JPH0232059A - インダゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗細胞活性を有する新規インダゾール誘導体
に関する。

従来の技術 インダゾールの３位がビニレン（−［Ｈ＝ＣＨ−）を介
してカルボキシル、アセチル、ベンゾイル等である化合
物がＫｈｉｍ、　Ｇｅｔｅｒｏｓｉｋｌ、　５ｏｅｄｉ
ｎ、、　７゜９５７（＋９７８）　　Ｃケミカル・アブ
ストラクツ（ｃ、　Ａ、　）８９゜１６３４９３ｑ（１
９７８）　〕に開示されている。

発明が解決しようとする課題 本発明は、本発明にかかわる化合物が抗細胞活性を有す
るという新しい知見のもとに、新規インダゾール誘導体
を提供することにある。

課題を解決するための手段 本発明は式（１） （式中、Ｒは、水素、置換もしくは非置換の低級アルキ
ル、−（Ｃ）＋２）。ＮＲ’Ｒ’　　（式中、Ｒ１およ
びＲ２は、同一または異なって水素、置換もしくは非置
換の低級アルキル、低級アルカノイルおよび隣接する窒
素原子と共に複素環を形成する基からなる群から選ばれ
、ｎは１〜６の整数を表わす）、−（ＣＨ２）、、Ｎ（
ＣＨ２）、ＮＲ’Ｒ’　　Ｃ式中、Ｒ３は、水素、低級
アルキルおよび低級アルカノイルからなる群から選ばれ
、ｍは１〜６の整数を表わし、Ｒ１、Ｒ２おおよびｎは
前記と同義である）およびトリチルからなる群から選ば
れる基を表わし、 それぞれ同一または異なって、水素、ハロゲン、低級ア
ルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシル、ニトロ、ニ
トロソ、カルボキシル、低級アルコキシ力ルポニノｂ、
−ＮＲ１Ｒ”　（式中、ＲＩＭおよびＲ２ａは、前記Ｒ
’およびＲ２の定義と同義である）、０（［：Ｈｚ）ｎ
’ＮＲ”Ｒ２責式中、口２は前記ｎの定義と同義であり
、ＲＩＭおよびＲ２ａは前記と同義である）およびＱ’
、　０２および０３のオルト位の任意の２つが一同一ま
たは異なって水素、低級アルキルおよび一緒になって炭
素数４〜５のアルキレンからなる群から選ばれる）から
なる群から選ばれる〕、ピリジルおよび および低級アルコキシルからなる群から選ばれる）から
なる群から選ばれる基を表わし、 Ｘは水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、低
級アルコキシル、ニトロ、ニトロソ、−ＮＲ１ｂＲ２ｂ
（式中、Ｒｌｂおよび１ｔ２ｂは前記Ｒ１およびＲ２の
定義と同義である）および−０（Ｃ１ｌｚ）ｎ５ＮＲ１
ｂＲ２ｂ（式中、ｎｂは前記ｎの定義と同義であり、［
ｌｌｂおよびＲ２ｂは前記と同義である）からなる群か
ら選ばれる基を表わす） で表されるインダゾール誘導体〔以下、化合物（１）と
いう。他の式番号の化合物についても同様である〕およ
びその薬理上許容される塩に関する。

式（Ｉ）の６基の定義における低級アルキルとは、炭素
数１〜６の直鎖もしくは分岐状のアルキル基、例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、１−プロピル、ｎ−ブチ
ル、１−ブチル、Ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルお
よびヘキシル等を包含し、置換低級アルキルにおける置
換基とはヒドロキシルおよびハロゲンがあげられる。

低級アルカノイルは炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状
のアルカノイル基、例えばホルミル、アセチル、ｎ−プ
ロピオニル、ｌ−プロピオニル、ローブチリル、１−ブ
チリル、ｔ−ブチリル、ｎ−ペンタノイル等およびトリ
フルオロアセチル等を包含する。

低級アルコキシルおよび低級アルコキシカルボニルにお
けるアルコキシルは炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状
の例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−ブロポキシ、ｉ−プ
ロポキシ、ｎ−ブトキシ、ブトキシ、Ｓ−ブトキシ、ｔ
−ブトキシおよびｎ−へキシルオキシ等を包含する。

