JPH0253765A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なチオフェノール誘導体、それらの製造方
法、および医療におけるそれらの使用に関する。特に、
本発明は関節炎および他の疾患を治療するためのコラゲ
ナーゼ阻害剤とし、てのそれらの使用に関する。

〔従来の技術〕

以後に述べるコラゲナーゼ阻害剤の治療用途の範囲は身
体の至る所に存在する結合組織マトリックス中のコラー
ゲンの基本的役割を反映し、主にコラーゲンの破壊によ
るものばかりでなく、組織の改変（ｔｉｓｓｕｅ　ｒｅ
ｍｏｄｅｌｌｉ９ｋ　）を伴うもの（これらもコラゲナ
ーゼ阻害剤による臨床的介入を受けやすいだろう）を含
めて多くの疾患に及んでいる。

とりわけ、滑脱および皮膚の線維芽細胞、軟骨細胞、末
梢単核細胞、ケラチノサイトおよび歯肉組織から放出さ
れるコラゲナーゼの阻害、並びに多形核白血球（ＰＭＮ
Ｌ　）中に貯蔵されるコラゲナーゼの阻害は治療価値を
有し、本発明化合物はこれらのおよび関連した哺乳動物
コラゲナーゼ、並びに関連した中性メタロプロテアーゼ
に対し適用できると予想される。

詳細には、コラゲナーゼ阻害剤はりウマチ様関節炎、変
形性関節症、軟組織リウマチ、多発性軟骨炎および肺炎
のような関節炎疾患；骨粗しよう症、メジエツト病、上
皮小体元通症およびコレステリン肺のような骨吸収疾患
；劣性型のジストロフィー表皮水庖症；歯周疾患差びに
炎症歯肉への細胞浸潤に続いて起こる歯肉コラゲナーゼ
生産またはＰＭＮＬコラゲナーゼ生産の関連結果；角膜
潰瘍、例えばアルカリ熱傷またはその他の熱傷により、
輻射線により、ビタミンＥ欠乏またはレチノイド欠乏に
より誘起されるもの；およびコラゲナーゼが腫瘍の生存
および増殖を支持するために必要な崩管新主に関与して
おり、さらに転移の際の血管壁の基底膜からの＠癌細胞
の侵入に関係している場合の、癌の全身的化学療法：に
有用な治療をもたらすであろう。

コラゲナーゼ阻害剤の治療価値の特定例としての慢性関
節炎は、関節の軟骨や骨組＆ｔに含まれるコラーゲンお
よびプロテオグリカン成分の極端な減少へ導く。中性メ
タロプロテアーゼ、特にコラゲナーゼ、プロテオグリカ
ナーゼ（ストロメリシン）およびゲラチナーゼがこの疾
患に関与する主な酵素であると現在のところ考えられて
いる。

これらの酵素、およびコラゲナーゼ属にお込て活性な他
の酵素は滑脱および軟骨組織の抽出物から検出されたも
のであり、またこれらの器官の組織培養において十分に
研究されている。これらの酵素の生合成または分泌の制
御は別として、正常状態および病的状態におけるコラゲ
ナーゼおよびプロテオグリカナーゼの最も重要な自然調
節は、メタロプロテアーゼの組織阻害剤（Ｔｉ５ｓｕｅ
　Ｉｎｈ−１ｂｉｔｏｒ　ｏｆ　Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏ
ｔｅａｓｅ　；　ＴＩＭＰ　）やαスーマクログロプリ
ンのような阻害剤の生産であると考えられる。タンパク
質加水分解酵素と天然阻害剤のレベルの不均衡は結合組
織成分の破壊を進行させるであろう。

従って、合成コラゲナーゼ阻害剤を用いる治療による酵
素阻害剤バランスの回復は、コラーゲン分解活性が原因
または要因である広範囲の結合組織疾患に対して有用な
療法を提供する。

米国特許第４５９５’７００号（５ｅａｒｌｅ　）は式
（Ａ）の化合物を開示している： ＳＨＲ，（Ａ） ０式中、Ｒ１は低級アルキル、フェニル、またはフェニ
ル低級アルキルであり：Ｒｂ　およびＲｄは低Ｒ７）Ｌ
’Ｐルであり：Ｒは低級アルキル、ベンジルオキシアル
キル、アルコキシベンジル、またはベンジルオキシベン
ジルであり、ここでオキシアルキル部分またはアルコキ
シ部分は１〜６個の炭素原子を含み；そしてａ　ｖ　ｂ
およびＣは任意のＲまたはＳ立体配置を有するキラル中
心を表す）これらの化合物は、コラーゲン分解活性が一
因であるリウマチ様関節炎および関連疾患の治療に有用
なコラゲナーゼ阻害剤であると記載されている。

Ｃ発明の構成〕 コラゲナーゼ阻害剤であるが故に、コラーゲン分解活性
および組織改変が関係している疾患の治療への利用可能
性を有する新規なチオフェノール誘導体が今や開発され
た。

本発明によれば、−数式（１）の化合物、またはその塩
、溶媒和物もしくは水和物が提供される：（式中、Ｒ１
およびＲ８は独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハ
ロゲン、またはＣＦｓでアリ；うなアシル（ここで２は
場合により置換されたアリールである）、もしくは基Ｒ
−３−（ここでＲは基Ｒ−８−が生体内で開裂しうるジ
スルフィド結合をもたらすような有機基である）であり
；Ｒ４はＣＭ−６アルキルであり； Ｒ，は水素、アルキル、−ＣＨ，−Ｒ，、（ここでＲＩ
Ｏは場合により置換されたフェニルまたはへテロアリー
ルである）、もしくは基−ＣＨ−０−Ｒ。

Ｒ１！ 〔ここでＲＨは水素、アルキル、または−ＣＨｚ−Ｐｂ
　　（ここでｐｈは場合により置換されたフェニルであ
る）であり、Ｒ１１は水素またはアルキルである〕であ
り；そして Ｒ６は水素、アルキル、または基−ＣＨ−ＣＯＲ１４Ｉ
ｇ 〔ここでＲ１３は水素またはアルキルであり、Ｒ１４は
ヒドロキシ、アルコ午シ、または−ＮＲ７Ｂ　Ｒｓ（こ
こでＲ７，およびＲ８の各々は水素またはアルキルであ
るか、またはＲ１＆およびＲ，はそれらが結合している
窒素原子と一緒になって、環中に酸素、硫黄、または場
合により置換された窒素原子を含んでいてもよい５−２
６−または７−員環を形成する）である〕であり；ある
いは Ｒ１およびＲ＠は一緒になって−（ＣＨｓ　）ｍ　−（
ここでｍは４〜１２の整数である）を形成し；Ｘは（Ｃ
Ｈｚ）ｎ　（ここでｎは０，１または２である）であり
；そして ＹはＣＨ雪である。） 特に指定しない限り、アルキルまたはアルコキシ基はＣ
ｌ−８基、より好ましくはＣ１−６であり、直鎖または
分枝鎖であり得る。

アリールおよびヘテロアリール基のための任意の置換基
は０Ｉ（−Ｃ＋−ｓアルギル、Ｃ１−６アルコキシおよ
びハロゲンから選ばれる。

Ｒ１およびＲ１には水素、ｃ＋−４アルギル（特にメチ
ル）、ｃｔ−４アルコ中シ（％にメト中シ）、ハロゲン
（特に塩素）、およびＣＦｓが含まれる。好ましくは、
ＲＩ　　およびＲ３は両刀とも水素であるか、または−
刀が水素であって、他力がＣｌ−４アルギル（特にメチ
ル）、Ｃト４アルコキシ（特にメト中シ）、ハロゲン（
特に塩素）、またはＣＦｓである。

Ｒ３が−Ｃ−Ｚであるとき、好ましくは２は場合により
置換されたフェニル基である。

Ｒ３は好ましくは水素、−Ｃ−ＯＨいベンゾイル、また
はＲ−８−であり、その際ＲはＣ１−６アルキル基であ
るか、または式（１）の化合物がジスルフィド結合を介
してのダイマーであるようなものである。

Ｒ３は水素であるのが特に好適である。

Ｒ４は好ましくはＣ４アルキル基、例えばｎ−ブチル、
イソブチルまたほぼ一ブチル、特にイソブチルである。

Ｒ６が−ＣＨ２−Ｒｌｏであって、Ｒｌｏがへテロアリ
ールである場合、Ｒ１（１には５員または６員の単環式
ヘテロアリール、および９員または１０員の二環式−・
テロアリールが含まれ、これらのうち９員または１０員
の二環式へテロアリールが好適である。

さらに、５員または６員単環式へテロアリールおよび９
員または１０員二環式へテロアリールは好ましくは、窒
素、酸素および硫黄から選ばれる１個または２個の異種
原子を含む。ＲＩＯが９員または１０員の二環式へテロ
アリールである場合、２個の環は１個の異種原子を含む
５員または６員環（例えばインドリル）１つと縮合され
るのが好ましい。

Ｒｓ　は好ましくはイソブチル、ベンジル、ｃトロアル
：Ｉ−？ジベンジル（例えば４−メト争ジベンジル）、
ｌ−（ベンジルオキシ）エチル、または９員もしくは１
０員の縮合二環式へテロアリールメチル（例えば３−イ
ンドリルメチル）である。

Ｒ６には水素、アルキル（例えばメチルまたはエチル、
好ましくはメチル）、および１−（メト牛ジカルボニル
）エチルが含まれる。

基Ｒ５とＲ６が−（ＣＨ２）ｍ−として結合される場合
、特に有利な形はｍ　＝　１０のときであり、１３員環
のラクタム構造をもたらす。

ｎは好ましくはゼロである。

式（１）の化合物は塩基（例、水酸化ナトリウム）との
塩を形成する。塩基性窒素原子が存在する場合には、式
ＣＩ）の化合物は酸付加塩ｃ例、塩酸との付加塩）を形
成する。このような化合物は本発明の一部を構成する。

弐ｍの化合物またはその塩が水和物のような溶媒和物を
形成する場合、これらもまた本発明の一面を構成する。

式（１）の化合物は少なくとも１つの不斉中心を有し、
従って２以上の立体異性体として存在する。

本発明はこのような全ての異性体とそれらの混合物（ラ
セミ体およびジアステレオマー混合物を含む）を包含す
るものである。

好適な異性体は、Ｒ１が水素以外の基である場合、式（
１）において星印を付けたキラル中心がＳ立体配置であ
るものである。

式（１）の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしく
は水和物は好ましくは薬学的に許容される形態あるいは
実質的に純粋な形態のものである。

薬学的に許容される形態とは、とりわけ、希釈剤やキャ
リアーのような慣用の薬品添加物を除いて薬学的に許容
される純度であって、通常の投与量レベルで毒性である
と見なされる物質を含まないことを意味する。実質的に
純粋な形態は一般に式（１）の化合物、またはその塩も
しくは溶媒和物を少なくとも製重量慢、好ましくは７５
％、より好ましくは９ｏチ、さらに好ましくは９５　％
または９９ｑ６もしくはそれ以上含むであろう。薬学的
に許容される好適な一形態は結晶形である。

本発明は、コラーゲン加水分解活性により生ずる筋骨格
疾患（特に関節炎）および組織の改変を治療するための
、そしてまた癌の全身的化学療法のための有効治療薬剤
として用いられる式（１）の化合物またはその薬学的に
許容される鷹もしくは溶媒和物を提供する。

本発明はまた、式（Ｉｔ）の化合物ニ −Ｐ （ＩＩ） 〔式中、Ｐは慣用の硫黄保護基であるＰ＋　　または基
Ｒ’−８−であるＰ２（ここでＲ’は基Ｒ’−８−が開
裂しうるジスルフィド結合をもたらすような有機基であ
る）であり、ＲＩ”およびＲ，１はそれぞれ式（１）に
おいて定義した通りのＲ１およびＲ２であるか又はそれ
らに転化しうる基であり、そしてＲ４−Ｒｓ　、Ｒｓ　
、ＸおよびＹは式（１）において定義した通りである〕 から基Ｐを開裂させ、その後必要に応じてＲ，１をＲ８
へ、およびＲ２１ｔ−Ｒ２へ転化させることから成る、
式（１）の化合物（但しＲ３は水素である）の製造方法
を提供する。

一般に、保護ｒ！！＆Ｐ＋　　は場合により置換された
ベンジル基（例えばベンジル、または４−メトキシベン
ジルのようなアルコキシベンジル）、脂肪族またはアリ
ールアシル、ｌｉ　（例えばアセチルまたはベンゾイル
）、もしくはｔ−ブチル基である。

Ｐｌ　　がアシルである場合、それはもちろんＲ３と同
一であり、それ故にＲｌＩがＲ１ｌｈｌがＲ１そしてＰ
がアシルである式（ＩＩ）の化合物はそれら自体が本発
明化合物であり得る。

Ｐｌ　　がｔ−ブチル基または置換ベンジル硫黄保護基
（例、４−メトキシベンジル）である場合、ＰｌはＣｈ
ｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ　（１９７８］、　２
６．１５７６　　に記載される方法と類似した方法を用
いて、アニソールを含むトリフルオロ酢酸中の酢酸第二
水銀で処理し、その後ジメチルホルムアミド中で硫化水
素と反応させることにより除去できる。

Ｐｌ　　がアシル基である場合、それは塩基（例えばア
ンモニア水または希水酸化ナトリウム水溶液）で処理す
るか、または酸（例えばメタノール性塩酸）で処理する
ことにより除去できる。

