JPH0248064B2 - Iekikensayoshaku - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は胃液検査用試薬、すなわち、人または
動物の胃液の酸症状を測定するための試薬に関す
るものである。 経口医薬品製剤の生物学的同等性試験におい
て、対象とする個々の人または動物の胃液の酸症
状を予じめ知つておくことは、当該試験を計画、
立案するに当つて有用であるばかりでなく、その
試験の信頼性および精度の向上を図る上できわめ
て重要な意義を有する。 一般に早朝空腹時における人の胃液量は約20〜
50mlであつて、１日の分泌量は約２〜３といわ
れており、そのPHは普通1.6〜2.0の範囲にある。
胃液mm²が1.6より低いものを過酸症、また、2.0よ
り高い場合を低酸症、さらに3.5を越える場合を
特に無酸症と称している。また、胃液の総酸度は
カツチユカルク（Katsch−Kalk）氏法で30〜
60mEq／の範囲であれば正常値、60mEq／
を越えると過酸症、30mEq／未満では低酸症
と分類されており、遊離酸度については上記数値
よりそれぞれ10〜20程度低いものである。 周知のとおりこのような胃液の酸症状の測定に
は、大別して胃液を直接彩取してそのPH、酸度等
を測定する胃管法と、カテーテル等を必要としな
い非直接的手段で測定する無胃管法とがある。胃
管法によればPH、酸度のみならず、胃液の量、粘
度、色調、臭気および酵素など胃液についての総
ての情報を正確に得ることができるが、この方法
を実施するには被験者に与える苦痛が大きい。従
つて、例えば胃疾患の検査などにはこの胃管法に
よる測定が最も適当であるが、前述したような経
口医薬品製剤の生物学的同等性試験における被験
者の胃の酸症状の層別のためにはなるべく被験者
の苦痛が少なく、また薬物によつては試験製剤服
用時の酸症状を知ることができる点で後者の無胃
管法の方が好ましい。この無胃管法にも具体的に
は(1)PHテレメーター法、(2)レントゲン法（Ｘ線造
影剤をPH依存溶解性製剤として使用する）、(3)PH
依存溶解性カプセル法（特定のPH域で溶解する硬
カプセル内にモデル薬物またはＸ線造影剤を充填
して用いる）、および(4)検査薬法とがあり、これ
らはいずれも胃管法の場合に比べて測定時の被験
者の苦痛が比較的少なく、中でも検査薬法は簡易
な操作と相俟つて最も汎用され易い測定法であ
る。 この検査薬法は特定のモデル薬物を酸可溶性の
製剤として投与し、尿中に排泄されるモデル薬物
量から胃の酸症状を推定するものであつて、酸症
状を具体的数字で表わすことができないが、正
酸、過酸または低酸程度の区分けは一応可能であ
る。このような検査薬法に用いられている従来公
知の検査薬は、いずれもキニーネ、アズール色
素、メチレンブルーあるいはアゾ色素などの塩基
性化合物から選ばれた１種のモデル薬物をカチオ
ン交換樹脂または蛋白質等に吸着させ、それを常
法に従つて製錠したものであつて、胃液中の酸の
濃度、量によつて溶解性が変化するように造られ
ている。 しかしながら、これら公知の検査薬におけるモ
デル薬物は生体にとつて異物であり、その副作用
の点で健常人に投与するのには好ましくない。ま
た、公知のこの種検査薬はいずれも上記のような
特定のモデル薬物に対して添加剤を均一に加え、
これらの混合物を単に錠剤に成形したものであつ
て、錠剤の胃通過の速いときなど、たとえ胃酸が
充分存在しても胃内での溶解性が充分とはいえ
ず、このため異液の酸症状を正確に知ることが困
難であつた。 本発明はこのような状況に鑑みて提案されたも
のであつて、人または動物の胃液の酸症状を手軽
に、しかも安全に測定できるように改良された検
査液に関するものである。 すなわち、本発明にかゝる胃液検査薬はモデル
薬物として元来栄養物質である水溶性ビタミンを
含む固形物を酸可溶性皮膜で被覆したものであ
る。本発明検査薬におけるモデル薬物としては、
まず、健常人に投与しても薬理作用上何等問題の
ないことを第１の条件とし、次いで、尿あるいは
血中での分析、定量が容易であることなどを考慮
の上鋭意検討した結果、水溶性ビタミン類が適当
であることが分つた。本発明検査薬に適用できる