また、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素の各
原子が包含され、隣接する窒素原子と共に形成される複
素環としては、５〜７員環の脂環式複素環、例えばピロ
リジン、ピペリジン、Ｎ置換もしくは非置族のピペラジ
ン、モルホリン、チオモルホリンおよびＮ−置換もしく
は非置換のホモピペラジン等が包含され、置換基として
は前記したと同義の低級アルキルまたは低級アルカノイ
ルがあげられる。

化合物（１）の薬理上許容される塩は、薬理上許容され
る酸付加塩が包含され、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩あるいはシュウ酸塩、酢
酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン
酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等のを機酸塩があげられる
。

以下、化合物（１）の製造法を説明する。しかし、化合
物（１）の製造法はそれらに限定されるものではない。

化合物（１）において、Ｒが水素の化合物（■ｌ）およ
び水素以外の基である化合物（１−２＞は、次の反応工
程に従い製造することができる。

（■ Ｃト■０ □ （ｉ、Ｈ＝ＣＨΔｒ （式中、Ｒ’は前記したＲの定義で水素以外の基を表わ
し、１１ａ１はハロゲンを、Ｒ４は低級アルキルまたは
ベンジルをそれぞれ表わし、八１、ＸおよびＲは前記と
同義である） ここで、Ｈａｌで表わされるハロゲンは塩素、臭素およ
びヨウ素が、Ｒ４で表わされる低級アルキルはメチル、
エチルおよびｎ−プロピル等がそれぞれ例示される。

化合物（ＩＩ−２）は、公知の方法〔例えば、Ｊ、　八
ｍ、　　Ｃｈｅｍ、　　Ｓｏｃ、、７４．　２００９（
１９５２）　　；　　Ｃ，八、、　　８７゜１８４５１
０　（１９７７）等〕あるいはそれに準じて合成される
化合物（ＩＩ−１）と１〜５当量の化合物（Ｉ）もしく
はその酸付加塩（前記したと同様の塩が例示される；以
下の記載においても同様である）とを当量〜過剰の塩基
の存在下、不活性な溶媒中、通常室温〜７０℃で、１−
１０時間反応することにより得ることができる。適当な
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、酸化銀等の無機塩基、あ
るいはソジウムメトキシド、ソジウムエトキシド、ポタ
シウムｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ピリジン等
の有機塩基が、適当な不活性溶媒としては、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラ
ン、クロロホルム、ジクロルメタンあるいはメタノール
、エタノール、ｌ−プロパツール、ｔ−ブタノール等の
低級アルコール類がそれぞれ用いられる（工程１）。

化合物（１−１）または（１−２）は、それぞれ対応す
る化合物（Ｉ［−１）または（ＩＩ−２）から得ること
ができる。反応は、化合物（ｎ−１）または（ＩＩ−２
）と公知の方法〔例えば、Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅ＋ｎ、、２６．５２４３（１９６１）等〕あるい
はそれに準じて合成される化合物（■）１〜２当量とを
、化合物（ＴＶ）と当量の塩基の存在下、不活性な溶媒
中、通常冷却〜室温、好ましくは一４０〜２５℃で行い
、０．５〜ｌＯ時間で終了する。適当な塩基としては、
水素化ナトリウム、水素化カリウム、ソジウトメトキシ
ド、ソジウムエトキシド、ボタシウム１−ブトキシド、
ｎ−ブチルリチウム、Ｓ−ブチルリチウム、リチウムジ
イソプロピルアミド等が、適当な不活性溶媒としては、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラ
ヒドロフラン、ジメトキシエタン、メタノール、エタノ
ール、１−プロパツール、ｔ−ブタノール等がそれぞれ
使用される（工程２および３）。

また、化合物（１−２）は、化合物（Ｉ−１）と化合物
（ＩＩＩ）より、工程１と同様の方法に準じて製造する
こともできる（工程４）。

これらの製造方法により得られる化合物（Ｈにおいて、
定義した基が実施方法の条件下に変化するか、または方
法を実施するのに不適切な場合、有機化学で常用される
手段、例えば官能基の保護、脱保護〔例えば、Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　Ｔ、　Ｇｒｅｅｎ著、Ｊｏｈｎ　
Ｗｉｌｌｅｙ　＆　５ｏｎｓＩｎｃ、（１９８１））等
に付すことにより容易に実施することができる。