ＰＩ　　がベンジルまたは４−メトキシベンジルである
場合、その保ｆ１基はアンモニア水中でナトリウムを用
いて開裂しうる。

Ｐが基Ｒ’−８−（但しＲ’＝Ｒ）のＲ８である場合、
−ｆｆ’＜（ｌｌ）の化合物はＲ３が水素である式（１
）の化合物のダイマーである。Ｐが基Ｒ’−５−（但し
Ｒ’＝Ｒ）のＰ鵞　である場合、ＰｌはＲｓ　　と同一
であり、それ故にＲ８１がＲｌｅ　Ｒ１”がＲ２、そし
てＰがＲ−８−である式（Ｉｌ）の化合物はそれら自体
が本発明の化合物であり得る。

ＰがＰｌ　であり、そしてＲ１がＲ以外の基である場合
、そのジスルフィド結合は亜鉛および塩酸、水素化ホウ
素ナトリウム、過剰のチオール（例えばβ−メルカプト
エタノールまたはジチオトレイトール）で処理するか、
またはジスルフィドの溶液に硫化水素を通すことにより
開裂できる。

硫黄保護基の除去またはジスルフィド結合の開裂のため
の他の慣用方法も使用し得る。

Ｒ，１およびＲ，１のそれぞれＲ８およびＲ１への転化
は、必要に応じて、芳香族化合物の有機化学において通
常用いられる方法を用いて実施される。

弐（ＩＩ）の化合物中のＲ，１およびＲ１１は、それら
が本発明化合物を製造するための反応条件下で不安定で
ない限り、一般に式（１）の化合物におけるＲ１および
Ｒ１とそれぞれ同一である。

式（Ｉｌ）の中間体化合物は式（ＵＪ）の化合物：Ｂ、
１ 合物のヨウ素または酸素による酸化カップリングにより
製造される。

式（ｍ＞の中間体化合物は式（■）のマロン酸エステル
誘導体： １式中、Ｒ＋’　−＆’　−Ｒ４、Ｘ　−ＹおよびＰは
式（Ｕ）において定義した通りである）を式（■）の化
合物：Ｒ４（ＩＶ） １式中、Ｒ１！　およびＲ６は式（１）において定義し
た通りである）で処理することにより製造できる。

この反応は好ましくはＮ　、　Ｎ’−ジシクロへ中ジル
カルボジイミドまたはＮ−エチル−Ｎ１−ジメチルアミ
ノプロピルカルボジイミドのようなカップリング削の存
在下で実施される。

Ｐが基Ｒ’−８−１但しＲ’＝Ｒ）のＲ３でちる式（ｎ
）の化合物（これらの化合物は式（１）の本発明化合物
である）は、ＲＢ　が水素である式（Ｉ）の化Ｃ式中、
Ｒ＞’　、　Ｒ２１，Ｒ４−Ｘ　、　Ｙおよびｐ＋を式
（ＩＩ）ニオいて定義した通りであり、Ｒ７はそれぞれ
加水分解可能なエステル基である）を加水分解し、続い
て脱炭酸することにより製造される。

その加水分解は塩基性条件下で、例えば水酸化ナトリウ
ムまたはカリウム水溶液中で加熱することにより、実施
される。

生成したマロン酸誘導体の脱炭酸は高沸点溶剤（例、キ
シレン）中で加熱することにより実施さ。

れる。

式（Ｖ）の中間体化合物は式（Ｖｌ）の化合物；Ｃ式中
、Ｒ１’　ｅ　Ｒｚ”　＊　Ｘ　ｅ　Ｙ　およびＰは式
ｒｎ）において定義した通りであり、Ｌは離脱基である
）を式％式％： Ｃ式中、Ｒ４およびＲ７は式（■）において定義した通
りである）と反応させることにより製造されるＯ この反応は好ましくは標準マロン酸エステル合成法（そ
の場合式（■）の化合物中のエステル基Ｒγはエチルエ
ステル基である）により実施される。

式（Ｍ）の化合物における適当な離脱基りには塩素や臭
素のようなハロゲン原子およびメタンスルホニルナキシ
やｐ−）ルエンスルホニルオキシのようなスルホニルオ
キシ誘導体が含まれる。

式（Ｍ）の化合物中の離脱基りは標準方法を用いて導入
される。例えば、ハロゲン離脱基りは式（Ｍ）の化合物
（但しＬはアミノ基である）をクロルギ酸エチルと反応
させることにより導入され、−カスルホニルオキシ離脱
基は式（■）の化合物（但しＬはヒドロ牟シである）を
ハロゲン化スルホニルｃ例、塩化メタンスルホニルまた
は塩化ｐ−トルエンスルホニル）と、適当には低温で塩
素イオン捕集剤の存在下に、反応させることにより導入
される。周囲温度で捕集剤の不在下に導入されたスルホ
ニルオキシ基は塩素イオンによって容易に置換されて塩
素離脱基を与える。

別法として、式（■）の中間体化合物は式（■）の化合
物を式（■）の化合物（但し一力のＲ７は水素であり、
他方のＲ７はカルボキシル基である）のジ了ニオンと反
応させることにより直接製造することができる。この方
法は酸性プロトンをもたない式（■’）の化合物中の硫
黄保護基ｐｔ　　（例えばｔ−ブチル基）の使用を必要
とする。

式（ＩＶ）の化合物は既知のアミノ酸誘導体であるか、
または既知方法によってこれらの誘導体から作られる。

式（■）のマロン酸エステル化合物は一般に既知化合物
であるか、または既知化合物から標準方法を用いて製造
できる。

式（Ｉ［［）　、（Ｖ）および（Ｍ）の中間体化合物は
いくつかの形体が新規化合物であり、それらはここに開
示したそれらの製法と同様に本発明の一面を構成する。

ｎがＯである式（Ｍ）の化合物は、Ｃ，Ｐ、　ｋｌｅｌ
ｎａｎｄ　Ｃ，Ｒ，Ｈａｕｓｅｒ＊Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅ
ｍ、、３２１１４７９ｒ１９６７）およびＨ，Ｗ、Ｇｓ
ｃｂｙｅｎｄ　ａｎｄＨ，Ｒ，Ｒｏｄｒｉｇ−ｕｅｚ＊
Ｏｒｇ、Ｒｅａｃｔｉｏｎｓｓ２６．８３．　（１９７
９）に記載される方法に従って、ベンジルアミン誘導体
（適当にはＮ、Ｎ−ジメチルベンジルアミン誘導体）ヘ
チオ部分Ｐ−８−を導入することにより製造される。

例えば、Ｐが場合により置換されたベンジル基のＰ、で
ある場合、ベンジルアミン誘導体は不活性溶媒中低温で
ｎ−プｙチルリチウムおよび適当なベンジルジスルフィ
ドにより処理される。適当な離脱基りへのアミン基の転
化は先に記載したように行われる。

ｎが１である式（Ｍ）の化合物は、Ｇ、Ｗｉｔｔｉｇｅ
ｔ　ａｌ、＋ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、９５＊　２５ｉ４ｅ　
（１９６２）の方法に従って、Ｗｉｔｔｉｇ試薬（メト
キシメチル）トリフェニルホスホニウムクロライドと反
応させ、続いて、え、え、ッ立−ケ−やヵ。よりわ。、
ヵゎオ。

フェニルアセトアルデヒドを得ることにより、適当なチ
オベンズアルデヒドから製造される。この反応は対応す
るｎ＝２化合物を得るために繰り返すことができる。ア
ルデヒド基は水素化ホウ素ナトリウムで−ＣＨ２０Ｈに
還元され、アルコールはさらに希望の離脱基りに転化さ
れる。

Ｐが基Ｒ’−８−のＰ、である式（Ｍ）の化合物は、適
当なフェニルメルカプタンと化合物Ｒ’−８Ｈとの酸化
カップリングにより製造される。同様に、Ｐがアシル基
のＰＩ　　である式（■）の化合物は、対応スるフェニ
ルメルカプタンのアシル化により製造できる。

弐ｍの化合物の薬学的に許容される塩は、得られる場合
には、適当な酸または塩基との反応によって慣例的に形
成される。溶媒和物は適当な溶媒からの結晶化により形
成される。

先に述べたように、式（１）の化合物は２以上のジアス
テレオマーとして存在している。本発明方法がこれらの
混合物をもたらす場合、個々の異性体はクロマトグラブ
イ−（例えばＨＰ　ＬＣまたは慣用のシリカゲルカラム
クロマトグラフィー）により互いから分離される。また
、式（１）の別々のジアステレオマー化合物は、立体異
性体として純粋な出発物質を用いることにより、または
全合成プロセスのある段階で中間体の希望する異性体を
分離し、これらの中間体を式（１）の化合物へ転化する
ことにより得ることができる。

本発明はさらに式（１）の化合物またはその薬学的に許
容される塩、溶媒和物もしくは水和物、および製剤上許
容されるキャリアーを含有する薬剤組成物を提供する。

本発明組成物はりウマチおよび関節炎の治療に、さらに
他のコラーゲン分解症状の治療に有用である。

本発明組成物は混合によって調製され、希釈剤、結合剤
、充填削、崩壊剤、風味剤、着色削、滑沢剤または防腐
剤を含有しうる。これらの賦形剤は常法に従って、例え
ば関連ペプチド酵素阻害剤０例、　ＡＣＥ阻害剤カプト
グリル）の組成物の調製と同じように、使用される。

本発明組成物は経口、局所、経皮、直腸または非経口−
静脈内、筋肉内、皮下、皮肉もしくは関節内投与に適合
しうるが、経口投与が好適であるＯ好ましくは、本発明
の薬剤組成物は単位剤形をしており、ヒトまたは動物の
医療分野で使用するのに適した形をしている。例えば、
このような製剤は上記疾患の治療または予防用薬剤とし
て使用するための手書きの又は印刷された使用説明書を
添付した包装形体でおりうるＯ により変化し、治療すべき症状に左右される。ぞれはま
た、とりわけ、効力と吸収力の関係および所定の投与方
法に左右されるであろう。

本発明の化合物または組成物は、いずれかの経路Ｃ好適
な経路は治療を必要とする疾患に依存する）による投与
のために処方され、好ましくは単位剤形またはヒト患者
が１回の投薬で自分自身に投与しうる形をしている。

組成物は、例えば錠剤、カプセル削、小袋、バイアル、
粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ削、用時調製粉末剤、または
液体製剤（例えば、溶液剤または懸濁剤）、もしくは廃
剤の形をしている。

本発明組成物、例えば経口投与に適するもの、は結合剤
（例、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ンルビトー
ル、トラガカントまたはポリビニルピロリドン）、充填
１ＩＪｃ例、乳糖、砂糖、トウモロコンテンブン、リン
酸カルシウム、ンルビトールまたはグリシン）、錠削用
滑沢削（例、ステアリン酸マグネシウム）、崩壊剤ｃ例
、澱粉、ポリビニルピロリドン、ナトリウム澱粉グリコ
レ−、トまたは微結晶質セルロース）、もしくは製剤上
許容される湿潤剤ｃ例、ラウリル硫酸ナトリウム）のよ
うな慣用賦形剤を含有する。

固体組成物は混合、充填、打錠などの慣用方法により得
られる。反復混合操作は大量の充填削を用いる組成物に
活性薬剤を均一に分配するために使用される。組成物が
鋺削、粉末剤またはロゼンジ削の形をしている場合、固
体の薬剤組成物を処方するのに適したギヤリアーはどれ
も使用でき、例えばステアリン酸マグネシウム、澱粉、
グルコース、ラクトース、スクロース、米粉、白亜など
がある。錠剤は製剤分野でよく知られた方法に従って、
特に腸溶皮で、コーティングすることができる。本発明
組成物はまた摂取可能なカプセル、例えば本発明化合物
を含むゼラチン（所望によりキャリアーまたは他の賦形
剤を含む）、の形でありうる。−例えば、硬質ゼラチン
カプセルでは、必要量の粉末または顆粒状の本発明化合
物を、滑沢剤ｃ例、？テアリン酸マグネシウム）、充填
削１例、微結晶質セルロース）および崩壊剤ｃ例。

ナトリウム澱粉グリコレート）との緊密混合状態で含有
する。

経口投与用の液体組成物は、例えば乳濁剤、シロップ削
、またはエリキシル削の形であり得、また使用前に水や
他の適当なビヒクルで用時調製される乾燥製剤として提
供されてもよい。このような液体組成物は懸濁化削Ｃ例
、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチ
ン、とドロギンエチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用
油脂）、乳化剤ｃ例、レシチン、ンルビタンモノオレエ
ートまたはアラビアゴム）、水性または非水性ビヒクル
（食用油を含む：例、アーモンド油、分別ヤシ油、グリ
セリンのエステルのような油状エステル、プロピレング
リコール、エチルアルコール、グリセリン、水または生
理食塩水）、防腐剤ｃ例、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチ
ルまたはプロピル、もしくはソルビン酸）、および所望
により風味剤または着色剤のような慣用添加剤を含有す
る。

本発明化合物は非経口的に投与することもできる。通常
の製剤技法に従って、本発明組成物は廃刊として直腸投
与用に、または注射削とＩ〜て非経口投与用に処方され
る。注射削（例えば、貧分散デボー製削とＩ７て関節内
注射されるもの）の場合、本発明化合物は水性または非
水性の溶液剤、懸濁剤または乳濁剤として提供され、静
菌剤、酸化防止側または他の防腐剤、緩＠削または溶液
を血液と等張にするための溶質、増結剤、懸濁化削また
は他の製剤上許容される添加剤を含有する薬学的に許容
される液体（例えば、発熱物質不ゴ滅菌水または非経口
的に許容される油もしくは液体混合物）を用いて調製さ
れろ。このような製剤はアンプルや使い捨て注射デバイ
スのような無菌の単位投与形体で、あるいは適当量が分
取されるボトルまたは注射用配合物を調製するのに用い
られる固体規則もしくは漕縮物のような多重投与形体で
提供されるであろう。

