JPH02292299A - 胆汁酸誘導体、その製造方法ならびにそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents
胆汁酸誘導体、その製造方法ならびにそれらを含有する製薬組成物Info
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- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、胆汁酸誘導体、その製造方法ならびにそれら
を含有する製薬組成物に関する。
を含有する製薬組成物に関する。
本発明の誘導体は、下記一般式（Ｉ）で表わされる。
（式中、Ｒ１は、水素または水酸基を表わし、７位の水
酸基は、α−またはβ一配置の何れであってもよい。） それ故、化合物（１）は、天然胆汁戚、すなわち、ウル
ソデオキシコール酸（ ＵＤＣＡ ） （５α，７βＯ
Ｈ）、ウルノコール酸（３α，７β ＯＨ；聞＝ＯＨ）
、ケノデオキシコール酸（５α，７αＵ｝ｉ）、コール
酸（３α，７α０｝１ ； Ｒ１＝ＯＨ ）の誘導体で
ある。
酸基は、α−またはβ一配置の何れであってもよい。） それ故、化合物（１）は、天然胆汁戚、すなわち、ウル
ソデオキシコール酸（ ＵＤＣＡ ） （５α，７βＯ
Ｈ）、ウルノコール酸（３α，７β ＯＨ；聞＝ＯＨ）
、ケノデオキシコール酸（５α，７αＵ｝ｉ）、コール
酸（３α，７α０｝１ ； Ｒ１＝ＯＨ ）の誘導体で
ある。
また、本発明は、化合物（１）の生理学的に許容され九
塩ならびに化合物（１）の単一異性体またはジ１アステ
レオアイソマーおよびこれらの混合物に関する。
塩ならびに化合物（１）の単一異性体またはジ１アステ
レオアイソマーおよびこれらの混合物に関する。
上記胆汁酸は、抗消化不良剤、消化良好剤、抗脂血症剤
や胆汁分泌促進剤として胆石の治療用として、また胆汁
流れの刺激や定性的および／または定量的変化が要求さ
れる病理学的条件に長らく使用されている。
や胆汁分泌促進剤として胆石の治療用として、また胆汁
流れの刺激や定性的および／または定量的変化が要求さ
れる病理学的条件に長らく使用されている。
薬物速度的、代謝的や物理化学的観点（親油性／親水性
比、安定性、臨界ミセル濃度〕で改良された薬剤を得ん
と、天然分子の治療特性が、数多くの合成または半合成
誘導体の開発を促進した。
比、安定性、臨界ミセル濃度〕で改良された薬剤を得ん
と、天然分子の治療特性が、数多くの合成または半合成
誘導体の開発を促進した。
例えば、ＥＰ−Ａ−８３１０６７０８．７ 、同８４１
０４５９８，２、同８４１０９８１１，４、同８５１１
５６１１．７に記載されている。
０４５９８，２、同８４１０９８１１，４、同８５１１
５６１１．７に記載されている。
さて、−ＮＨ一基がＣＨ，基で置換された胆汁酸グリ接
合誘導体の構造類縁体として考えることのできる式（１
）の化合物が、生体内接合ヲ要求することなく、向上し
た腸吸収や胆汁排出等の秀れた薬理的特性を有すること
が判明した。さらに、本発明の化合物は、向上した持続
性作用や非常に低い毒性（マウスのＬＤｓｏ ＞ ５
ｔ ／ｋｉｉ ） ｔ特徴とする。
合誘導体の構造類縁体として考えることのできる式（１
）の化合物が、生体内接合ヲ要求することなく、向上し
た腸吸収や胆汁排出等の秀れた薬理的特性を有すること
が判明した。さらに、本発明の化合物は、向上した持続
性作用や非常に低い毒性（マウスのＬＤｓｏ ＞ ５
ｔ ／ｋｉｉ ） ｔ特徴とする。
それ故、化合物（Ｉ）またはその非毒性塩は、今日まで
胆汁酸の使用法と知られたもの、すなわち、胆石症、胆
汁脱飽和、コレステロールの代謝抑制等の処理に加えて
、抗胆汁分泌停止剤、胆汁分泌促進剤、抗脂血症剤や肝
細胞保護剤として価値がある。
胆汁酸の使用法と知られたもの、すなわち、胆石症、胆
汁脱飽和、コレステロールの代謝抑制等の処理に加えて
、抗胆汁分泌停止剤、胆汁分泌促進剤、抗脂血症剤や肝