また、ここに得られる化合物（１）の中には、これらを
合成中間体として、さらに新規な化合物（１）を得るこ
ともできる。

例えば、式（１）の定義において、Ｏ’、　Ｑ２および
０３の中で少くとも１つく以下、総称してＱということ
がある）および／またはＸがアミノ（ＮＬ）である化合
物Ｎ　ａ）は、対応する基がニトロである化合物（１ｂ
）を還元することによっても得ることができる。

反応は、化合物（Ｉ　ｂ）を低級アルコール中、５〜１
５％のパラジウム／炭素および４〜２０当量のヒドラジ
ン水和物の存在下、室温〜９０℃で通常１〜１０時間で
終了する。溶媒として用いられる低級アルコールとして
は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパツール、１−
プロパツール、エチレングリコール等があげられる。

また別の方法として化合物（Ｉ　ａ）は、化合物Ｎ　ｂ
）を低級アルコール／塩酸中で、１〜３倍重量の鉄粉の
存在下に、室温〜９０℃で５分〜２時間反応することに
よっても得ることができる。使用される塩酸は、２〜１
２規定で化合物（Ｉｂ）の４〜２０倍量用いられる。低
級アルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−
プロパツール、１−プロパツール等が使用できる。

Ｑおよ［／４たｌ；！ｌ（、−ＮＨＲ”ｌバーＮ（Ｒ５
）２〔式中、Ｒ５は式（１）で定義した低級アルキルま
たは低級アルカノイルと同義である〕である化合物（Ｉ
ｃ）は、対応するアミノ体（Ｉａ）もしくはその酸付加
塩と１〜１０当量の次式で示される化合物（Ｖ） Ｒ’−Ｈａｌ　　　（Ｖ） （式中、Ｒ５およびＨａｔは前記と同義である）とを、
当量〜過剰の塩基の存在下、不活性溶媒中、０〜６０℃
で通常１〜２０時間反応することにより得ることもでき
る。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ト
リエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、酸化銀等が、不活性溶媒としては、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロ７ラン、
クロロホルム、ジクロルメタン等が用いられる。

Ｑおよび／またはＸが、　０（Ｃｌ１２）ｎＮＲ’Ｒ２
（式中、Ｒ’、　Ｒ’およびｎは前記と同義である）で
ある化合物（Ｉｄ）は、対応する基がヒドロキシルであ
る化合物（Ｉｅ）と１〜２当Ｍの次式で示される化合物
（ＶＴ）もしくはその酸付加塩 Ｈａｌ　　（［：）ｌｘ）ｎＮＲ’Ｒ’　　　（Ｖｌ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｈａｌおよびｎは前記と同義であ
る）とを、当量〜過剰の塩基の存在下に不活性溶媒中、
室温〜７０℃でＯ１５〜１０時間反応することにより得
ることもできる。塩基としては、水素化ナトリウム、ｎ
−ブチルリチウム、Ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリ
チウム、炭酸カリウム、炭酸すトリウ！、等が用いられ
、不活性溶媒志ｊ５ては、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、テ）・うしドロフラン、ジク℃１ル
メタン、エーテル等が用いられる。

Ｑがカルボキンルである化合物（Ｉ　ｆ）は、対応する
基が低級アルコキシカルボニルである化合物（Ｉｇ）を
加水分解することによって得ることもできる。反応は、
化合物（Ｉｇ）を１〜１０規定の水酸化すｌ□　ＩＪウ
ノ、または水酸化カリウｌ、水溶液中、あるいはこれら
アルカリ水溶液とメタノールまたはエタノールとの混合
溶媒中、通常室温〜７０℃で行なわれ、０．５〜ｌＯ時
間で終了ずろ。

上述１−だ製造法におりる中間体および目的化合物は、
有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、
乾怪、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付し
て単離精製することができる。

また中間体においては、特に精製することなく次の反応
に供することも可能である。

化合物（１）の塩を取得したいときは、化合物（＋）が
塩の形で得られる場合にはそのまま精製すればよく、ま
た遊離の形で得ら才する場合には通常の方法により塩を
形成させればよい。