局所および経皮的投与の場合には、製剤は軟責、クリー
ム、ローション、ゲル、スプレー、エアゾール、洗浄前
または皮膚塗布剤、もしくは膏薬としても提供される。

炎症疾患のための単位用量は一般的に１０〜１０００１
ｎ９を含み、好ましくは１０〜５００■、特に１０゜５
０　、１００　、１５０　、２００　、２５０　、３０
０　、３５０．４００　。

４５０または５００ｍ！；’を含むであろう。本発明組
成物は、７０ｋｇの成人の１日の全用量が１０〜３００
０〜の範囲となるように、１日１回またはそれ以上（例
えば１日に２．３または４回）投与される。また、特に
注射の場合には、単位用量は２〜２００ｍ９の本発明化
合物を含み、希望する１日分の用量を与えるために、所
望により、多数回投与されるであろう。

本発明はさらに、有効Ｉの式（１）の化合物またはその
薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を哺乳
動物に投与することから成る、コラーゲン分解症（例え
ば、リウマチおよび／または関節症）、癌、または結合
組織成分の酵素による分解が哺乳動物（例えばヒト）に
おいである役割を演するような他の疾患を治療する方法
を提供する。

本発明はまた、特に哺乳動物におけるリウマチのような
コラーゲン分解症、癌、骨疾患、皮膚病、歯周疾患また
は角膜潰瘍の治療に、有効治療薬剤として使用するたメ
ー薬を製造するための式（１）の化合物またはその薬学
的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の使用を提
供する。

〔実施例〕

以下の製造例および実施例は本発明化合物の製法を示し
、それに続く生物学的データはそれらの薬理活性を示す
ものである。温度はすべて℃で示す。

製造例１ （Ｄｌ） 水素化ナトリウム（８０％Ｒ濁液０，４９．９．１６，
３　ｒｎｍｏｌ　）を乾燥トルエンで洗い、その後乾燥
ＤＭＦ３０ｄに懸濁した。イソブチルマロン酸ジエチル
３．１、！ｉ’　（１５ｒｎ　ｍｏｌ　）を滴下し、こ
の混合物を印分間攪拌した。２−ベンジルチオベンジル
クロライド１３．６８　ｇ（１４，８ｍ　ｍｏｌ　）を
２つの部分に分けて加え、加分後この混合物を１００℃
で３時間加熱した。溶媒を真空蒸発させ、残留物を水と
エーテルとに分配した。エーテル層を水およびブライン
で洗い、乾燥（Ｍｇ５Ｏ＜　）後蒸発させた。残留物は
カラムクロマトグラフィーｒｓｉｏ鵞ｘｓｏｌにかけ、
１０〜２０チエ−チル／ペンタンで溶出して油状の表題
化合物３．４３１７　（５４チ）を得た。

δζＣＤσｉｓ）　：　０．８３　（６Ｔ（、ｄ　、　
Ｊ＝Ｔ（ｚ　Ｌ　１．１７　（６Ｈ。

ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．７−１．８５（３Ｈ，ｒｎ）、
３．４３（２Ｈ，ｓ）。

４．０（２Ｈ，ｓ）、４．０９（４Ｈ，２つの（１，Ｊ
＝７Ｈｚ）および７．１−７．４　（９Ｈ，ｍ）　。

文献１　：　Ｇ、Ｗ、５ｔａｃｅｙｔＦ、Ｗ、Ｖｉｌｌ
ａｅｓｃｕｓａ　ａｎｄＴ、Ｅ、Ｗｏｚｌｎｅｒ、Ｊ、
Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、＊　１９６Ｌ３０．４０７４ 製造例２ ２−（２−ベンジルチオベンジル）−２−（２−メチル
プロピル）マロン酸ジエチルエステル３９　（７ｍｍｏ
ｌ　）を水１．ｗｊおよびエタノ−／１７３１１１６中
の８５％水酸化カリウム１．３８　、ｌｉ’　（２１ｍ
　ｍｏｌ　）の溶液に加えた。この混合物を還流下で３
時間加熱し、その後冷却し、水で希釈し、５Ｍ塩酸で酸
性化して酢酸エチルで抽出した。抽出物を水およびブラ
インで洗い、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）後真空蒸発させた。

残留油を乾燥キシレン４０威中で６時間還流加熱した。

溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルに溶かして５チ水酸
化ナトリウム（２ｘ２０ｄ）で抽出した。

抽出物をエーテルで洗い、２Ｍ塩酸で酸性化し、その後
エーテルで抽出した。その抽出物は水およびブラインで
洗い、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）後蒸発させて油状の表題化合
物８１０■を得た。キシレン処理から得られた非酸性物
質は再けん化して表題化合物の別のバッチ３９０■を得
た。合計収量１．１７　＆　（５１チ）。

δ（ＣＤＣ１ｍ）　：０．８８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ
）、０．９０Ｃ３Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝７Ｈ３）　、　１．２８（ＩＨ，ｒｎ）　、
　１．６２（２Ｈ，ｍ）　、　２．８８（３Ｈ，ｍ）、
４．１０ｒ２Ｈ，ｓ）および７．０２−７．３０（９Ｈ
。

ｍ）。

製造例３ ２−ベンジルチオ−Ｎ−Ｃ２−（４−メトキシ（Ｄ３） ｔｍジクロ四メタン３ＯＲ１中の２−ベンジルチオ−α
−（２−／？ルプロビル）フェニルプロパン酸１，２０
９　（３，６５ｍ　ｍｏｌ　）の水冷溶液にＮ、Ｎ’−
ジシクロへキシルカルボシイｔ　）’　０．８３．！？
　（４゜Ｏｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、０−メチル
−Ｌ−チロシフＮ−メチルアミド０，７６　ｇ（３，６
５ｍ　ｍｏｌ　）を加え、この混合物を室温で一晩攪拌
した。水中で印分間冷却した後、この混合物を濾過し、
５Ｐ液を順火水、１Ｍ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウ
ムおよびブラインで洗った。この溶液は乾燥（ＭｇＳＯ
＜’）後真空蒸発させて泡状物質を得た。カラムクロマ
トグラフィー（ＳｌＯｚ５０ｇ）にかけ、５０チ酢酸エ
チル／ペンタンで溶出して異性体Ａおよび異性体Ｂを得
た。

異性体ＡＣより速く溶出される異性体）、１７８Ｔｎ９
、融点１４３〜１４７℃（実測値：　Ｃ，７１，５２：
Ｈ，７，４５：Ｎ、　５．３６　、　Ｃｓ１Ｈ３ｓＮｚ
Ｏ＊Ｓとしての計算値：Ｃ，７１，７８：Ｈ，７，３８
：Ｎ、　５．４０％） δ（ＣＤＣＩｇ）　：　０．８４（６Ｈ，ｔｔ　Ｊ＝＋
７Ｈｚ　）　、　１．２８（２Ｈ。

ｍ）、１゜４−１．６５（ＩＨ−ｍ）−２，６０（３Ｈ
−ｄ＊Ｊ＝５Ｈｚ）−２，４５−２，８０（５Ｈ，ｍ）
、３．７７（３Ｈ，ｓ）、４．１３（２Ｈ。

ｍ）、４．３０（１）Ｉ−ｍ）　、５．４７（ＩＩ（ｓ
巾広ｓ）、５．６３（ＩＨ。

巾広ｄ）、６．７３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９
３（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）および７．０５−７．４０（９ｆ（、ｍ）
異性体Ｂ（より遅く溶出する異性体）、２５３■、融点
１４３〜１４５℃（実測値：　Ｃ，７１，６５：Ｈ，７
，４１：Ｎｐ　５．３３　、　Ｃｓ５ＨｓｓＮ鵞０３Ｓ
としての計算値：Ｃ，７１，７８；Ｈ，７，３８；Ｎ、
　５．４０チ） δ（ＣＤＣＩｍ）：　０．７１　（３Ｈ−ｄ　１Ｊ＝６
Ｈｚ　）−０，７６（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、０．９５−１．１５（２Ｈ，ｍ）、
１．４５（ＩＨ，ｍ）２．３０（ＩＨ，ｍ）、２．５０
（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．６５−２．８０（３Ｈ
，ｍ）、３．０７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．．１４Ｈｚ）
−３，７７ｒ３Ｈ，ｓ）、４．０５ｒｌＨ，ｄ、Ｊ＝１
３Ｈｚ）、４．１７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３’Ｈｚ）、４
．５７（ＬＨ，ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

５．０（２Ｈ，ｍ）、６．７９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
）および７．０−７．４（１１Ｈｅｍ）− 製造例４ ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６　Ｍ溶液７．
０就（１１，３ｍ　ｍｏｌ　）を、乾燥エーテル３０は
ｔ中の３−メトキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンジルアミン
１．５５９　（９，４ｍ　ｍｏｌ　）の溶液に室温で加
えた。この溶液を窒素下で１８時間保ち、その後乾燥テ
トラヒドロフランＩＱ　ｍｌ　中のベンジルジスルフィ
ド２，７８９　（１１，３ｍ　ｍｏｌ　）の溶液を１０
分間にわたって加えた。４５分後、水を加えた。エーテ
ル層を２Ｍ塩酸（３Ｘ　５　ｒｎｔ　）で抽出した。こ
の酸性溶液をエーテルで洗い、１０ｔｉＩ水酸化ナトリ
ウム塩基性となし、エーテルで抽出した。有機層は水お
よびブラインで洗い、乾燥（ＫｍＣＯｓ　）　Ｖｋ蒸発
させ、酢酸エチル／へ中サンから再結晶して：５題化合
物１，６５　ｇ（６１Ｓ＞を得た。融点６９〜７０℃。

（実測値：　Ｃ，７０，７６：Ｈ，７，０７：Ｎ、　４
．８４．　Ｃ冨、Ｈ，、ＮＯ８としての計算値：　Ｃ，
７１，０４；Ｈ，７，３６：Ｎ、　４．８７チ）６δ（
ＣＤＣＩｓ）　：　２．１３（６Ｈ，ｓ　）　、　３．
４０（２）ｉ、　ｓ　）　、　３．９２（３ｆ（、ｓ）
、３．９７（２Ｈ，ａ）、６．８０（１’Ｈ，ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ）７．００（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）および７．
０３−７．２８（６’Ｈ，ｍ）製造例５ ２−ベンジルチオ−３−メト千ジベンジルクロライド（
Ｄ５） 乾燥エーテル４０ｄ中の２−ベンジルチオ−３−メトギ
シーＮ、Ｎ−ジメチルベンジルアミン１．５＆（５，２
ｍｍｏｌ）の水冷溶液にクロルギ酸エチル０゜６耐（６
，２ｍ　ｍｏｌ　）を加えた。この混合物を室温で２時
間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、残留固体をヘキサン
で数回抽出した。抽出物を蒸発させて固体の表題化合物
１，２９　ｇ（８９％）を得た。融点５４〜５５℃。

（実測値：　ｃ、　６４．６７　：Ｈ，５，５０：メＣ
１，１２，９９゜Ｃ＋５ＨｘｓＣＩＯ８としての計算値
：　Ｃ，６４，６２：Ｈ，５，４２：Ｃ１，１２，７２
％）。

δ（ＣＤＣＩｍ）：３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．９２（
２Ｈ，ｓ）、４．５０（２Ｈ，ｓＬ６．８ｒｌＨ，ｄｄ
、Ｊ＝８．２Ｈｚ）および６．９−７．２　（７Ｔ（、
ｍ＞　。

製造例６ 製造例７ 製造例１記載の方法と類似した方法により、２−ペンジ
ルグオー３−メトキシベンジルクロライド１，１１．ｌ
ｉ’　（４ｍｍｏｌ　）を処理して、油状の表題化合物
１．５３　Ｆ　（８４チ）を得た。

δ（ＣＤＣＩｍ）　：　０．８０（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６
Ｈｚ）ｓ　１．１７（６Ｈｔｔ　−Ｊ＝７Ｈｚ　）　ｖ
　１．７５　（３Ｈｅ巾広ｍ　）　３．＊σ（ｌ　Ｚ　
Ｈｅ　ｉ）に　Ｙ’３．８８ｆ５ＨＧｌｓ）、４．１０
（４Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．７６（２Ｈ９巾広ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ）および７．０５−７．２０（６Ｈ，ｍ）。

製造例２記載の方法と類似した方法により、２−（２−
ベンジルチオ−３−メトキシベンジル）−２−（２−メ
チルプロピル）マロン酸ジエチルエステルを加水分解お
よび脱炭酸して、油状の表題化合物７５０ダ（６４チ）
を得た。

δ（ＣＤＣＩｇ）：０．８５（６Ｈ，ｔ、Ｊ−５Ｔ（ｚ
）、１．２３（ＩＨ。

ｍＬｌ、５５（２Ｈ，ｍ）、２．７−２．９５（３Ｈ，
ｍ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、３．９７（２Ｈ，ｄ＊Ｊ
＝７Ｈｚ）、６．７６（２Ｈ，ｍ）および７．１−７．
２５　（６Ｈ＊　ｍ）　−製造例８ ２−ベンジルチオ−３−メトキシ−Ｎ−（２−（Ｄ８　
’） ジクロロメタン３０１／中の２−ベンジルチオ−３−メ
トキシ−α−（２−メチルプロピル）フェニルプロパン
酸７５０１１ｑ　（２，１ｍ　ｍｏｌ　）の氷冷溶液に
Ｎ−エチル−Ｎ１−ジメチルアミンプロピルカルボジイ
ミド４２０１ｎ９　（２，２ｍ　ｍｏｌ　）を加えた。