細胞保護剤として価値がある。
直面する治療用途としては、本発明の化合物は、例えば
、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ ＳｃｉｅｎｃｅｓＨａｎｄｂｏｏｋ， Ｈａｃｋ
Ｐｕｂ． Ｃｏ，， Ｎ．Ｙ． ＵＳＡに記載された
公知の技術と賦形剤に従って、製薬組成物の形態で投与
される。
、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ ＳｃｉｅｎｃｅｓＨａｎｄｂｏｏｋ， Ｈａｃｋ
Ｐｕｂ． Ｃｏ，， Ｎ．Ｙ． ＵＳＡに記載された
公知の技術と賦形剤に従って、製薬組成物の形態で投与
される。
経口投与が好ましく、疾病の種類や患者の状態によって
異なるが、毎日の投与量は、原則として５０■乃至１ｆ
で、一回または数回投与される。
異なるが、毎日の投与量は、原則として５０■乃至１ｆ
で、一回または数回投与される。
製薬組成物の例としては、カプセル、錠剤、糖衣錠、シ
ロップ、粒剤、溶液、バイアルが挙げられる。本発明化
合物は、外科的操作の前または後に、分散性溶液または
粉体の形態で局所潅流によって奄投与することができる
。
ロップ、粒剤、溶液、バイアルが挙げられる。本発明化
合物は、外科的操作の前または後に、分散性溶液または
粉体の形態で局所潅流によって奄投与することができる
。
化合物（１）は、下記化合物（ｎ）とコハク酸またはそ
の反応性誘導とを、コハク酸の２個のメチレン基の中の
１個ｆｃＨ−アニオンとし得る塩基の存在下に反応させ
、次いで、α位のカルポキシ基ま九けアルコキシカルボ
ニル基ヲ脱カルボキシル化してカルボニル基とすること
によシ調製される。
の反応性誘導とを、コハク酸の２個のメチレン基の中の
１個ｆｃＨ−アニオンとし得る塩基の存在下に反応させ
、次いで、α位のカルポキシ基ま九けアルコキシカルボ
ニル基ヲ脱カルボキシル化してカルボニル基とすること
によシ調製される。
（式中、Ｒ宜は、水酸基保護基を表わし、凡１′は、水
素または保護された水酸基を表わし、Ｒ３は、カルボキ
シ保護基を表わす。）好ましいコハク酸誘導体としては
、無水物が挙げられるが、エステルや半エステル等の他
の誘導体も好適に用いることができる。
素または保護された水酸基を表わし、Ｒ３は、カルボキ
シ保護基を表わす。）好ましいコハク酸誘導体としては
、無水物が挙げられるが、エステルや半エステル等の他
の誘導体も好適に用いることができる。
塩基としては、アルカリ金属またはアルカリ±類金属の
アルコキシド、アルキルリチウム１ リチウムアミドが
適当である。
アルコキシド、アルキルリチウム１ リチウムアミドが
適当である。
コハク酸またはその反応性誘導体との反応は１少くなく
も化学量論量の塩基の存在下、エーテル（例えば、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル）、炭化
水素類（例えば、ベンゼン一トルエン）やハロゲン化炭
化水素類等の無水不活性溶媒中で行なわれる。反応は、
この種の反応に従来用いられている公知の技術に従い、
好ましくは、不活性ガス雰囲気（例えば、窒素、アルゴ
ン、ヘリウム）下、−５０℃乃至−１００℃、好ましく
Ｆｉ−４５℃乃至−８０℃の低温下に行なわれる。
も化学量論量の塩基の存在下、エーテル（例えば、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル）、炭化
水素類（例えば、ベンゼン一トルエン）やハロゲン化炭
化水素類等の無水不活性溶媒中で行なわれる。反応は、
この種の反応に従来用いられている公知の技術に従い、
好ましくは、不活性ガス雰囲気（例えば、窒素、アルゴ
ン、ヘリウム）下、−５０℃乃至−１００℃、好ましく
Ｆｉ−４５℃乃至−８０℃の低温下に行なわれる。
そして、保護基の除去、脱カルボキシル化をすることに
より、本発明化合物に導く。
より、本発明化合物に導く。
水酸基保謙基の例としては、酢酸塩、トリクロ口酢酸塩
