JPH0242078A - 縮合複素環化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 葭！上Δ机皿立」 本発明は、医薬として有用な新規縮合複素環化合物に関
する。

従来の技術 で表わされる化合物、また ヘテロサイクルズ（ｌＩｅＬｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）　　
Ｉ　９　、４９（１９８２）には、 式 で表わされる化合物およびそれらの合成法がそれぞれ記
載されているが、抗アノキシア作用などの生物活性につ
いては何ら開示されていない。

一方、抗アノキシア作用を有する化合物としては、例え
ば特開昭６１−３０５８７号公報に記載された化合物な
どが知られている。

発明が解決しようとする課題 本発明は、抗アノキシア作用を何することが知られてい
る公知の化合物に比べて、より強い抗アノキシア作用を
有する化合物を提供するものである。

課題を解決するための手段 本発明者らは、抗アノキシア作用を有し、とりわけ脳保
護剤として有用な化合物の検索に鋭２α努力を重ねた結
果、一般式（１） ［式中、Ｘ、Ｙはそれぞれ水素原子又は置換ＪＩ（を示
し、Ｚは置換されていてもよいアミノ基を示し、ｎは０
〜２の整数を示す。］で表わされる縮合複素環化合物お
よびその塩の創製に成功するとともに、これらの化合物
が優れた脳保護作用を示すことを知見し、これに基づい
てさらに研究を進め本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、式（１）で示される化合物（化合
物（１））又はその塩である。より具体的には、化合物
（１）またはその塩、それらの製法及びそれらを含有４
゛る抗アノキンア剤または脳保護剤に関する。

前記式（りにおいて、Ｘ、Ｙで示される置換基としては
、たとえばハロゲン（フッ素、塩素、臭素ヨウ素）、低
級アルキル（例、メチル。エチル、プロピル、ブチルな
どの０１−、アルキル）、低級アルコキシ（例、メトキ
ン、エトキシ、プロポキシなどのＣ１−３アルコキシ）
、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルがあげられる。

前記式（１）において、Ｚで示される置換されていてら
よいアミノ法は無置換のアミノＷ、モノ置換アミノ基お
よびジ置換アミノ基のいずれでらる。

上記式（ａ）において、Ｒ，およびＲ２で示される置換
基としては、たとえば低級アルキル（例、メチル、エチ
ル。プロピル、イソプロピルなど炭素数１〜４のもの）
、フェニルアルキル（例、ベンジル。

フェネチル、１−フェニルエチルなどフェニルＣ３−４
アルキル）、炭素数５〜７のシクロアルキル（例、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル）、ω−
ヒドロキシアルキル（例、２−ヒドロキシエチル。３−
ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル。５−ヒド
ロキシペンチルなどω−ヒドロキシＣ２−、アルキル）
、ω−ジアルキルアミノアルキル（例、ジメチルアミノ
メチル、ジプロピルアミノメチル、ジメチルアミノエチ
ル、ジエチルアミノエチル、ジプロピルアミノエチル、
ジブチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル、ジエチ
ルアミノプロピル、ジメヂルアミノブチル、メヂルエチ
ルアミノメヂル、メヂルプロピルアミノエチルなどω−
フジＣ１−，アルキルアミノＣ１４アルキル）。

環状アミノアルキル（例、ピロリジノメチル。ピペリジ
ノメチル、ヘキサメチレンイミノメヂル、２（ピロリジ
ノ）エチル、２−（ピペリジノ）エチル、２−（ヘキサ
メチレンイミノ）エチル、３−（ピロリジノ）プロピル
、３−（ピペリジノ）プロピル、３−（ヘキサメチレン
イミノ）プロピル、４−（ピロリジノ）ブチル、４−（
ピペリジノ）ブチル、４−（ヘキサメチレンイミノ）ブ
チル、４−（２−ピリミジニル）ビベラジノメヂル、２
−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジノ］エチル、３
−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジノコプロピル、
４−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジノコブチル、
５−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジノコペンチル
、６−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジノコヘキシ
ルなどの環状アミノＣ＋−ｕアルキル）、（Ｎ−アルキ
ル−環状アミニル）アルキル（例、（Ｎ−メチルピロリ
ジン−２−イル）メチル、（Ｎ−エチルピロリジン−２
−イル）メチル、（Ｎ−プロピルピロリジン−２−イル
）メチル。