１０分後、Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド
４３５〜（２，１ｍ　ｍｏｌ　）を加え、この混合物を
室温で一晩攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希
釈し、順次水、飽和炭酸水素ナトリウム、水、１［塩酸
およびプラインで洗い、乾燥（Ｍｇ５Ｏ＋　）後真空蒸
発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー　（５ｉ
（ｈ５０＆　）にかけ、５０ヂ酢酸エチル／ペンタンで
溶出して異性体Ａｅよび異性体Ｂを得た。

異性体Ａ（より速く溶出する異性体）、１６３〜、融点
１３４〜１３６°Ｃ（酢酸エチル／ヘキサ／）。

δ（ＣＤＣＩｇ）：０．７２（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）
、０．７６（３Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）＊　１．１−１．５（３Ｈ，ｍ）、
　２．０８ｒｌＨ，ｍ）。

２．４６２．６４（３Ｈ，ｍ）、２．５８ｒ３Ｈ，ｄ−
、Ｊ＝４Ｈｚ）。

２．７３ｒｌＨ，ｄｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、３．７０
（３Ｈ，ｓ）。

３．８６（ＩＨ，ｄｅＪ＝１２Ｈｚ）、３．８８ｒ３Ｈ
，ｓ）、４．０６（ＩＨ＝　ｄ　−Ｊ”１２Ｈｚ　）　
ｔ　４．２５　（ＩＨｌｑ、Ｊ＝７Ｈｚ　）　−５，３
０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．５５（ＩＨ，ｍ）お
よび６．６−７．２（１２Ｈ１ｍ）。

異性体Ｂ（より遅く溶出する異性体）、２１２ｒｎ９、
融点１５８〜１６１’Ｃ（酢酸エチル／ヘキサン）。

（実測値：　Ｃｍ　７０．０４　：Ｈｔ　７．２８　：
Ｎｓ　５．０７　、　ＣｎＨｓＮｚＯ４Ｓとしての計算
値：　Ｃ，７０，０４：ｕ、　７．３５　：Ｎ、　５．
１１チ）。

δ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．６８（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７
Ｈｚ　）　、　０．７３（３Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ　）　、　０．８−１．４５　（３Ｈ
，ｍ）　、　１．９７（ＩＨ，ｍ）　。

２．５５（３Ｈ，ａ、Ｊ＝４Ｈｚ）、２．５−２．８（
３Ｈ，ｒｒｘ）、３．１５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１３．５
Ｈｚ）、３．７６（３’Ｅｔ、ｓ）、３．８５（１’Ｅ
（、ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）−３，９７（３Ｈ，ｓ）、４．
３２（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、４．５５−４゜７（２Ｈ，ｍ）、
５．０８（ＩＨ，ｍ）および６．６５−７２（１２Ｈ，
ｍ）。

製造例９ ミ　ン　〔Ｄ９） ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１゜６Ｍ溶液６．６
　ｄ　（１０，５ｍ　ｍｏｌ　）を、乾燥エーテル２５
　ｍｌ中の３−トリフルオロメチル−Ｎ　＋　Ｎ　−ジ
メチルベンジルアミン２．０３　ｇ（１０ｍ　ｍｏｌ　
）の冷却浴Ｐ２Ｌに徐々に加えた。２時間後、乾燥！　
２．５　Ｒ１中の４−メトキシベンジルジスルフィド３
．０６　Ｅｌ　（１０ｍ　ｍｏｌ　）の溶液を１０分間
にわたって加えて、暗黒色反応混合物とした。（資）分
後、水を加え、水層をエーテルで抽出した。合わせた有
機抽出物を２Ｎ塩酸（３×１０＋＋ｊ）で抽出した。酸
性溶液をエーテルで洗い、１０チ水酸化ナトリウムで塩
基性にした後エーテルで抽出した。この抽出物は水およ
びブラインで洗い、乾燥（ＫｚＣＯｓ　）後蒸発させて
油を得た。シリカゲル１００　ｇでのカラムクロマトグ
ラフィーにかけ、酢酸エチルで溶出して油状の表題化合
物１．７４ｇ（４９チ）を得た。

δ（ＣＤＣｂ）：２．２３（６Ｈ，ｓ　）、　３．６０
（２Ｊ（、ｓ　）、　３．７８（３’Ｅ（、ｓ）、３．
９２（２’Ｅ（、ｓ）、６．７８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）７．１２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８７（ｚ）、７．４３（
ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｉ−Ｉｚ）。

７．６６　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝８Ｈｚ　）および７．
７１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　）。

製造例１０ トキシベンジルチオ）ベンジル）−２−（２−（Ｄｌｌ
） （ＤＩＯ） 製造例５記載の方法と類似した方法により、３−トリフ
ルオロメチル−２−（４−メトキシベンジルチオ）−Ｎ
ｐＮ−ジメチルベンジルアミン（Ｄ９　）１．７５ｇ（
４，９ｒｎｍｏｌ　）から製造した表題化合物は油状物
１゜ｚ４．！ｉ＋（７３％）として得られた。

実測値：　Ｃｅ　５５．１０　：　Ｈｐ　４．０８　、
Ｃ！ａＨ１４ＣＩＦｉＯ８としての計算値：　Ｃ，５５
，４１：ｕ、　４．０７％。

δ（ＣＤＣＩｓ）：３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．９７（
２Ｈ，ｓ）、４．７３（２Ｈ１ａ　）−６，８０（２’
Ｈ１ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　）　−７，０８（２Ｈ−ｄ　ｐＪ
＝８Ｈｚ）、７．４９（ＩＨ，ｔ、Ｊ−８Ｈｚ）および
７．７２（２Ｈ。

ｍ）。

製造例】１ ２−　（３−）シプルオロメチルー２−（４−メ製造例
１記載の方法と類似した方法により、３−トリフルオロ
メチル−２−（４−メトキシベンジルチオ）ペンジルフ
ロラ・ｆＨ（ＤＩＯ）　１．０７　、！ｉ’　（３ｍｍ
ｏｌ）を処理して、油状の表題化合物１，２２．９（７
８％）を得た。

δ（ＣＤＣＩｇ）：　０．８３　（６’Ｈ，ｄ　、　Ｊ
＝７Ｈｚ　）、　１．１３（ｆＨ。

ｔ　＝　Ｊ＝７Ｈｚ　）　、１．７０　（ＩＨ，ｍ）−
１，７９（２Ｈｐ　ｄ　−Ｊ＝６Ｈｚ）、３．４８（２
Ｈ，ｓ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、３．７８（２Ｈ。

ｓ）、４．０４（４Ｈ，ｍ）、６．７７ｒ２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝９Ｈｚ）、７．０４（２Ｈ，、ｄ−Ｊ＝９Ｈｚ）、７
．３４ｒｌＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５１（ＬＨ，ｄ
、Ｊ＝８Ｈｚ）および７．６３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
）。

製造例１２ 後真空蒸発させた。残留油は乾燥キシレン５９Ｉｊに溶
解して３．５時間還流下に加熱した。溶媒を蒸発させ、
油状の表題化合物７９０■（８３１）を得た０δｒｃＤ
ｃｈ）　：　０．８８　（６Ｈ＊　ｔ　−Ｊ”７Ｈｚ　
）　＊　１．２５　（ＬＨｅｍ）、１．６１（２Ｈ＊ｍ
）ｐ２．７５−３．０（３Ｈ２ｍ）ｅ３．７８（３Ｈ１
ｓ　）＃　３．８３　（ＩＨ−ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ　Ｌ　
３．９０　（ＩＨ−ｄ−Ｊ＝１１’１（ｚ）、　６．７
８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．０７（２’Ｈ。

ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）、７．１−７．４２（’２’Ｈ，ｍ）
および７．６５（ＩＨ。

ｄ　、　Ｊ＝８Ｈｚ　）　。

製造例１３ エタノール３ｍｌ中の２−（３−）リフルオロメチル−
２−（４−メトキシベンジルチオ）ベンジル）−２−（
２−メチルプロピル）マロン酸ジエチルエステル（Ｄｌ
ｌ　）　　１．１８　ｇ　（２，２４ｔｕ　ｍｏｌ　）
の溶液および４０チ水酸化ナトリウム溶液３＃＋ｔを還
流下に１６時間加熱した。冷却した溶液を水で希釈し、
２Ｎ塩酸で酸性化して酢酸エチルで抽出した。抽出物を
水およびプラインで洗い、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）製造例８
記載の方法と類似した方法により、３−トリフルオロメ
チル−２−（４−メトキシベンジルチオ）−α−（２−
メチルプロピル）フェニルプロパ７ｅ　（Ｄ１２　）　
　７７０　タ（１，８ｍ　ｍｏｌ　）を処理して、２種
類のジアステレオマーの１：１混合物として表題化合物
５０（１９（４５％）を得た。融点９３〜１０５℃。

δ（ＣＤＣＩｇ）：０．７２（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６）ｆｚ
）、０．７８（３Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　０．８５（６Ｈ，ｔ＋　Ｊ＝６
Ｈｚ）、　１．０５−１．３Ｃ４Ｈ１ｍ　）　−１，４
−１，６（２Ｈｓ　ｍ　）　−２，３−２，５（３Ｈｅ
　ｍ　）　。

２．５８（３Ｈ−ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　２．６２（３Ｈ
，ｄ、Ｊ＝５ＨｚＬ２．７−２．９　（６Ｈｔ　ｍ）　
−２，９５（１Ｈ−ｄｄ　−、ｒ＝ａ　ｔ　１３Ｈｚ　
）　ｅ３．７６（３Ｈ，ｓ）、　３．７８（３Ｈ，ｓ）
、３．８５（４Ｈ，ｍ）ｐ４．３６　（ＩＨ＝　ｍ）　
、４．４６　（ＩＨｔ　ｑｓ　Ｊ＝５Ｈｚ　）　ｅ　５
．４３（２Ｈ１巾広ｍ）ｔ　５．６５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、５．８４（ｌＩ（。

ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．７２−６．８８（１０Ｈ，ｍ）
、７．０５（６Ｈ。

ｄ　ｅ　Ｊ＝９Ｈｚ　）　Ｉ７．２Ｂ−７，４３（４ｔ
（１ｍ）および７．６３（２Ｈ。

ｍ）。

製造例１４ ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液２．７
ｍｔ（４ｍｍｏｌ　）を、乾燥エーテル３０ｄ中の４−
メトキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンジルアミン０．６７９
　（４ｍｍｏｌ　）の溶液に室温で加えた。この溶液を
窒素下で１８時間保ち、その後乾燥エーテル５０ｄ中の
４−メトキシベンジルジスルフィド１，２５．９（４ｍ
ｍｏりの溶液を２分間にわたって加えた。

１０分後水を加えた。エーテル層を２Ｎ塩酸（２Ｘ１０
ｄ）で抽出した。この酸性溶液をエーテルで洗い、１０
ＩＩＪ水酸化ナトリウムで塩基性にし、エーテルで抽出
した。有機抽出物は水およびブラインで洗い、乾燥（Ｋ
ｓＣＯｍ　）後蒸発させて油を得た。シリカゲル３０ｇ
でのカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶
出して油状の表題化合物５８３■（４６チ）を得た。

δ（ＣＤｃｌｓ）：２．２５（６Ｈ，ｓ）、３．４３（
２Ｈ，ｓ）、３．７８（３Ｈ＝ｉ）ｐ３．８３（３Ｈ−
ｓ）ｒ４．０（２Ｈｙｓ）ｐ６．２７（ＩＨ＝　ｄｄ　
ｐ　Ｊ＝８．２Ｈｚ　）　ｅ　６．８６　（２Ｈ−ｄ　
−Ｊ＝８Ｈｚ　）　−６，９０（１’Ｈ，ｄ、Ｊ＝２’
Ｈｚ）、７．２３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

および７．２８　（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝８Ｈｚ　）　。

製造例１５ 製造例５記載の方法と類似した方法により、４−メトキ
シ−２−（４−メトキシベンジルチオ）−Ｎ、Ｎ−ジメ
チルベンジルアミン（ＩＤ　１４　）から製造した表題
化合物は油状物として得られた。

δ（Ｃ１）Ｃ１ｓ）　：　３．６８　（３Ｈ１ｓ　）　
ｅ　３−７４　（３Ｈ１ｓ　）−４，０３（２Ｔ（、ｓ
）、４．６４（２Ｈ，ｓ）、６．５−６．８（３Ｈ，ｍ
）および７．０−７．４（４Ｈ，ｔｎ）　。

製造例１６ ４−メトキシ−２−（４−メトキシベンジルチ製造例１
記載の方法と類似した方法により、４−メトキシ−２−
（４−メトキシベンジルチオ）ベンジルクロライド（Ｄ
１５）２゜１９　、！ｉ’　（７，１ｍｍｏｌ　　）を
処理して、油状の表題化合物１．３８９　（４０％）を
得た。これは放置すると徐々に結晶化した。融点５９〜
６０．５℃。

δ（ＣＤＣ１ｍ）：０．８４（６Ｈ，ｄ−Ｊ＝７Ｈｚ）
−１，１８（６’Ｈ。

ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．５７（ＡＨ，ｉ）、　１．
８０（２Ｈ，ｍ）、　３．３８（２Ｈ，ｓ）、　３．７
１（３Ｈ，ｓ）、　３．７７（３Ｈ，ｓ）、　３．９７
（２Ｈ，ａ）、４．１２（４Ｈ，ｍ）、６．６５（ＸＩ
（、ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．８０（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝９Ｈｚ）、６．８３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．
１７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）および７．１６（２Ｈ，
ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ）。

製造例１７ 製造例１２記載の方法と類似した方法により、２−（４
−メトキシ−２−（４−メトキシベンジルチオ）ベンジ
ル）−２−（２−メチルプロピル）マロン酸ジエチルエ
ステル（Ｄ１６　）　　１，３．’）　９　（２，８ｍ
ｍｏｌ）を加水分解および脱炭酸して、油状の表題化合
物１．０４　、Ｆ　（９６慢）を得た。

