JPH0234346B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明の目的は医薬品として、また、麦角アル
カロイド骨格を有する医薬品の製造中間体として
有用な、一般式 （式中R¹およびR²のいずれか一方はヒドロキシ
メチル基であり、他の一方はメチル基である）で
表される１，３，４，５−テトラヒドロベンズ
〔cd〕インドール誘導体の製造方法を提供するも
のである。

さらに詳しく述べれば、本発明は、一般式 （式中のR³は低級アルキル基であり、R¹および
R²は前記と同じ意味をもつ）で表されるカルバ
メート誘導体を還元することを特徴とする、α−
受容体遮断作用、抗セロトニン作用等を有し、偏
頭痛治療薬あるいは高血圧治療薬として有用な一
般式（）の化合物の製造方法を提供するもので
ある。

本発明はまた、医薬品として有用な種々の麦角
アルカロイド誘導体を、きわめて容易に短工程で
製造できる合成中間体の効率的な製造方法を提供
するものである。

本発明の一般式（）の化合物からは、きわめ
て容易に短工程で種々の麦角アルカロイド誘導体
を製造することができる。例えば、前記一般式
（）の化合物を塩化チオニルで処理することに
より、アグロクラビン（Agroclavine）を得るこ
とができ、一般式（）の化合物をシユウ酸で処
理することによりフエスツクラビン
（Festuclavine）を得ることができる。さらに、
アグロクラビンから、コスタクラビン
（Costaclavine）、イソセトクラビン
（Isosetoclavine）、セトクラビン（Setoclavine）、
エリモクラビン（Elymoclavine）、ペニクラビン
（Peniclavine）、イソペニクラビン
（Isopeniclavine）等のアルカロイドおよびそれ
らの誘導体に容易に導くことができる。〔ジヤー
ナル オブ メデイシナル ケミストリー（J.
Med.Chem.）、18巻、892〜895ページ、1975年；
日本農芸化学会誌、33巻、1031ページ〜、1959
年；同34巻、366ページ〜、1960年；ヘルベチカ
ヒミカ アクタ（Helv.Chim.Acta）、150巻、
1358〜1373ページ、1967年〕 これらのアルカロイド類はすべて麦角アルカロ
イド特有の薬理効果、例えばプロラクチン分泌抑
制作用、子宮収縮作用等を有しており医薬品とし
て有用である。特に、アグロクラビンは強力な子
宮収縮作用を示すことから、分娩促進薬として用
いられる。

〔従来の技術〕

麦角アルカロイド類は、α−受容体遮断作用、
抗セロトニン作用、平滑筋収縮作用、末梢血管拡
張作用、脳血管拡張作用、プロラクチン分泌抑制
作用等、種々の薬理作用を有し、臨床上広く用い
られている。例えば、偏頭痛治療薬、末梢血管障
害治療薬、老人性脳機能不全治療薬、子宮収縮
薬、子宮止血薬、降圧薬、高プロラクチン症治療
薬などである。

麦角アルカロイドはその基本化学構造として、
式 で表されるエルゴリン構造を有しているが、Ｄ環
の２重結合の位置、８位の置換基の種類、その他
１位、２位、６位、13位等の位置の置換基の有
無、種類等によつて著しく作用が異なる。このた
め、選択的、特異的な薬理効果を発揮させるべ
く、多くの誘導体研究がなされている。

現在、治療に用いられている麦角アルカロイド
類のほとんどは、天然アルカロイドまたはその半
合成品であり、麦角を採取し、抽出、精製して、
あるいはそれを化学修飾して製造されている。

誘導体研究も天然アルカロイドを用いた、環の
開裂、加水分解、置換基の変換等がもつぱら行わ
れており、このため、基本構造そのものの変更や
置換基の大幅な変換、置換位置の選択等において
著しく制限されていた。

麦角アルカロイド類の全合成研究も種々行わ
れ、いくつかのアルカロイドについて合成方法が
すでに報告されているが、いずれも工程数が多
く、多数の手間を要し、全工程通算収率が低く、
工業的に応用するには不十分である。〔テトラヘ
ドロンレターズ（Tetrahedron Letters）、22〜
23巻、1827〜1830ページ、1975年；ケミストリー
レターズ（Chemistry Letters）、1981年、615
〜618ページ〕 従来より医薬品として用いられてきた天然麦角
アルカロイドのほとんどは式（）のエルゴリン
骨格の８位に高分子のポリペプチド鎖をもつペプ
チド型である。また、半合成品としては、天然麦
角アルカロイドを加水分解して得られるリゼルグ
酸（Lysergic acid）の８位のカルボキシル基を、
カルバモイル基または種々のＮ−置換カルバモイ
ル基に変換したアミン型（アミド型）がほとんど
である。

