において、式■の化合物： Ｒ６−Ｘ　　　　　　　　（ＩＸ） （上式中、Ｒｓ　’は水素を除き、好ましくは水素また
はアリールを除き、本発明の化合物について定義された
Ｒ１を表わし、そしてＸは脱離基、特定的には反応性の
エステル化されたヒドロキシを表わす）との縮合、およ
び希酸によるリボース保護基の除去は、Ｒ６がＲＢ　’
　と同意義である相当する式ｒＶａの化合物をもたらす
。

上記の方法において式■中の脱離基Ｘは、反応性のエス
テル化ヒドロキシ、特にハロ、例えばクロロ、ブロモま
たはヨード、脂肪族的または芳香族的に置換されたスル
ホニルオキシ、例えばメチルスルホニルオキシまたは４
−メチルフェニルスルホニルオキシ（トシルオキシ）を
表わす。

上式の反応系列において、Ｒ８’は、例えば適当に置換
されたハロゲン化アリルを表わしてもよく、そして得ら
れた保護生成物中の二重結合は、アルキル化段階の後に
水素化により還元され得る。

式■の出発物質は、当業界において既知であるか、また
は例えば本明細書中に例示されるような当業界において
既知の方法により調製される。

Ｒ１が低級アルキルを表わす式ＩＶの出発物質は、Ｒ６
が前記のＲ６／と同意義でありそしてヒトしキシ基がま
だ保護された形である式■ａの中間体を例えば水性の水
酸化す）　ＩＪウムで処理して−ＣＤＯＲ，１基を除去
し、生じた第二アミンを塩基、例えば水素化ナトリウム
の存在下で例えばハロゲン化アルキルでアルキル化し、
次いで所望であれば、例えば希塩酸でヒドロキシ保護基
を除去することにより、調製される。

方法（ｂ）に従った環化は、ジオキサンのような不活性
の無水溶媒中で、水素化ナトリウムのような強塩基を使
って行われる。弐Ｖの出発物質における隣接する第二ヒ
ドロキシ基は好ましくはケクールの形で、例えばインプ
ロピリデン、ペンジメチルである時）は例えばテトラヒ
ドロピラニルエーテルとして保護され得、またはそれら
のヒドロキシ基はエステル誘導体として保護されてもよ
い。

所望により置換されることがあるベンジル基を表わすＲ
ｌ　’および／またはＲ２’基のＮ−説ベンジル化は、
当業界において既知のようにして、例えば触媒的水素化
を使って行われる。

方法（ｂ）は、例えばＲ１がアリールを表わす式１の化
合物の調製に用いることができる。

保護された形の式■の出発物質は、式Ｘの化合物： ＨＯ”　　＼。Ｈ （上式中、Ｒ３は上記で定義された意味を有し、そして
ヒドロキシ基はエステルまたはエーテル誘導体の形で保
護されている）を、アセトニトリルのような極性溶媒中
、例えば塩化ホスホリルまたは塩化チオニルの存在下で
式ＸＩの化合物：（上式中、Ｒ＋　’およびＲ２／は式
■の化合物について定義された意味を有する）と縮合せ
しめるか、またはアセトニトリルのような不活性溶媒の
存在下もしくは非存在下で式ｘＩＩの相当するジ−低級
アルキルアセクール誘導体： （上式中、Ｒ８は低級アルキルを表わす）と縮合せしめ
ることにより調製することができる。

式Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩの化合物は既知であるかまたは
当業界において既知の方法に従って調製される。保護さ
れた式Ｘの化合物は、Ｊ、Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ。

Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、　Ｉ、　１９８７．１５３
０およびＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ　　７１
．１２５６１ｎ（１９６９）　！、：、おイテ記載すし
ている。式ＸＩの出発アミドは、当業界において既知の
方法に従って、相当するアミンと酢酸の反応性誘導体と
から調製されそして式ｘＩＩの相当するアセクールに変
換され得る。

方法（Ｃ）に従った縮合は、例えばシリル化試薬、例え
ばヘキサメチルジシラザンの存在下において行われ、最
初に式■の化合物のトリメチルシリル誘導体がその場で
形成され、次いでこれを保護された形の式■の化合物、
例えばｌ・２．３５−テトラ−０−アセチル−β−Ｄ−
リボフラノース、２＝　３．５−）リーベンゾイルーＤ
−リボフラノシルプロミド、または１−クロロ−１−デ
オキシ−Ｎ−エチル−２，３−０−（１−メチルエチリ
デン）−Ｄ−リボフロナミドで処理し、そしてその後必
要な時に保護基を除去する。

式■中の脱離基Ｙは、好ましくはハロゲン、例えばブロ
モもしくはクロロ、または低級アルカノイルオキシ、特
にアセトキシを表わす。保護された形の式■の中間体は
当業界において既知である。

式■の出発物質は次のようにして調製することができる
。

例えば、弐ＸＩＩの７−クロロ−５−アミノ−３Ｈ−イ
ミダゾ（４，５−ｂ）ピリジンのカルバミド酸エステル
誘導体 ？１ （上式中、Ｒ６は水素を表わし、そしてＲ８は低級アル
キルを表わす）、例えばイミダゾール環の窒素が例えば
ベンジルオキシメチルにより保護されている形のＮ−（
７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ）ピリジン−
５−イル）−力ルバミド酸エチルを、上記で定義したよ
うな式■の化合物でアルキル化し、希酸で処理してＮ−
保護基を除去した後、Ｒ６が水素またはアリールを除き
Ｒ１について定義されたような意味を有する式ｘＩＩＩ
の化合物を得る。そのような化合物を、方法（ａ）の方
法論に従って、ヒドラジンとの縮合およびＲａｎｅｙニ
ッケルでの処理により式■の化合物に変換する。

また、方法（ｂ）に記載された条件下で弐ＸＩまたはｘ
ＩＩのアセトアミド誘導体と４−アミノ−５−シアノイ
ミダゾールとを縮合し、脱ベンジル化の後、式■の化合
物を得ることもできる。この方法は、ＲＩ４＜アリール
を表す式■の化合物に利用でき、該化合物はＲＩがアリ
ールを表わす式Ｉの化合物に変換することができる。

本明細書中に言及されるエステルおよびアミドの調製に
おいては、カルボン酸の反応性官能基誘導体が用いられ
、そしてそういったものは、例えば無水物、酸ハライド
、酸アジド、低級アルキルエステルおよび活性化エステ
ルを意味する。混合酸無水物は、好ましくはビバル酸由
来のものであるか、または炭酸の低級アルキル（エチル
、イソブチル）ヘミエステルであり；酸ノ＼ライドは、
例えばクロライドまたはブロマイドであり：活性化エス
テルは、例えばスクシンイミド、フタルイミドまたは４
−ニトロフェニルエステルであり：低級アルキルエステ
ルは、例えばメチルまたはエチルエステルである。

本明細書に記載の方法で本発明の化合物に変換される出
発物質および中間体において、存在する官能基、例えば
アミノおよびヒドロキシは、調製の有機化学において汎
用される従来の保護基により、保護されることがある。

保護されたアミノおよびヒドロキシ基は、分子構造が破
壊されたりまたは望ましくない副反応が起こったりする
ことなく、穏和な条件下で遊離アミ７基およびヒドロキ
シ基に変換することのできるものである。

これらの条件を満たす周知の保護基並びにそれらの導入
および除去は、例えばＪ、　Ｆ、　ＷｏＭｃＯｍｌｅ。

「有機化学における保護基Ｊ　（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ）、　Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、ＬｏｎｄｏｎＮ
ｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９７３　、およびＴ、Ｗ、Ｇｒｅｅ
ｎｅ、　　ｒ有機合成における保護基Ｊ　（Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１
９８４に記載されている。

例えば、ヒドロキシ基はエステルの形において、例えば
低級アルカノイノヘベンゾイル、ベンジルオキシカルボ
ニルまたは低級アルコキシカルボニル誘導体のようなア
シル誘導体として保護することができ、またはそのよう
なヒドロキシ基はエーテルの形において、例えば低級ア
ルキル、２−テトラヒドロピラニノペ　トリチルまたは
ベンジル誘導体として保護することもできる。

隣接炭素原子上のヒドロキシ基は、例えばケタールまた
はアセタ・−ルの形において、例えば、低級アルキリデ
ン例えばインプロピリデン、ベンジリデンまたは５−も
しくは６−員のシクロアルキリデン例えばシクロペンチ
リデンもしくはシクロへキシリデン誘導体の形で保護す
ることもできる。

上記で定義したような式１または■またはＩＩＩの化合
物に相当しそしてリボフラニルｉ＋基の２および３−位
の２つのヒドロキシ基が上記で定義したようなケタール
またはアセクールの形で保護されている化合物は、式Ｉ
または■またはＩＩＩの最終化合物の製造のための特に
重要な中間体である。

１つまたは複数の官能基が保護されている式Ｉの保護化
合物または中間体において、保護された官能基、例えば
ヒドロキシ基は、それ自体既知の方法で、例えばソルボ
リシス、特に酸による加水分解、または水添分解により
、遊離にされ得る。

本発明の化合物またはそれに至るまでの中間体は、当業
界において既知である化学方法論を使って、そして本明
細書中に例示されるようにして、本発明の他の化合物ま
たは相当する中間体に変換することができる。

例えば、遊離ヒドロキシ基を含む弐■の化合物からそれ
のエステル誘導体への変換は、当業界において周知のア
シル化（エステル化）方法に従って、相当するカルボン
酸（有利には反応性官能基誘導体として）との縮合によ
り行われ得る。例えば、無水酢酸のような適当なカルボ
ン酸無水物を、アセトニトリルのような不活性溶媒中、
適当な塩基例えばピリジン、トリエチルアミンまたは４
−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下において、式■
の化合物と縮合せしめる。

前記の反応は、常法に従って、好ましくは試薬に対して
不活性でありそして試薬の溶媒である希釈剤、触媒、縮
合剤もしくは前記の他の物質および／または不活性溶媒
中の存在下もしくは非存在下において、低温、室温また
は高められた温度、好ましくは使用する溶媒の沸点近く
の温度において、そして大気圧または過圧にて、行われ
る。

本発明は更に、本発明の方法のいずれかの変法を含み、
そのような方法は、いずれかの段階で得ることのできる
中間体を出発物質として用い、そして残りの段階を行う
もの、または反応条件下で出発物質を生成せしめるもの
、または反応成分をそれらの塩もしくは光学的に純粋な
対掌体の形で使用するものを含む。前記方法は、望まし
い時は常に、本明細書中に例示されるように、いずれか
の潜在的に妨害する反応性官能基を保護した後に行われ
る。

有利には、それらの８発物質は、好ましいものであると
して上記に示された化合物の形成を導くような前記反応
において利用すべきである。

本発明はまた、新規出発物質およびそれらの製造方法に
も関する。

出発物質および方法の選択に応じて、新規化合物は異性
体の形で、例えばジアステレオマーとして、光学異性体
（対掌体）として、またはそれらの混合物として存在す
ることができる。

前記化合物または中間体のジアステレオマー混合物が得
られる場合、それらはそれ自体既知の方法、例えば分別
蒸留、分別結晶または分別クロマトグラフィーにより、
単一のラセミ体または光学活性異性体に分離することが
できる。