水溶性ビタミンとしてはチアミン、リポフラビ
ン、ピリドキサールおよびアスコルビン酸等が挙
げられる。この中でもリボフラビンは、健常人
に安心して投与できること、吸収部位が小腸上
部であつて、この種検査の目的上好都合であるこ
と、尿中の分析が容易であること、尿には主
にリボフラビンとして排泄されること、さらに、
溶解のPH依存性が小さいこと、などの点で特に
好適である。本発明検査薬はまずこの水溶性ビタ
ミンを１投与単位当り１〜30mg、好ましくは５〜
15mg含有する固形物を調製し、次いでこの表面を
酸可溶性皮膜で被覆して得られる。この場合の固
形物としては粉末、細粒、顆粒または錠剤が適当
である。もちろん、粉末には水溶性ビタミンの原
末そのものも含まれることはいうまでもない。特
に、粉末、細粒および顆粒の場合には、胃内滞溜
時間が平均化されるので、より正確な胃液の酸症
状の測定が期待でき、本発明の目的上好都合なも
のとなる。細粒、顆粒あるいは錠剤の製造は、水
溶性ビタミンに各種賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑
沢剤、さらに要すれば界面活性剤等を適宜加え、
これらを例えば湿式造工程および／または打錠工
程に付すなど常法に従つて行なわれる。 このようにして得られる水溶性ビタミンを含む
固形物に酸可溶性皮膜を施して本発明の検査薬と
する。こゝで、酸可溶性皮膜とは、皮膜形成能の
ある酸可溶性高分子物質、例えばポリビニルアセ
タールジエチルアミノアセテート（溶解PH5.5以
下、例えば商品名「AEA」として入手可）、ジメ
チルアミノエチルメタクリレートーメチルメタク
リレートコポリマー（溶解PH５以下、例えば商品
名「オイドラギツト（Eudragit）Ｅ」として入
手可）、あるいは２−メチル−５−ビニルピリジ
ンメチルアクリレートーメタクリル酸コポリマー
（溶解PH４以下と７以上、例えば商品名
「MPM47」として入手可）の１種、または２種
以上を適宜混合したものを主成分として形成され
るコーテイング皮膜はもちろんのこと、これらの
高分子物質より造られた硬カプセル皮膜をも含む
ものである。酸可溶性皮膜として上記物質または
その他の物質より具体的に何を選択して用いるか
は全く自由であるが、本発明の目的上形成される
皮膜の溶解PHは少なくとも5.5以下、好ましくは
4.0以下に調整すべきである。なお、本発明検査
薬においては、このような酸可溶性物質によるコ
ーテイング皮膜が施された細粒または顆粒の場合
には、該検査薬の取り扱い、特に投与（服用）を
容易にするためにこれらをさらに易溶性のゼラチ
ン硬カプセルに充填するのを妨げない。従つて、
本発明検査薬は水溶性ビタミンを含む粉末、細
粒、顆粒または錠剤の表面を所定の溶解PHに調整
された酸可溶性物質でコーテイングして得られる
いわゆるコーテイング固形物と、このコーテイン
グを施す前の水溶性ビタミンを含む粉末または細
粒、顆粒あるいは錠剤を上記と同じ酸可溶性物質
で成形した硬カプセル内に充填して得られる酸可
溶性硬カプセル剤と、さらに、前記酸可溶性物質
によるコーテイング粉末、同細粒または同顆粒を
ゼラチン硬カプセルに充填して得られる易溶性硬
カプセル剤等の製剤形をそれぞれ含むものであ
る。さらに、この易溶性硬カプセル剤の場合に
は、充填されるコーテイング固形物の酸可溶性皮
膜の溶解PHと水溶性ビタミンの組合せがそれぞれ
異なる２種以上のものを適宜組み合せて１個のカ
プセル内に混在させておくことも可能である。 本発明検査薬を用いて胃液の酸症状を測定する
には、例えば早朝空腹時のような一定の条件下に
本検査薬を所定量の水と共に服用せしめ、以後一
定時間経過後の尿を採取し、その尿中の水溶性ビ
タミン量を測定すればよい。すなわち、本検査薬
を服用すれば、その被験者の胃液（酸）によつ
て、表面の酸可溶性皮膜（コーテイング膜または
カプセル皮膜）が溶け、次いで粉末、細粒、顆粒
または錠剤中からモデル薬物としての水溶性ビタ
ミン、例えばリボフラビンが溶出し、経時的に尿
中に排泄されてくるので、このときのビタミンの
時間的排泄量から被験者の胃液の酸症状を推定す
ることができる。もし、被験者が無酸または低酸