近年、高分子のポリペプチド鎖をもたない天然
麦角アルカロイドであるクラビン型アルカロイド
が単離され、従来の天然麦角アルカロイド類と異
なる薬理効果の発現を期待して、数多くの誘導体
の合成研究、医薬品への応用検討がなされてい
る。

このクラビン型アルカロイドまたは、その誘導
体を製造する中間体としては、エルゴリン環のＤ
環が６、７位で開裂した６，７−セコエルゴリン
誘導体が最も応用範囲が広く、重要視されてい
る。しかしながら、従来の製造方法にいずれも効
率が悪く、工業的に応用するには不十分であつ
た。例えば、前記テトラヘドロンレターズ 22〜
23巻、1827〜1830ページ（1975年）の方法、すな
わち、式 で表される化合物を出発原料として用いて７工
程、通算収率約0.3〜0.7％でカノクラビン−Ｉ
（Chanoclavine−Ｉ）を製造する方法、あるいは
ケミストリー レターズ 1981年、615〜618ペー
ジの方法、すなわち、式 で表される化合物を出発原料として用いて、６工
程、通算収率約0.3％、７工程、通算収率約0.6％
で（±）−６，７−セコアグロクラビン〔（±）−
６，７−secoagroclavine〕を製造する方法等で
ある。

〔発明が解決しようとする問題点〕

種々の薬理作用を有し、医薬品として有用な麦
角アルカロイド類、特に、クラビン型アルカロイ
ド類を製造、研究するにあたり、従来の製造方法
はいずれも多くの手間を要し、収率が低く、効果
的な研究開発ができなかつた。このため、この分
野の研究開発において種々の誘導体に応用可能
で、効率的な麦角アルカロイド誘導体を製造でき
る方法、または合成中間体、またはその製造方法
等の開発が嘱望されていた。

〔問題点を解決するための手段〕

麦角アルカロイド類、特に、クラビン型アルカ
ロイド類の効率的な製造方法を見出すべく検討し
た結果、一般式（）の化合物を適当な還元剤を
もちいて還元することによりクラビン型アルカロ
イドの重要な製造中間体であるカノクラビン、イ
ソカノクラビン等の６，７−セコエルゴリン類
（）がきわめて容易に効率的に製造できること
を見出した。

すなわち、本発明の一般式（）の化合物を還
元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムで還元
することにより85〜95％の収率で容易に一般式
（）の化合物を製造することができる。

本製造方法で出発原料として用いられる一般式
（）の化合物は新規化合物で以下のようにして
製造することができる。すなわち、式 で表される４−ヨード−３−インドールカルバル
デヒドと、一般式 （式中のＸは水酸基または低級アルコキシ基であ
り、R¹およびR²は前記と同じ意味をもつ）で表
されるオレフイン誘導体とを反応させて、一般式 （式中のR¹、R²およびＸは前記と同じ意味をも
つ）で表される化合物を得る。次いで、この一般
式（）の化合物に酢酸アンモニウムの存在下ニ
トロメタンを反応させて、一般式 （式中のR¹、R²およびＸは前記と同じ意味をも
つ）で表される化合物を得、これを適当な還元
剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムで還元して、
一般式 （式中のR¹、R²およびＸは前記と同じ意味をも
つ）で表される化合物を得る。この一般式（Ｘ）
の化合物を酸−塩基触媒、例えば塩酸−水素化ホ
ウ素ナトリウムで処理、精製して、一般式 （式中のR¹、R²およびＸは前記と同じ意味をも
つ）で表される化合物を得る。この一般式（XI）
の化合物を適当な還元剤、例えば亜鉛アマルガム
で還元して、一般式 （式中のR¹、R²およびＸは前記と同じ意味をも
つ）で表される化合物を得、これをクロル炭酸メ
チル等のようなハロ炭酸アルキルエステル類と反
応させることにより製造することができる。

この製造方法で出発原料として用いられる式
（）および一般式（）の化合物は文献記載の
方法または、その類似方法により製造することが
できる。〔ケミカル アンド フアルマセウチカ
ル ブレチン（Chem.Pharm.Bull.）、32巻、5064
〜5065ページ、1984年；ジヤーナル オブ オル
ガニツク ケミストリー（J.Org.Chem.）、25巻、
1673ページ〜、1960年〕 上記製造方法によつて一般式（）の化合物を
得、これを本発明の製造方法に従い、反応、処理
した場合、式（）の化合物から７工程、通算収
率約22％で（±）−カノクラビン−〔（±）−
Chanoclavine−〕 を製造することができ、通算収率約３％で（±）
−イソカノクラビン−〔（±）−
Isochanoclavine−〕 を製造することができる。