いずれのラセミ生成物または中間体でも、例えば光学的
に活性の酸または塩基から形成されたジアステレオマー
塩の分離により、光学対掌体に分割することができる。

塩基性ラセミ化合物は、例えば、それのジアステレオマ
ー塩の分離により、例えばｄ−またはｌ−（酒石酸、ジ
ベンゾイル酒石酸、マンデル酸またはカンファースルホ
ン酸）塩の分別結晶により、光学対掌体に分割できる。

酸性ラセミ化合物も同様に、例えばｄ−またはβ−（α
−メチルベンジルアミン、シンコニジン、シンコニン、
キニン、キニジン、エフェドリン、デヒドロアビエチル
アミン、ブルシンまたはストリキニン）のような光学活
性塩基により形成されたそれのジアステレオマー塩の分
離により光学対掌体に分割できる。

最終的に、本発明の化合物は、遊離形でまたはそれの塩
としてのどちらかで得られる。例えば、生成したどんな
遊離塩基でも、好ましくは医薬上許容される酸またはア
ニオン交換調製物を用いることにより、相当する酸付加
塩に変換でき、または生成した塩は、例えば強塩基、例
えば金属もしくは水酸化アンモニウム、またはいずれか
の塩基性塩、例えばアルカリ金属の水酸化物もしくは炭
酸塩、またはカチオン交換調製物を用いることにより、
相当する遊離塩基に変換できる。得られた塩基の精製の
ために前記のまたは他の塩、例えばピクリン酸塩を使用
することができ；次いでその塩基が塩に変換される。

遊離化合物とそれの塩の形の化合物との密接な関係によ
り、化合物を本明細書中で言及する時は常に、このよう
な状況下で可能であるかまたは適当であることを条件と
して、相当する塩もまた意図している。

化合物（塩を含む）は、その水和物の形で得ることもで
き、または結晶化に使用した他の溶媒を含むこともでき
る。

本発明はまた、医薬組成物、特にアデノシン−２アゴニ
スト活性を有する医薬組成物の調製のための本発明の化
合物の利用にも関し、前記組成物は、例えば高血圧症、
血栓症およびアテローム硬化症のような心血管状態の治
療のために利用することができる。

本発明に係る医薬組成物は、アデノシン−２アゴニスト
活性に関与する病気、例えば高血圧症の治療のための、
人を含む哺乳動物への腸内的、例えば経口または直腸的
、経皮的および非経口的投与に適するものであり、単独
でまたは１もしくは複数の医薬上許容される担体との組
合せにおいて、アデノシン−２刺激有効量の本発明の化
合物を含んで成る。

本発明の薬理的に活性な化合物は、腸内的または非経口
的投与に適当な賦形剤または担体と共にまたは混合して
有効量の該化合物を含んで成る医薬組成物中に組み込ま
れる。好ましいのは、活性成分をａ）希釈剤、例えば乳
糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロー
スおヨヒ／マたはグリシン；ｂ）潤滑剤、例えばシリカ
、タルク、ステアリン酸、それのマグネシウムもしくは
カルシウム塩および／またはポリエチレングリコール：
錠剤については更にＣ）結合剤、例えばマグネシウムア
ルミニウムシリケート、デンプンペースト、ゼラチン、
トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリド
ン；所望であればｄ）分散剤、例えばデンプン、寒天、
アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混
合物：そして／またはｅ）吸着剤、着色剤、香味料およ
び甘味料；と共に含んで成る錠剤またはゼラチンカプセ
ルである。注射可能な組成物は、好ましくは水性の等張
溶液または懸濁液であり、そして半開は有利には脂肪乳
濁液または懸濁液から調製される。前記組成物は、滅菌
されてもよくそして／または佐剤、例えば防腐剤、殺菌
剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節
する塩および／または緩衝剤を含有していてもよい。

加えて、該組成物は他の療法上有効な物質を含んでもよ
い。前記組成物は従来の混合方法、造粒方法またはコー
ティング方法それぞれに従って調製され、そして約０．
１〜７５％、好ましくは約１〜５０％の活性成分を含有
する。

経皮投与に適する製剤は、担体と共に有効量の本発明の
化合物を含む。有利な担体は、ホストの皮膚を通る通過
を手伝う、吸収性の医薬上許容される溶媒を包含する。

特徴として、経皮用装置は、バッキング部材、所望によ
り担体と共に該化合物を含有する貯槽、所望により、長
期間にわたって調節され且つ予め決められた速度でホス
トの皮膚へ該化合物を供給するための速度調節バリヤー
、および皮膚に該装置を固定するための手段、を含んで
成る包帯状の形態である。

本発明は、哺乳動物におけるアデノシン−２アゴニスト
活性に応答する障害特に心血管の状態（高血圧または血
栓症）の治療のための、アデノシン−２アゴニスト特性
を有する本発明の化合物および前記化合物を含む医薬組
成物の利用にも関する。

１つの観点は、有利には、好ましくは前に言及した医薬
組成物の形で有効量の本発明の化合物を使って、哺乳動
物におけるアデノシン−２アゴニスト活性を増強せしめ
る方法、および哺乳動物における心血管障害、例えばア
デノシン−２アゴニスト活性に応答するもの、例えば高
血圧または血栓症を治療する方法に関する。

投与される活性化合物の用量は、温血動物（哺乳動物）
の種、体重、年令および個体の状態、並びに投与の形式
に依存する。

約５０〜７０ｋｇの哺乳動物のための単位用量は、約５
〜１００　ｍｇの活性成分を含むことができる。

次の例は本発明を証明するためのものであり、本発明に
おける限定であると解釈してはならない。

温度は摂氏度において与えられている。他に言及しない
限り、全ての蒸発は減圧下、好ましくは１５〜１００　
ｍｍ）Ｉｇ　（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で行われる。

最終生成物、中間体および出発物質の構造は、分析法、
例えば微量分析および分光学的性質（例えばＭＳ。

ＩＲ・ＮＭＲ）により確認される。使用する略語：ヘキ
サン＝ｎ−ヘキサン；エーテル＝ジエチルエーテ／ｌｚ
；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。

例１： ３ｒｄ、のヒドラジン−水和物中の９７３ｍｇのＮ−（
７−クロロ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−３Ｈ−イミ
ダゾ〔４，５−ｂ）　ピリジン−５−イル）−Ｎ−（２
−シクロヘキシルエチル）カルバミド酸エチルの懸濁液
を封管中１２０℃で２４時間加熱する。溶媒を真空中で
蒸発させると、黄色の泡沫（ｆｏａｍ）として７−ヒド
ラジノ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−Ｎ　　（２−シ
クロヘキシルエチル）−３Ｈ−イミダゾＣ４，５−ｂＥ
　ピリジン−５−アミンを得る。この泡沫をアンモニア
で飽和されたメタノール１００ｍ１中に溶解させる。こ
の溶液に、アンモニアで飽和されたメタノール中のＲａ
ｎｅｙニッケルの懸濁液０．４　ｍＩ！を添加する。こ
の混合物を封管中１１０℃で２４時間加熱する。触媒を
濾過しそしてメタノールで洗浄する。真空中での溶媒の
除去が固体を与え、溶離剤としてメタノールを使ってＣ
−１８逆相シリカゲルのプラグを通してこれを濾過する
。真空中でのメタノールの除去の後、生じた固体をメタ
ノールから再結晶すると、７−アミノ−３−β−Ｄ−リ
ボフラノシル−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−３
Ｈ−イミダゾ〔４゜５−ｂ〕　ピリジン−５−アミン、
ｍ、ｐ、　　１９４−１９５゜即ちＲ１が２−シクロヘ
キシルエチルを表わしそしてＲ２が水素を表わす式ＩＩ
の化合物が得られる。

出発物質は次のようにして調製される。

７０ｒｄ！のアセトニトリル中の、Ｓｃｈｅｌｌｉｇお
よびＳａｌｅｍｉｎｋ、Ｒｅｃｅｕｉｌ　　９３（６）
、１６０（１９７４）　　により記載されているように
して調製された１、２ｇのＮ−（７−クロロ−３Ｈ−イ
ミダゾＣ４，５−ｂ）ピリジン−５−イル）カルバミド
酸エチル、２．５２ｇの１−〇−アセチルー２，３．５
−トリー〇−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノース、４
．０６ｇのノナフルオロブタンスルホン酸カリウムおよ
び０゜５６ｇのヘキサメチルジシラザンの混合物に、１
．６７ｇのトリメチルシリルクロライドを添加する。こ
の混合物を窒素下で加熱して２１時間還流させる。それ
を冷却し、塩化メチレン（１００ｒｄ）で希釈し、そし
て飽和水性炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３，５０−
）で処理する。有機相を分離し、そして水相を塩化メチ
レンで抽出する。合わせた有機相を飽和水性炭酸水素ナ
トリウムで次にプリンで洗浄し、そして乾燥（硫酸ナト
リウム上）する。真空中での溶媒の蒸発がオイルを与え
、これをアンモニアで飽和されたメタノール１００ｍ１
中に溶解し、そしてその溶液を室温で４０時間撹拌する
。透明溶液を減圧濃縮し、残渣を水に再溶解せしめ、そ
してエーテルで２回洗浄する。水相を真空中で濃縮する
とガラス状物（ｇｌａｓｓ）を与える。それを熱アセト
ニトリル中に溶解し、その溶液を濾過し、そして溶媒を
真空中で蒸発せしめるとＮ−（７−クロロ−３−β−Ｄ
−リボフラノシル−３Ｈ−イミダゾ〔４゜５−ｂ〕ピリ
ジン−５−イル）カルバミド酸エチル、ｍ、ｐ、　１０
７−１１１°を与える。

アセトニトリル２０ｍｊｌ’中の０．７４　ｇのこのト
リオーノベ３．８５　ｇの２．２−ジメトキシプロパン
および０、１３　ｇのｄ−１０−カンファースルホン酸
の溶液を窒素下で室温にて２０時間撹拌する。それを濃
縮して減圧乾固し、残渣を塩化メチレン中に取り出し、
そしてその溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄す
る。水相を再び塩化メチレンで抽出し、そして−緒にし
た抽出液を飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄
し、次いで乾燥（硫酸ナトリウム）する。溶媒を真空中
で蒸発せしめ、そして残渣をアセトニ）　ＩＪルから再
結晶するとＮ−（７−クロロ−３−［２，３−０−（１
−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル〕−３
Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−５−イル）カル
バミド酸エチノペｍ、ｐ、　　１３８−１４０°を得る
。このアセトニド７．４ｇ、３・　４−ジヒドロ−２Ｈ
−ピラン５０−およびｐ−トルエンスルホンｔ０．１ｇ
の混合物を室温で３時間撹拌する。それを１００ｍＪ２
の塩化メチレンで希釈し、そして５０ｒｄ！の飽和水性
炭酸水素ナトリウムで洗浄し、そして乾燥（硫酸ナトリ
ウム）する。溶媒を真空中蒸発せしめそして残った泡を
、溶離剤として９：１の塩化メチレン／酢酸エチル、次
いで酢酸エチルを使ったシリカゲル上でのフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製する。こうして、Ｎ−（７
−クロロ−３−（２゜３−０−　（１−メチルエチリデ
ン）−５−０−（２８−テトラヒドロピラン−２−イル
）−β−Ｄ−リボフラノシル：］−３８−イミダゾ〔４
・５−ｂ）ピリジン−５−イル）カルバミド酸エチルが
泡沫（ｆｏａｍ）として単離される。