また、化合物（１）およびその薬理」二許容される塩は
、水あるいは各種溶媒の付加物の形で存在することもあ
るが、これら伺加物も本発明に包含される。

以上の製造法によって得られる化合物（Ｉ）においては
、ビニレン基（−Ｆ”Ｈ＝［：Ｈ−）に関しＹ０体と２
体の幾何異性体が存在し、上記の製造法においては通常
それらの混合物を与える場合が多い。

それらの混合物は、有機合成化学において通常行われる
方法、例えば、各種クロマトグラフィ再結晶等により分
離可能である場合もある。

なお本発明は、化合物（１）において、１″、記のＥ／
Ｚｌ性体に限らず、すべての可能な立体異性体およびそ
れらの混合物も包含される。

各製造法によって得られる化合物（＋＞の具体例を第１
表に示す。

第 表 ＣＩ−１３ （ＣＩＩ３）　２ＮＣＩｌ□０１１２ （ＣＬ）　２ＮＣＬＣＩＩ２ （ＣＬ）　２ＮＣＩＩ□Ｃ１１２ トＩ −く○汗ＯＣＨ。

べｏ、７ ベ○、、、−ＣＯ，ｌ：Ｈ。

１′９．＞ （ＣＩ＋３＞　２ＮＣＩ（、Ｃ１＋。

（○、″Ｎ （ＣＩ＋、）　２Ｎ（：１１２ＣＩ＋２Ｉ］ にＣに−０ＣＩ＋。

（ＣＬ）ＪＣＨ，ＣＨ２ 一：○゛辷Ｎ０２ （ＣＨ３）　、ＮＣ１１，ＣＩ＋。

一′○ゝ−Ｎ口 ＼−−／ （Ｃ１１，）　、ＮＣＩＩ、ＣＨ２ （Ｃ１１３＞　２１１ＣＩＩ、ＣＨ。

ト（ ＪＣ舛［１ ＼−） ０、　Ｃ１（。

イづ＜ｏ×ｃ＋＋。

＼ＯＣＩ＋。

ＣＲ３ Ｘ０ＣＨ。

ＣＩ＋。

（ＣｓＨｓ）　３Ｃ ＤＣ１＋３ ＯＣＩ＋。

ゝＯＣＨ。

’　ＱＣ）１３ （ΣＮ べ、Ｑ、’＋　ＯＣＩＩ　３ ゝＯＣＩ＋。

（Ｃ１１３）　２ＮＣＨ２ＣＨ２ −ＣＬ ＣＨ３ 一２″○ン 一゛・。［：Ｌ ゝＯＣＲ。

Ｃ）１３ 一の”；−ＮＯ３ （ＣＬ）　２ＮＣＩＩ２ＣＨ２ （ＣＩＩ＋＞　２ＮＣＨ２ＣＩ□ トＩ （ＣＩＩ３）　２ＮＣＨ２Ｃ１１□ ゼＣレーＯＨ ＣＩ（。

（Ｃ）１３）　ＪＣＨ，ＣＨ。

イ０”；−ｏ＋＋ イ叶 べΩ／−ＯＨ （）ｉｏ＋２ｃ＋＋。

（ＣＬ）　、ＮＣ１１２ｃＨ。

（Ｉｌ’ｌｌ、）　、Ｎ［ｌ＋２１”＋１２ＣＨ。

（ＣＩ、ｌ）　２ＭＣＩＩ□［１１２ １■ １」 Ｉ（ ■（ ”ＯＣＨ３ Ｏ ト １ｑン ゝＯＣＩ＋。

−て又−０Ｃ１ｌｉＣＩＩＪ　（Ｃ１１３）　ｚべ○＞
−０ＣｔｌｚＣＩＩｔＣＩＩａＮ　（ＣＨ３）　２−〇
と０ＣＩ（−ＣｔｌＪ　（Ｃ１ｌ−）　２イ０．−ｃｏ
□１１ ＋０１１ づン［１ＣＬＣ）Ｉ、Ｎ　（ＣＨ，）　２＋１１Ｊ 次に、化合物（１）の癌細胞に対する抗細胞活性につい
て試験例で示す。