本発明の製造方法でえられる（±）−カノクラ
ビン−（ａ）、（±）−イソカノクラビン−
（ｂ）はきわめて容易にエルゴリン構造をもつ
種々のクラビン型アルカロイドに導くことができ
る。例えば、式（ａ）または式（ｂ）の化合
物を塩化チオニルで処理することにより、容易に
アグロクラビンを製造することができる。また、
式（ａ）の化合物をシユウ酸で処理することに
より、フエスツクラビンを製造することができ
る。

これらの化合物はさらに、１〜数工適でセトク
ラビン、イソセトクラビン、エリモクラビン、ペ
ニクラビン、イソペニクラビン等種々のアルカロ
イド類に導くことができる。

本発明の一般式（）の化合物から導かれる
種々のクラビン型アルカロイド類はいずれも天然
麦角アルカロイド特有の作用、例えば、プロラク
チン分泌抑制作用、子宮収縮作用等を有し医薬品
として有用である。例えば、アグロクラビンは強
力な子宮収縮作用を示すことから分娩促進薬とし
て用いられる。

本発明の一般式（）の化合物自体も麦角アル
カロイド類似の作用、例えばα−受容体遮断作
用、抗セロトニン作用等を有し、偏頭痛治療薬、
高血圧治療薬として有用である。

特に、本発明の一般式（）の化合物で、R¹
がヒドロキシメチル基であり、R²がメチル基で
ある、式（ａ）の（±）−カノクラビン−は、
ヒトを含む哺乳動物において顕著な血圧降下作用
を示し、降圧薬として有用である。本化合物の血
圧降下作用は、麻酔下ラツトを用いた実験で確認
され、10mg／Kgの静脈内投与で有意な血圧降下作
用を示す。

本発明の製造方法はこのように医薬品として、
また、麦角アルカロイド骨格を持つ医薬品の製造
中間体として重要な、一般式（）の化合物を容
易に、効率よく製造することができる。

本発明の製造方法に用いられる還元剤はカルバ
メート類を還元できるものであればよいが、水素
化リチウムアルミニウムが最も好ましい。

本発明の製造方法を好適に実施するには、前記
一般式（）の化合物を適当な有機溶媒、例えば
無水テトラヒドロフランに溶解し、これに過剰量
の水素化リチウムアルミニウムを加えて、１〜３
時間還流する。反応終了後、適量のメタノールを
加えて過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解
し、ロツシエル塩水溶液を加えた後、適当な有機
溶媒、例えば塩化メチレン−メタノールで抽出す
る。抽出液を常法に従い、処理、精製して目的物
を得る。

〔実施例〕

本発明の内容を以下の参考例および実施例によ
りさらに詳細に説明する。なお、各実施例中の化
合物の融点はすべて未補正である。

参考例 １ ４−（３−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−
１−ブテン−１−イル）−３−インドールカル
バルデヒド ４−ヨード−３−インドールカルバルデヒド
100.9mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１mlに
溶解し、これにトリエチルアミン0.3ml、２−メ
トキシ−２−メチル−３−ブテン−１−オール
254mg、酢酸パラジウム7.1mgおよびテトラ−ｎ−
ブチルアンモニウムブロミド14.2mgを加え、封管
中98〜100℃で３時間加熱撹拌した。冷後、反応
液に塩化メチレン−メタノール混合溶媒（95：
５）を加え、不溶物をシリカ膜ろ去し、減圧下に
溶媒を留去した。残留物に適量の水を加え、塩化
メチレン−メタノール混合溶媒（95：５）で抽出
し、飽和食塩水および水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。残留油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（溶出溶媒；塩化メチレン：
メタノール＝95：５）で精製して無色プリズム晶
の４−（３−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−
１−ブテン−１−イル）−３−インドールカルバ
ルデヒド88.4mg（91.7％）を得た。

無色プリズム晶 融点：78〜80℃ （酢酸エチル−ｎ−ヘキサン） IR（film）： ν max 3460、1648、1084cm^-1 NMR（CD₃OD） δ：1.50（3H、ｓ）、3.23（3H、ｓ）、3.56（2H、
ｓ）、6.03（1H、ｄ、Ｊ＝16.0Hz）、6.93〜7.50
（3H、ｍ）7.96（1H、ｓ）、8.03（1H、ｄ、Ｊ
＝16.0Hz）、9.60（1H、ｓ） MS：ｍ／e228〔M⁺−31（OMe）〕 参考例 ２ ４−（３−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−
１−ブテン−１−イル）−３−（２−ニトロビニ
ル）インドール ４−（３−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−
１−ブテン−１−イル）−３−インドールカルバ
ルデヒド70.4mgをニトロメタン５mlに溶解し、こ
れに酢酸アンモニウム20.8mgを加え、油浴上88℃
で９時間加熱撹拌した。冷後、適量の飽和食塩水
および塩化メチレン−メタノール混合溶媒（95：
５）を加え、よくふり混ぜた後、有機層を分取し
た。水層をさらに塩化メチレン−メタノール混合
溶媒で抽出して両液を合わせ、飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶
媒を留去し、残留結果をメタノールから再結晶し
て橙赤色プリズム晶の４−（３−ヒドロキシメチ
ル−３−メトキシ−１−ブテン−１−イル）−３
−（２−ニトロビニル）インドール48.0mgを得た。
再結晶母液をシリカゲル分取薄層クロマトグラフ
イー（展開溶媒；塩化メチレン：メタノール＝
95：５）で精製してさらに27.8mgの目的物を得
た。全収量75.8mg（92.3％）。