１５ｍ１の乾燥ジメチルホルムアミド中の１．２２　ｇ
の２−シクロヘキシルエチルプロミドおヨヒ１．５６ｇ
のＮ−（７−クロロ−３−［２，３−０−（１−メチル
エチリデン）−５−０−（２Ｈ−テトラヒドロピラン−
２−イル）−β−Ｄ−リボフラノシル〕−３Ｈ−イミダ
ゾＣ４，５−ｂ〕ピリジン−５−イル）カルバミド酸エ
チルの溶液に、０．２５ｇの水素化す）　ＩＪウム（鉱
油中６０％分散液）を添加する。数分後ガス発生が静ま
った後に混合物を７０℃に２０分間加熱する。反応液を
水でクエンチングし、そして酢酸エチルで３回抽出する
。有機抽出液を水で洗浄しそして乾燥（硫酸ナトリウム
）する。真空中での溶媒の蒸発がオイルを与え、これを
シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（４０
％エーテル／６０％へキサンに続キエーテル）により精
製すると、Ｎ−（７−クロロ−３−［：２゜３−０−　
（１−メチルエチリデン）−５−０−（２Ｈ−テトラヒ
ドロピラン−２−イル）−β−Ｄ−リボフラノシル〕−
３Ｈ−イミグゾ〔４，５−ｂ）ピリジン−５−イル）　
−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）カルバミド酸エチ
ルを与える。

１５ｍのメタノール中の１．５ｇのＮ−（７−り四ロー
３−　Ｃ２，３−０−（１−メチルエチリデン）５−０
−（２８−テトラヒドロピラン−２−イル）−β−Ｄ−
リボフラノシル）−３８−イミダゾＣ４，５−ｂｌピリ
ジン−５−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）
カルバミド酸エチルの溶液に、１５ｍ１のＩＮＨＣβを
加える。この溶液を５５℃に８．５時間加熱する。この
反応液を飽和水性炭酸水素す）　ＩＪウムで中和し、そ
して塩化メチレンで３回抽出する。合わせた有機相を乾
燥しく硫酸す）　ＩＪウム）そして真空中で溶媒を蒸発
せしめると、固体としてＮ−（７−クロロ−３−β−Ｄ
−リボフラノシル−３Ｈ”−イミダゾ〔４，５−ｂ）ピ
リジン−５−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル
）カルバミド酸エチルを与える。

例２ニ ツーアミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−Ｎ−（３−
シクロヘキシルプロピル）−３Ｈ−イミダゾ〔４・５−
ｂ〕ピリジン−５−アミン（融点１０３−１０９℃）は
、本質的には例１の方法に従って、ヒドラジンに続いて
Ｒａｎｅｙニッケルによる処理により、７−クロロ−３
−β−Ｄ−リボフラノシル−Ｎ−（３−シクロヘキシル
プロピル）−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ’］　ピリジ
ン−５−アミンから調製される。

出発物質は次のようにして調製される。

本質的には例１に記載のようにして、Ｎ−（７−クロロ
−３−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−
０−（２Ｈ−テトラヒドロピラン−２−イル）−β−Ｄ
−リボフラノシル〕−３Ｈ−イミダゾＣ４，５−ｂ〕　
ピリジン−５−イル）カルバミド酸エチル（例１参照）
を４−メチルベンゼンスルホン酸３−シクロヘキシルプ
ロピル［Ｂｅｃｋｅｒ、　Ｋ、　Ｂ、　、　Ｂｏｓｃｈ
ｕｎｇ、　Ａ、　Ｆ、、　Ｇｒｏｂ、　Ｃ，Ａ、　、　
Ｈｅ１ｖ。

と、７−クロロ−３−Ｃ２，３−〇−（１〜メチルエチ
リデン）−５−０−（２８−テトラヒドロピラン−２−
イル）−β−Ｄ−リボフラノシル〕−Ｎ−（３−シクロ
ヘキシルプロピル）−３８−イミダゾ〔４５−ｂ〕ピリ
ジン−５−アミンを与える。この場合カルバミド酸エス
テルの開裂は、アルキル化段階の際中に起こる。

本質的には例１に記載の方法に従って、アセトニドおよ
びテトラヒドロピラニル保護基を加水分解すると７−ク
ロロ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−Ｎ−（３−シクロ
ヘキシルプロピル）−３８−イミダゾ［４，５−ｂ）ピ
リジン−５−アミンが得られる。

例３ニ ツーアミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−Ｎ−（４−
シクロヘキシルブチル）−３Ｈ−イｌ’ゾＣ４，５−ｂ
）ピリジン−５−アミン（８Ｂ−９２℃で融解）は、本
質的には例１および２の方法に従って、Ｎ−（７−クロ
ロ−３−〔２・３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５
−０−（２Ｈ−テトラヒドロピラン−２−イル）−β−
Ｄ−リボフラノシル〕−３Ｈ−イミダゾＣ４，５−ｂ：
］　］ピリジンー５−イルカルバミド酸エチル（例１参
照）と４−メチルベンゼンスルホン酸４−シクロへキシ
ルブチルとから調製される。

出発物質は次のようにして調製される。

０℃のＴＨＦ　１５ｍｊ！中の４−シクロヘキサンブチ
ル酸の溶液に、ＴＨＦ中の水素化リチウムアルミニウム
のＩＭ溶液１５ｍ１を添加する。ガス発生が止んだ後、
反応液を室温まで温める。６時間撹拌した後、反応混合
物を０℃に冷却し、そして注意深く２ＮＨＣβを添加す
ることによりクエンチングする。その混合物をエーテル
で希釈し、二層を分離する。次いで有機相を飽和水性プ
リンで洗浄し、そして乾燥（硫酸ナトリウム／硫酸マグ
ネシウム）する。真空中での溶媒の蒸発は透明オイルと
して４−シクロヘキサンブタノールを与える。このオイ
ルを、３．５ｍｊ！のトリエチルアミンおよび２．８５
　ｇのｐ−）ルエンスルホニルクロライドを含む乾燥塩
化メチレン２Ｏｍｆ中に溶解する。２２時間撹拌した後
、反応混合物を水でクエンチングし、そして勢いよ（撹
拌する。この混合物を２Ｎの水酸化ナトリウムで塩基性
にし、そして塩化メチレンで２回抽出する。乾燥（硫酸
ナトリウム）した後、真空中で溶媒を蒸発せしめる。フ
ラッシュクロマトグラフィー（５０％塩化メチレン１５
０％ヘキサン）により透明オイルとして４−メチルベン
ゼンスルホン酸４−シクロへキシルブチルが得られる。

例４： 本質的には例１および２の方法に従って、Ｎ−（７−ク
ロロ−３−Ｃ２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−
５−〇−（２Ｈ−テトラヒドロピラン−２−イル）−β
−Ｄ−ＩＪボフラノシル〕−３Ｈ−イミダゾＣ４，５−
ｂ：］　］ピリジンー５−イルカルバミド酸エチル（例
１参照）およびブロモメチルシクロヘキサンから、７−
アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−Ｎ−（シクロヘ
キシルメチル）−３Ｈ−イミダゾＣ４，５−ｂ）ピリジ
ン−５−アミンが調製される。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ、００）　：δ＝７．９８　（ｓ、
　ＬＨ）　、　５．８１　（ｄ、　１ｌ−１）　、　５
．６８（ｓ、　ＬＨ）、　４．８４（ｔ、　ＬＨ）、　
４．３１　（ｄｄ、　ＩＨ）・、　４．１２　（ｄｄ、
　ＩＨ）　。

３、８９　（ｄｄ、　ＩＨ）、　３．７２　（ｄｄ、　
ＬＨ）　、　３．０２　（ｄ、　２Ｈ）。

例５： 本質的には例１および２の方法に従って、Ｎ　−（７−
クロロ−３−（２，３＝−０−（１−メチルエチリデン
）−５−〇−（２Ｈ−テトラヒドロピラン−２−イル）
−β−Ｄ−リボフラノシル〕＝３Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｂＥ　ピリジン−５−イル）カルバミド酸エチル（例
１参照）および４−メチルベンゼンスルホン酸２−　（
２−ピリジニル）エチル（Ｊｏｎｅｓ、　Ｇ、　　およ
び５ｔａｎｙｅｒ、ＪｌＪ、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ。

Ｃ，且堕、　９０１）から、７−アミノ−３−β−Ｄ−
リボフラノシル−Ｎ−Ｃ２−（２−ピリジニル）エチル
クー３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ）ピリジン−５−アミ
ンが調製される。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）　：δ・８．４７（ｄ、　
１１（）、　７．９０（ｓ、　１）ｌ）、　７．７４（
ｄｔ、　ＩＩＩ）、　７．３５　（ｄ、　１ｌｌ）、　
７．２３　（ｄｔ、　ＩＨ）、　５．８８　（ｄ、　Ｌ
Ｈ）。

５、７０　（ｓ、　ＩＨ）、　４．８２（ｔ、’　１）
１）、　４．３５　（ｄｄ、　ＩＨ）、　４．１１（ｄ
ｄ。

ＬＨ）、　３．８６　（ｄｄ、　ＬＨ）、　３．７Ｈｄ
ｄ、　ＬＨ）、　３．５９（ｄｔ、　２Ｈ）、　３．０
７（ｔ、　２１（） 例６二 本質的には例１および２において概説された方法に従っ
て、Ｎ−（７−クロロ−３−Ｃ２，３−〇−（１−メチ
ルエチリデン）　−５−０−（２Ｈ−テトラヒドロピラ
ン−２−イル）−β−Ｄ−リボフラノシル〕−３Ｈ−イ
ミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−５−イル）カルバミド
酸エチル（例１参照）および２−フェニルエチルヨーシ
トから、７−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−Ｎ
−（２−フェニルエチル）−３Ｈ−イミダゾ〔４゜５−
ｂ〕ピリジン−５−アミン（１９８−２０１℃で融解）
が調製される。

例７： 本質的には例１および２において概説された方法に従っ
て、Ｎ−〔７−クロロ−３−Ｃ２，３−〇−（１−メチ
ルエチリデン）−５−０−（２Ｈ−テトラヒドロピラン
−２−イル）−β−Ｄ−リボフラノシル〕−３Ｈ−イミ
ダゾＣ４，５−ｂ）ピリジン−５−イル）カルバミド酸
エチルおよび３−フェニルプロピルプロミドから、７−
アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−Ｎ−（３−フェ
ニルプロピル）−３Ｈ−イミダゾＣ４，５−ｂ”１ピリ
ジン−５−アミンが調製される。