試験例 （１）　　１．１１’：Ｆ　７細胞 ９６穴マイクロタイタープレー１・の各式に、ＲＰＭＩ
−ＩＧ４０培地（Ｇｉｂｃｎ　Ｓｆ製）　、１０％牛脂
児血清、ｌｏｊＡｇ／ｍｌインシュリンおよび１０−’
Ｍエストラジオールからなる培地（以下、培地Ａ、！：
いう）で４．５　Ｘ　１０’個／　ｍ　ｌに調製したＭ
ＣＦ　７細胞を０．１…１ずつ分注した。該プレートを
炭酸ガスインキュベータ内で３７℃、２０時間培養後、
これに培地へにより適宜希釈した検体（試験化合物）を
０．０５ｍｊずつ加え、炭酸ガスインキュベータ内で３
７℃、７２時間培養した。培養土浦を除去後、残渣に培
地Ａおよび０．０２％ニュートラルレッドからなる培地
を０．１ｍｌずつ加え、３７℃で１時間炭酸ガスインキ
コベータ内で培養し、細胞を染色した。

培養」１清を除去後、残渣を生理食塩水で１回洗浄した
。ついで０．００１規定塩酸／３０％エタノールで色素
を抽出後、マイクロプレートリーグ−により５５０ｎｍ
の吸光度を測定した。無処理細胞と既知濃度の検体で処
理した細胞の吸光度を比較することにより細胞の増殖を
５０％阻害する検体濃度（ＩＣ３゜）を算出した。その
結果を第２表に示す。

（２）　　Ｈｅ　Ｌ　ａ　Ｓ　ｓ細胞 ９６穴マイクロタイタープレートの各式にＭＥＭ培地（
日永製薬製）および２ｍＭグルタミンからなる培地で３
Ｘ１０’個／ｍｌに調製したＨｅＬａ５．細胞を０．１
ｍｌず・つ分注した。以下、前記！ＪＣＦ７細胞の場合
と同様にしてＩｎｓ。を算出した。その結果を第２表に
示す。

第　　　２　　　表 ＊：未実施 第２表に見られるように、化合物（Ｉ）は優れた抗細胞
活性を示し、抗腫瘍剤としての用途が期待される。

以下に実施例を、また得られた化合物の物理化学的性質
を第４−１表および第４−２表に示す。

なお、実施例番号は化合物番号に対応している。

実施例１゜ １−（２−ジメチルアミノエチル）　−３−（２−フェ
ニルエチニル）−ＬＨ−インダゾール３−ホルミル−１
−（２−ジメチルアミノエチル）−１８−インダゾール
１．６０　ｇとベンジル亜リン酸ジエチルエステル１．
８５　ｇをジメチルホルムアミド３０ｍ１に溶解し、攪
拌しながら水素化ナトリウム（６０％油状物）０．３４
ｇを少量ずつ加え更に１．５時間室温で攪拌した。反応
終了後、少量の飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、
反応液を減圧下に濃縮した。得られた油状物に水を加え
酢酸エチルで抽出し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し
た。減圧下に濃縮し、得られた残渣をクロロホルム−メ
タノール（３０：　１　ｖ／ｖ）を溶出溶媒とするシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより
、標記化合物１．５６ｇ（７２，７％）を得た。これを
酢酸エチル１６０ｍ１に溶かし１．１５規定の塩化水素
−エーテル溶液７．５ｍｌを加え塩酸塩とした。

実施例１と同様の方法で得られる化合物およびその収率
を第３−１表に示す。

第３ １表 実施例４５゜ ５−アミノ−３−〔２−、（４−エトキシ−２−オキソ
−２８−１−ベンゾピラン−７−イル）エチニル］　−
１−（２−ジメチルアミノエチル）ＩＨ−インダゾール 化合物３７０．７０ｇと１０％パラジウム／炭素０．０
４５ｇとをエタノール１５ｎ１に懸濁させ５０℃でヒド
ラジン１水和物０．４５ｍ１を加えた。さらに７０℃ま
で加熱し３時間攪拌した後、熱時不溶物を戸別した。冷
却後析出した沈澱を戸数し、さらにクロロホルム−メタ
ノール（９：　Ｉ　　Ｖ／Ｖ）を溶出溶媒とするシリカ
ゲルカラムタロマドグラフィーで＠製することにより、
標記化合物０．５４ｇ　（８２，８％）を得た。これを
常法により塩酸塩とした。