橙赤色プリズム晶 融点：164〜165℃ （メタノール） IR（KBr）： ν max 3380、3150、1605、1295、1244cm^-1 NMR（pyridine−d₅） δ：1.67（3H、ｓ）、3.41（3H、ｓ）、3.93（2H、
ｓ）、6.31（1H、ｄ、Ｊ＝15.6Hz）、6.92〜7.50
（3H、ｍ）、7.38（1H、ｄ、Ｊ＝15.6Hz）、
7.77（1H、ｄ、Ｊ＝12.8Hz）、7.99（1H、ｓ）、
8.76（1H、ｄ、Ｊ＝12.8Hz） MS：ｍ／e302（M⁺） 元素分析値（C₁₆H₁₈N₂O₄として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 63.56 6.00 9.27 実測値 63.54 6.01 9.08 参考例 ３ ４−（３−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−
１−ブテン−１−イル）−３−（２−ニトロエチ
ル）インドール ４−（３−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−
１−ブテン−１−イル）−３−（２−ニトロビニ
ル）インドール503.9mgをメタノール25mlに溶解
し、これに水素化ホウ素ナトリウム209.8mgを加
えて、室温下で約30分撹拌した。反応終了後適量
の水を加え、2N−塩酸を用いて注意深く中性と
した後、メタノールを留去し、残留溶液を塩化メ
チレンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒
を留去した。残留物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
から再結晶して淡黄色プリズム晶の４−（３−ヒ
ドロキシメチル−３−メトキシ−１−ブテン−１
−イル）−３−（２−ニトロエチル）インドール
415.5mgを得た。再結晶母液をシリカゲル分取薄
層クロマトグラフイー（展開溶媒；塩化メチレ
ン：メタノール＝95：５）で精製してさらに61.2
mgの目的物を得た。全収量476.7mg（94.0％）。

淡黄色プリズム晶 融点：125.5〜126.5℃ （酢酸エチル−ｎ−ヘキサン） IR（KBr）： ν max 3350、3250、1545、1336、1049cm^-1 NMR（10％CD₃OD in CDCl₃） δ：1.40（3H、ｓ）、3.24（3H、ｓ）、3.49（2H、
ｔ、Ｊ＝7.6Hz）、3.52（2H、ｓ）、4.53（2H、
ｔ＝、Ｊ＝7.6Hz）、5.99（1H、ｄ、Ｊ＝16.0
Hz）、6.87（1H、brs）、6.95〜7.20（3H、ｍ）、
7.10（1H、ｄ、Ｊ＝16.0Hz）、9.10（1H、br） MS：ｍ／e304（M⁺） 元素分析値（C₁₆H₂₀N₂O₄として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 63.14 6.62 9.20 実測値 62.97 6.69 9.20 参考例 ４ ４，５−トランス−５−（Ｅ−２−ヒドロキシ
メチル−１−プロペン−１−イル）−４−ニト
ロ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ
〔cd〕インドール（化合物１） ４，５−トランス−５−（Ｚ−２−ヒドロキシ
メチル−１−プロペン−１−イル）−４−ニト
ロ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ
〔cd〕インドール（化合物２） ４，５−シス−５−（Ｅ−２−ヒドロキシメチ
ル−１−プロペン−１−イル）−４−ニトロ−
１，３，４，５−テトラヒドロベンズ〔cd〕
インドール（化合物３） ４−（３−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−
１−ブテン−１−イル）−３−（２−ニトロエチ
ル）インドール501.0mgをメタノール30mlに溶解
し、これに水素化ホウ素ナトリウム636.4mgを室
温下撹拌しながら加えた。約４分間撹拌後、反応
混合物に水30mlを加え、この溶液を1N−塩酸60
ml中に激しく撹拌しながら少量ずつ滴下した。滴
下後、さらに２分間撹拌した後、飽和食塩水100
mlおよび塩化メチレン200mlを加えて振とうし、
有機層を分取した。水層をさらに塩化メチレン
100mlずつで２回抽出して有機層と合わせ、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残
留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝99.5：
0.5）で分離精製して、化合物１、化合物２、化
合物３をそれぞれ142.2mg（31.7％）、24.3mg（5.4
％）、25.0mg（5.6％）得た。それぞれの化合物の
物理恒数は下記の通りであつた。