’Ｈ−Ｎ！、１Ｒ（ＣＤ３０Ｄ）　：δ＝７．８９　（
ｓ、　ＩＨ）　、　７．１−７．４　（ｍ、　５Ｈ）　
。

５、７４（ｄ、　ＩＨ）、　５．６８　（ｓ、　ＬＨ）
、　４．８５　（ｔ、　ＩＨ）、　４．３４（ｄｄ、　
ＬＨ）４、１６（ｄｄ、　ＬＨ）、　３．９０（ｄｄ、
　ＬＨ）、　３．７５（ｄｄ、　ＩＨ）、　３．２１（
ｔ２Ｈ）　、　２．７２　（ｔ、　２１１）　、　１．
９２　（ｑｕｉｎｔ、　２Ｈ）。

例８； 本質的には例１および２に概説された方法に従って、７
−クロロ−３−β−Ｄ−リポフラノシルミンから、７−
アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−Ｎ−（２−メチ
ル−２−フェニルエチル）−３Ｈ−イミダゾ（４，５−
ｂ）ピリジン−５−アミン（１４７−１５２°で融解）
が調製される。

出発物質は次のようにして調製される。

Ｎ−（７−クロロ−３−［２，３−０−（１−メチルエ
チリデン）−５−０−（２Ｈ−テトラヒドロピラン−２
−イル）−β−Ｄ−リボフラノシル〕−３Ｈ−イミダゾ
（４，５−ｂ）ピリジン−５−イル）カルバミド酸エチ
ル（例１参照）を、本質的には例１および２に記載のよ
うにして、３−ブロモ−２−フェニルプロパン（１−ブ
ロモ−２−フェニルプロパンとの混合物として存在する
）でアルキル化し、Ｎ−（７−クロロ−３−Ｃ２゜３−
０−　（１−メチルエチリデン）−５−０−（２Ｈ−テ
トラヒドロピラン−２−イル）−β−Ｄ−リボフラノシ
ル〕−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ）ピリジン−５−イ
ル）−Ｎ−（２−フェニル−２−プロペニル）カルバミ
ド酸エチルヲ得ル。

メタノール１〇−中のＮ−（７−クロロ−３−Ｃ２，３
−０−（１−メチルエチリデン）−５−〇−（２Ｈ−テ
トラヒドロピラン−２−イル）−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）　−３Ｈ−イミダゾ〔４゜５−ｂ〕ピリジン−５−
イル）−Ｎ−（２−フェニル−２−プロペニル）カルバ
ミド酸エチル２３０ｍｇおよびアルミナ上５％ロジウム
５９ｍｇの混合物を、１気圧の水素で室温にて１５時間
水素化する。触媒を濾過しそしてメタノールで洗浄し、
そして溶媒を蒸発せしめると、泡沫としてＮ−（７−ク
ロロ−３−Ｃ２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−
５−０−（２Ｍ−テトラヒドロピラン−２−イル）−β
−Ｄ−リボフラノシル）　−３Ｈ−イミダゾＣ４，５−
ｂＥ　ピリジン−５−イル）−Ｎ−（２−メチル−２−
フェニルエチル）カルバミド酸エチルを得る。

本質的には例１および２の方法に従って、アセトニドお
よびテトラヒドロピラニルエーテルを加水分解すると７
−クロロ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−Ｎ−（２−メ
チル−２−フェニルエチル）−３Ｈ−イミダゾ（４，５
−ｂ）　ピリジン−５−アミンが得られる。

例９： 本質的には例１および２の方法に従って、７−クロロ−
３−β−Ｄ−リボフラノシル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−
フェニルエチル）−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂＥ　ピ
リジン−５−アミンから、７−アミノ−３−β−Ｄ−リ
ボフラノシル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル
）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ）ピリジン−５−アミ
ンが調製される。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：δ＝７．９９　（ｓ
、　１ｔｌ）　、　７．１−７．４　（ｍ、　５Ｈ）　
。

６、００　（ｄ、　ＩＨ）、　５．８２（ｓ、　ＩＨ）
、　４．８２　（ｔ、　１Ｍ）、　４．３６（ｔ、　Ｌ
Ｈ）。

４、０８　（ｄｄ、　ＩＨ）、　３．６−３．９　（ｍ
、　５ｔｌ）　、　２．９２　（ｓ、　３）１）　、　
２．８９　（ｔ。

２Ｈ）　　。

出発物質は次のようにして調製される：５ｍｌの脱酸素
されたエタノール中の２３０ｍｇのＮ−（７−クロロ−
３−Ｃ２，３−（１−メチルエチリデン）−５−０−（
２Ｈ−テトラヒドロピラン−２−イル）−β−Ｄ−リボ
フラノシル〕−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ）　ピリジ
ン−５−イル）　−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバ
ミド酸エチルの溶液に、２ｍｌの５Ｎ水性（脱酸素され
た）水酸化ナトリウムを加える。この反応液をアルゴン
下で加熱し１時間還流させる。その混合物を飽和水性塩
化アンモニウムで中和し、そして酢酸エチルで３回抽出
する。−緒にした有機相を乾燥（硫酸す）　ＩＪウム）
し、そして溶媒を真空中蒸発せしめると、７−クロロ−
３−Ｃ２，３−０−（１−メチルエチリデン）−５−０
−（２Ｈ−テトラヒドロピラン−２−イル）−β−Ｄ−
リボフラノシル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）−３Ｈ
−イミダゾ〔４，５−ｂ）ピリジン−５−アミンをオイ
ルとして得る。

４ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド中の１７７ｍｇの７
−クロロ−３−Ｃ２，３−０−（１−メチルエチリデン
’）−５−０−（２Ｈ−テトラヒドロピラン−２−イル
〉−β−Ｄ−リボフラノシル）−Ｎ−（２−フェニルエ
チル）−３Ｈ−イミダゾ〔４゜５−ｂ〕ピリジン−５−
アミンの溶液に３０ａ＋ｇの水素化ナトリウムを添加す
る。この混合物を数分間撹拌し、次いで０．０６０ｍｆ
のヨウ化メチルを加え、そして反応混合物を４時間撹拌
する。この混合物を水でクエンチングし、そして酢酸エ
チルで３回抽出する。有機抽出液を水で洗浄し、そして
乾燥（硫酸ナトリウム）する。真空中での溶媒の除去が
赤色のオイルを与え、これをシリカゲル上でのフラッシ
ュクラマドグラフィー（２５％エーテル／７５％へキサ
ン、次にエーテル）により精製すると、泡沫として７−
クロロ−３−Ｃ２，３−〇−（１−メチルエチリデン）
−５−０−（２Ｈ−テトラヒドロピラン−２−イル）−
β−Ｄ−リボフラノシル〕−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フ
ェニルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ：Ｉ　　
ピリジン−５−アミンを得る。

２．５ｍｉ！のメタノールおよび２．５−のＩＮｔｌＣ
Ｒ中の１５０ｍｇの７−クロロ−３−Ｃ２，３−Ｏ−（
１−メチルエチリデン）−５−０−（２Ｈ−テトラヒド
ロピラン−２−イル）−β−Ｄ−リボフラノシル〕−Ｎ
−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−３Ｈ−イミダ
ゾＣ４，５−ｂ）ピリジン−５−アミンの溶液を５５℃
で２時間撹拌する。その反応混合物を飽和水性炭酸水素
ナトリウムで中和し、そして酢酸エチルで３回抽出する
。有機抽出液を水で洗浄しそして乾燥（硫酸ナトリウム
）する。真空中での溶媒の蒸発がオイルを与え、これを
シリカゲル上でのフラッシュクラマドグラフィー（２％
エタノール／９８％酢酸エチルの後、５％エタノール／
９５％酢酸エチル、次いで１０％エタノール／９０％酢
酸エチル）により精製すると、泡沫として７−クロロ−
３−β−Ｄ−リボフラノシル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−
フェニルエチル）−３Ｈ−イミダゾＣ４，５−ｂ）ピリ
ジン−５−アミンが得られる。

例１０： ５−４４−（ジメチルアミノ）エチリデンアミノ）−１
−Ｃ２，３−０−（１−メチル−エチリデン）−β−Ｄ
−リボフラノシル〕−イミダゾール−４−カルボニトリ
ル（０，４５ｇ　）を、ジオキサン（１０ｍｊり中の水
素化ナトリウム（０，１２５ｇ　）の懸濁液に添加し、
そしてこの混合物を窒素下で１時間に渡り１１０℃にて
加熱する。その混合物を水中で注ぎ、そしてエーテルで
抽出する。エーテル抽出液を水で、次に飽和食塩水で洗
浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固して
固体生成物を得る。酢酸エチルによる水相の抽出で二次
収穫物を得る。これらを合わせた固体を少量の酢酸エチ
ルから再結晶すると、純粋な７−アミノ−３−（２，３
−０−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノ
シル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ〕ピリジン−５−アミン（ｍ、ｐ、　１７６＝１７８
°）を得る。

この中間体（４５０ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸と水の
９：１混合物（７ａｌｌり中で室温にて１時間撹拌する
。その溶液を減圧濃縮して乾固せしめ、そして生じた物
質を、溶離剤として塩化メチレンとアンモニアで飽和さ
れたメタノールとの９＝１混合物を用いてシリカゲル上
でクロマトグラフィーにより精製すると、７−アミノ−
３−β−Ｄ−リボフラノシル−Ｎ、Ｎ−ジメチル−３Ｈ
−イミダゾＣ４，５−ｂ）　ピリジン−５−アミンが得
られる。

’）ｌ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）　：δ□７．９７（Ｓ、
　ＩＨ）、　５．９５（ｄ、　ＬＨ）、　５．８３（Ｓ
、ＩＨ）、４．９　（Ｓ、５Ｈ＋）！２０）、４．８５
　（ｔ、ＩＨ）、４．３９（ｔ、１）１）。

４、　（１８（ｄｄ、　１Ｎ）　、　３．６−３．９　
（＋ｔ＋、　２Ｈ）　、　３．０５　（ｓ、　６Ｈ）。

出発物質は次のようにして調製される。

アセトニトリル（１０ｍｊｌり　中の０．５６　ｇの５
−アミノ−１−（（２，３−０−（１−メチルエチリデ
ン）−β−Ｄ−リボフラノシル））−１８−イミダゾー
ル−４−カルボニトリル（Ｒｅｅｓｅ、　Ｓａｎｇｖｉ
およびＫｕｒｏｄａ、　　Ｊ、Ｃ１Ｓ、Ｐｅｒｋｉｎ　
Ｔｒａｎｓ、Ｉ、　　１９８７．１５３０）の懸濁液に
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセクール（１
，０７）を添加し、そしてこの混合物を窒素下で室温に
て１７時間撹拌する。これを減圧濃縮して残りの溶媒を
除去し、残渣をエーテルーアセトニ）　ＩＪル中に再溶
解し、この溶液を木炭で脱色せしめ、濾過し、そして減
圧濃縮し乾固俸せしめる。残渣をエーテルで粉砕し結晶
性中間体（ｍ、ｐ、　１２２−１２５°）を生ぜしめ、
これを酢酸エチルからの再結晶により精製すると、５−
Ｃ１−（ジメチルアミノ）エチリデンアミノ〕−１−１
：２．−３−０−　（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ
−リボフラノシル〕−イミダゾール−４−カルボニトリ
ルが得られる。ｍ、ｐ、　１２７−１２９°　：ＩＲ（
ヌジョール）　　：　２２０９．　１６０９ｃｍ””例
１１： 例１０に記載のようにして、５−　（１−（ジメチルア
ミノ）エチリデンアミノ）−１−（２，３゜５−　）　
！Ｉ　＝０−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミ
ダゾール−４−カルボニトリルをジオキサン中の水素化
す）　ＩＪウムと反応させ、そして粗生成物を室温で１
８時間メタノール性アンモニアと反応させる。その混合
物を濃縮して乾固せしめ、そしてシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製すると、例１０の化合物である７−
アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−Ｎ、Ｎ−ジメチ
ル−３ＨイミダゾＣ４，５−ｂ）ピリジン−５−アミン
が得られる。