（Ｎ−ブチルピロリジン−２−イル）メチル、（Ｎ−メ
チルピロリジン−２−イル）エチル、（Ｎ−エチルピロ
リジン−２−イル）エチル、（Ｎ−プロピルピロリジン
−２−イル）エチル、（Ｎ−ブチルピロリジン−２−イ
ル）エチル、（Ｎ−メチルピロリジン−２−イル）プロ
ピル、（Ｎ−エチルピロリジン−２−イル）プロピル、
（Ｎ−プロピルピロリジン−２−イル）プロピル、（Ｎ
−メチルピロリジン−２−イル）ブチル、（Ｎ−エチル
ピロリジン−２−イル）ブチル、（Ｎ−プロピルピロリ
ジン−２−イル）ブチル、（Ｎ−ブチルピロリジン−２
−イル）ブチル、（Ｎ−メチルピペリジン−２（又は４
）−イル）メチル、（Ｎ−エチルピペリジン−２（又は
４）−イル）メチル、（Ｎ−プロピルピペリジン−２（
又は４）−イル）メチル、（Ｎ−ブチルピペリジン−２
（又は４）−イル）メチル、（Ｎ−メチルピペリジン−
２（又は４）−イル）エチル、（Ｎ−エチルピペリジン
−２（又は４）−イル）エチル、（Ｎ−プロピルピペリ
ジン−２（又は４）−イル）エチル、（Ｎ−ブチルピペ
リジン−２（又は４）−イル）エチル、（Ｎ−メチルピ
ペリジン−２（又は４）−イル）プロピル、（Ｎエチル
ピペリジン−２（又は４）−イル）プロピル。

（Ｎ−プロピルピペリジン−２（又は４）−イル）プロ
ピル、（Ｎ−ブチルピペリジン−２（又は４）−イル）
プロピル、（Ｎ−メチルピペリジン−２（又は４）−イ
ル）ブチル、（Ｎ−エチルピペリジン−２（又は４）−
イル）ブチル、（Ｎ−プロピルピペリジン−２（又は４
）−イル）ブチル、（Ｎ−ブチルピペリジン−２（又は
４）−イル）ブチル、（Ｎ−メチルへキサヒドロアゼピ
ン−２−イル）メチル、（Ｎ−エチルへキサヒドロアゼ
ピン−２−イル）メチル、（Ｎプロピルへキサヒドロア
ゼピン−２−イル）メチル、（Ｎ−ブチルヘキサヒドロ
アゼピン−２−イル）メチル、（Ｎ−メチルへキサヒド
ロアゼピン−２−イル）エチル、（Ｎ−エチルへギザヒ
ドロアゼピン−２−イル）エチル、（Ｎ−プロピルへキ
サヒドロアゼピン−２−イル）エチル、（Ｎ−ブチルヘ
キサヒドロアゼピン−２−イル）エチル、（Ｎ−メチル
ヘキサヒドロアゼピン−２−イル）プロピル、（Ｎ−エ
チルへキサヒドロアゼピン−２−イル）プロピル、（Ｎ
−プロピルへキサヒドロアゼピン−２−イル）プロピル
、（Ｎ−ブチルヘキサヒドロアゼピン−２−イル）プロ
ピル、（Ｎ−メチルへキサヒドロアゼピン−２−イル）
ブチル、（Ｎ−エチルへギザヒドロアゼピン−２−イル
）ブチル、（Ｎ−プロピルへキサヒドロアゼピン−２−
イル）ブチル、（Ｎブチルヘキサヒドロアゼピン−２−
イル）ブチルなどのＮ　−Ｃ＋−４アルキル−環状アミ
ニルＣ１−。

アルキル）、置換基を有していてもよいフェニル（例、
４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メ
トキシフェニル８４−ニトロフェニル。

４−メトキシカルボニルフェニル、４−（ジメチルアミ
ノフェニル）など）、置換基を有していてもよいチアゾ
リル（例、３−クロロチアゾリル、４−ヒドロキシチア
ゾリルなど）、置換基を有していてもよいチアゾリニル
（例、４−ブロモチアゾリニル。

３−ヒドロキシチアゾリニル、３−ニトロチアゾリニル
など）、置換基を有していてもよいベンズヒドリル［例
、ジ（４−フルオロフェニル）メチル、ジ（４−メトキ
シフェニル）メチル、ジ（４−メチルフェニル）メチル
など］などがあげられる。