実施例４５と同様の方法で得られる化合物およびその収
率を第３−２表に示す。

第３−２表 実施例４８゜ ３−　（２−（４−アミノフェニル）エチニル〕−１−
（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インダゾール 化合物３１．２２ｇと鉄粉１．２２　ｇをエタノール２
０ｍ１に懸濁させ攪拌しながら、４規定塩酸６ｍｌを加
えた。この溶液を８０℃で１５分攪拌し、冷却後１０規
定水酸化ナトリウム６ｍｌおよびジクロルメタン５０ｍ
１を加え不溶物を戸別した後、水を加えて抽出した。ジ
クロルメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下
に濃縮し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール（
１５：　Ｉ　Ｖ／Ｖ）を溶出溶媒としてシリカゲルカラ
ムクロマトクラフィーで精製することにより標記化合物
０．８３　ｇ（７４，７％）を得た。これを常法により
塩酸塩とした。

実施例４９゜ ３−　Ｃ２−（２−アミノフェニル）エチニル〕１−（
２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インダゾール 実施例４８と同様の方法により収率５１，８％で標記化
合物を得た。

実施例５０゜ ３−　Ｃ２−（４−ヒドロキシフェニル）エチニル］−
１−（２−ジメチルアミノエチル）　−１８インダゾー
ル エタンチオール０．２９ｍ１のジメチルホルムアミド７
ｍｌ溶液に水素化す）　ＩＪウム（６０％油状物）０、
１６　ｇを加え５分間攪拌した。そこへ化合物２０、５
０　ｇのジメチルホルムアミド８ｍｌ溶液を加え１００
℃で７．５時間攪拌した。反応後、少量の飽和硫酸ナト
リウム水溶液を加え減圧下に濃縮した。

得られた油状物に水を加えクロロホルムで抽出、塩化ア
ンモニウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルム−メタ
ノール（１５：　Ｉ　Ｖ／Ｖ）を溶出溶媒としてシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標
記化合物０．３４　ｇ　（７７，３％）を得た。これを
常法により塩酸塩にした。

実施例５１゜ ３−　Ｃ２−（４−１：）’ロキシフェニル）エチニル
）−１−メチル−ＩＨ−インダゾール実施例５０と同様
の方法により収率８０．５％で標記化合物を得た。

実施例５２゜ ３−［：２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチニ
ル］−１−（２−ジメチルアミノエチル）ＩＨ−インダ
ゾール 化合物６０．５０ｇをテトラヒドロフラン５ｍｌ、水２
．０ｍｌおよび濃塩酸４．５ｍｌの溶液に溶解し、５０
℃で２．５時間攪拌した。反応液は水に注入し、２規定
水酸化ナトリウムでｐＨ９に調整し、クロロホルムで抽
出した。クロロホルム層は塩化アンモニウム水溶液で洗
條後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、つい−Ｃｊ減圧ａ、
縮１．た１、得られた残渣をクロロポルムーメタノール
（９：　ＩＶ／Ｖ）を溶出溶媒としてシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製することにより標記化合物０
．３１ｇ（６９，６％）を得た。

、、れを常法により塩酸塩と１７だ。

実施例１）３゜ ３−［２−（２−ヒドロキシ−５−メト手シフＳニル）
エチニル：］　−１−（２−ジメチルアミノエチル）−
１１１−インダゾール エタンチオール１．２７ｍ１のジメチルホルムアミド２
（１ｍｌ溶液に水素化ナトリウｌ−＜６０％油状物）［
）、　６８　ｇを加え５分間攪拌（７た。そこへ化合物
８１、　ＯＯｇのジメチルホルムアミド７ｍｌ溶液を加
え１００℃で９．５時間攪拌した。反応後、少量の飽和
塩化アンモニウム水溶液を加えた後、減圧ａ縮した。得
られた油状物に水を加えクロロホルムで抽出し２、塩化
アンモニウム水溶液で洗滌後、無水硫酸ナトリウムで乾
煙、ついで減圧濃縮した。（！）られた残渣をクロロホ
ルム−メタノール（９：ｌＶ／ν）を溶出溶媒としてシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによ
り標記化合物０．６５ｇ　（６７，７％）を得た。３こ
れを常法により塩酸塩とした。