症の者であれば、検査薬表面の酸可溶性皮膜がな
かなか溶けず、水溶性ビタミンの溶出もそれだけ
不充分なものとなり、尿中へのビタミン排泄量が
きわめて少なく、また、逆に被験者が正酸または
過酸症の場合には、服用後速かに酸可溶性皮膜の
溶解が始まり、それに伴なつて水溶性ビタミンの
溶出も充分に行なわれる結果、ビタミンの尿中排
泄が早期に高濃度に現われる。このように本発明
検査薬における水溶性ビタミンの尿中排泄量と被
検者の胃液の酸症状とは密接に相関するので、本
発明検査薬によれば、投与後における尿へのビタ
ミン排泄量から被験者の胃液の酸症状を正酸、過
酸または低酸、無酸と推定することができる。こ
の場合、モデル薬物としての水溶性ビタミンとそ
の酸可溶性皮膜の溶解PHの組合せがそれぞれ異な
つた２種以上の検査薬を適当に組み合せて同時に
投与すれば（もちろん、これらの検査薬が予じめ
１個の易溶性硬カプセルに充填されたものである
場合には、そのカプセル剤１個を投与すればよ
い）、そのとき尿中に排泄されるビタミンの種類
とその量を確認することによつて、より正確な酸
症状を知ることができる。 尿中の水溶性ビタミン類の定量は、例えば高速
液体クロマトグラフ法により好適に行なわれる。 なお、このようなことから本発明検査薬による
胃液検査に当つては、事前にビタミン剤等の服用
を避けるのはもちろん、食餌由来のビタミン類の
影響をも避ける必要があり、このためかゝる検査
は一定の条件下、例えば早期空腹時において実施
するのがよい。 以上詳述したとおり本発明検査薬な人（または
動物）の胃の酸症状を被験者に苦痛を与えること
なく簡易に測定することができるものである。ま
た、本発明の検査薬はモデル薬物として水溶性ビ
タミンを選択使用したので、従来のこの種検査薬
が副作用等の点から健常人に投与するには多少問
題があつたのに対してそのような懸念が全くな
い。従つて、本発明検査薬は特に経口医薬品製剤
の生物学的同等性試験の実施に先立ち、大勢の被
験者（ボランテイア）の胃の酸症状を予じめ測定
し、彼等の胃液の状態を正酸、過酸または低酸、
無酸にグループ分けするような目的に好適に使用
し得る。なお、酸可溶性物質による硬カプセル剤
の場合には、検査（投与）に先立ち所望の水溶性
ビタミンを任意に選択してモデル薬物とすること
ができるので好都合である。 以下実施例により本発明をさらに具体的に説明
する。 実施例 １ 〔中心顆粒の組成〕 リボフラビン 50（ｇ） 白 糖 500 トウモロコシデンプン 225 乳 糖 200ヒドロキシプロピルセルロース 25 計 1000 上記組成割合に従いリボフラビン、白糖、トウ
モロコシデンプンおよび乳糖を混合した後、ヒド
ロキシプロピルセルロースの５％溶液500ｇを
徐々に加えながら転動造粒法により球状顆粒を製
する。この顆粒を50℃の温風で乾燥した後、篩で
分級して24〜42メツシユの範囲の顆粒を得、これ
を中心顆粒として以下の酸可溶性フイルムコーテ
イングを行なう。 〔フイルムコーテイング液の組成〕 ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート
500（ｇ） タルク 41 グリセリン脂肪酸エステル 14エタノール 1759 計 2000 上記組成割合に従いポリビニルアセタールジエ
チルアミノアセテートにエタノールを加えて撹拌
溶解した後、グリセリン脂肪酸エステル、タルク
を加え、さらに撹拌、混合してコーテイング液を
調製する。 先に製したリボフラビンを含む顆粒200ｇをユ
ニグラツト流動層装置に入れ、上述のコーテイン
グ液を４ｇ／minの速度でスプレーし、同時に25
℃の空気を送風してコーテイングを行なう。この
操作を約６時間行なつて中心顆粒１Kg当り750ｇ
の酸可溶性皮膜層を被覆し、この後50℃の温風を
30分間送つて乾燥する。このコーテイング顆粒の
175mgを２号ゼラチン硬カプセルに充填する。
種々のPHの試験液中でこの製剤からのリボフラビ
ンの溶出性を第十改正日本薬局方（以下単に十局
という）溶出試験法第２法（パドルの回転数
100rpm）により測定し次のような結果を得た
（第１図参照）。また、この製剤の15、30、60分後
の各溶出率の試験液PHによる変化を第２図に示
す。