上記式（ａ）において、Ｒ１とＲ２が結合して環を形成
し、Ｚで示される置換されていてもよいアミノ基が環状
アミノ基であってらよい。該環状アミノ基の環状アミノ
は環をも１４成する原子として少なくとも１個の窒素原
子を有する５〜７員環で窒素原子を介して結合Ｊ−る基
であり、環を構成４゛ろ原子としては窒素原子の他に酸
素原子、硫黄原子などのへテロ原子を含んでいてもよい
。該環状アミノ基の具体例としては、ピロリジニル、ピ
ペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チアゾリジニ
ル。

ヘキサヒドロアゼピニルなどがあげられる。これらの環
状アミノ基は環上の任意の位置に１−２個の置換基を有
していてもよく、かかる置換」□（とじては、たとえば
、オキソ、ヒドロキシル、ω−ヒト【ｌキシＣ３−４ア
ルキル（例、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル
、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２
−ヒドロキシ−２−メチルプロビル）、Ｃ＋−４アルキ
ル（例、メチル、エチル。

プロピル、ブチル、イソプロピル）、フェニルＣ２−４
アルキル（例、ベンジル、フェネチル、α−メチルベン
ジル）、Ｃ＊−ｓアルコキシカルボニル（例ぐメトキン
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル）、アルキレンジオキシ（例、
メヂレンジオキシ、エチレンジオキシ）。

フェニル、ピペリジニル、ピリジル、シクロアルキル（
例、シクロペンチル、シクロへキシルシクロへブチル）
、ベンズヒドリル、ピリミジニル、ピロリジノカルボニ
ルＣＩ−４アルキル（例、ピロリジノ力ルポニルメヂル
、ピロリツノカルボニルエチル）ベンゾイミダゾリニル
などがあげられ、これらのうち環状Ｊル（例、フェニル
など）はさらに、ハロゲン（例、塩素、臭素、フッ素、
ヨウ素）、ヒドロキシ。

ニトロ、Ｃ，−、アルキル（例、メチル、エチル、プロ
ピル）、Ｃ＋−、アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ
、プロポキシ８ブトキシ）、トリフルオロメチル＋　Ｃ
Ｉ−４アルキルカルボニル（例、メチルカルボニル、エ
チルカルボニル、プロピルカルボニル）などの置換基を
ａしていてらよい。

前記式（１）で示される化合物のなかでも、式（１）ｒ
ｌｘ、ｙがそれぞれ水素原子を示し、Ｚがジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノなどのジＣ１−３アルキルアミノ基
を示し、ｎが０またはＩを示ず化合物が好ましい。

化合物（１）は酸付加塩、とりわけ薬理学的に許容され
る酸付加塩を形成していてもよく、それらの塩としては
、たとえば無機酸（例、塩酸、硝酸。

リン酸、臭化水素酸、硫酸など）、あるいは有機酸（酢
酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハ
ク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸など）との塩が
挙げられる。

次に本発明の化合物（りの製造法について述べる。

化合物（１）は、例えば、式（１１） ［式中、Ｚ′はハロゲンあるいはアルキルスルホニルオ
キシ又はアリールスルホニルオキシを示し、他の６記号
は前記と同意義。］で表４りされる化合物と、例えば、
式（ＩＩＩ） １−ＩＺ（Ｉｌｌ） ［式中、Ｚは前記と同意義。］で表イっされる化合物、
又はその塩を反応させることにより製造することができ
る。

上記式（ＩＩ）のＺ′で示されるハロゲンとしてはたと
えば塩素、ｊＡ素、沃素などがあげられ、Ｚ′で示され
るアルキルスルホニルオキシとしては、たとえばメタン
スルホニルオキシエタンスルホニルオキシなどが、アリ
ールスルホニルオキシとしてはたとえばベンゼンスルホ
ニルオキシの他パラメチルベンゼンスルホニルオキシ、
パラメトキシベンゼンスルホニルオキシ、パラニトロベ
ンゼンスルホニルオキシ、２．６−ジメチルベンゼンス
ルポニルオキシ、２，４．６−ドリメチルベンゼンスル
ホニルオキシなどの置換ベンゼンスルホニルオキシがあ
げられろ。

この反応は塩基の存在下、溶媒を用いてまたは用いない
で行なわれる。

塩基としては、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウド
、炭酸リヂウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化
ナトリウムなどの無機塩基やピリジン、４−ジメチルア
ミノピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基があげ
られる。溶媒を使用ずろ場合、該溶媒としてはたとえば
メタノール。