、蟻酸塩、安息香酸塩、ペンジルオキシカルボニル誘導
体、炭酸塩等のエステル類、テトラヒドロビラニルエー
テル類等のエーテル類、シリル誘導体等が挙げられる。
、蟻酸塩、安息香酸塩、ペンジルオキシカルボニル誘導
体、炭酸塩等のエステル類、テトラヒドロビラニルエー
テル類等のエーテル類、シリル誘導体等が挙げられる。
カルボキシ保独基の例としては、メチルエステル、ｔ−
プチルエステル、ぺ冫ジルエステル、ぺ冫ズヒドリルエ
ステル、｝ＩＪチルエステル、ｐ−ニトロベンジルエス
テル、トリメチルシリルエステル、テトラヒドロビラニ
ルエステル等のエステル類、ヒドラジド類等が挙げられ
る。
プチルエステル、ぺ冫ジルエステル、ぺ冫ズヒドリルエ
ステル、｝ＩＪチルエステル、ｐ−ニトロベンジルエス
テル、トリメチルシリルエステル、テトラヒドロビラニ
ルエステル等のエステル類、ヒドラジド類等が挙げられ
る。
選ばれ念反応条件下で不活性であれば、公知の保謹基を
全て用いることができるが、水酸基保謹基としては、酢
酸エステルが好まレぐ、また、カルボキシ保護基として
は、メチルエステルが好ｔしいＯ 次に、本発明を実施例にょシ更に説明する。
全て用いることができるが、水酸基保謹基としては、酢
酸エステルが好まレぐ、また、カルボキシ保護基として
は、メチルエステルが好ｔしいＯ 次に、本発明を実施例にょシ更に説明する。
５α，７β−ジヒドロキシ−２４−オキソー５β−フラ
ン酸−２７の調製： ａ）５α，７β−ジアセチルオキシ−５β−フラン酸メ
チル クロロ蟻酸エチル１五２ ｍｌ （ １ ５ ７． ９
ミリモル）を、０℃に維持した、ビリジン１１．２ｓｔ
／（１３７．９ミリモル）を含む無水ジオキサン１７５
フに５α，７β−ジヒドロキシ−５β−フラン酸メチル
ｌＯｆ（１７２２ミリモル）を溶解した溶液に、強機械
攪拌下、３０分にわたって滴下した。滴下終了後、室温
にまでもどし、ここで一晩強機械攪拌を続けた。その後
、．反応液を氷水３５〇一中に注ぎ、７０−のエーテル
で４回抽出した。有機相を集め、５０ｄの１０チ塩酸で
２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留
去後、残査１０ｆｉ、石油エーテル／酢酸エチル（８：
２）の混合溶媒で溶出しながらフラッシュクロマトグラ
フィを行なって、ａ７Ｆ（収率９２％）の純生成物を得
たＯ ｌ））３α，７β−ジアセチルオキシ−２５−カルボメ
トキシ−２４−オキノー５β−コラン酸−２７ステップ
ａ）で得た生成物０５５Ｆ（１．０ミリモル）をテトラ
ヒドロフラン１０ゴに溶解した溶液を＝７８℃に冷却し
、ｎ−プチルリチウムヘキサン溶ｉ，（１．１４Ｍ溶液
１． １ ｄ ） ｆジイソプロビルアミンＯ．ｔ ５
ｆ （ １．２１ミリモル）をテトラヒドロフラン２
５耐に溶解した溶液に加えて得たリチウムージイソブロ
ビルアミド溶液に、アルゴン雰囲気下、強電磁攪拌のも
とて−７８℃に保ちながら１０分間にわたって滴下した
。滴下終了後４５分全経たところで、予め−７８℃に冷
却した、無水コハク酸（Ｌ１２Ｆ （ １． ２ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン１０１に溶解した溶液を１０
分間にわたって滴下した。
ン酸−２７の調製： ａ）５α，７β−ジアセチルオキシ−５β−フラン酸メ
チル クロロ蟻酸エチル１五２ ｍｌ （ １ ５ ７． ９
ミリモル）を、０℃に維持した、ビリジン１１．２ｓｔ
／（１３７．９ミリモル）を含む無水ジオキサン１７５
フに５α，７β−ジヒドロキシ−５β−フラン酸メチル
ｌＯｆ（１７２２ミリモル）を溶解した溶液に、強機械
攪拌下、３０分にわたって滴下した。滴下終了後、室温
にまでもどし、ここで一晩強機械攪拌を続けた。その後
、．反応液を氷水３５〇一中に注ぎ、７０−のエーテル
で４回抽出した。有機相を集め、５０ｄの１０チ塩酸で
２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留