化合物 １ ４，５−トランス−５−（Ｅ−２−ヒドロキシ
メチル−１−プロペン−１−イル）−４−ニト
ロ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ
〔cd〕インドール 無色プリズム晶 融点：156.0〜156.5℃ （塩化メチレン−ｎ−ヘキサン） IR（KBr）： ν max 3520、3250、1540、1345cm^-1 NMR（10％CD₃OD in CDCl₃） δ：1.81（3H、ｄ、Ｊ＝1.5Hz）、3.53（2H、ｄ、
Ｊ＝7.4Hz）、4.09（2H、ｓ）、4.60（1H、dd、
Ｊ＝9.5and9.7Hz）、4.81（1H、dt、Ｊ＝
9.7and7.4Hz）、5.48（1H、dq、Ｊ＝9.5and1.5
Hz）6.64〜7.34（4Hm）、9.16（1H、brs） MS：ｍ／e272（M⁺） 元素分析値（C₁₅H₁₆N₂O₃として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 66.16 5.92 10.29 実測値 65.97 5.86 10.24 化合物 ２ ４，５−トランス−５−（Ｚ−２−ヒドロキシ
メチル−１−プロペン−１−イル）−４−ニト
ロ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ
〔cd〕インドール 無色プリズム晶 融点：179〜180℃ （メタノール） IR（KBr）： ν max 3540、3270、1540、1366、1344cm^-1 NMR（pyridine−d₅） δ：2.07（3H、ｄ、Ｊ＝1.5Hz）、3.46〜3.64
（2H、ｍ）、4.51（1H、ｄ、Ｊ＝12.5Hz）、
4.74（1H、ｄ、12.5Hz）、4.96〜5.22（2H、
ｍ）、5.44（1H、dq、Ｊ＝8.5and1.5Hz）、6.88
〜7.60（4H、ｍ）、11.84（1H、brs） MS：ｍ／e272（M⁺） 元素分析値（C₁₅H₁₆N₂O₃として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 66.16 5.92 10.29 実測値 66.18 5.89 10.17 化合物 ３ ４，５−シス−５−（Ｅ−２−ヒドロキシメチ
ル−１−プロペン−１−イル）−４−ニトロ−
１，３，４，５−テトラヒドロベンズ〔cd〕
インドール 無色プリズム晶 融点：134〜135℃ （塩化メチレン−ｎ−ヘキサン） IR（KBr）： ν max 3480、3250、1535、1368cm^-1 NMR（10％CD₃OD in CDCl₃） δ：1.79（3H、ｄ、Ｊ＝1.2Hz）、3.06〜3.76
（2H、ｍ）、3.80（2H、ｓ）、4.70（1H、dd、
Ｊ＝10abd4.4Hz）、4.74〜5.101H、ｍ）、5.36
（1H、dq、Ｊ＝10and1.2Hz）、6.60〜6.90
（2H、ｍ）、6.90〜7.30（2H、ｍ）、8.86（1H、
brs） MS：ｍ／e272（M⁺） 元素分析値（C₁₅H₁₆N₂O₃として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 66.16 5.92 10.29 実測値 66.05 5.91 10.08 参考例 ５ ４，５−トランス−５−（Ｅ−２−ヒドロキシ
メチル−１−プロペン−１−イル）−４−メト
キシカルボニルアミノ−１，３，４，５−テト
ラヒドベンズ〔cd〕インドール〔（±）−６−
メトキシカルボニル−６−ノルカノクラビン−
〕 ４，５−トランス−５−（Ｅ−２−ヒドロキシ
メチル−１−プロペン−１−イル）−４−ニトロ
−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ〔cd〕
インドール50.8mgをメタノール12mlに溶解した。
一方、亜鉛末353mgと塩化第二水銀54.5mgとを2N
−塩酸４ml中に加え、約５分間撹拌したのち、水
層を傾斜除去して亜鉛アマルガムを製した。これ
に前記の溶液を加え、さらに2N−塩酸４mlを加
えた後、約２時間撹拌還流した。不溶の亜鉛アマ
ルガムを綿栓ろ去し、メタノールを減圧下に留去
した後、1N−水酸化ナトリウム水溶液でアルカ
リ性とし、塩化メチレン−メタノール混合溶媒
（95：５）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶
媒を留去した。残留結晶をメタノール−塩化メチ
レンで再結晶して、４，５−トランス−４−アミ
ノ−５−（Ｅ−２−ヒドロキシメチル−１−プロ
ペン−１−イル）−１，３，４，５−テトラヒド
ロベンズ〔cd〕インドール〔（±）−ノルカノク
ラビン−〕35.0mgを得た。再結晶母液を、分取
薄層クロマトグラフイー（展開溶媒；クロロホル
ム：メタノール：アンモニア水＝90：10：１）で
分離精製して、さらに目的物9.5mgを得た。全収
量44.5mg（98.4％）。