エタノール、プロパツール、イソプロパツール、ｎブタ
ノール、ｔ−ブタノールなどの低級アルコール類、ジオ
キサン、エーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル
類、トルエン、ベンゼン、キシレンなどの芳香族炭化水
素類、ジメヂルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルホス水ノドリアミドなどのアミド類、酢酸
エチル、酢酸ブチルなどのエステル類などがあげられる
。本反応は冷却下（０℃〜ｌＯ℃）、室温下（Ｉ　ｌ’
ｃ〜４０℃）、あるいは加熱下（４１℃〜１２０℃）で
行うことができ、反応時間は、通常、ｌＯ分〜４８時間
〜、好ましくは２〜６時間である。また使用する化合物
（ＩＩＩ）の量は、通常、化合物（■１）に対して当モ
ルないし過剰ｍ、好ましくは１．１〜５．０倍モルであ
る。さらに本反応は、必要に応じてヨウ化化合物、たと
えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化リチウ
ムなどの存在下に行ってもよい。

尚、原料として用いられる化合物（ｎ）は、たとえば下
記の反応によって製造することができる。

（１ｖ） 、［ （■） 川原物質となる一般式（ＩＶ）の化合物は、特開昭５８
−１８９１６３号公報に記載されている方法またはこれ
に準する方法により製造できる。

一般式（ＩＶ）で表わされる化合物を、自体公知の方法
、たとえば塩化ヂオニルで処理することにより、一般式
（Ｖ）で表わされる酸クロリドが得られる。本反応は、
室温下、または加熱下（５０”０〜８０℃）で行なわれ
る。ついで、酸クロリド（Ｖ）は通常のフリーゾルタラ
フッ反応の条件、たとえばジクロロメタンもしくは１．
２−ジクロロメタンを溶媒として塩化アルミニウムの存
在下に反応させることによって環化して化合物（Ｖｌ）
に導かれる。次に、（Ｖｌ）を通常のマンニッヒ反応の
条件、たとえばエタノールを溶媒として濃塩酸の存在下
に、パラホルムアルデヒドおよびピペリジン等のアミン
と反応させることによって化合物（■）に導くことがで
きる。本反応は、通常室温から溶媒（例、エタノール）
の沸点の間で行われる。次いで化合物（■）を、たとえ
ば四塩化炭素を溶媒としてアゾビスイソブチロニトリル
の存在下、Ｎ−ブロモスクシンイミドと還流上反応させ
ることにより化合物（ｎ）に導くことかできる。

本発明の化合物（１）は、ヒトを含む補乳動物において
酸素不足状態やごれに伴う症状を改滲する作用（例えば
抗アノキシア作用）を有しており、例えば脳保護剤とし
て有用である。

本発明の化合物（１）の有用な対象疾病としては、たと
えば脳卒中後遺症、脳梗塞後遺症８頭部外傷や脳手術に
伴う意識障害、老年性痴呆、決心症、心筋−梗塞などが
あげられ、これらの疾病の予防または治療に用いること
ができる。

本発明の化合物はたとえば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤
、注射剤、平削など種々の剤型でヒトを含む哺乳動物に
経口的、もしくは非経口的に投与しうる。投与ｍは対象
疾患の種類、症状、投与ルートなどにより差異はあるが
、一般的に成人においては、経１コ投与の場合、−日に
つき０．０１１１ｇ−１００１１１ｇ、好ましくは０．
１〜１０１ｇである。

２明の効果 本発明に係る化合物はヒトを含む哺乳動物において強い
抗アノキシア作用を有しており、たとえば脳卒中後遺症
、脳梗塞後遺症１頭部外傷や脳手術に伴う意識障害、老
年性痴呆、狭心症、心筋梗塞などの予防、治療に用いる
ことができ、医薬として有用なものである。

実施例 以下において、実施例、参考例、製剤例および実験例を
あげ、本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。