出発物質は次のようにして調製される。

５ｕｚｕｋ　ｉおよびＫｕｍａｓｈｉｒｏ、Ｃｈｅｍ、
Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　　７１゜１２５６１ｎ　（１９６
９）により記載されたようにして調製された０、　７３
　ｇの５−アミノ−４−シアノ−１−（２゜３．５−ト
リー〇−アセチルーβ−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾ
ールペおよびアセトニトリル（５ｍｌ）中のＮ、Ｎ−ジ
メチルアセトアミド（０，７０ｇ　）の溶液に、塩化ホ
スホリル（０，６１ｇ　）を満願し、そしてその混合物
を窒素下において室温にて２０時間撹拌する。その混合
物を５％の水性炭酸す）　ＩＪウム中に注ぎそして酢酸
エチルで抽出し、そして有機相を飽和食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させる。有機抽出液を減圧濃縮
して乾固せしめると、オイルとして５−　（１−（ジメ
チルアミノ）エチリデンアミノ〕−１−（２・３・５−
トリー〇−アセチルーβ−Ｄ−リボフラノシル）イミダ
ゾール−４−カルボニトリルが得られる。

例１２： 例１１中のＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドを等モル量の
Ｎ−フェニル−Ｎ−ベンジルアセトアミドで置き換える
と、７−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［：４．５−ｂ
）ピリジン−５−アミンが得られる。

酢酸を含むエタノール中での３気圧における木炭上の１
０％パラジウムを用いた水添分解により、７−アミノ−
３−β−Ｄ−リボフラノシル−Ｎ−フェニル−３Ｈ−イ
ミダゾＣ４，５−ｂ）ピリジン−５−アミン（ｍ、ｐ、
　１９２−１９５°）が得られる。

例１３： 例１１中のＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドを等モル量の
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アセ
トアミドで置き換えると、７−アミノ−３−β−Ｄ−リ
ボフラノシル−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ
−ベンジル−３Ｈ−イミダゾＣ４，５−ｔｅｌピリジン
−５−アミンが得られる。

例１２に前述されたような水添分解により、例１の化合
物、７−アミノ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−Ｎ−（
２−シクロヘキシルエチル）　−３Ｈ−イミダゾ（４，
５−ｂｌピリジン−５−アミンが得られる。

例１４ニ ア５ｍｇの７−アミノ−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチ
ル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ）ピリジン−５−ア
ミン、１−のヘキサメチルジシラザンおよび２０ｍｇの
硫酸アンモニウムの混合物を、反応混合物が均一になる
まで加熱して還流させる。真空中で溶媒を蒸発せしめ、
そしてその残渣に８０ｍｇの１−クロロ−１−デオキシ
−Ｎ−エチル−２゜３−０−　（１−メチルエチリデン
）−Ｄ−リボフロナミド〔Ｒ，Ｒ，Ｓｃｈｍｉｄｔ、　
Ｇ、ＲｏＬｏｓｃｈおよびＰ。

Ｆｉｓｃｈｅｒ、　Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、、　１１３　、
２８９１（１９８０）　）を加える。

その混合物を１２０℃で５時間加熱し、そして真空下で
蒸発させる。次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィ
−（５％メタノール／９５％塩化メチレン）により精製
すると、１−　［７−アミノ−５−（２−シクロへキシ
ルエチルアミノ）−３Ｈ−イミダゾＣ４，５−ｂ〕ピリ
ジン−３−イルツー１−デオキシ−Ｎ−エチル−２，３
−０−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフロナ
ミドを得る。１ｍｌのテトラヒドロフラン中の５０ｍｇ
のこの化合物の混合物に１ｍｊ！のｌＮＨＣｌ１を加え
る。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして溶媒
を真空中で蒸発せしめる。残渣をシリカゲル上でのフラ
ッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール／９０％
塩化メチレン）により精製すると、Ｒ１が２−シクロヘ
キシルエチルを表わし、Ｒ４がエチルを表わしそしてＲ
２が水素を表わす式ＩＩＩの化合物である、１−〔７−
アミノ−５−（２−シクロヘキシルエチルアミノ）−３
Ｈ−イミダゾ〔４゜５−ｂ〕ピリジン−３−イルツー１
−デオキシ−Ｎ−エチル−β−Ｄ−ＩＪボフロナミドが
得られる。

出発物質は次のようにして調製される。

２雁の乾燥ジメチルホルムアミド中の１２４ｍｇのＮ−
（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ）ピリジン
−５−イル）カルバミド酸エチル（例１参照）の溶液に
、５０ｍｇの水素化す）　ＩＪウム（鉱油中６０％分散
液）を加える。１０分間撹拌した後、０．１１−のベン
ジルクロロメチルエーテルを添加し、そしてその反応混
合物を３時間撹拌する。この混合物を水でクエンチング
し、そして酢酸エチルで３回抽出する。有機抽出液を水
で洗浄し、そして乾燥（硫酸す）　ＩＪウム）する。溶
媒を真空中で蒸発せしめた残渣をシリカゲル上でのフラ
ッシュクロマトグラフィー（エーテル）により精製する
と、Ｎ−Ｃ７−クロロ−３−（ベンジルオキシメチル）
−３８−イミダゾＣ４，５−ｂ〕ピリジン−５−イル〕
カルバミド酸エチルとＮ−（７−クロロ−１−（ベンジ
ルオキシメチル）−ＬＨ−イミダゾＣ４，５−ｂ〕ピリ
ジン−５−イル〕カルバミド酸エチルの混合物を得る。

乾燥ジメチルホルムアミド２ｍｌ中の１００ｍｇのこの
混合物の溶液に、１７ｍｇの水素化す）　ＩＪウム（鉱
油中６０％分散液）右よび２１０ｍｇの２−シクロヘキ
シルエチルブロミドヲ添加する。この混合物を７０℃で
５時間加熱し、次に室温まで冷却し、そして水でクエン
チングする。

その混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機抽出液を
水で洗浄し、そして乾燥（硫酸ナトリウム）する。溶媒
を減圧下で蒸発せしめ、次いで残渣を２−のエタノール
中に溶解する。この溶液に０．１−の濃ＨＣｆを添加し
、そして反応混合物を７０℃で５時間加熱する。室温ま
で冷却した後、混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムで
中和し、そして塩化メチレンで３回抽出する。−緒にし
た有機抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして減圧
下で溶媒を蒸発せしめた残渣を、シリカゲル上でのフラ
ッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／９５％塩
化メチレン）により精製すると、Ｎ−（７−クロロ−３
Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ〕ピリジン−５−イル）　−
Ｎ−（２−シクロへキシルエチル）カルバミド酸エチル
を得る。

１ｍｌのヒドラジン−水和物中の１００ｍｇのＮ−（７
−クロロ−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ：ｌ　ピリジン
−５−イル）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）カル
バミド酸エチルの混合物を封管中１２０℃で２４時間加
熱する。真空中溶媒を蒸発せしめ、そしてアンモニアで
飽和されたメタノール５−を残渣に添加する。これに続
きアンモニアで飽和されたメタノール中のＲａｎｅｙニ
ッケルの懸濁液０．１ｍｌを添加する。その混合物を封
管中１３０℃で２４時間加熱する。触媒を濾過しそして
メタノールで洗い、そして真空中で溶媒を蒸発せしめて
残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（アン
モニアで飽和された１０％メタノール／９０％塩化メチ
レン）により精製すると、７−アミノ−Ｎ−（２−シク
ロヘキシルエチル）−３Ｈ−イミダゾ（４，５−、ｂ）
ピリジン−５−アミンが得られる。

例１５ニ ツーアミノ−Ｎ−フェニル−３８−イミダゾ〔４・５−
ｂ〕ピリジン−５−アミンを出発物質として使用する以
外は例１４に記載の方法に従って操作することにより、
１−　（７−アミノ−５−アニリノ−３Ｈ−イミダゾＣ
４，５−ｔ）ｌ　ピリジン−３−イル〉−１−デオキシ
−Ｎ−エチル−β−Ｄ−リボフロナミドが得られる。

前記出発物質は次のようにして調製できる。

５−アミノイミダゾール−４−カルボニトリルを塩化ホ
スホリルの存在下において室温にてＮ−ベンジル−Ｎ−
フェニルアセトアミドと縮合せしめ、５−　〔１−（Ｎ
−フェニル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチリデンアミノク
イミダゾール−４−カルボニ）　ＩＪルを得る。これを
ジオキサン中水素化ナトリウムにより環化せしめると７
−アミノ−Ｎ−フェニル−Ｎ−ベンジル−３Ｈ−イミダ
ゾｃ４゜５−ｂ〕ピリジン−５−アミンを得る。木炭上
のパラジウムを用いてエタノール中で水添分解すると、
７−アミノ−Ｎ−フェニル−３Ｈ−イミダゾＣ４，５−
ｂｌ　　ピリジン−５−アミンが得られる。

例１６： 上記の例において記載した方法と同様にして、Ｒ２が水
素を表わしそしてＲ１が次のものを表わす式ＩＩの化合
物が調製される： （ａ）水素（例えばＲ１およびＲ２がベンジルを表わす
式ＩＩの化合物の水添分解による）；二塩酸塩、ｍ、Ｉ
）、　１０５°　（分解）、〔α〕。＝−６７°　（Ｃ
＝　１、Ｒ２０）　； （ｂ）２−（１）−クロロフェニル）エチル：（ｃ）２
−シクロペンチルエチル； （ｄ）２−　（ｐ−エトキシカルボニルフェニル）エチ
ル： （ｅ）　　２−　（テトラヒドロピラン−４−イル）エ
チル； （ｆ　　２−（１−アダマンチル）エチル；（ｇ２−（
２−ノルボルナニル）エチル：（ｈ　　２−（２−ナフ
チル）エチル：（ｉ　　２−（３−ピリジル）エチル：
（ｊ　２−（２−チエニル）エチル； （Ｒ２−［ｐ−（２−カルボキシエチル）フェニル〕エ
チル：二塩酸塩二水和物、ｍ、ｐ、１１１゜（分解）； （１）２−（ｐ−メトキシフェニル）エチル；ｍ、ｐ、
　１９１−１９３°　； （ｍ）２−（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）エチル
；　ｍ、ｐ、１８１−１８４°　；（ｎ）３−フェニル
プロピル： （ｏ）２，２−ジフェニルエチル； （ｐ）２−（ｐ−（カルボキシメトキシ）フェニル〕エ
チル； （ｑ）２−（ｐ−フルオロフェニル）エチル；ｍ、ｐ、
　１９４−１９５°　（分解）；（ｒ）２−（ｏ−メト
キシフェニル）エチル；ｍ、Ｉ］、　Ｌ６３−１６７°
　； （ｓ）２−　（ｐ−メチルフェニル）エチル；　ｍ、ｐ
。