実施例５３と同様の方法により得られる化合物およびそ
の収率を第３−３表に示す。

第３−３表 実施例５７゜ １−　（２−８［１−（２−ジメチルアミノ）エトキン
フェニル］エチニル）−１−（２−ジメチルアミノエチ
ルｌ−１１（−、−インダゾール化合物５００．３０ｇ
と２−ジメチルアミノエチルクロリド０．２１ｇとをジ
メチルホルムアミド１０ｍ１に懸濁させ攪拌しながら水
素化ナトリウム（６ｆ）％油状物）０．０９８ｇを加え
、７０℃で７時間攪拌した後１通した。Ｐ液は減圧下に
濃縮し、得られた油状物に水を加えクロロホルムで抽出
した。

り「１ｖ１ホルム層は無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後
、減圧濃縮し得られた残渣をタロｔ】ホルム−メタノー
ル（６：　ＩＶ／Ｖ）を溶出溶媒と１２でンリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製するこ吉により標記化合
物０゜１６ｇ（４３，２％）を得た。これを常法により
塩酸塩と［７ｔ、二。

実施例５７と同様の方法により（−）られる化合物およ
びその収率を第３−４表に示す。

第３−４表 実施例６０゜ ３−　［２−（４−カルボキシフェニル）エテール］−
１−、１２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈインダゾー
ル 化合物１１１．７ｇをメタノール３５ｍ１と４規定水酸
化ナトリウム３５ｍ１の混合溶液に溶解（−１５０℃で
１時間攪拌した。反応液を冷却し、６規定塩酸でｐＨ５
，５に調整した後、減圧濃縮した。残渣にメタノールを
加え析出する食塩をρ別した後、水を加えて結晶化する
ことにより標記化合ＩＭ１．０４ｇ（６３，７％）を得
た。これを常法により塩酸塩にした。

実施例６１゜ ５−アセチルアミノ−３−［１−（４−エトキシ−２−
オキソ−２８−１−ベンゾビラン−フィル）エチニル）
−１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インダゾ
ール 化合物４５０．１５ｇをタロロホルノ−８ｍ１に溶解し
、トリエチルアミン０．２５ｍ１を加え水冷下撹拌しな
がら塩化アセチル０．１３ｍ１を加えた後、室温でｌ、
５時間攪拌した。反応後、クロロホルムと水を加え、炭
酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整した。分液した
クロロホルム層は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮した。得られた残渣はクロロホルム−メタノール＜９
：ＩＶ／Ｖ）を溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製することにより標記化合物０．１２
ｇ（７２，２％）を得た。これを常法により塩酸塩とし
た。

実施例６２゜ ３−　［１−（４−ヒドロキシフェニル）エチニル］　
−１８−インダゾール 実施例５３と同様にして化合物４３１．２２ｇから’３
−Ｃ２−（４−ヒドロキシフェニル）エチニルヨー１−
トリチルーＩＨ−インダゾール０．８５ｇ（７１，７％
）を得た。

上記化合物０．１５　ｇにメタノール６ｍｌと濃塩酸０
．６ｍｌを加え３．５時間攪拌した。反応液にクロロホ
ルムと水を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７，
５に調整した。分液したクロロホルム層は無水炭酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロロ
ホルム−メタノール（６：ｌＶ／Ｖ）を展開溶媒とした
薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製することによ
り標記化合物０．０６８　ｇ（９１，７％）を得た。こ
れをクロロホルム−メタノール−酢酸エチルから再結晶
した。

実施例６３゜ ３−　（２−Ｃ４−（２−ジメチルアミノ）エトキシフ
ェニル〕エチニル）−１８−インダゾール実施例６２で
得られる３−Ｃ２−（４−ヒドロキシフェニル）エチニ
ル］　−１−）リチルーＩＨインダゾール０．４５ｇか
ら実施例５７と同様の方法で３−　（１−［４−（２−
ジメチルアミノ）エトキシフェニル〕エチニル）　−１
−）　リｆルーＩＨインダゾール０．４９ｇ（９５，０
％）を得た。

上記化合物にメタノール１８ｍ１、水１０ｍ１および濃
塩酸２．２ｍｌを加え室温で一夜攪拌した。反応液にク
ロロホルムと水を加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液
でｐＨ７，５に調整した。分液したクロロホルム層は無
水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣
をクロロホルム−メタノール（９＋　Ｉ　Ｖ／Ｖ）を溶
出溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製することにより標記化合物０．１５ｇ（５３，１％）
を得た。これを常法により塩酸塩にした。