無色プリズム晶 融点：182〜183℃ （塩化メチレン−メタノール） IR（KBr）： ν max 3230、1585、1446、1066cm^-1 NMR（pyridine−d₅） δ：2.03（3H、ｄ、Ｊ＝1.2Hz）、2.95（1H、dd、
Ｊ＝15.4and10.3Hz）、3.18〜3.50（2H、ｍ）、
4.00（1H、dd、Ｊ＝9.8and6.5Hz）、4.45（2H、
ｓ）、5.85（1H、dq、Ｊ＝9.8and1.2Hz）、6.98
（1H、ｄ、Ｊ＝6.6Hz）、7.06〜7.48（3H、
ｍ）、11.50（1H、brs） MS：ｍ／e242（M⁺） 元素分析値（C₁₅H₁₈N₂O・1/8H₂Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 73.66 7.52 11.46 実測値 73.67 7.51 11.42 （±）−ノルカノクラビン− 51.0mgをテト
ラヒドロフラン3.0mlに溶解し、これにトリエチ
ルアミン0.15mlを加え、さらにクロル炭酸メチル
0.065mlを加えた後、室温で約１時間撹拌した。
反応終了後適量の飽和食塩水を加えて塩化メチレ
ン−メタノール混合溶媒（95：５）で抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物を
シリカゲル分取薄層クロマトグラフイー（展開溶
媒；クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝
90：10：１；Rf値0.52〜0.35）で分離精製して無
色抽出物の（±）−６−メトキシカルボニル−６
−ノルカノクラビン− 58.4mg（92.4％）を得
た。

無色抽状物 IR（film）： ν max 3380、1690、1510cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：1.63（1H、ｓ）、1.92（3H、ｄ、Ｊ＝1.4
Hz）、2.84（1H、dd、Ｊ＝15.7and5.4Hz）、
3.25（1H、ddd、Ｊ＝15.7、3.9and1.2Hz）、
3.62（3H、ｓ）、4.03（2H、ｓ）、3.85〜4.37
（2H、ｍ）、4.75（1H、brd、Ｊ＝8.0Hz）、
5.38（1H、dq、Ｊ＝9.2and1.4Hz）、6.80（1H、
dd、Ｊ＝5.9and2.0Hz）、6.90（1H、brs）、
7.02〜7.28（2H、ｍ）、8.02（1H、brs） High MS： 計算値（C₁₇H₂₀N₂O₃として）：300.1472 実測値：300.1464 参考例 ６ ４，５−トランス−５−〔Ｚ−２−ヒドロキシ
メチル−１−プロペン−１−イル）−４−メト
キシカルボニルアミノ−１，３，４，５−テト
ラヒドロベンズ〔cd〕インドール〔（±）−６
−メトキシカルボニル−６−ノルイソカノクラ
ビン−〕 ４，５−トランス−５−〔Ｚ−２−ヒドロキシ
メチル−１−プロペン−１−イル）−４−ニトロ
１，３，４，５−テトラヒドロベンズ〔cd〕イ
ンドール50.4mgをメタノール12mlに溶解した。一
方、亜鉛末349.1mgと塩化第二水銀53.8mgとを2N
−塩酸４ml中に加え、室温で約５分間撹拌したの
ち、水層を傾斜除去して亜鉛アマルガムを製し
た。これに前記の溶液を加え、さらに2N−塩酸
４mlを加えて、約2.5時間撹拌しながら還流した。
不溶の亜鉛アマルガムを綿栓ろ去し、メタノール
を減圧下に留去した後、適量の飽和食塩水を加
え、塩化メチレン−メタノール混合溶媒（95：
５）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に溶媒を留
去した。残留結晶を塩化メチレン−メタノールで
再結晶して、無色プリズム晶の４，５−トランス
−４−アミノ−５−（Ｚ−２−ヒドロキシメチル
−１−プロペン−１−イル）−１，３，４，５−
テトラヒドロベンズ〔cd〕インドール〔（±）−
ノルイソカノクラビン−〕18.7mgを得た。再結
晶母液をシリカゲル分取薄層クロマトグラフイー
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：アンモ
ニア水＝90：10：１）で分離精製してさらに24.1
mgの目的物を得た。全収量42.8mg（95.7％）。