δ（ＣＤＣＩｇ）　：　０．８７　（６Ｈ，ｔ　−Ｊ＝
７’Ｈｚ　）　、１．２５　（ＩＨｐｍ）、１．６０（
２）１．ｍ）、２．８２（３Ｔ（、ｍ）、３．７０（３
’Ｈ，ｓ）３．８０（３Ｔ（、ｓ　）　、　４．０５　
（２Ｈｐ　ｓ　）　、　６．６２（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−
８，２Ｈｚ）、６．８０（ＩＨ＊ｄ−Ｊ＝２Ｈｚ）、６
．８２ｒ２Ｈ−ｄ−Ｊ＝８Ｈｚ）−７，０４（ＩＨ−ｄ
ｔＪ＝８Ｈｚ）および７．２０（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　）　。

製造例１８ （Ｄ　１８　） 製造例８記載の方法と類似した方法により、４−メトキ
シ−２−（４−メトキシベンジルチオ）−α−（２−メ
ｆルブロビル）フェニルプロパン酸（Ｄ１７　）　　４
６０　Ｗ　（１，２ｍ　ｍｏｌ　）を処理して、２種類
のジアステレオマーの１：ｌ混合物として表題化合物３
３０■（４８チ）を得た。融点１５０〜１５８℃。

実測値：　Ｃ，６８，３２：ｕ、　７．０２　：Ｎ、　
４．８４　ｔｓ。

Ｃｓ５ＨａＮｓＯｓＳ　　としての計算値：　Ｃ，６８
，４８：Ｈ＊　７．３１　：Ｎ、４．８４ｑｂ。

δ（ＣＤＣＩｍ）　：０．７０（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈ
ｚ　）　、　０．７５（３Ｈ。

ｄ、　Ｊ−６Ｔ（ｚ　）、　０．８３（６Ｈ，ｔｔ　Ｊ
−６Ｈｚ　）　、　１．０５−１．７０Ｃ６Ｈｅ　ｍ）
　＝　２．３−２．’８　（９Ｈ−ｍ）　ｅ　２．５１
　（３Ｈ１ｄ　、Ｊ＝４Ｈｚ　Ｌ　２．６３（３Ｈ，ｄ
、　Ｊ＝４Ｈｚ　）　、　３．１３（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝５−１４Ｈｚ　）　−３，７２（３Ｈ−ｓ　）　ｅ
　３．７５（３Ｉ（ｔ　ｓ　）　−３，７８（１２Ｈ，
４ｘｓ　）ｔ　４．０２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ　
Ｃ４，０８（２Ｈ，ｓ　）ｔ　４．１３（ＡＨ，ｄ、　
Ｊ＝１５Ｈｚ　）　、　４．３７（ＩＨ，ｍ）、４．５
９（ＩＨ，ｍ）、５．０（２Ｈ，巾広ｍ）、５．５８（
ＩＨ巾広ｍ）、５．７５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６
．６０（２Ｈ，ｍ）。

６．７５−７．０４　（１６Ｈｔ　ｍ　）−および７．
２３（４Ｈ＋ｍ）−製造例１９ ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．２Ｍ溶液７．７
　ｍＩ　Ｃ９，２ｍ　ｍｏｌ　）を乾燥エーテル５Ｏｒ
ｌＩｌ中の４−クロロ−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンジルアミ
ン１，５７ｆｉ　（９，３ｍ　ｍｏｌ　）の氷冷溶液に
加えた。この溶液を室温まで徐々に温め、２．５時間後
乾燥ＴＨＦ　４０　ｍ中の４−メトギシベンジルジスル
フイド２，８４　／ｉ（９゜３　ｍ　ｍｏｌ　）の氷冷
溶液に１５分間かけて加えた。

１．５時間後、水を加え、有機層を２Ｎ塩酸（３ｘ１５
ＩＬｔ）で抽出した。この酸性溶液をエーテルで洗い、
１０ｅｓ水酸化す）リウムで塩基性にした後エーテルで
抽出した。抽出物は水およびブラインで洗い、乾燥（Ｋ
＊ＣＯｓ　）後蒸発させて淡緑色油を得た。

シリカゲル７５９でのカラムクロマトグラフィーにかけ
、酢酸エチルで溶出して固体の表題化合物１．８１９　
（６１チ）を得た。融点６６〜６８℃（酢酸エチル／ペ
ンタン）。

実測値：　ｃ、　６３．３１　：ｕ、　６−０９　：Ｎ
、　４．２８％。

ＣｌｙＨｍｃＩＮＯ８としての計算値：　Ｃ，６３，４
４：Ｈ，６，２６：Ｎ、４．３５チ。

δｒｃＤｃ１ｇ）　：　２．２０（６）（、ｓ　）、　
３．３８（２Ｈ，ｓ　）　、　３．８０（３Ｈ，ｓ）、
４．０７（２Ｈ，ｓ）、６．８３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ）７．１０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．２
３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）および７．２８　（Ｉ　Ｈ
＝　ｄ　＊　Ｊ＝２Ｈｚ　）　。

製造側頭 乾燥トルエン８０成中の４−クロロ−２−（４−メトキ
シベンジルチオ）−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンジルアミン（
Ｄ１９　）　　２，４９　ｇ（７，７ｍ　ｍｏｌ　）の
溶液を水中で冷やし、その間クロルギ酸エチル０．９　
ｄ（９，４ｍ　ｍｏｌ　）を滴下した。固体が徐々に分
離した。０〜５℃で１時間後、この混合物を還流下に２
時間加熱した。溶媒を真空除去し、残留物はトルエンへ
の溶解および蒸発乾固を繰り返しく３回）淡褐色油とし
て表題化合物２゜３６　ｇ（９８≠）を得た。

δ（ＣＤＣＩｓ）：　３．７９（３Ｈ，ｓ）、４．１０
（２ＴＩ、　５）ｅ４．６２（２Ｈ，ｓ）、６．８３（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１８（３）（、ｍ）７．
３２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）および７．３４ｒｌＨ，
ｓ　）。

製造例２１ 製造例１に記載の方法と類似した方法により、４−クロ
ロ−２−（４−メトキシベンジルチオ）ベンジルクロラ
イド（Ｄ２０）　３，２２　、！ｉ’　（１０，６ｍｍ
ｏｌ　）を処理して、油状の表題化合物４．２７９（８
２％）を得た。これは放置すると徐々に結晶化した。融
点９５〜９７℃。

δ（ＣＤＣｈ）　：　０．８３　（６Ｈ＊　ｄ　、Ｊ＝
６’Ｈｚ　）　−１，１６（６Ｈ２ｔｒＪ＝７Ｈｚ）、
１．７−１．８５（３Ｈ＊ｍ）ｐ３．３６（２Ｈ，ｓ）
。

３．８０（３Ｈ，ｇ）、３．９９（２Ｈ，ｓ）、４．１
０（４Ｈ，ｍ）、６．８１（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ　
Ｌ　７．０３−７．１１　（２Ｈ，ｍ）　、　７．１５
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）および７．２９（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝２Ｈｚ）。

製造例四 ４−クロロ−２−（４−メトキシベンジルチオ）−α−
（２−メチルプロピル）フェニルプロパン酸ＣＤ２２　
） 製造例ｎ 製造例１２に記載の方法と類似した方法により、２−（
４−クロロ−２−（４−メトキシベンジルチｙ？　）へ
：／シｋ）−２−（２−メチルプロピル）マロン酸ジエ
チルエステル（Ｄ　２１　）　２，６１１　（５，３ｍ
ｒｎｏｌ　）を加水分解および脱炭酸して、油状の表題
化合物２．０３９　（９７優）を得た。

δ（ＣＤＣＩｍ）　：　０．８７　（６Ｈ−ｔ　ｐ　Ｊ
＝７Ｈｚ　）　−１，２５（ＩＨ−ｍ）ｓ　１．６０（
２Ｔ（、ｍ）、２．８０（３Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｉ
（＃８）４．０５（２Ｔ（ｏｓ）、６．８５（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝８Ｈｚ）ｔ７．０５（２Ｈｄ＊Ｊ＝２Ｈｚ）、７
．２３（２Ｈ，ｄｓ　Ｊ−８Ｈｚ）および７．２６（Ｉ
Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝２’Ｈｚ　）　。

（Ｄ２３　） 製造例８に記載の方法と類似した方法により、４−クロ
ロ−２−（４−メトネジベンジルチオ）−α−（２−メ
チルプロピル）フェニルプロパン酸（Ｄ　２２　）　５
００　タ（Ｌ、３　ｍ　ｍｏｌ−）を処理して、ジアス
テレオマーの１：１混合物として表題化合物４８０　Ｔ
ｎ９（６５％）を得た。融点１０１〜１６６℃。

実測値：　Ｃ，６５，９１：Ｈ＃　６．８８　：Ｎ、　
４．７１チ。

ＣＨＨ締ＣｌＮ１０４Ｓ　　としての計算値：　Ｃ−６
５，９０：ＨＩ３．７４；Ｎ、４．８０チ。

δ（ＣＤＣ１ｍ）：０．６４（３Ｈ−ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）
−０，６８（３Ｈ。

ｔＬＪ＝５Ｈｚ）＃　０．７６（６Ｈ，ｔ＃Ｊ−５Ｈ１
）、０．８５−１．５０（６Ｈ，ｍ）、２．２５（ＩＨ
ｔｍＬ　２．４０（ＩＨｅｍ）、２．５０（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝４Ｈｚ　）、２．５８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ　Ｌ
　２．４−２．７ｒ７Ｈ，ｍ）、３．０（ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ＝６．１４Ｈｚ）、３．６９（６Ｈ＃　２Ｘ８　Ｌ　
３．７３（６Ｈｅ　２Ｘ５　）＃　４．０（４Ｈ＃ｍ＞
１４．２７（ＩＨ，ｍ）、４．４７　（ＩＴ（、ｍ）、
４．＜１６（ＩＨ，巾広ｍ　）　ｓ５．０５（ＩＨ＝　
ｄ−Ｊ＝８Ｔ（ｚ）ｅ　５．４０（ｉＨ２中広ｍ）、５
．７４（ＩＨ，ｄｅ　Ｊ＝８’Ｈｚ　）、６．６８−６
．８０（８Ｈ，ｍ）、６．８３−７．０（８Ｈ，ｍ）お
よび７．１０−７．２５　（６Ｈｅ　ｍ　）　。

製造例ス 製造例１９に記載の方法と類似した方法を用いて、２−
クロロ−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンジルアミンを処理して淡
黄色固体の表題化合物（６５％）を得たＯ融点ｘｏｘ〜
１０４℃（酢酸エチル／ペンタン）。

実測値：　Ｃ，６３，４１：Ｈ，６，３５：Ｎ、　４．
４５俤。

ＣｘｙＨ＊ＣｌＮＯ３としての計算値：　Ｃ，６３，４
４：Ｈ，６，２６；Ｎ、４．３５チ。

δ（ＣＤＣ１ｍ）　：　２．２８　（６Ｈｔ　ｓ　）　
１３．６５　（２Ｈ−ｓ　）　−３，８０（３Ｈ，ｓ　
）、　４．１０ｒ２Ｈ，ｓ　）　、　６．８３（２Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）７．０５−７．２０（３Ｈ，ｍ）お
よび７．２４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

製造例５ 型造側頭に記載の方法と類似した方法を用いて、２−ク
ロロ−６−（４−メトキシベンジルチオ）−Ｎ、Ｎ−ジ
メチルベンジルアミン（Ｄ２４　）　を処理して、固体
の表題化合物（９９％）を得た。融点１１４〜１１９℃
。

δ（ＣＤＣＩｓ）：３．７８（３Ｉ（ｏｓ）ｔ４．１０
（２Ｈ−ｓ）ｓ４．９０（２Ｈ＝　ｓ）　、６．７５（
２Ｈ１ｄｏＪ＝９Ｈｚ）および７．０−７．４（５Ｈｍ
　ｍ　）　。

製造例圀 Ｍ造例１に記載の方法と類似した方法（但し、（資）℃
で１６時間反応させた）を用いて、２−クロロ−６−（
４−メトキシベンジルチオ）ベンジルクロライド（Ｄ２
５　）　２，８６１１　（９，１５ｍ　ｍｏｌ　）を処
理して、固体の表題化合物３．０３　Ｆ　（６７％　）
を得た。

融点６５〜７４°Ｃ（エタノール）。

δ（ＣＤＣＩｍ）　：　０．８３　（６Ｈ−ｄ　＃　Ｊ
＝６Ｈｚ　）　−１，１４（６Ｈ−ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ）、
１．７５（ＩＨｅｍ）、１．９３（’２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５
Ｈｚ）、３．７１（２Ｈ，ａ）、３．７９ｒ３Ｈ，ｓ）
、３．９９　（２Ｈ。

ｓ　）　、　４．０２（４Ｈ，ｍ）ｓ　６．８０（２Ｔ
（、ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ　）　＊７．０５　（ＩＨ＝　ｔ
　ｔ　Ｊ＝９Ｈｚ　）　ｅ　７．１４　（２Ｈ−ｄ　−
Ｊ冨９Ｈｚ　）　−および７．１６−７．２６（２Ｈ，
ｒｎ）。

製造例２７ ２−クロロ−６−（４−メトキシベンジルチオ）ン酸（
Ｄ２７　’） ７．０７　（ＩＨ，ｔ　、　Ｊ＝８Ｈｚ　）および７．
１８　（４Ｈ＃　ｒｎ　）　−製造側部 製造例１２に記載の方法と類似した方法を用いて、２−
（２−クロロ−６−（４−メトキシベンジルチオ）ベン
ジル）−２−（２−メチルグロビル）マロン酸ジエチル
エステル（Ｄ２６　）　　１．５２　ｇ（３，１ｍｍｏ
ｌ）を加水分解および脱炭酸して、油状の表題化合物１
．１９９　（９８チ）を得た。