参考例１ ６．６ａ−ジヒドロイソインドロ［２，１−ａ］キノリ
ン−５，１１（５Ｈ）−ジオン υ （１）　３−オキソ−２−フェニルイソインドリン−１
−酢酸１０．３ｇと塩化ヂオニル５０ｇの混合物を７０
℃で３０分間加熱攪拌後、塩イビチオニルを減圧で留去
した。残渣をジク【Ｊロメタンに溶解した後、シリカゲ
ルディスクを通し、溶媒を減圧で留去した。残った固体
をジク〔ｌロメタンから再結晶して３−才キソー２−）
Ｊニルイソインドリン−１＝酢酸り〔Ｊリド９．６ｇを
融点２４５−２５０℃（分解）の無色針状晶として得た
。

（２）塩化アルミニウム１５ｇの１．２−ジクロロ」”
、タン１４０＋Ｊ！！澗液に（１）で得た３−オキソ−
２−フェニルイソインドリン−１＝酢酸り【Ｊリド９．
５ｇを徐々に加えた。混合物を７忍で１時間攪拌した後
、水に加えた。生成物をジクロロメタンで抽出後、水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧で溶媒を留
去した。残った固体をツクＣ１ロメタンーエーテル（１
：　Ｉ　Ｏ（ｖ／ｖ））で再結Ｊ、１′して６．６ａ−
ノヒトロイソインドロ［２，１−ａ］キノリン−５，Ｉ
ｆ（５１−１）−ジオン７，９ｇを融点＋７２−１７３
°Ｃの無色結晶として得た。

元、＋；分析ｆ％’、Ｉ　　Ｃ＋　＊　ｔｌ　＋　＋　
Ｎ　Ｏｔとして（％）　　　（％）　　（％） 計ｌγｂ’Ｅ：　　Ｃ７７、ｌＱ　　　ＩＩ　４．４５
　　Ｎ　５．６２実験値：　　Ｃ７７，０３１＋　４．
４４　　Ｎ　５６！ｆ参考例２ 参考例１と同様にして第１表に示す化合物が得られた。

（以　下　余　白） 参考例３ １１ｂ、１２−ジヒドロ−５ｔｌ−イソイ、ン・ドロ［
２、Ｉ−ｂ］［２］ベンズアゼピン−７，１３−ジオン
υ （１）　　２−（フェニルメチル）イソインドリン−１
゜３（２Ｈ）−ジオン４．６ｇをテトラヒドロフラン３
０ｙｉとメタノール２０ｈｄｌの混合溶液に溶解し、水
冷下、水素化ホウ素ナトリウム０．５９ｇを徐々に加え
た。０℃で３時間攪拌後、水１５０７１ｄｌを加えた。

生成した結晶をろ取し、水洗した後、減圧で乾燥して３
−ヒドロキシ−２−（フェニルメチル）イソインドリン
−１−オン４．３ｇを融点１４６℃の無色結晶として得
た。

元素分析値　Ｃ、ｓＨ、、Ｎ　Ｏ，とじて（％）　　　
（％）　　（％） 計算値：　　Ｃ７５，３０１１５，４８Ｎ　５．８５゜
実験値：　　Ｃ７５，２７ＩＩ　５．４３　　Ｎ　５．
８１（２）（１）で得た３−ヒドロキシ−２−（フェニ
ルメチル）イソインドリン−１−オン３ｇとエトキシカ
ルボニルメチリデントリフェニルホスホラン４．８ｇの
トルエン３０ｋＪｌ溶液を１時間還流した後、トルエン
を減圧で留去した。残った油状物と炭酸カリウム３ｇを
水８−とメタノール３０−の混合溶液に溶解し、１時間
還流した。減圧でメタノールを留去した後、残渣を水３
０ＩＲ１に溶解し、１０％塩酸で中和した。生成した結
晶をろ取し、水洗した後、減圧で乾燥して３−オキソ−
２−（フェニルメチル）イソインドリン−１−酢酸２．
５ｇを融点１５５−１５７℃の無色結晶として得た。

元素分析値　Ｃ、？１１　、、Ｎ　Ｏ３として（％）　
　　（％）　　（％） 計算値：　　Ｃ７０，５８１１５，３７Ｎ４．９８実験
値：　　Ｃ７２，３９１１５，１４Ｎ　５．０４（３）
（２）で得た３−オキソ−２−（フェニルメチル）イソ
インドリン−１−酢酸３．５ｇを参考例１（１）と同様
に処理して３−オキソ−２−（フェニルメチル）イソイ
ンドリン−１−酢酸り、ａリドとした後、参考例１（２
）と同様に処理して１１ｂ。