無色プリズム晶 融点：196〜197℃ （メタノール−塩化メチレン） IR（KBr）： ν max 3170、1588、1445、1343、1093、
1030cm^-1 NMR（pyridine−d₅） δ：2.15（3H、ｄ、Ｊ＝1.5Hz）、2.91（1H、
ddd、Ｊ＝15.3、10.8and1.5Hz）、3.12〜3.48
（2H、ｍ）、4.11（1H、dd、Ｊ＝9.8and7.3Hz）
4.51（1H、ｄ、Ｊ＝12.0Hz）、4.70（1H.d、Ｊ
＝12.0Hz）、5.47（1H、brd、Ｊ＝9.8Hz）、7.01
（1H、dt、Ｊ＝6.6and1Hz）、7.08〜7.47（3H、
ｍ）、11.51（1H、brs） MS ｍ／e242（M⁺） （±）−ノルイソカノクラビン− 43.1mgを
テトラヒドロフラン4.0mlに溶解し、これにトリ
エチルアミン0.13mlを加え、次いでクロル炭酸メ
チル0.055mlを加えて室温下約30分撹拌した。適
量の飽和食塩水および塩化メチレン−メタノール
混合溶媒（95：５）を加えて振とうし、有機層を
分離した。水層をさらに塩化メチレン−メタノー
ル混合溶媒で抽出して有機層と合わせ、飽和食塩
水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル分取薄層
クロマトグラフイー（展開溶媒；塩化メチレン：
メタノール＝95：５；Rf値0.35〜0.23）で分離精
製して、無色抽状物の（±）−６−メトキシカル
ボニル−６−ノルイソカノクラビン− 46.8mg
（87.6％）を得た。

無色抽状物 IR（Flim）： ν max 3470、1690、1510、1444cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：1.83（3H、ｄ、Ｊ＝1.4Hz）、2.56（1H、
brs）、2.72（1H、dd、15.2and4.8Hz）、3.26
（1H、dd、Ｊ＝15.2and4.0Hz）、3.55（3H、
ｓ）、3.80〜4.25（2H、ｍ）、4.08（1H、ｄ、
Ｊ＝11.2Hz）、4.42（1H、ｄ、Ｊ＝11.2Hz）、
4.89〜5.46（2H、ｍ）、6.52〜6.87（2H、ｍ）、
6.94〜7.22（2H、ｍ）、8.00（1H、brs） MS：ｍ／ｅ 282（M⁺−H₂O） 実施例 １ （±）−カノクラビン−） （±）−６−メトキシカルボニル−６−ノルカ
ノクラビン− 353.2mgを無水テトラヒドロフ
ランに溶解し、これに水素化リチウムアルミニウ
ム542.8mgを加え、約１時間撹拌下に還流した。
反応終了後、メタノールを加えて過剰の水素化リ
チウムアルミニウムを分離し、ロツシエル塩水溶
液を加えて、塩化メチレン−メタノール混合溶媒
（95：５）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶
媒を留去した。残留結晶をメタノールより再結晶
して無色プリズム晶の（±）−カノクラビン−
182.7mgを得た。再結晶母液を濃縮し、シリカ
ゲル分取薄層クロマトグラフイー（展開溶媒；ク
ロロホルム：メタノール：アンモニア水＝90：
10：１）で分離精製してさらにプリズム晶の目的
物105.5mgを得た。全収量288.2mg（95.8％）。

無色プリズム晶 融点：194〜195℃（decomp.） （メタノール） IR（KBr）： ν max 3230、1600、1435、1074、743cm^-1 NMR（pyridine−d₅） δ：2.03（3H、ｄ、Ｊ＝1.5Hz）、2.40（3H、
ｓ）、2.70〜3.15（2H、ｍ）、3.41（1H、dd、
Ｊ＝18.8and8.3Hz）、4.03〜4.29（1H、ｍ）、
4.41（2H、ｓ）、5.85（1H、dq、Ｊ＝
10.0and1.5Hz）、6.97（1H、ｄ、Ｊ＝6.6Hz）、
7.06〜7.47（3H、ｍ）、11.49（1H、brs） MS：ｍ／e256（M⁺） 元素分析値（C₁₆H₂₀N₂Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 74.96 7.86 10.93 実測値 74.91 7.99 10.96 実施例 ２ （±）−イソカノクラビン− （±）−６−メトキシカルボニル−６−ノルイ
ソカノクラビン− 19.2mgを、無水テトラヒド
ロフラン２mlに溶解し、これに水素化リチウムア
ルミニウム28.1mgを加えて、約１時間撹拌下に還
流した。反応終了後、適量のメタノールを加えて
過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解し、ロ
ツシエル塩水溶液を加えて塩化メチレン−メタノ
ール混合溶媒（95：５）で抽出した。抽出液を飽
和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトウリムで乾燥し、
減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲル分
取薄層クロマトグラフイー（展開溶媒；クロロホ
ルム：メタノール：アンモニア水＝90：10：１；
Rf値0.29〜0.17）で分離精製して、無色プリズム
晶の（±）−イソカノクラビン− 12.7mg
（77.5％）を得た。