【表】 実施例 ２ 〔フイルムコーテイング液の組成〕 ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート
150（ｇ） タルク 50 ポリエチレングリコール（＃6000） 10エタノール 1790 計 2000 上記の組成に従いポリビニルアセタールジエチ
ルアミノアセテートにエタノールを加えて撹拌溶
解した後、ポリエチレングリコール、タルクを加
えて、さらに撹拌混合しコーテイング液を製造す
る。 実施例１で製造した中心顆粒の200ｇをユニグ
ラツト流動層装置に入れ、上述のコーテイング液
を４ｇ／minの速度でスプレーすると共に装置内
に25℃の空気を送り約６時間を要して中心顆粒１
Kg当り750ｇのフイルム層を被覆する。このコー
テイング顆粒175mgを２号サイズのゼラチン硬カ
プセルに充填する。この製剤の種々のPHの試験液
における溶出性を十局の溶出試験法第２法により
測定し次のような結果を得た。

【表】

【表】 実施例 ３ 〔中心錠の組成〕 成 分 仕込量 １錠当りの組成 リボフラビン 200（ｇ） ５（mg） トウモロコシデンプン 560 14 乳 糖 1200 30 ヒドロキシプロピルセルロース
30 0.75 ステアリン酸マグネシウム10 0.25 計 2000 50 上記組成に従いリボフラビン、トウモロコシデ
ンプン、乳糖を混合し、これにヒドロキシプロピ
ルセルロースの10％溶液300ｇを加えて練合し、
円筒押出し法により造粒後、乾燥、粉砕を行なつ
て30メツシユ以下の細粒を造り、次にこの細粒
1592ｇにステアリン酸マグネシウム８ｇを加えて
混合後、打錠機により１錠50mg、直径５mmの錠剤
を製する。この錠剤を中心線として以下の酸可溶
性フイルムコーテイングを行なう。 〔フイルムコーテイング液の組成〕 ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート
100（ｇ） タルク 20 ポリエチレングリコール（＃6000） 10エタノール 870 計 1000 上記組成割合に従つてポリビニルアセタールジ
エチルアミノアセテートにエタノールを加えて撹
拌溶解した後、ポリエチレングリコール
（＃6000）、タルクを加えて撹拌混合し、コーテイ
ング液を調製する。 先に製した中心錠の1000錠を直径300mmのピア
ー型糖衣パンに入れ、自動スプレー装置を用いて
上述のコーテイング液を20秒間スプレーし、スプ
レー後約60℃の温風を30秒間送気して乾燥する。
この操作を約５時間反復してフイルム層9.1mg／
錠を被覆する。 このコーテイング錠剤の種々のPHでの崩壊性を
十局の崩壊試験法により測定し、次のような結果
を得た。

【表】 実施例 ４ 〔フイルムコーテイング液の組成〕 ジメチルアミノエチルメタクリレートーメチルメ
タクリレートコポリマー 100（ｇ） タルク 15 グリセリン脂肪酸エステル 10 エタノール 440塩化メチレン 435 計 1000 上記の組成に従いジメチルアミノエチルメタク
リレート−メチルメタクリレートコポリマーにエ
タノールを加えて撹拌溶解した後、タルク、グリ
セリン脂肪酸エステルおよび塩化メチレンを加え
てさらに撹拌混合しコーテイング液を調製する。 実施例３で製造した中心錠の1000錠を直径300
mmのピアー型糖衣パンに入れ、自動スプレー装置
を用いて、上記コーテイング液を20秒間スプレー
し、スプレー後60℃の温風を30秒間送風して乾燥
する。この操作を約５時間繰り返し行ないフイル
ム層8.8mg／錠を被覆し、酸可溶性のフイルムコ
ーテイング錠とする。 この錠剤の種々のPHの試験液における溶出性を
十局の溶出試験法第２法により測定し次のような
結果を得た。