１２−ジヒドロ−５１−１−イソインドロ［２，１−ｂ
］［２］ベンズアゼピン−７，１３−ジオン２．７ｇが
融点＋９９−２００℃の無色針状晶として得られた。

元素分析値　Ｃ＋ＪＩ　ｔａＮ　Ｏ＊として（％）　　
　（％）　　（％） 計算値：　　Ｃ７７，５５１＋　４．９８　　Ｎ　５．
３２実験値：　　Ｃ７７，４３＋１４．８２　　Ｎ　５
．４１参考例４ ７．８，１４．１４ａ−テトラヒドロイソインドロ［２
、Ｉ　−ｃｌ［３］］ベンズアゾシンー５．１３−すン ２−（２−フェニルエチル）イソインドール−１゜３（
２１１）−ジオンを原料として用い、参考例３と同様に
処理して？、８，１４．１４ａ−テトラヒドロイソイン
ドロ［２、Ｉ　−ｃｌ［３］］ベンズアゾシンー５１３
−ジオンが融点１９Ｂ−２００℃の無色結晶として得ら
れた。

元素分析値　Ｃ、、ＩＩ　＋ｓｌ’Ｊ　Ｏ、として（％
）　　　（％）　　（％） 計算値：　　Ｃ７７，９６１！　５．４５　　Ｎ　５．
０５実験値：　　Ｃ７？、８３　　１１５．３８　　Ｎ
　５．０４参考例５ ６−メチルイソインドロ［２，１−ａ］キノリン−５、
Ｉｆ（５Ｎ）−ジオン 参考例（１）で得られた６、６ａ−ジヒドロイソインド
（Ｊ［２，１−ａ］キノリン−５，１１（５１−１）−
ジオン１．２５ｇ、ピペリジン０．５５ｇ、パラポルム
アルデヒド０．２７ｇと濃塩酸０．０２ｈｊ２の′エタ
ノールｔｏ！ｄ溶液を２時間還流後、室温に冷却した。

生成した沈殿をろ取し、エタノールで洗浄゛した後、ジ
クロロメタンから再結晶して融点２６〇−２６１’Ｃの
黄色針状晶１．２ｇを得た。

元素分析値　ＣＩ　？　Ｉ■＋　、Ｎ　Ｏｘとして（％
）　　　（％）　　（％） 計算値：　　Ｃ７８，１５１１４，２４Ｎ　５．３６実
験値：　　Ｃ７７，８７１１４，１７Ｎ５．３６参考例
６ 参考例５と同様にして第２表に示す化合物が得られた。

（以　下　余　白） 参考例７ ７．８−ジヒドロ−Ｉ４−メチルイソインドロ［２、Ｉ
−ｃ］［３］ベンズアゾシン−５，１３−ジオンυ （１）参考例５と同様にして、７，８−ジヒドロ−１４
−メヂリデンイソインドロ［２、Ｉ　−ｃ］［３］］ベ
ンズアゾシンー５．１３−１４ａ夏−１）−ジオンを融
点２０９−２１１’Ｃの無色結晶として得た。

（２）上記化合物０．７５ｇを触媒量のＬ−ＢｕＯＫ存
在下、エタノール１５−中で５０℃で２時間攪ｒ１ミし
た。エタノールを減圧で留去した後、水を加え、生成物
をジクロロメタンで抽出した。抽出液は水洗後、無水酸
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残った
固体をジクロロメタンエーテル（１：９（Ｖ／す）で再
結晶して融点２３４．５−２３５．５℃の無色結晶０．
７２ｇを得た。

元素分析値　Ｃ＋ｄ■＋ｓＮ　Ｏｔとして（％）　　　
（％）　　（％） 計算値：　　Ｃ７８，８７１１５，２３Ｎ４．８４実験
値：　　Ｃ７８，８３１１５，１３Ｎ　４．８３参考例
８ ６−ブロモメチルイソインドロ［２，１−ａ］キノリン
−５，ＩＩ（５１１）−ジオン タンから再結晶して融点２３７−２４１’Ｃ（分解）の
黄色針状晶１．５ｇを得た。

元素分析値　Ｃ＋ｔｌｌ　＋ａ１３　ｒＮ　Ｏｘとして
（％）　　　（％）　　（％） 計算値：　　Ｃ６０，０２１１２，９６Ｎ　４．１２実
験値：　　Ｃ６０，３０１！　２．９６　　Ｎ　４．Ｉ
Ｑ参考例９ 参考°例８と同様にして第３表に示す化合物が得られた
。