去後、残査１０ｆｉ、石油エーテル／酢酸エチル（８：
２）の混合溶媒で溶出しながらフラッシュクロマトグラ
フィを行なって、ａ７Ｆ（収率９２％）の純生成物を得
たＯ ｌ））３α，７β−ジアセチルオキシ−２５−カルボメ
トキシ−２４−オキノー５β−コラン酸−２７ステップ
ａ）で得た生成物０５５Ｆ（１．０ミリモル）をテトラ
ヒドロフラン１０ゴに溶解した溶液を＝７８℃に冷却し
、ｎ−プチルリチウムヘキサン溶ｉ，（１．１４Ｍ溶液
１． １ ｄ ） ｆジイソプロビルアミンＯ．ｔ ５
ｆ （ １．２１ミリモル）をテトラヒドロフラン２
５耐に溶解した溶液に加えて得たリチウムージイソブロ
ビルアミド溶液に、アルゴン雰囲気下、強電磁攪拌のも
とて−７８℃に保ちながら１０分間にわたって滴下した
。滴下終了後４５分全経たところで、予め−７８℃に冷
却した、無水コハク酸（Ｌ１２Ｆ （ １． ２ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン１０１に溶解した溶液を１０
分間にわたって滴下した。
滴下終了後、反応液を室温にもどし、１０チ塩酸１００
ｄに注ぎ、２５１のエーテルで５回抽出した。
ｄに注ぎ、２５１のエーテルで５回抽出した。
有機相を集め、３０１の２．５％水酸化ナトリウム溶液
で３回抽出し、その後、水相を濃塩酸で酸性とし、再び
３０１のエーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を集
め、３０ゴのブラインで洗浄後、硫酸ナ｝ ＩＪウムに
て乾燥した。溶媒を留去後、０．２７ｆの粗生成物を得
、これを直接次の反応に供した。
で３回抽出し、その後、水相を濃塩酸で酸性とし、再び
３０１のエーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を集
め、３０ゴのブラインで洗浄後、硫酸ナ｝ ＩＪウムに
て乾燥した。溶媒を留去後、０．２７ｆの粗生成物を得
、これを直接次の反応に供した。
Ｃ） Ｓα，７β−ジヒドロキシ−２４−オキノー５
β−フラン酸−２７ 水酸化ナ｝ ＩＪウム！ＬＯ ｆｆ、上記粗生成物２．
０ｆｔ−メタノール５０ｍと水１０ｄに溶解した溶液に
加え、得られた混合物を１時間還流した。冷却後、混合
物を氷水２００１中に注ぎ、濃塩酸で酸性とし、５０１
の酢酸エチルで４回抽出した後、硫酸ナトＩＪウムにて
乾燥した。溶媒を留去後、残査ｔ４ｒｉ、クロロホルム
／メタノール／酢酸（８０：２０二Ｑ． １ （ ｖ
／ｖ／ｖ ） ） の混合溶媒で溶出しながらフラッ
シュクロマトグラ７イを行なって、１８ｔの純生成物全
得た。ｍ．ｐ． ７９〜８２℃、（全収量３：１８チ
）この構造は、’Ｈ−ＮＭ几， １３Ｃ−ＮＭ几，マス
スベクトロメトリーによシ確認した。
β−フラン酸−２７ 水酸化ナ｝ ＩＪウム！ＬＯ ｆｆ、上記粗生成物２．
０ｆｔ−メタノール５０ｍと水１０ｄに溶解した溶液に
加え、得られた混合物を１時間還流した。冷却後、混合
物を氷水２００１中に注ぎ、濃塩酸で酸性とし、５０１
の酢酸エチルで４回抽出した後、硫酸ナトＩＪウムにて
乾燥した。溶媒を留去後、残査ｔ４ｒｉ、クロロホルム
／メタノール／酢酸（８０：２０二Ｑ． １ （ ｖ
／ｖ／ｖ ） ） の混合溶媒で溶出しながらフラッ
シュクロマトグラ７イを行なって、１８ｔの純生成物全
得た。ｍ．ｐ． ７９〜８２℃、（全収量３：１８チ
）この構造は、’Ｈ−ＮＭ几， １３Ｃ−ＮＭ几，マス
スベクトロメトリーによシ確認した。
式（１）のウルソデオキシコール酸誘導体（以下、２４
−ＩＳＯＰと略記する。）の性質を調べ、ＵＤＣＡの慢
性的投与後、組織内に存在するため、天然類縁体である
ＵＤＣＡ ，グリコウルソデオキシコール酸、タウロウ
ルソデオキシコール酸と比較した。
−ＩＳＯＰと略記する。）の性質を調べ、ＵＤＣＡの慢
性的投与後、組織内に存在するため、天然類縁体である
ＵＤＣＡ ，グリコウルソデオキシコール酸、タウロウ