１８７−１８９°　； （ｔ）２−　（ｍ−メトキシフェニル）エチル；ｍ、ｐ
、　１６２−１６７°　； （ｕ）２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル；ｍ
、ｐ、　１８８−１９１°。

化合物（ｅ）のためのアミン出発物質である２−（テト
ラヒドロピラン−４−イル）エチルアミンは、例えば、
ジエチルシアノメチルホスホネートとのＷｉｔｔｉｇ縮
合に続き水素化および水素化リチウムアルミニウムによ
る還元により、テトラヒドロピラン−４−オンから調製
することができる。

このアミンは、ＲＩ′が２−（テトラヒドロピラン−４
−イル）エチルを表わしそしてＲ，／がベンジルを表わ
す弐ＸＩの出発物質に変換できる。

化合物（ｅ）のための式■の反応性ハライドまたはスル
ホン酸エステルへの変換のための相当する出発アルコー
ルは、順に、４−テトラヒドロピラン−４−オンとトリ
エチルホスホノアセテートとの縮合に続き二重結合の水
素化および次なる水素化リチウムアルミニウムによる該
エステルの還元により、調製することができる。

化合物（ｋ）のためのアミン出発物質は次のように調製
される： ｔｆｐ−ブロモフェニルアセトニトリルを、酢酸パラジ
ウムで触媒されるＨｅｃｋ反応の条件下でｔｅｒｔ−ブ
チルアクリレートと縮合せしめる。生じたアクリレート
を木炭上のパラジウム触媒で水素化し、次に塩化コバル
）　（ＩＩ）の存在下で水素化ホウ素ナトリウムで還元
（シアノ基の）すると、ｐ−（２−アミノエチル）フェ
ニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルを生じる。

式■の相当する出発物質は、次のようにして調製される
： ｔｆｐ−ブロモフェニルエタノールを、酢酸パラジウム
で触媒されるＨｅｃｋ反応の条件下でｔｅｒｔ−ブチル
アクリレートと縮合せしめる。生じたアクリレートを木
炭上のパラジウム触媒で水素化してｐ−（２−ヒドロキ
シエチル）フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルを生
ぜしめ、これをピリジン中での塩化トシルでの処理によ
り相当するトシレートに変換する。

化合物（ｐ）のための出発アミンは、まずｐ−ヒドロキ
シフェニルアセトニトリルをｔｅｒｔ−ブチルブロモア
セテートと縮合せしめ次に生じたニトリルを還元するこ
とにより調製される。

例１に記載の化合物（ｕ）の調製のための出発物質は次
のようにして調製される。

テトラヒドロフラン２ｒｄ中の０．１７　ｇのＮ−（７
−クロロ−３−〔２・３−０−　（１−メチルエチリデ
ン）−５−０−（２Ｈ−テトラヒドロピラン−２−イル
）−β−Ｄ−リボフラノシル〕−３Ｈ−イミダゾ［：４
．５−ｂ）　ピリジン−５−イル）カルバミド酸エチル
（例１参照）の溶液に、テトラヒドロフラン中のヘキサ
メチルジシラザンカリウムの１．９６Ｍ溶液０．５５ｍ
ｊ！を添加する。その混合物を７５℃に加熱しそして３
０分間撹拌する。この混合物に、０．４ｍｌのジメチル
ホルムアミドを添加し次に０．２９　ｇの４−メチルベ
ンゼンスルホン酸２−（３，４−ジメトキシフェニル）
エチルを添加する。反応混合物を更に４５分間加熱する
。この混合物を水でクエンチングし、飽和水性塩化アン
モニウムで希釈し、そして酢酸エチルで３回抽出する。

有機抽出液を希求性塩化アンモニウムで洗浄し、そして
乾燥（硫酸ナトリウム）する。真空中での溶媒の蒸発が
オイルを与え、これをシリカゲル上でのフラッシュクロ
マトグラフィー（塩化メチレン次いでエーテル次いで２
％メタノール／９０％塩化メチレン）により精製すると
、Ｎ−（７−クロロ−３−〔２・３−Ｏ−（１−メチル
エチリデン）−５−０−（２Ｈ−テトラヒドロピラン−
２−イル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−３８−イミダ
ゾ［：４．５−ｂ〕ピリジン−５−イル）−Ｎ−Ｃ２−
（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕カルバミド酸
エチルを得る。

ＩＮ塩酸での処理により、Ｎ−（７−クロロ−３−β−
Ｄ−リボフラノシル−３Ｈ−イミダゾＣ４，５−ｂ’］
　ピリジン−５−イル）−Ｎ−Ｃ２（３，４−ジメトキ
シフェニル）エチル〕カルバミド酸エチルが得られる。

例１７： 上記の例において記載された方法と同様にして、Ｒ２が
水素を表わし、Ｒ１がエチルを表わし、そしてＲ３が下
記のものを表わす式ＩＩＩの化合物が調製される： （ａ）２−（ｐ−クロロフェニル）エチル：（ｂ）２−
フェニルエチル： （Ｃ）２−　（１−アダマンチル）エチル；（ｄ２−（
２−ノルボルナニル）エチル；（ｅ　　２−（２−ピリ
ジル）エチル；（ｆ　　２−（２−チエニル）エチル；
（ｇ　　３−フェニルプロピル； （ｈ　　２−シクロペンチルエチル： （ｌ　３−シクロヘキシルプロピル； （ｊ　　４−シクロへキシルブチル； （ｋ　　２−（ｐ−）リフルオロメチルフェニル）エチ
ル； （ｆ）２−（ｐ−メトキシフェニル）エチル；（ｍ）　
　２−　（ｐ　−（２−カルボキシエチル）フェニル〕
エチル； （ｎ）水素； （０）２．２−ジフェニルエチル； （ｐ）２−［ｐ−（カルボキシメトキシ）フェニル〕エ
チル。

例１８： ａ）各々が活性成分２０ｍｇを含む１０．０００錠の錠
剤の調製： 処方箋 ラクトース　　　　　　　　　　　２．４００．００　
ｇコーンスターチ　　　　　　　　　　１２５．００　
ｇポリエチレングリコール６、０００　　　１５０．０
０　ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　４０．００
　ｇ精製水　　　　　　　　　　　　　　　適量手順 全ての粉末を０．６化の目を有する篩に通す。次に薬剤
物質、ラクトース、ステアリン酸マグネシウムおよび半
分の量のスターチを適当なミキサー中で混合する。残り
の半分のスターチを６５ｍ１’の水に懸濁し、そしてそ
のｇ濁液を水２６０ｍ１中のポリエチレングリコールの
沸騰溶液に添加する。形成されたペーストを前記の粉末
に添加し、必要であれば更なる量の水を使って、これを
粒状化する。

その粒状物を３５℃で一晩乾燥し、Ｌ２ｔｎｔｎの目を
有する篩上で粉砕し、そして上方が三等分された凹型パ
ンチを使って錠剤に圧縮する。

ｂ）各々が活性成分２０ｍｇを含む１，０００カプセル
の調製： 処方箋 ラクトース　　　　　　　　　　　　　１９７．０　ｇ
改質スターチ　　　　　　　　　　　　　８０．０　ｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　３．０ｇ手順 全粉末を０．６　ｍｍの目を有する篩に通す。次いで医
薬物質を適当なミキサー中に入れそしてまずステアリン
酸マグネシウムと混合し、次にラクトースおよびスター
チと均質になるまで混合する。カプセル充填機を使って
前記混合物３００ｍｇをＮＯ１２の硬質ゼラチンカプセ
ルに各々充填する。

例１９： 乾燥ジオキサン（１５ｍ＞中の５−〔１−（Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−フェニルアミノ）エチリデンアミノ］　−１−
［”２．３−０−　（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ
−リボフラノシル〕イミダゾール−４−カルボニトリル
（１，８ｇ）の溶液を、ジオキサン（１５ｍｊり中の水
素化す）　ＩＪウム（鉱油中６０％、０．６ｇ、ヘキサ
ンで洗浄したもの）の懸濁液に添加し、そして窒素下で
加熱し１．５時間還流させる。

その混合物を氷水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層を水で、次にプリンで洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、そして減圧濃縮して泡沫に乾固せ
しめる。更にこれを、シリカゲル上でのゲルクロマトグ
ラフィーを使って、まず３：１次に１：１の塩化メチレ
ン／酢酸エチルでの溶出により不純物を除去し、次いで
酢酸エチルによる溶出により生成物を単離し、そして溶
媒を除去して精製する。生成物（ｍ、　ｐ、　９３−９
９°）を９５％メタノール（１５０ｍ／）中に取り出し
、そして水酸化パラジウム（１，５ｇ）の存在下で３気
圧において１２時間に渡り水素化する。その混合物を濾
過し、そして濾液を減圧濃縮して乾固せしめると粗生成
物を与える。酢酸エチルからの再結晶により、脱ベンジ
ル化されたアセトニドである７−アミノ−３−〔２，３
−０−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−ＩＪボフラ
ノシル〕−Ｎ−フェニル−３Ｈ−イミダゾＣ４，５−ｂ
）ピリジン−５−アミン（ｍ、ｐ、　２２５−２２８°
）が得られる。

後者のアセトニド（０，６ｇ）を９０％トリフルオロ酢
酸の水冷溶液（４ｍｌ）に添加する。１時間後、その溶
液を乾燥エーテルで希釈し、そして塩を固体として回収
する。それを炭酸水素す）　ＩＪウム溶液中に取り出し
、そして酢酸エチルで抽出する。

酢酸エチル層を水で次にプリンで洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、そして濃縮し乾固せしめる。

残渣を水から再結晶すると、例１２の化合物、７−アミ
ノ−３−β−Ｄ−リボフラノシル−Ｎ−フェニル−３Ｈ
−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−５−アミンが得ら
れる。ｍ、ｐ、　　１９２−１９５°、〔αａ　）”＝
　　１９．３°　（Ｃ＝１．２９、ＤＭＳＯ）。

出発物質は次のようにして調製される。

ピリジン（１４５ｍ７）　中の５−アミノ−１−〔２３
−０−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノ
シル）−ＬＨ−イミダゾール−４−カルボニ）　ＩＪル
（４０，２ｇ　）の水冷混合物に、撹拌および水分除去
しながら、無水酢酸（２９ｍｌ）を満願し、そして全体
を１６時間に渡り周囲温度に維持する。

これを水浴中で再冷却し、そしてメタノール（６０ｄ）
で滴下処理する。１時間撹拌後、混合物を減圧濃縮して
乾固せしめ、そして残渣を塩化メチレン中に取り出し、
水で数回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そしてオ
イルに濃縮する。このオイルをエーテルで粉砕しそして
撹拌すると、固体として５−○−アセチルーβ−Ｄ−Ｉ
Ｊボフラノシル誘導体（ｍ、ｐ、　１３５−１３７°）
を与える。