δ（ＣＤＣＩｇ）：０．８１（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）
、０．８７（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１７（ＩＨ，ｍ）、１．５５（
ＩＨ，ｍ）、１．７８（ＩＨ，ｍ）、２．９４（ＩＨ，
ｍ）、３．０７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６゜１３　Ｈｚ　）
　＝　３．２５　（Ｉ　Ｔ（−ｄ　ｄ　ｅ　Ｊ＝６−１
３　Ｈｚ　）　−３，７９（３Ｈ，８）、４．０４（２
Ｈｔ８）＃６．８２（２Ｉ（、ｄｔＪ＝９Ｈｚ）ｔ（Ｄ
２Ｊ３　） 製造例８に記載の方法と類似した方法を用いて、２−ク
ロロ−６−（４−メトキシベンジルチオ）−α−（２−
メ＝Ｆ−ルブロビル）フェニルプロパン酸（Ｄ２７）　
９９ｏ■（２，５ｍｍｏｌ　）を処理して、２種類のジ
アステレオマーの１：１混合物として表題化合物９１０
■（６２チ）を得た。融点１０８〜１２８℃。

実測値：　Ｃ，６６，１７：Ｈ，６６，５：Ｎ、　４．
７２チ。

ＣｕＨＨＣＩＮｍＯ４Ｓ　　としテノ計算値：　Ｃ，６
５，９０：Ｈ，６，７４，Ｎ、４．８０多。

δＣＣＤＣｌ５）：０．６５（３Ｈ，ｄ＊Ｊ＝５Ｈｚ）
、０．７７（６Ｈ。

ｄ−Ｊ＝５Ｈｚ）＊０．８０（３Ｈ−ｄ−Ｊ＝５Ｈｚ）
ｔ　１．０−１．８０（６Ｈ＃ｍ）、２．４６−２．７
２（３Ｈ＃ｍ）、２．６２（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）　
１２．６５（３Ｈ１ｄｅＪ−４Ｈｚ）　、２．７５−３
．０３（５Ｈ＊ｒｎ　）　＊　３．０５−３．２０　（
２Ｈ−ｔｎ　）　−３゜７６ｒ６Ｈ，ａＬ３．７８（６
Ｈ−ｓ　）　−４，０５（４ＨＰ　ｒｎ　）　−４，４
４（Ｉ　Ｈｔ　ｍ−）　−４−５５（１）ｆ　−ｑ、Ｊ
−７Ｅ（ｚ　）　ｅ　５．６３　（２Ｈ−巾広ｍ）、５
．７４（ＩＨ，巾広ｍ）５．８３（ＩＨ，ｄｔＪ＝７Ｈ
ｚ）、６．７３−６．７５（８Ｈ，ｍ）、６．９５−７
．１２　（６Ｈｅ　ｍ　）および７．１４−７．２２（
８Ｈ，ｍ）。

製造例９ ド（Ｄ２９　） （”Ｄ２９） ジクロロメタン１５ＩＩＬｔ中の４−クロロ−２−（４
−メトキシベンジルチオ）−α−（２−メチルグロビル
）フェニルプロパン酸（Ｄ２２）　　３９２ｍ９（１ｍ
ｒｎｏｌ）オよび１−ヒドロキシベンゾトリアソール１
６２１ｎ９　（１，２ｍ　ｍｏｌ　）の水冷溶液に、Ｎ
−エチル−Ｎｌ−ジメチルアミノプロピルカルボジイミ
ド２３０１Ｖ）　（１，２ｍ　ｍｏｌ　）を加えた。１
５分後、０−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミ）’
２１８■（１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で
詔時間攪拌し、その後ジクロロメタンで希釈し、順次に
水、１０チクエン酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム、お
よびブラインで洗った。有機溶液は乾燥（Ｍｇ５Ｏ＜　
）後蒸発させて泡状物を得た。この泡状物をカラムクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ＊２５．！ｉ’　）にかけ、酢
酸エチルで溶出してジアステレオマーの、ｌ□：、　ｌ
混合物として表題化合物４１７＃ｒ７０チ）を得た。融
点１１５〜１１９℃。

実測値：　Ｃ，６５，０２ＳＲ，６，５４：Ｎ、　７．
０５　％　。

（：：３３ＨｇＣＬＮｓ０３Ｓ　　としての計算値：Ｃ
，６６，９３；Ｈ，６，４７：Ｎ、　７．１０係。

δ（ＣＤＣＩｍ）　：　０．６４　（３Ｈ−ｄ　−Ｊ−
５Ｉ（ｚ　）　−０，７４（３Ｈ＃ｄ　ｅ　Ｊ＝５Ｈｚ
　）　−０，８２（６Ｈ２ｔ　−Ｊ＝３）Ｉｚ　）＃　
１．０５−１．７０（６Ｈ，ｍ）、２．３３（ＬＨ，ｍ
）−２，４７ｒｌＨ，ｍ）、２．５３（３Ｈ，ｄ　−Ｊ
＝４Ｈｚ　）　−２，６０（３Ｈ１ｄ　＊　Ｊ””４Ｈ
ｚ　）　−２，６５−２，８３（５Ｈ，ｍ）、３．０（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝６，１４Ｈｚ）１３．１５（’２Ｈ
，ｄ＊Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７８（６Ｈ，ｓ）、３．９８
（ＩＨ９ｄ　−Ｊ＝１２Ｈｚ　）　−４，０６（２Ｈ，
ｓ　）　ｔ　４．０８　（ＩＨ−ｄ、　Ｊ　＝＋１２Ｈ
ｚ　’）　、　４．５３　（ＩＨ，１１，Ｊ＝６Ｈｚ　
）　、　４．６５（ＩＨｌｑｓ　Ｊ＝’７Ｈｚ　）　、
５．０８　（ＩＨ−巾広ｍ）　−５，４５（ＬＨｔｄ　
＝　Ｊ＝８Ｈｚ　）　＋　５．５８　（ＩＨ１巾広ｍ）
、５．９４（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ　）　−６，７２（ＩＨｌｍ　）　−６，８
１（４Ｈｔ　ｔ　＊　Ｊ＝８Ｔ（ｚ　）６．９７（５Ｈ
ｔｍ）、７．１−７．３（ｌＯＨ，ｒｎ）、　７．３５
（２Ｈ？ｄｔＪ＝８Ｈｚ　）　、　７．６４（２Ｔ（、
ｔｔ　Ｊ−８Ｈｚ　）　、　７．９８ｒｌＨ，ａ　）お
よび８．１２（ＩＨ，ａ）。

製造例（２） 製造例８に記載の方法により、ジクロロメタン中で４−
メト中シー２−（４−メトキシベンジルチオ）−α−（
２−メチルプロピル）フェニルプロパン酸（Ｄ１７　）
　　４９５　ｑ　（１，３ｍ　ｍｏｌ　）とＮ−エチル
−Ｎｌ−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド３０２
　Ｗ　（１，５７ｍ　ｍｏｌ　）とを反応させ、続いて
（−）−３−アミノアザシクロトリデカン−２−オフ３
１０　ｍｌｉ　（１，５７ｍ　ｍｏｌ　）　（（α：Ｉ
ｉ　＝−６３，６°／　６　＝ｘＭｅＯＨ中１チ）を反
応させて、ジアステレオマーの１：１混合物として表題
化合物２２０■を得た。

８点１３８〜１４６℃（エーテル／ペンタン）。

実測値：　Ｃｅ　７０．２８　：Ｈｊ　８．７８　：Ｎ
ｔ　４．５６　％　、　Ｃ３４ＨｓｏＮ２０４Ｂとして
の計算値：　Ｃ，７０，０７：Ｈ，８，６５：Ｎ、　４
．８１％。

δｒｃＤｃ１ｓ）　：　０．８２　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝
８Ｈｚ　）　−０゜８９（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　１．２−１．８（２１Ｈ，ｍ）、
　２．５（ＩＨ，ｍ）。

２．６５−２．９５（３Ｈ，ｍ）、３．６（ＩＨｓｍ）
、３．７２（ａ）および３．７４（ｓ）（合計３Ｈ）、
３．７９（ｓ）および３．８２ｒ８）（合計３Ｈ）、４
．０８（２Ｈ，ｍ）、４．３０（０，５Ｈ，ｍ）、４．
４０（０，５Ｈ＝　ｒｎ　）　ｅ　６．０５　（Ｉ　Ｈ
−ｍ　）　ｅ　６．１５　（０，５Ｈ−ｒｎ　）　−６
，２５（０−５Ｈ＝ｍ）ｅ　６．５５（ＩＨｓｍ）およ
び６．７５−７．３　（６Ｔ（＄　ｍ　）実施例１ （Ｅｌ） ２−ベンジルチオ−Ｎ−Ｃ２−（４−メトキシ７ｘ＝ル
）−１−（Ｓ）−（ｆｉｆルアミノカルボニル）エチル
〕−α−（２−メチルプロピル）フェニルプロパンアミ
ド（Ｄ３）の分離した異性体をそれぞれ液体アンモニア
５ＩＬｔに溶解し、青色が２分間持続するまでナトリウ
ム小片で処理した。固体の塩化アンモニウムを加え、ア
ンモニアを窒素流下で蒸発させた。残留固体は水とジク
ロロメタンとに分配した。水相をジクロロメタンで抽出
し、合わせた有機抽出物を順次１Ｍ塩酸、水およびブラ
インで洗った。この溶液は乾燥（Ｍｇ５Ｏ＋　）後蒸発
させ１．エーテルで摩砕して白色固体を得た。

こうしてＤ３（異性体Ａ　、　ｑ４ｖｔ９）は表題化合
物（異性体Ａ）５３ダ（８７％）、融点１６０〜１６４
°Ｃをもたらした。

（実測値：　Ｃ＊　６７．２６　：Ｈｔ　７．６８　；
Ｎｏ　６．６２　、　ＣｕＨｎＮｘＯｓＢとしての計算
値：　Ｃ，６７，２６：Ｌ　７．５３　：Ｎ、　６．５
４％）。

δ（ＣＤＣｌ５）　：　０．８８　（６Ｈ−ｔ　−Ｊ＝
６Ｈｚ　）　ｅ　１．２−１．３５（ＩＨ，ｍ）、　１
．５−１．７　（２Ｈ，ｍ）　、　２．４８（ＩＨ，ｄ
ｄ、　Ｊ−ｉ３，８Ｈｚ）、２．５８（ＩＨ，ｄｄ＃Ｊ
＝１３．５Ｔ（ｚ）、２．６５（３Ｔ（、ｄ、　Ｊ＝５
Ｈｚ　）　、　２．７−２．９（３Ｈ，ｍ）、３．４５
（１）Ｉ。

ｓ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、４．３８（ＩＨ，ｑｅＪ
＝７Ｈｚ）ｔ５．４７（’１）Ｉ、巾広ｓ　Ｌ　５．８
８　（ＩＨ２巾広ｄ　ｔ　Ｊ＝８Ｈｚ　）　ｔ６．７７
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．９３（２Ｉ（、ｄ、Ｊ
＝９Ｈｚ）および７．０−７．３　（５Ｈ，ｓ　）。

すたＤ３（異性体Ｂ、ｘ６ｏｍ９）は表題化合物（異性
体Ｂ　）　１１１■（８４チ）、融点１６５〜１６８℃
をもたらした。

（実測値：　Ｃ，６７゜２７　：ＩＬ　７．５５　：Ｎ
ｙ　６．４７　、　Ｃｇ４ＨｓｇＮｍＯｓＳとしての計
算値：　Ｃ，６７，２６ｓＨ，７，５３：Ｎ、　６．５
４チ）。

δ（ＣＤＣＩｍ）　：　０．７５　（３Ｈ１ｄ　−Ｊ＝
６Ｈｚ　）　−０，８’Ｊ、　（３Ｈｅｄ、Ｊ＝６’Ｈ
ｚ）、１．１０−１．２５（２Ｈ，ｍ）、１．６（ｍ）
、２．５ｒＩＨｐｍ）−２，５７（３Ｈ−ｄ−Ｊ＝５Ｉ
ｉ：ｚ）ｅ　２．６８−３．０５（４Ｈ，ｍ）、３．４
４（ｌＨ，ｓ　Ｌ　３．７８（３Ｈ，ｓ　）ａ　４．５
５（ＩＨ−（１−Ｊ＝８Ｈｚ　）、５．３０　（巾広５
）−５，５２（ＩＨｔ巾広ｄ、、Ｊ＝９Ｈｚ）および６
．７５−７．２５ｒ８Ｈ，ｍ）。

実施例２ ２−ベンジルチオ−３−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ
プエニル）　−１−（Ｓ）　−（アミノカルボニル）エ
チル〕−α−（２−プロビル）フェニルプロパンアミド
（Ｄ８性体はそれぞれ実施例１に記載の方法によ〔２− メチル メチル ）の異 り処理 した。

こうしてＤＢ（異性体Ａ、１００ｍｆ；＋）は表題化合
物（異性体Ａ）７３１１ｇ（８８％）、融点１５６〜１
６０　℃をもたらした。

（実測値：　Ｃ，６５，５１：Ｈ，７，３９：Ｎ、　６
．００　。

ＣｕＨ３４Ｎ！０４８　　としての計算値：　Ｃ，６５
，４７；Ｈ，７，４７：Ｎ、６．１１％）。

δ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．８７（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、　１．３０（ＩＨ。