無色プリズム晶 融点：200〜201℃（decomp.） （メタノール−水） IR（KBr）： ν max 3470、3380、1605、1438、1338、
1023、752cm^-1 NMR（pyridine−d₅） δ：2.13（3H、ｄ、Ｊ＝1.2Hz）、2.43（3H、
ｓ）、2.62〜3.05（2H、ｍ）、3.41（1H、dd、
Ｊ＝19.2and8.2Hz）、4.11〜4.38（1H、ｍ）
4.51（1H、ｄ、Ｊ＝12.2Hz）、4.71（1H、ｄ、
Ｊ＝12.2Hz）、5.46（1H、brd、Ｊ＝10.3Hz）、
6.99（1H、dt、Ｊ＝6.8and1.1Hz）、7.13〜7.48
（3H、ｍ）、11.51（1H、brs） MS：ｍ／e256（M⁺） 元素分析値（C₁₆H₂₀N₂Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 74.96 7.86 10.93 実測値 74.76 7.97 10.90 参考例 ７ （±）−アグロクラビン （±）−イソカノクラビン− 28.8mgを蒸溜
したてのジオキサン10mlに溶解し、これに、塩化
チオニル571.1mgをジオキサン１mlに溶かした溶
液を加え、室温下、N₂ガス気流下に約15分撹拌
した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
てアルカリ性とした後、塩化メチレンで抽出し、
飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
分取薄層クロマトグラフイー（展開溶媒；クロロ
ホルム：メタノール：アンモニア水：ｎ−ヘキサ
ン＝93：10：１：35）で分離精製して（±）アグ
ロクラビン17.3mg（64.3％）を得た。

無色針状晶 融点：189〜191℃（decomp.） （アセトン） IR（KBr）： ν max 3230、1605、1458、1440、1351、
1213、743cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：1.78（3H、brs）、2.50（3H、ｓ）、2.51（1H、
ddd、Ｊ＝10.9、8.8and3.7Hz）、2.78（1H、
ddd、Ｊ＝13.2、10.9and2.0Hz）、2.92（1H、
brd、Ｊ＝15.9Hz）、3.28（1H、brd、Ｊ＝15.9
Hz）、3.33（1H、dd、Ｊ＝13.2and3.7Hz）3.75
（1Hbrd、Ｊ＝8.8Hz）、6.18（1H、brs）、6.95
〜7.24（3H、ｍ）、8.00（1H、brs） MS：ｍ／e238（M⁺） 〔発明の効果〕 本発明の製造方法で得られる一般式（）の化
合物は医薬品として有用な麦角アルカロイド、特
に、クラビン型アルカロイドの合成中間体として
きわめて応用範囲が広い。例えば、本発明の一般
式（）の化合物を塩化チオニルで処理すること
により、きわめて容易にアグロクラビンを製造す
ることができる。その他１〜数工程でフエスツク
ラビン、セトクラビン、イソセトクラビン、エリ
モクラビン、ペニクラビン、イソペニクラビン等
に導くことができる。これらのアルカロイド類は
いずれも麦角アルカロイド特有の作用、例えばプ
ロラクチン分泌抑制作用、子宮収縮作用などを有
し、高プロラクチン症治療薬、分娩促進薬として
有用である。また、本発明の一般式（）の化合
物自体も麦角アルカロイド類似の作用、例えば、
α−受容体遮断作用、抗セロトニン作用等を示
し、偏頭痛治療薬、高血圧治療薬として有用であ
る。

特に、式（ａ）の（±）カノクラビン−
は、ヒトを含む哺乳動物において顕著な血圧降下
作用を示すことから降圧薬として用いられる。

本発明の製造方法によれば、このように医薬品
として、また、医薬品の製造中間体として有用な
一般式（）の化合物をきわめて効率よく製造す
ることができる。従来知られている製造方法によ
れば、例えば１，２，３，４−テトラヒドロ−
１，４−エテノ−５−ニトロ−４−オキソナフタ
リンン エチレンアセタール（）を出発原料と
して、７工程、通算収率約0.3〜0.7％で（±）−
カノクラビン−が得られるのに対し、本発明の
製造方法によれば４−ヨード−３−ルカルバルデ
ヒド（）を出発原料として、７工程、通算収率
約22％で（±）−カノクラビン−を製造するこ
とができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中のR¹およびR²のいずれか一方はヒドロキ
   シメチル基であり、他の一方はメチル基であり、
   R³は低級アルキル基である）で表されるカルバ
   メート誘導体を、還元剤を用いて還元することを
   特徴とする、一般式 （式中のR¹およびR²は前記と同じ意味をもつ）
   で表される１，３，４，５−テトラヒドロベンズ
   〔cd〕インドール誘導体の製造方法。 ２ 還元剤が水素化リチウムアルミニウムである
   特許請求の範囲第１項記載の製造方法。