アセトニトリル（２５ｍ／りおよびＮ−ベンジルアセト
アニリド（６，４ｇ）の混合物中のこの５−アミン−１
−［，２，３−〇−（１−メチルエチリデン）−５−０
−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル〕−ＩＨ−イミダ
ゾール−４−カルボニトリル（２，３ｇ）の溶液を、湿
分排除下において撹拌しながら室温にて塩化ホスホリル
（２，２ｇ）で滴下処理する。この混合物を、氷冷した
炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、そして酢酸エチルで
抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で数回洗浄
し、次に水で、その次にプリンで洗浄し、そして硫酸ナ
トリウム上で乾燥する。濃縮した抽出物を、塩化メチレ
ン／酢酸エチルの５；１混合物に続き同じ溶媒の１：１
混合物を使ってシリカゲルを通すクロマトグラフィーに
より精製する。生成物をアンモニアで飽和されたメタノ
ール（１００ｒｄ）　中で一晩撹拌する。この溶液を減
圧濃縮して乾固せしめ、そして残渣を酢酸エチル中に取
り出し；その溶液を水で次にプリンで洗浄し、硫酸す）
　ＩＪウム上で乾燥し、そして濃縮して乾固せしめる。

この物質を、１：１の塩化メチレン／酢酸エチルに続き
、酢酸エチルのみを使って、シリカゲル上でのクロマト
グラフィーにより更に精製すると、泡沫（ｆｏａｍ）と
して５　　Ｃ１（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニルアミノ）
エチリデンアミノ］　−１−Ｃ２３−０−（１−メチル
エチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル〕イミダゾール
−４−カルボニトリル（ｍ、　ｐ、　６８−７０°）が
得られる。

例２０ニ アーアミノ−３−〔２・　３−０−　（１−メチルエチ
リデン）−β−Ｄ−リボフラノシル〕−Ｎ−ベンジル−
Ｎ−（＋）−ブロモフェネチル）　−３８−イミダゾ〔
４・５−ｂ〕ピリジン−５−アミン（１，７８ｇ）、ベ
ンジルアクリレ−）　　（０，６４ｇ）、酢酸パラジウ
ム（７ｍｇ）、）リ−０−）シルホスフィン（３６ｍｇ
）およびトリエチルアミン（１，９７ｇ　）の混合物を
窒素雰囲気下において１４０℃にて１８時間に渡り撹拌
する。この混合物を炭酸水素す）　ＩＪウム溶液で処理
し、そして塩化メチレンで抽出する。有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して乾固させる。

残渣を、２０：１の塩化メチレン−メタノールを溶離剤
として用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラ
フィーにかける。所望のベンジルエステルを含む画分を
合わせ、そして濃縮して乾固せしめ泡沫にし、これをメ
タノールでの処理で結晶化させる。それをエタノール（
１００ｍＪｌり中に溶かし、炭素上の水酸化パラジウム
（１，０ｇ）で処理し、そして４５ｐｓｉ（３，１０ｂ
ａｒ）および６０℃にて８時間水素化する。温かい混合
物を濾過し、そして濾液を減圧濃縮して乾固させる。残
渣を最小量のメタノールで粉砕すると、７−アミノ−３
−［２，３−〇−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−
リボフラノシル］　−Ｎ−（２−［ｐ−（２−力ルホキ
ジエチル）フェニル〕エチル）−３Ｈ−イミダゾ〔４・
５−ｂ〕ピリジン−５−アミン、ｍ、ｐ、　２１５−２
１７°を得る。この固体を９：１のトリフルオロ酢酸−
水（２ａｌｌり中で撹拌し、そして１時間後その溶液を
エーテルで処理すると、７−アミノ−３−β−Ｄ−リボ
フラノシル−Ｎ　−（２−［ｐ　−（２−カルボキシエ
チル）フェニル〕エチル）−３Ｈ−イミダゾ（４，５−
ｂ〕ピリジン−５−アミンのトリフルオロ酢酸塩が得ら
れる。ＨＣβガスによる処理の場合は塩が沈殿する。そ
の塩をエーテルで粉砕しそして収得すると、二水和物と
して二塩酸塩ｍ、Ｉ）、　１１１°　（分解）が得られ
る。

出発物質は次のようにして調製される。

ｐ−ブロモフェネチルアミンとペンズアルデヒドの混合
物を７＝２の石油エーテル−酢酸中でボラン−ピリジン
錯体と共に２時間反応させ、そして混合後に得られたＮ
−ベンジル−Ｎ−（ｐ−ブロモフェネチル）アミンをト
リエチルアミンの存在下で塩化メチレン中塩化アセチル
により室温にて一晩アセチル化することにより、Ｎ−（
ｐ−ブロモフェネチル）−Ｎ−ベンジルアセトアミドを
調製する。蒸留後、純粋なＮ−（ｐ−ブロモフェネチル
）−Ｎ−ベンジルアセトアミドを得る；０、５　ｍｍＨ
ｇ（０，６７ｍｂａｒ）でのす、ｐ、　　２１６−２１
８°。