【表】 実施例 ５ 実施例１により製造した本発明検査薬を59名の
人に実際に投与し、胃の酸症状を測定した。測定
の条件としては、早朝起床後排尿し、検査薬投与
直前にブランク尿を採取した後、検査薬を水100
mlと共に服用し、２時間後に採尿して尿中のリボ
フラビンを定量する。 尿中リボフラビンの定量は絶対検量線法による
高速液体クロマトグラフ法（HPLC）で行なつ
た。具体的な測定条件は以下のとおりである。 (1) 前処理 尿の容量を測定後、その数mlを遠心分離し
（3000rpm、５分）上澄液の5μをHPLCへ注
入する。 (2) HPLCの条件 カラム Ｕ−Bondapak C₁₈（10μｍ、30cmＬ、
４mmID） プレカラム Bondapak C₁₈Corasil（10mmＬ、
４mmID） 移動相 0.01M KH₂PO₄／CH₃OH（65／
35）／Ｎ−NaOHでPH５に調製する。 流速 1.0ml／分 検出器 蛍光検出器 Waters model420−Ｅ 励起波長フイルター 360nｍ 蛍光波長フイルター 530nｍ 上記の方法により測定した結果を下表に記す。

【表】

【表】 上表において、検査薬投与後２時間までの尿中
リボフラビン排泄量が100μｇ未満の者を無酸症、
100〜300μｇの者を低酸症と判定し得る。この結
果は、同じ被験者から無作為に抽出した20名につ
いて別に胃管法で測定して得た酸症状と一致する
ものであつた。 第１表の結果を被験者の年代別平均値で見ると
第２表に示すとおりであり、さらに、第１表に示
す測定結果からリボフラビン尿中排泄量が100μ
ｇ／2hr以下の無酸症の被験者の年代別出現率を
見ると第３表のとおりであつて、これも臨床的に
いわれている一般的数値にほぼ符号するものであ
る。

【表】

【表】 実施例 ６ ２号サイズ硬カプセル成形用のピン（金属製）
の表面に離型剤としてワツクスを塗布し、このピ
ンをポリビニルアセタールジエチルアミノアセテ
ートの30％エタノール溶液に浸漬し、これを引き
上げた後５分間風乾する。浸漬と風乾を３回繰り
返した後、室温で一夜放置する。さらに、40℃、
約100mmHgで減圧乾燥し、ピン表面に形成された
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート
の殻をピンから剥ぎ取り、一定の長さに切断す
る。直径の僅かに異なるピンを用いてカプセルの
ボデイーとキヤツプを造り、これを嵌合して酸可
溶性の２号サイズ硬カプセルとする。 次に、このカプセルに実施例１で調製した中心
顆粒そのまま100mg（リボフラビン５mg相当量）
を充填し検査用試薬とした。この酸可溶性カプセ
ル剤の種々のPHの試験液における溶出性を十局の
溶出試験法第２法により測定し次のような結果を
得た。

【表】 また、本実施例で得たかかる酸可溶性硬カプセ
ル剤を実施例５の場合と同じ条件で実際に人に投
与し胃の酸症状を測定してみたところ、その結果
は実施例５での検査薬（コーテイング顆粒）と同
様に他の胃管法で測定したそれによく一致するも
のであつた。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の実施例１で得た検査薬の種々
のPH試験液でのリボフラビンの溶出性を示すグラ
フ、第２図は同じ検査薬の15、30、60分後の溶出
率の試験液PHによる変化を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 水溶性ビタミンを含む固形物を酸可溶性皮膜
   で被覆してなる胃液検査用試薬。 ２ 固形物が粉末、細粒、顆粒または錠剤である
   特許請求の範囲第１項記載の胃液検査用試薬。 ３ 酸可溶性皮膜が酸可溶性物質によるコーテイ
   ング皮膜である特許請求の範囲第１項記載の胃液
   検査用試薬。 ４ 酸可溶性皮膜が酸可溶性物質より造られた硬
   カプセルである特許請求の範囲第１項記載の胃液
   検査用試薬。 ５ ゼラチン硬カプセル内に充填されたものであ
   る特許請求の範囲第３項記載の胃液検査用試薬。 ６ 水溶性ビタミンがリボフラビンである特許請
   求の範囲第１項、第２項、第３項、第４項または
   第５項記載の胃液検査用試薬。 ７ その酸可溶性皮膜の溶解PHと水溶性ビタミン
   の組合せがそれぞれ異なる２種以上の検査薬を混
   在させたものである特許請求の範囲第５項記載の
   胃液検査用試薬。