実施例６４ ３−［２−（２，５−ジヒドロキシフェニル）エチニル
］　−１−（２−ジメチルアミノエチル）−ＩＨ−イン
ダゾール 化合物８０．３５ｇをジクロルメタン２０ｍ１に溶解し
窒素気流下−４０℃に冷却した。攪拌しなから１規定の
三臭化ホウ素−ヘキサン溶液６ｍｌを加え、徐々に室温
に戻して一夜攪拌した。反応液を氷水に注入し、２規定
水酸化す）　ＩＪウム水溶液でｐＨ８に調整後、クロロ
ホルムで抽出し無水硫酸す）　Ｕラムで乾燥、減圧濃縮
した。得られた残渣をタロロホムーメタノール（６：Ｉ
Ｖ／Ｖ）を溶出溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製することにより標記化合物０．０３ｇ（
９，３％）を得た。これを常法により塩酸塩とした。

第４−１表 ５６．３７ １０．２７ 第 表 発明の効果 本発明によれば、化合物（１）およびその薬理上許容さ
れる塩は優れた抗細胞活性を有し、抗腫瘍剤として期待
される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｒは、水素、置換もしくは非置換の低級アルキ
   ル、−（ＣＨ＿２）＿ｎＮＲ＾１Ｒ＾２（式中、Ｒ＾１
   およびＲ＾２は、同一または異なって水素、置換もしく
   は非置換の低級アルキル、低級アルカノイルおよび隣接
   する窒素原子と共に複素環を形成する基からなる群から
   選ばれ、ｎは１〜６の整数を表わす）、▲数式、化学式
   、表等があります▼（式中、Ｒ＾３は、水素、低 級アルキルおよび低級アルカノイルからなる群から選ば
   れ、ｍは１〜６の整数を表わし、Ｒ＾１、Ｒ＾２おおよ
   びｎは前記と同義である）およびトリチルからなる群か
   ら選ばれる基を表わし、 Ａｒは、▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、Ｑ
   ＾１、Ｑ＾２およびＱ＾３は、それぞれ同一または異な
   って、水素、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシル、
   低級アルコキシル、ニトロ、ニトロソ、カルボキシル、
   低級アルコキシカルボニル、−ＮＲ＾１＾ａＲ＾２＾ａ
   （式中、Ｒ＾１＾ａおよびＲ＾２＾ａは、前記Ｒ＾１お
   よびＲ＾２の定義と同義である）、−Ｏ（ＣＨ＿２）ｎ
   ＾ａＮＲ＾１＾ａＲ＾２＾ａ（式中、ｎ＾ａは前記ｎの
   定義と同義であり、Ｒ＾１＾ａおよびＲ＾２＾ａは前記
   と同義である）およびＱ＾１、Ｑ＾２およびＱ＾３のオ
   ルト位の任意の２つが一緒になって▲数式、化学式、表
   等があります▼（式中、Ｒ＾４およびＲ＾５は、同一ま
   たは異なって水素、低級アルキルおよび一緒になって炭
   素数４〜５のアルキレンからなる群から選ばれる）から
   なる群から選ばれる〕、ピリジルおよび▲数式、化学式
   、表等があります▼（式中、Ｙは水素、低 級アルキルおよび低級アルコキシルからなる群から選ば
   れる）からなる群から選ばれる基を表わし、Ｘは水素、
   低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキ
   シル、ニトロ、ニトロソ、−ＮＲ＾１＾ｂＲ＾２＾ｂ（
   式中、Ｒ＾１＾ｂおよびＲ＾２＾ｂは前記Ｒ＾１および
   Ｒ＾２の定義と同義である）および−Ｏ（ＣＨ＿２）ｎ
   ＾ｂＮＲ＾１＾ｂＲ＾２＾ｂ（式中、ｎ＾ｂは前記ｎの
   定義と同義であり、Ｒ＾１＾ｂおよびＲ＾２＾ｂは前記
   と同義である）からなる群から選ばれる基を表わす｝ で表わされるインダゾール誘導体およびその薬理上許容
   される塩。