Ｎ−（ｐ−ブロモフェネチル）−Ｎ−ベンジルアセトア
ミドを例１９に記載の５−アミノ−１−［２，３−０−
（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル：
１−ＩＨ−イミダゾール−４−カルボニトリルと縮合さ
せると、５−　（１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｐ−ブロモ
フェネチルアミノ）エチリデンアミン：］　−１−Ｃ２
，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−’Ｊボ
フラノシル〕イミダゾール−４−カルボニトリルを得、
次にこれを７−アミノ−３−Ｃ２，３−０−（１−メチ
ルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル〕−Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−（ｐ−ブロモフェネチル）−３Ｈ−イミダゾ
（４，５−ｂ）ピリジン−５−アミンに環化せしめる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上式中、Ｒ＿１は水素、低級アルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿
   ７アルケニル、炭素環もしくは複素環アリール、炭素環
   もしくは複素環アリール−低級アルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿
   ７シクロアルキル、または任意的に低級アルキル置換さ
   れた（Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロアルキル、ビシクロヘプチ
   ル、ビシクロヘプテニル、アダマンチル、テトラヒドロ
   ピラニルもしくはテトラヒドロチオピラニル）−低級ア
   ルキル、またはジアリール−低級アルキルを表わし；Ｒ
   ＿２は水素または低級アルキルを表わし；Ｒ＿３はヒド
   ロキシメチルまたは−ＣＯＮＨＲ＿４（ここでＲ＿４は
   水素、低級アルキル、アリール−低級アルキル、Ｃ＿３
   −Ｃ＿７シクロアルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロアルキ
   ル−低級アルキルまたはヒドロキシ−低級アルキルを表
   わす）を表わす〕の化合物；１つまたは複数のヒドロキ
   シ基が医薬上許容されるエステルの形にエステル化され
   ている、それの医薬上許容されるエステル誘導体；およ
   びそれの塩。 ２、Ｒ＿１が水素、低級アルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿７シク
   ロアルキル−低級アルキル、アダマンチル−低級アルキ
   ル、ビシクロヘプチル−低級アルキル、アリールまたは
   アリール−低級アルキルを表わし、ここでアリールはフ
   ェニル、チエニル、ピリジル、ナフチル、またはハロゲ
   ン、トリフルオロメチル、低級アルコキシおよび低級ア
   ルキルから成る群から選択された１つもしくは複数の置
   換基により置換されたフェニルを表わすか、またはアリ
   ールは置換基−Ｗ−Ｚ（ここで、Ｗは直接結合、低級ア
   ルキレンまたはオキシ−低級アルキレンを表わし、そし
   てＺはヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、医薬上許容さ
   れるエステルの形に誘導化されたカルボキシまたは医薬
   上許容されるアミドの形に誘導化されたカルボキシを表
   わす）を表わし；あるいはＲ＿１がジアリール−低級ア
   ルキル（ここでアリールはフェニル、またはハロゲンに
   より、トリフルオロメチルにより、低級アルコキシによ
   りもしくは低級アルキルにより置換されたフェニルを表
   わす）を表わし；Ｒ＿２が水素または低級アルキルを表
   わし；Ｒ＿３がヒドロキシメチルまたは−ＣＯＮＨＲを
   表わし、ここでＲ＿４は低級アルキル、ヒドロキシ−低
   級アルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿６シクロアルキル、Ｃ＿３−
   Ｃ＿６シクロアルキル−低級アルキルまたはアリール−
   低級アルキル（ただしアリールはチエニル、ナフチル、
   フェニル、またはハロゲンにより、トリフルオロメチル
   により、低級アルコキシにより、低級アルキルにより、
   フェニルにより、シアノにより、カルボキシにより、医
   薬上許容されるエステルの形に誘導化されたカルボキシ
   によりもしくは医薬上許容されるアミドの形に誘導化さ
   れたカルボキシにより置換されたフェニルを表わす）を
   表わす、請求項１に記載の式 I の化合物；１つまたは
   複数のヒドロキシ基が医薬上許容されるエステルの形に
   エステル化されている、それの医薬上許容されるエステ
   ル；およびそれの医薬上許容される塩。 ３、Ｒ＿３が−ＣＯＮＨＲ＿４を表わし、そしてＲ＿１
   、Ｒ＿２およびＲ＿４が請求項２において定義されるよ
   うな意味を有する、請求項２に記載の式 I の化合物；
   請求項２において定義されるようなそれの医薬上許容さ
   れるエステル誘導体；およびそれの医薬上許容される塩
   。 ４、Ｒ＿３がヒドロキシメチルを表わし、そしてＲ＿１
   およびＲ＿２が請求項２において定義されるような意味
   を有する、請求項２に記載の式 I の化合物；請求項２
   において定義されるようなそれの医薬上許容されるエス
   テル誘導体；およびそれの医薬上許容される塩。 ５、Ｒ＿１が水素、低級アルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿７シク
   ロアルキル−低級アルキル、アダマンチル−低級アルキ
   ル、ノルボルナニル−低級アルキル、テトラヒドロピラ
   ニル−低級アルキル、フェニル；フェニル環において、
   低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオ
   ロメチル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ−低
   級アルキルおよびカルボキシ−低級アルコキシから成る
   群から選択された１つもしくは複数の置換基により置換
   されているかまたは置換されていない、フェニル−低級
   アルキル；ジフェニル−低級アルキル、ナフチル−低級
   アルキル、ピリジル−低級アルキル、またはチエニル−
   低級アルキルを表わし；Ｒ＿２が水素または低級アルキ
   ルを表わし；そしてＲ＿３がヒドロキシメチルまたは−
   ＣＯＮＨＲ＿４（ここでＲ＿４は低級アルキルを表わす
   ）を表わす、請求項１に記載の式 I の化合物；および
   それの医薬上許容される塩。 ６、Ｒ＿１がＣ＿５−Ｃ＿６シクロアルキル−低級アル
   キル；フェニル；フェニル環において低級アルキルによ
   り、低級アルコキシにより、ジ−低級アルコキシにより
   、ハロゲンによりもしくはトリフルオロメチルにより置
   換されているかまたは置換されていないフェニル−低級
   アルキル；またはピリジル−低級アルキルを表わし；Ｒ
   ＿２が水素を表わし；そしてＲ＿３がヒドロキシメチル
   または−ＣＯＮＨＲ＿４（ここでＲ＿４はエチルを表わ
   す）を表わす、請求項１に記載の式 I の化合物；およ
   びそれの医薬上許容される塩。 ７、次の式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔上式中、Ｒ＿１はビシクロヘプチル−低級アルキル、
   アダマンチル−低級アルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロア
   ルキル−低級アルキル、アリールまたはアリール−低級
   アルキルを表わし、ここでアリールはチエニル、ピリジ
   ル、フェニル、またはハロゲンにより、トリフルオロメ
   チルにより、低級アルコキシによりもしくは置換基−Ｗ
   −Ｚ（ここでＷは直接結合、低級アルキレンまたはオキ
   シ−低級アルキレンを表わし、そしてＺはヒドロキシ、
   シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カル
   バモイル、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル
   カルバモイルを表わす）により置換されたフェニルを表
   わし；そしてＲ＿２は水素またはＣ＿１−Ｃ＿３アルキ
   ルを表わす〕の化合物；１つまたは複数のヒドロキシ基
   が医薬上許容されるエステルの形にエステル化されてい
   るそれの医薬上許容されるプロドラッグエステル誘導体
   ；およびそれの医薬上許容される塩。 ８、Ｒ＿１が−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＿５を表わし；ｎ
   が２〜５の整数を表わし；Ｒ＿５がチエニル、ピリジル
   、フェニル、またはハロゲンにより、トリフルオロメチ
   ルにより、低級アルコキシにより、低級アルキルにより
   もしくは置換基−Ｗ−Ｚ（ここでＷは直接結合、Ｃ＿１
   −Ｃ＿４アルキレンまたはオキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿３アル
   キレンを表わし、そしてＺはヒドロキシ、シアノ、カル
   ボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ
   −モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル
   を表わす）により置換されたフェニルを表わし；または
   Ｒ＿５がＣ＿５−Ｃ＿７シクロアルキル、ノルボルナニ
   ルまたはアダマンチルを表わし；そしてＲ＿２が水素を
   表わす、請求項７に記載の式IIの化合物；１つまたは複
   数のヒドロキシ基が医薬上許容されるエステルの形にエ
   ステル化されているそれの医薬上許容されるエステル誘
   導体；およびそれの医薬上許容される塩。 ９、Ｒ＿５がシクロヘキシル、フェニル、またはＣ＿１
   −Ｃ＿４アルキルにより、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシに
   よりもしくはトリフルオロメチルにより置換されたフェ
   ニルを表わす、請求項８に記載の化合物。 １０、Ｒ＿１がチエニル、ピリジル、フェニル、または
   ハロゲンにより、トリフルオロメチルにより、低級アル
   コキシにより、低級アルキルにより、ヒドロキシにより
   、シアノにより、カルボキシにより、低級アルコキシカ
   ルボニルにより、カルバモイルにより、Ｎ−モノ−もし
   くはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルにより置換
   されたフェニルを表わし；そしてＲ＿２が水素原子を表
   わす、請求項７に記載の式IIの化合物；１つまたは複数
   のヒドロキシ基が医薬上許容されるエステルの形にエス
   テル化されているそれの医薬上許容されるプロドラッグ
   エステル誘導体；およびそれの医薬上許容される塩。 １１、次の式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔上式中、Ｒ＿１はビシクロヘプチル−低級アルキル、
   アダマンチル−低級アルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロア
   ルキル−低級アルキル、アリールまたはアリール−低級
   アルキルを表わし、ただしここでアリールはチエニル、
   ピリジル、フェニル、またはハロゲンにより、トリフル
   オロメチルにより、低級アルコキシにより、低級アルキ
   ルによりもしくは置換基−Ｗ−Ｚ（ここでＷは直接結合
   、低級アルキレンまたはオキシ−低級アルキレンを表わ
   し、そしてＺはヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級
   アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−また
   はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルを表わす）に
   より置換されたフェニルを表わし；Ｒ＿２は水素を表わ
   し；そしてＲ＿４はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、シクロプ
   ロピルまたはヒドロキシ−Ｃ＿２−Ｃ＿４アルキルを表
   わす〕の化合物；ヒドロキシ基が医薬上許容されるエス
   テルの形にエステル化されているそれの医薬上許容され
   るプロドラッグエステル誘導体；およびそれの医薬上許
   容される塩。 １２、Ｒ＿１が−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＿５を表わし；
   ｎが２〜５の整数を表わし；Ｒ＿５がチエニル、ピリジ
   ル、フェニル、またはハロゲンにより、トリフルオロメ
   チルにより、低級アルコキシにより、低級アルキルによ
   りもしくは置換基−Ｗ−Ｚ（ここでＷは直接結合、Ｃ＿
   １−Ｃ＿４アルキレンまたはオキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿３ア
   ルキレンを表わし、そしてＺはヒドロキシ、シアノ、カ
   ルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、
   Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイ
   ルを表わす）により置換されたフェニルを表わすか；ま
   たはＲ＿５がＣ＿５−Ｃ＿７シクロアルキル、ノルボル
   ナニルまたはアダマンチルを表わし；Ｒ＿２が水素を表
   わし；そしてＲ＿４がＣ＿１−Ｃ＿３アルキルまたはシ
   クロプロピルを表わす、請求項１１に記載の式IIIの化
   合物；ヒドロキシ基が医薬上許容されるエステルの形に
   エステル化されているそれの医薬上許容されるプロドラ
   ッグエステル誘導体；およびそれの医薬上許容される塩
   。 １３、Ｒ＿５がシクロヘキシル、フェニル、またはＣ＿
   １−Ｃ＿４アルキルにより、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ
   によりもしくはトリフルオロメチルにより置換されたフ
   ェニルを表わす、請求項１２に記載の化合物。 １４、Ｒ＿１がチエニル、ピリジル、フェニル、または
   ハロゲンにより、トリフルオロメチルにより、低級アル
   コキシにより、低級アルキルにより、ヒドロキシにより
   、シアノにより、カルボキシにより、低級アルコキシカ
   ルボニルにより、カルバモイルにより、Ｎ−モノ−もし
   くはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルにより置換
   されたフェニルを表わし；Ｒ＿２が水素を表わし；そし
   てＲ＿４がＣ＿１−Ｃ＿３アルキルまたはシクロプロピ
   ルを表わす、請求項１１に記載の式IIIの化合物；ヒド
   ロキシ基が医薬上許容されるエステルの形にエステル化
   されているそれの医薬上許容されるプロドラッグエステ
   ル誘導体；およびそれの医薬上許容される塩。 １５、請求項９に記載の７−アミノ−３−β−Ｄ−リボ
   フラノシル−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−３Ｈ
   −イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−５−アミン、また
   はそれの医薬上許容される塩。 １６、請求項９に記載の７−アミノ−３−β−Ｄ−リボ
   フラノシル−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピル）−３
   Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−５−アミン、ま
   たはそれの医薬上許容される塩。 １７、請求項９に記載の７−アミノ−３−β−Ｄ−リボ
   フラノシル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−３Ｈ−イミ
   ダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−５−アミン、またはそれ
   の医薬上許容される塩。 １８、Ｒ＿２が水素を表わしそしてＲ＿１が２−（ｐ−
   メトキシフェニル）エチルを表わす請求項９に記載の式
   IIの化合物、またはそれの医薬上許容される塩。 １９、Ｒ＿２が水素を表わしそしてＲ＿１が２−（ｐ−
   メチルフェニル）エチルを表わす請求項９に記載の式I
   Iの化合物、またはそれの医薬上許容される塩。 ２０、Ｒ＿２が水素を表わしそしてＲ＿１が２−（ｐ−
   フルオロフェニル）エチルを表わす請求項８に記載の式
   IIの化合物、またはそれの医薬上許容される塩。 ２１、１もしくは複数の医薬上適当な担体との混合物ま
   たは配合物において請求項１〜２０のいずれか一項に記
   載の化合物を含んで成る、医薬組成物。 ２２、１もしくは複数の医薬上適当な担体との混合物ま
   たは配合物において請求項９に記載の化合物を含んで成
   る、医薬組成物。 ２３、動物の処置のための治療方法における利用のため
   の請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。 ２４、アデノシン−２受容体アゴニストとしての請求項
   １〜２０のいずれか一項に記載の化合物。 ２５、血栓症に対する作用薬としての請求項１〜２０の
   いずれか一項に記載の化合物。 ２６、血圧降下薬としての請求項１〜２０のいずれか一
   項に記載の化合物。 ２７、医薬組成物の製造に利用する請求項１〜２０のい
   ずれか一項に記載の化合物。 ２８、高血圧または血栓症の治療用の医薬組成物の製造
   に利用する請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合
   物。 ２９、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を
   医薬担体と共に処理することを含んで成る、医薬組成物
   の製造方法。 ３０、請求項１に記載の式 I の化合物の製造方法であ
   って、 （ａ）式IVの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔上式中Ｒ＿６は請求項１において定義されたＲ＿１を
   表わし、Ｒ＿７は水素、低級アルキルまたは−ＣＯＯＲ
   ＿８（ここでＲ＿８は低級アルキルを表わす）を表わし
   、そしてＲ＿３は請求項１において定義されたような意
   味を有する〕をヒドラジンと反応させ、次いで生じた７
   −ヒドラジノ誘導体（Ｒ＿６およびＲ＿３は式IVについ
   て定義された意味を有し、そしてＲ＿７は水素または低
   級アルキルを表わす）を脱アミノ化して相当する式 I
   の化合物にし；または（ｂ）式Ｖの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔上式中、好ましくはヒドロキシ基は保護された形であ
   り、そしてＲ＿１′はＲ＿１′が水素原子ではないこと
   を条件としてＲ＿１について請求項１において定義され
   たような意味を有し；そしてＲ＿１′はまた任意的に低
   級アルコキシにより置換されることがあるベンジルを表
   わすこともでき；Ｒ＿２′は低級アルキルまたは任意的
   に低級アルコキシにより置換されることがあるベンジル
   を表わす〕を環化せしめ、式VIの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （上式中、ヒドロキシ基は好ましくは保護された形であ
   る）にし、そしてＲ＿１′および／またはＲ＿２′が任
   意的に低級アルコキシにより置換されることがあるベン
   ジルを表わす場合は、前記式VIの化合物を脱ベンジル化
   しそして所望により脱保護して相当する式 I の化合物
   にし；または （ｃ）式VIIの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （上式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は請求項１において定義
   された意味を有する）を式VIIIの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （上式中、Ｒ＿３は請求項１において定義された意味を
   有し、ヒドロキシ基は保護されており、そしてＹは脱離
   基を表わす）と縮合せしめ； そして前記方法のいずれにおいても、必要であれば、出
   発物質中のどんな妨害反応性基でも一時的に保護しそし
   てその後生じた生成物中のどんな保護基でも除去し、そ
   して、所望であれば、生じた式 I の化合物を本発明の
   別の化合物に変換するか、あるいは生じた遊離化合物を
   塩にまたは生じた塩を遊離化合物もしくは別の塩に変換
   し、そして適当であれば生じたいずれかの立体異性形の
   混合物から実質的に純粋な異性体を単離する； ことを含んで成る方法。