ｍＬｌ、６０（２Ｈ，ｍ）、２．５０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
＝ｉ３，７Ｈｚ）２．６３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、
２．６３（ｉｎ、　ｍ）、２．７２−２．９０（３Ｈ，
ｍ）、３．７８（３Ｈ１ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）。

４．３３（ＩＨｙ　ｓ　）ｅ　４．４０（ＩＨ２ｍ）、
５．５０（ＩＨ−巾広ｄ）。

５．７９（ｉＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７５（４Ｈ，
ｍ）、６．９０（２Ｈ，ｄ、、ｒ−９Ｈｚ）および７．
０１（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ＞。

またＤ８（異性体Ｂ、１００■）はクロマトグラフィー
（Ｓｉ（ｈｌＯｇ）および酢酸エチルから溶出後に表題
化合物（異性体Ｂ）３６■（４３チ）、融点１７１〜１
７７℃を得た。

（実測値：　Ｃ，６５，８１：Ｈ，７，４３：Ｎ、　５
．８２　。

ＣｕＨｕＮｘＣｈ　Ｓ　　としての計算値：　Ｃ，６５
，４７；Ｈ，７，４７：Ｎ、６．１１チ）。

δ（ＣＤＣｂ）：　０．７４（３Ｉ（、ｄ、、Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、０．８０（３Ｈ。

ｄ＃　Ｊ＝６Ｈｚ　）、１゜Ｘ３（ｍ）、１．５５（ｍ
）、２．４２−２．６０（ＩＨ，ｍ）、２．５８（３Ｈ
，ｄ、Ｊ＝５ＴＩｚ）、２．７−３．１（４Ｈ。

ｍ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、３．９０（３Ｉ（、ｓ）
ｅ　４．３０（ＩＨ，ｓ）４．５７（ＩＮ（−ｑａ　Ｊ
＝７Ｈｚ）　、５．４０（２Ｈ＃ｍ）ｅ　６．７１（２
Ｈ，ｍ）、６．８０（２Ｔ（、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．
００（ＩＨ，ｔ。

Ｊ＝８Ｈｚ）および７．０４　（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝８
Ｈｚ　）　。

実施例３ （Ｅ３） ４−メトキシ−２−（４−メトキシベンジルチオ）−Ｎ
−（２−（４−メトキシフェニル−１−（Ｓ）　−（メ
チルアミノカルボニル）エチル〕−α−（２−メチルプ
ロピル）フェニルプロパンアミド（Ｄ１８　）　　１８
１　ｍ９　（０，３１ｍ　ｍｏｌ　）を実施例４に記載
の方法と類似した方法で脱保護し、ジアステレオマーの
１＝１混合物として表題化合物７３４（５１チ）、融点
１２７〜１３９℃を得た。

実測［：　Ｃ，６５，７０：Ｈｅ　７．１９：Ｎ１５．
８４％　。

ＣＢ　ＭｕＮｚ　Ｏ４Ｓ　　としての計算値：　Ｃ，６
５，４７；Ｈ，７，４７：Ｎ、６．１１チ。

δ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．７５（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６
Ｈｚ　Ｌ　Ｏ，８１（３Ｈ。

ｄ　１Ｊ＝６Ｈｚ　）−０，８８（６Ｈ−ｔｓ　Ｊ＝６
Ｉ（ｚ　）　−１，１−１，３５（２Ｈ，ｍ）、　１．
４−１．７（４Ｈ，ｍ）、　２．４−２．９５（９’Ｈ
，ｍ）ｔ２．５８　（３Ｈｌｄ　−Ｊ＝４ｔ（ｚ　）　
ｅ　２．６６（３Ｈ−ｄ　＊　Ｊ＝−４Ｈｚ　）　−３
，０３（ＩＨｌｄｄ、Ｊ＝６，１６Ｈ３）１３．４７（
ＩＨ，１）−３，４９（ＩＨ，ｓ）、３．７４（３Ｈ，
ｇ）、３．７５（３Ｈ，５）ｅ３．７８（６）１１　ｓ
＋）、４．４０（ｉｔ（、ｍ）、４．５７（ＩＬ（１＃
Ｊ　−７Ｈｚ　）、５．３０　（ＩＨ，巾広ｍ　）　Ｉ
５．５０　（２Ｈ＊巾広ｍ）ｅ５．９０（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝８Ｈｚ）、　６．６１ｒ２Ｈ，ｒｎ）、　６．７３
−６．８５（５Ｈ，ｍ）および６．９０−７．０８（７
Ｈｅｍ）−実施例４ ド（Ｅ４） （Ｅ４） トリプルオロ酢酸５　ａｔ中の３−トリフルオロメチル
−２−（４−メトキシベンジルチオ）−Ｎ−（２−（４
−メトキシフェニル）　−１−（Ｓ）　−（メチルアミ
ノカルボニル）エチル〕−α−（２−メチルプロピル）
フェニルプロパンアミ）’　（Ｄ１３）３０８ダ（０，
５ｍ　ｍｏｌ　）およびアニソール０，１−の水冷溶液
を酢酸第二水銀１６０　ｍり（０，５ｍ　ｍｏｌ　）で
処理した。１５分後溶媒を蒸発させ、残留物はトルエン
を用いて共沸乾燥させた。残留油をエーテルで摩砕して
白色固体を得、これを分離後少量のエーテルで洗った。

この固体は乾燥ＤＭＥｉ’　３　ｍ／に溶解し、この溶
液を９素でパージした。硫化水素をこの溶液に３分間吹
き込んだ。生じた暗黒色の懸濁液は窒素で（９）分間パ
ージし、その後溶媒を真空蒸発させた。カラムクロマト
グラフィー（シリカ１０９）にかけ、酢酸エチルで溶出
し、生成物をペンタンで摩砕してジアステレオマーの１
：１混合物として表題化合物８８■（３５％）、融点間
〜１０２℃を得た。

実測値：　Ｃ，６０，３０：Ｈ，６，０８：Ｎ、　５：
５５％。

Ｃｕ　Ｈ８ｌ　Ｆ３Ｎ２０ｓ　Ｓ　　としての計算値：
Ｃ，６０，４６：Ｈ，６，２９：Ｎ、　５．６４チ。

δ（ＣＤＣ１ｇ　）　：　０．７７　（３Ｈｌｄ　−Ｊ
　＝６　Ｈｚ　）　＊　０．８３　（３Ｈ＃ｄ、Ｊ＝６
Ｈｚ　）　−０，８８（３Ｉ（−ｄ　−Ｊ＝６Ｈｚ　）
　ｔ　Ｏ，９０（３Ｈｙｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）　、　１．
１−１．８（６Ｈ，ｍ）、　２．４４−２．６５（３’
Ｈ＊ｒｎ　）　ｅ　２．５９　（３Ｈ、ｄ　−Ｊ　＝４
　Ｈｚ　）　−２，６７（３Ｈ、ｄ　、Ｊ　−４Ｈｚ）
、２．７＝３．１（７Ｈ−ｍ）１４．７８（６’ＦＬ＊
５）−４，００（２Ｈｗ２ｘｓ）ｅ４．４２（ＩＨ−Ｉ
Ｌ４．５０（ＩＨｌｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．４２（２Ｈ
−巾広ｍ　）　ｅ　５．７３　（ｌ　Ｈ−ｄ　−Ｊ＝７
　Ｈｚ　）５．９８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．７
５−６．９（６Ｈ，ｍ）、７．０５−７．１８（４Ｌｍ
）、７．２３−７．３５（２Ｈｅｍ）および７．５４（
２Ｈ，ｍ）。

実施例５ （Ｅ５） ４−クロロ−２−（４−メトキシベンジルチオ）−Ｎ−
（２−（４−メトキシフェニル）−１−（Ｓ）　−（メ
チルアミノカルボニル）エチル〕−α−（２−メチルプ
ロピル）フェニルプロパンアミド（Ｄ　２３　）　　１
７０１ｎ９　（０，２９ｍ　ｍｏｌ　）は実施例４に記
載の方法と類似した方法により脱保護し、ジアステレオ
マーの１：１混合物として表題化合物９２り（６９嘩）
、融点１７４〜１７８℃を得た。

実測値：　Ｃ，６２，４４：Ｈ，６，７４：Ｎ、　６．
０２チ。

Ｃ２４Ｈ３１ＣＩＮＩＯＩ８　　としての計算値：Ｃ，
６２，２５：Ｈ，６，７５：Ｎ、　６．０５チ。

δ（ＣＤＣＩｓ）　：０．７８（３Ｈ，ｄ−Ｊ＝６Ｈ２
）−０，８３（３Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ　Ｌ　Ｏ，８８（６Ｈ，ｔｔ　Ｊ＝６
Ｔ（ｚ　）ｔ　１．Ｘ−１，３５（２Ｈ，ｍ）、　１．
４５−１．７　（４Ｈ１ｍ）ｔ　２．４０−３．０（Ｉ
ＯＨ。

ｍ）、２．６２（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、２．６６（
３）ｆｌｄｔＪ＝４Ｈｚ）、３．５２（２Ｈ，ｓ）、３
．７８（３Ｈｚｇ）、３．８０（３Ｈ。

ｓ）＊４．４０ｒｌＨ，ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．５０（
ＩＨ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ　）、５．２８（ＩＨ，巾広ｓ　
）　ｅ　５．４６　（ＩＨ−巾広ｓ）、５．６６（ＦＨ
，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　６．０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、　６．７５−６．８３（４Ｈ，ｍ）、６．９−７．
１（８ｆ（、ｍ）および７．２８（２Ｈ，ｍ）。

実施例６ ２−メルカプト−４−メチル−Ｎ−Ｃ２−（４（Ｃ６） 表題化合物は実施例１に記載の方法と類似した方法を用
いて製造される。

実施例７ （Ｃ７） ２−クロロ−６−（４−メトキシベンジルチオ）−Ｎ−
（２−（４−メト中ジフェニル）−１−（Ｓ）−（メチ
ルアミノカルボニル）エチル〕−α−（２−メチルプロ
ピル）フェニルプロパンアミド（Ｄ２ｇ　）　　４００
　Ｃ９（０，６８ｍ　ｍｏｌ　）を実施例４に記載の方
法と類似した方法により脱保護し、ジアステレオマーの
１：１混合物として表題化合物２２８ダ（７２９６）、
融点１５９〜１６３℃を得た。

δ（ＣＤＣｌ、）　：　Ｑ、７２（３Ｈ，ｄｔ　Ｊ−５
Ｈｚ　）　、　０．８２（３Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　０．８４（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６
ＨｚＬ　Ｏ，８８（３Ｈ＃ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．１
−１．３５（２Ｈ−ｒｎ）、　１．４０−１．８５（４
Ｈ。

ｍ）　、　２．５５−３．０５（８１（、Ｃ３、２，６
３（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ）２．６６（３Ｈ＊ｄ−Ｊ
＝４Ｈｚ）−３，１−３，２５（２Ｈ−ｍ）−３，７７
（６Ｈ＃８Ｌ４．０２（ＩＨ，８）、４．０７（ＬＨ，
ｆｉ）、４．４３（ＬＨ，ｍ）、４．５５（ＩＨ，ｑ＃
Ｊ＝７Ｈｚ）、５．５５（２Ｈ，巾広８）ｊ５．７０（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．９５（ｌＴ（、ｄ、Ｊ＝
８ＨｚＬ６．７５−６．８３（４Ｈｚｍ）ｔ６．９５−
７．１２（６Ｈｚｍ）および７．１５−７．２３（４Ｈ
，ｍ）。

実施例８ １’Ｅ８）　　　　Ｈ ４−クロロ−２−（４−メトキシベンジルチオ）′−Ｎ
−Ｃ２−（３−インドリル）　−１−（Ｓ）　−（メチ
ルアミノカルボニル）エチル〕−α−（２−メチルプロ
ピル）フェニルプロパンアミ）’　（Ｄ２９　）　１４
０　Ｗ　（０，２４ｍ　ｍｏｌ　）は実権例４に記載の
方法と類似した方法により脱保護し、ジアステレオマー
の１：１混合物として表題化合物３２Ｔｎ９（２９％）
融点７５〜７８℃を得た。

δ（ＣＤＣ１ｍ　）　：　０．７５　（３’Ｅｌ−ｄ　
−Ｊ−６Ｈｚ　）　＃　０．８２　（３Ｈ−ｄ、Ｊ＝６
Ｈｚ）、０．８８（６Ｈ，ｍ）、　１．２７（４’Ｈ，
ｍ）、１．６０（２Ｈｅｍ）、２．５６（３Ｈ，ｄｔＪ
＝４Ｈｚ）、２．６１（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝４Ｈｚ　）　ｔ　２．８０　（４ｈ−ｍ　）　−３
，１５（２Ｈｅ　ｍ　）　ｔ　３．４７（ＩＨ−ｍＬ　
３．７８（ｌＨｔｍ）ｔ　４．５６（２Ｈ，ｍ）　＃　
５．２３（ＩＨ１巾広ｓ）、５．４６（ｌＨＬ巾広ｓ）
ｔ　５．８０（ＦＨｔｄｔＪ＝７Ｈｚ）、６．１０（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．８０（２Ｈ，ｍ）。

６．９８ｒ４Ｈ，ｍ）　、　７．１７　（８Ｈ，ｍ）　
、　７．３６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、７．６５（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）および８．１５ｒ２Ｈ。

巾広ｄ）。

実施例９ （Ｅ９） υ （Ｅ９） 製造例Ｉの化合物は実権例１に記載の方法と類似した方
法によりナトリウムおよび液体アンモニアで脱保護し、
ジアステレオマーの１：１混合物として表題化合物を得
た。融点１３１〜１３６℃（ペンタンで摩砕後）。