（以　下　余　白） 参考例５で得られた６−メチルイソインドロ［２、ｌ−
ａ］キノリン−５，璽１（５１１）−ジオンｌ　、２ｇ
とＮ−ブロモスクシンイミド０．８４ｇと触媒ｍのアゾ
ビスイソブチロニトリルの四塩化炭素３〇−懸濁液を１
時間還流し、室温に冷却した。生成した結晶をろ取し、
エーテルで洗浄後、ジクロロメ実施例１ ６−シメチルアミノメチルイソインドロし２．１ａ］キ
ノリン−５，１ １（５＋−＋）−ジオン 元素分針（Ｆ’ｌ　　Ｃｌｅ　Ｌｌ　＋　ａ　Ｎ　ｔ　
Ｏ２として（％）　　　　（％）　　　（％） 計算値：　　Ｃ７４，９８１＋　５．３０　　Ｎ　９．
２０実験値：　　Ｃ７４，７２１！　５．１８　　Ｎ　
９．１０実施例２ 実施例Ｉと同様にして第４表に示す化合物が得られた。

参考例８で得られた６−ブロモメチルイソインド（７［
２，１−ａ］キノリン−５，Ｉ＋（５Ｈ）−ジオン０．
６ｇとジメチルアミン塩酸塩０．４３ｇと炭酸カリウム
０．９８ｇのジオキサン２０＋Ｊ溶液との混合物を８０
℃、２時間攪拌後、沈殿をろ過によって除き、減圧で溶
媒を留去した。残った油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ（展開溶媒ニジクロロメタン、酢酸エチル−
１０：　ｌ　（ｖ／ｖ））にかけ、目的物の入った溶液
の溶媒を減圧で除いた。

残った固体をジクロロメタンーヘキザン（１：１０（Ｖ
／Ｖ））から再結晶して、融点＋５３−１５５°Ｃの黄
色針状晶０．５ｇを得た。

（以　下　余　白） 製剤例１ （１）　６−シメチルアミノイソインドロ［２，Ｉａ］
キノリン−５，１１（５Ｌｌ）−ジオン　　　２ｇ（２
）乳糖　　　　　　　　　　　　　１４８ｇ（３）　ト
ウモロコシ澱粉　　　　　　　　４５ｇ（４）ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　５ｇ（＋）、（２）および
２５ｇのトウモロコシ澱粉を混和し、１０ｇのトウモロ
コシ澱粉と２５〃Ｊの水とから作ったペーストととらに
顆粒化し、これに１０ｇのトウモ〔１コシ澱粉と（４）
を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤１錠当た
り（Ｉ）２ｍｇを含ａする直径６１１Ｉ１１の錠剤１０
００個を製造した。

製剤例２ （１）　６−シメチルアミノイソインドロ［２，１３］
キノリン−５，１１（５ｔｌ）−ジオン　　ｌＯｇ（２
）乳糖　　　　　　　　　　　　　１４０ｇ（３）　ト
ウモロコシ澱粉　　　　　　　　４５ｇ（４）ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　５ｇ製剤例Ｉと同様にして
、錠剤１錠当たり（１）１０ａ＋ｇを含有する直径６ｍ
１Ｉ＋の錠剤１００．０個を製造した。

［実験例］ 容ｆｆ１１１２の底なし臭気びんを装置として用い、上
方より混合ガス（Ｎ、９８％、ｏ、２％）を充満させ、
常に一定の流速で混合ガスを補填した。４〜５週齢のＩ
ＣＩ系雄性マウスを外気が装置内に入らぬよう速やかに
低部より入れ、呼吸が停止するまで観察した。本発明の
化合物２０ａ＋ｇ／ｋｇを５％アラビアゴム懸濁液とし
て、低酸素状態負荷３０分前にマウスに腹腔内投与し、
呼吸が停止するまでの時間を生存時間として測定した。

本発明の化合物の抗アノキシア作用を、生存時間の平均
値（１群８匹）を対照群と比較することにより調べた。

その成績は対照群における平均値を１００％とした時の
パーセント変化率で示した。

結果を第５表に示す。

第５表 ：統計学的な有意差（Ｐ＜０．０５）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ、Ｙはそれぞれ水素原子または置換基を示し
   、Ｚは置換されていてもよいアミノ基を示し、ｎは０〜
   ２の整数を示す。］で表わされる化合物またはその塩。