実施例１０ ル）フェニルプロパンアミ）’ｒＥ１０）表題化合物は
製造例蜀および実権例１に記載の方法を用いて製造例２
の化合物からジアステレオマーの１：１混合物として製
造した。融点１６６〜１７１℃（ジエチルエーテル、続
いてペンタンで摩砕後）。

実施例１１ （Ｅｌｌ） 表題化合物は実施例４に記載の方法と類似した方法によ
り、３−クロロ−２−（４−メトキシベンジルチオ）−
Ｎ−Ｃ２−（４−メトキシフェニル）　−１−（Ｓ）　
−（メチルアミノカルボニル）エチル〕−α−（２−メ
チルプロピル）フェニルプロパンアミドからジアステレ
オマーの１：１混合物として製造した。融点６８〜７４
６Ｃ（へ中サンで摩砕後）。

実権例１２ 表題化合物は実施例４に記載の方法と類似した方法によ
り、３−クロロ−２−（４−メトキシベンジルチオ）−
α−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（２−オキノー３−
アザシクロトリデシル）フェニルプロパンアミドからジ
アステレオマーの１：１混合物として製造した。融点１
４３〜１４８℃（ヘキサンで摩砕後）。

実施例１３ 表題化合物はヨウ素の存在下にメタノール中で酸化カッ
プリングすることにより実施例ＩＢの化合物から製造し
た。

融点１９３〜１９７℃。

実施例１４ （Ｅ　１４　） 表題化合物は実施例４に記載の方法と類似した方法によ
り２−ｒｔ−ブチルチオ）−Ｎ−（２−（４−メトキシ
フェニル”）　−１−（Ｓ）　−（メチルアミノカルボ
ニル）エチル〕−α−（２−ｙｔｆ＃プロピル）フェニ
ルブタンアミドから製造される。

コラゲナーゼ阻害剤検定 この試験は本質的にＣａｗｓｔｏｎ　ａｎｄ　Ｂａｒｒ
ｅｔｔｓＡｎａｌＢｌｏｃｈｅｍ、９９　、３４０−３
４５　（１９７９）に記載の通りに実施した。被検化合
物はメタノールに溶解し、緩衝液中のコラゲナーゼ（ウ
サギの骨の培養物またはヒト肺線維芽細胞株ＷＩ　−３
８からの培養上清より精製されたもの）に加えた。チオ
ールコラゲナーゼ阻害剤が非酸化状態のままで存在する
ように、メタノール溶媒および／または希釈用緩ｇＥ液
中１０β−メルカプトエタノールを加えることができる
。

ヒトまたはウサギコラゲナーゼによるコラーゲンの分解
に対するβ−メルカプトエタノールの最小限度の直接的
影響は、基準に照らし合わせて調べた。３７℃で５〜１
５分のプレインギュベーション後、検定試験管は４℃に
冷却して、１４Ｃ−アセチル化ラット皮膚口型コラーゲ
ンを加えた。この検定試験管を３７℃で一晩インキユベ
ートした。１４　Ｃ−コラーゲンは酵素の基質である不
溶性フィブリル（細線維）を形成する。

検定を終わらせるために、検定試験管は１２０００ｒｐ
ｍで１５分間遠心した。未消化１４　Ｃ−コラーゲンは
沈殿し、−力消化された１４Ｃ−コラーゲンは上清中に
可溶性ペプチドとし゛〔見出された。上清の試料を液体
ンンチレーション計数のために採取した。

コラゲナーゼ阻害剤の活性（ＩＣ，：　５ｆ）チ阻害濃
度）は、既知（標準）濃度の酵素を５０％阻害する化合
物の濃度として表される。

代表的な本発明化合物の上記試験方法による活性を以下
の表に示す： 実施例番号 異性体 ＩＣ関（μｍ） １．９ １．４ 実施例番号 異性体 ジアステレオマー混合物 ジアステレオマー混合物 １０脚（μｍ） ０．７１ ０．０２４” １．８ ０．２５” １．５ ０．１９” 井＝＋β−メルカプトエタノール

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ）の化合物、またはその塩、溶媒和物も
   しくは水和物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は独立して水素、アルキル
   、アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ＿３であり；Ｒ＿３
   は水素、▲数式、化学式、表等があります▼アルキルま
   たは▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＺは場
   合により置換されたアリールである）のようなアシル、
   もしくは基Ｒ−Ｓ−（ここでＲは基Ｒ−Ｓ−が生体内で
   開裂しうるジスルフィド結合をもたらすような有機基で
   ある）であり； Ｒ＿４はＣ＿３＿−＿８アルキルであり； Ｒ＿５は水素、アルキル、−ＣＨ＿２−Ｒ＿１＿０（こ
   こでＲ＿１＿０は場合により置換されたフェニルまたは
   ヘテロアリールである）、もしくは基▲数式、化学式、
   表等があります▼ 〔ここでＲ＿１＿１は水素、アルキル、または−ＣＨ＿
   ２−Ｐｈ（ここでＰｈは場合により置換されたフェニル
   である）であり、Ｒ＿１＿２は水素またはアルキルであ
   る〕であり；そして Ｒ＿６は水素、アルキル、または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここでＲ＿１＿３は水素またはアルキルであり、Ｒ＿
   １＿４はヒドロキシ、アルコキシ、または−ＮＲ＿７＿
   ａＲ＿８（ここでＲ＿７＿ａおよびＲ＿８はそれぞれ水
   素またはアルキルであるか、あるいはＲ＿７＿ａおよび
   Ｒ＿８はそれらが結合している窒素原子と一緒になつて
   、環中に酸素、硫黄または場合により置換された窒素原
   子を含んでいてもよい５−、６−または７−員環を形成
   する）である〕であるか； あるいはＲ＿５およびＲ＿６は一緒になつて−（ＣＨ＿
   ２）＿ｍ−（ここでｍは４〜１２の整数である）を形成
   し； Ｘは（ＣＨ＿２）＿ｎ（ここでｎは０、１または２であ
   る）であり；そしてＹはＣＨ＿２である〕。
2. （２）Ｒ＿１およびＲ＿２は独立して水素、Ｃ＿１＿−
   ＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、ハロゲンま
   たはトリフルオロメチルである請求項１記載の化合物。
3. （３）Ｒ＿３は水素、アセチル、ベンゾイル、または基
   Ｒ−Ｓ−（ここでＲは式（ I ）の化合物がジスルフィ
   ド結合を介してのダイマーとなるような有機基であるか
   、またはＲはＣ＿１＿−＿６アルキルである）である請
   求項１または２記載の化合物。
4. （４）Ｒ＿４はｎ−ブチル、イソブチルまたはｓｅｃ−
   ブチルである請求項１、２または３記載の化合物。
5. （５）Ｒ＿５はイソブチル、ベンジル、４−メトキシベ
   ンジル、１−（ベンジルオキシ）エチルまたは３−イン
   ドリルメチルである請求項１〜４のいずれか１項記載の
   化合物。
6. （６）Ｒ＿６は水素、メチル、エチルまたは１−（メト
   キシカルボニル）エチルである請求項１〜５のいずれか
   １項記載の化合物。
7. （７）Ｒ＿５およびＲ＿６は一緒になつて−（ＣＨ＿２
   ）＿ｍ−（ここでｍ＝１０）を形成する請求項１〜４の
   いずれか１項記載の化合物。
8. （８）ｎは０である請求項１〜７のいずれか１項記載の
   化合物。
9. （９）Ｒ＿１およびＲ＿２は独立して水素、メチル、メ
   トキシ、クロロまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ＿
   ３は水素または２−（２−（（２−（４−メトキシフェ
   ニル）−１−（Ｓ）−（メチルアミノカルボニル）エチ
   ル）アミノカルボニル）−４−メチルペンチル）フェニ
   ルチオであり；Ｒ＿４はイソブチルであり；Ｒ＿５は４
   −メトキシベンジルまたは３−インドリルメチルであり
   ；かつＲ＿６はメチルであるか；あるいはＲ＿５および
   Ｒ＿６は一緒に結合して−（ＣＨ＿２）＿ｍ−（ここで
   ｍ＝１０）を形成し；そしてｎは０または１である請求
   項１記載の化合物。
10. （１０）式（ I ）において星印を付けたキラル中心は
    Ｓ−配置を有する請求項１〜９のいずれか１項記載の化
    合物。
11. （１１）次の化合物群から選ばれる化合物：２−メルカ
    プト−Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−（Ｓ
    ）−（メチルアミノカルボニル）エチル〕−α−（２−
    メチルプロピル）フエニルプロパンアミド； ２−メルカプト−３−メトキシ−Ｎ−〔２−（４−メト
    キシフェニル）−１−（Ｓ）−（メチルアミノカルボニ
    ル）エチル〕−α−（２−メチルプロピル）フェニルプ
    ロパンアミド； ２−メルカプト−４−メトキシ−Ｎ−〔２−（４−メト
    キシフェニル）−１−（Ｓ）−（メチルアミノカルボニ
    ル）エチル〕−α−（２−メチルプロピル）フェニルプ
    ロパンアミド； ３−トリフルオロメチル−２−メルカプト−Ｎ−〔２−
    （４−メトキシフエニル）−１−（Ｓ）−（メチルアミ
    ノカルボニル）エチル〕−α−（２−メチルプロピル）
    フェニルプロパンアミド；４−クロロ−２−メルカプト
    −Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−（Ｓ）−
    （メチルアミノカルボニル）エチル〕−α−（２−メチ
    ルプロピル）フエニルプロパンアミド； ２−メルカプト−４−メチル−Ｎ−〔２−（４−メトキ
    シフェニル）−１−（Ｓ）−メチルアミノカルボニル）
    エチル〕−α−（２−メチルプロピル）フェニルプロパ
    ンアミド；２−クロロ−６−メルカプト−Ｎ−〔２−（
    ４−メトキシフェニル）−１−（Ｓ）−（メチルアミノ
    カルボニル）エチル〕−α−（２−メチルプロピル）フ
    ェニルプロパンアミド； ４−クロロ−２−メルカプト−Ｎ−〔２−（３−インド
    リル）−１−（Ｓ）−（メチルアミノカルボニル）エチ
    ル〕−α−（２−メチルプロピル）フエニルプロパンア
    ミド； ２−メルカプト−４−メトキシ−α−（２−メチルプロ
    ピル）−Ｎ−（２−オキソ−３−アザシクロトリデシル
    ）フエニルプロパンアミド；２−メルカプト−α−（２
    −メチルプロピル）−Ｎ−（２−オキソ−３−アザシク
    ロトリデシル）フエニルプロパンアミド； ３−クロロ−２−メルカプト−Ｎ−〔２−（４−メトキ
    シフェニル）−１−（Ｓ）−（メチルアミノカルボニル
    ）エチル〕−α−（２−メチルプロピル）フェニルプロ
    パンアミド； ３−クロロ−２−メルカプト−α−（２−メチルプロピ
    ル）−Ｎ−（２−オキソ−３−アザシクロトリデシル）
    フェニルプロパンアミド； ジ−〔２−（２−（（２−（４−メトキシフェニル）−
    １−（Ｓ）−（メチルアミノカルボニル）エチル）アミ
    ノカルボニル）−４−メチルペンチル）フェニル〕ジス
    ルフィド；および ２−メルカプト−Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニル）
    −１−（Ｓ）−（メチルアミノカルボニル）エチル〕−
    α−（２−メチルプロピル）フェニルブタンアミド。
12. （１２）請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物の
    薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物。
13. （１３）請求項１記載の式（ I ）の化合物を製造する
    方法であつて、式（III）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＿１＾１およびＲ＿２＾１はそれぞれ請求項
    １で式（ I ）について定義した通りのＲ＿１およびＲ
    ＿２であるか、またはそれらに転換しうる基であり；Ｒ
    ＿４、ＸおよびＹは請求項１で式（ I ）について定義
    した通りであり；Ｐは慣用の硫黄保護基であるＰ＿１、
    または基Ｒ＾１−Ｓ−（ここでＲ＾１は基Ｒ＾１−Ｓ−
    が開裂しうるジスルフィド結合をもたらすような有機基
    である）であるＰ＿２である〕を式（IV）の化合物：▲
    数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ＿５およびＲ＿６は請求項１で式（ I ）に
    ついて定義した通りである〕と反応させて式（II）の化
    合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿１＾１、Ｒ＿２＾１、Ｒ＿４、Ｘ、Ｙおよ
    びＰは式（III）において定義した通りであり、Ｒ＿５
    およびＲ＿６は式（IV）において定義した通りである〕
    を製造し；その後、式（ I ）の化合物のＲ＿３が水素
    である場合には、基Ｐを除去し、そして必要に応じて、
    Ｒ＿１＾１をＲ＿１へおよびＲ＿２＾１をＲ＿２へ転換
    する；ことから成る前記を製造する方法。
14. （１４）式（II）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿１＾１、Ｒ＿２＾１、Ｒ＿４、Ｘ、Ｙ、Ｒ
    ＿５およびＲ＿６は請求項１３において定義した通りで
    あり、そしてＰはベンジル、４−メトキシベンジルまた
    はｔ−ブチルである〕。
15. （１５）請求項１記載の式（ I ）の化合物、またはそ
    の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、お
    よび製剤上許容されるキャリアーを含有する医薬組成物
    。
16. （１６）活性治療物質として使用するための、請求項１
    記載の式（ I ）の化合物、またはその薬学的に許容さ
    れる塩、溶媒和物もしくは水和物。
17. （１７）哺乳動物におけるコラーゲン分解症状の治療に
    使用するための、請求項１記載の式（ I ）の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水
    和物。
18. （１８）哺乳動物におけるコラーゲン分解症状の治療用
    医薬を製造するための、請求項１記載の式（ I ）の化
    合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もし
    くは水和物の用途。