ルソデオキシコール酸と比較した。
２４−ＩＳＯＰ酸は、ＵＤＣＡの新しい類縁体として使
用するにあたり、水溶液中で、特異なそして重要な特性
を呈しなければならない。
用するにあたり、水溶液中で、特異なそして重要な特性
を呈しなければならない。
特に、低い洗浄性と親油性、ミセル溶液中、ｐＨ５〜８
で良好な溶解性を示さねはならない。
で良好な溶解性を示さねはならない。
臨界ξセル濃度（ＣＭＣ）ｉたは洗浄性、親油性、溶解
性、臨界ミセルｐＨｉ常法に従い評価した。
性、臨界ミセルｐＨｉ常法に従い評価した。
（臨界ミセル濃度）
側鎖の構造上の変更は、分子の洗浄性を変えるものでは
ない。
ない。
ＣＭＣ 値は、グリコウルソデオキシコール酸やタウロ
ウルソデオキシコール酸と同等であυ、非接合型のＵＤ
ＣＡよシは若干低い。
ウルソデオキシコール酸と同等であυ、非接合型のＵＤ
ＣＡよシは若干低い。
結果を第１表に示す。
（親油性）
側鎖の構造は、非接合型と接合型ＵＤＣＡの中間の穐油
性の値であるイオン型の分子の親油性に影響を及ばず。
性の値であるイオン型の分子の親油性に影響を及ばず。
（酸性度定数〕
２４−ＩＳＯＰ （Ｄ ｐＫａ （４−２）は、ＵＤＣ
Ａ （ ｐＫａ ＝ ６ ）よシもはるかに低く、グリ
コウルンデオキシコール酸（五９）と同等である。
Ａ （ ｐＫａ ＝ ６ ）よシもはるかに低く、グリ
コウルンデオキシコール酸（五９）と同等である。
（溶解性）
ＵＤＣＡやグリコＵＤＣＡと同様、この分子は低ｐＨで
低い溶解性を呈するが、高騒酸性度定数は、酸がイオン
化され、ミセルの形で存在（低い臨界ミセルｐＨ）する
時、比較的低いｐＨで耐沈澱性を呈する。
低い溶解性を呈するが、高騒酸性度定数は、酸がイオン
化され、ミセルの形で存在（低い臨界ミセルｐＨ）する
時、比較的低いｐＨで耐沈澱性を呈する。
２４−Ｉ８０Ｆ酸は、静脈内に投与すると、肝臓に摂取
され、胆汁に分泌する。
され、胆汁に分泌する。
分子は、早い速度で胆汁中に完全に回収され、重大な代
謝は起こらない。比較として、ＵＤＣＡは、その接合型
であるタウロウルンデオキシコール酸に完全に変換され
るが、グリコウルソデオキシコール酸には殆んど変換さ
れない。
謝は起こらない。比較として、ＵＤＣＡは、その接合型
であるタウロウルンデオキシコール酸に完全に変換され
るが、グリコウルソデオキシコール酸には殆んど変換さ
れない。
胆汁分泌の速度は、ＵＤＣＡに比較して非常に早く、タ
ウロウルソデオキシコール酸のそれによシ近い。
ウロウルソデオキシコール酸のそれによシ近い。
注入の終了時点で、ＵＤＣＡの接合型のものと同等で、
ＵＤＣＡよシも早い速度で胆汁よシ消失する。
ＵＤＣＡよシも早い速度で胆汁よシ消失する。
十二指腸内に投与すると、２４−ＩＳＯＰは効率よく吸
収され、胆汁内の回収は、グリコウルノデオキシコール
酸のそれに較べてはるかに高（ ， ＵＤＣＡやＴＵＤ
ＣＡと同等である。
収され、胆汁内の回収は、グリコウルノデオキシコール
酸のそれに較べてはるかに高（ ， ＵＤＣＡやＴＵＤ
ＣＡと同等である。
また、十二指腸内に投与後は、主な代謝は起こらない。
２４−ＩＳＯＰ ’｛ｉ７，好気的、嫌気的両条件でヒ
トの新鮮便で培養すると、ＵＤＣＡやその接合型のもの
よシもはるかに低い速度で、分子は部分的に代謝（７一
脱ヒドロキシル化）される。
トの新鮮便で培養すると、ＵＤＣＡやその接合型のもの
よシもはるかに低い速度で、分子は部分的に代謝（７一
脱ヒドロキシル化）される。
２４−ＩＳＯＰ酸の静脈内投与は、ＵＤＣＡやその接合
型のものに較べ、胆汁流れに対して大きな効果を有する
。（第２表） 生理学的類縁体に関しては、コレステロールやリン脂質
の移送、分泌に関して重大な差異はない。
型のものに較べ、胆汁流れに対して大きな効果を有する
。（第２表） 生理学的類縁体に関しては、コレステロールやリン脂質
の移送、分泌に関して重大な差異はない。
（第２表）
ＵＤＣＡの２４−Ｉ８０Ｐ類縁体は、側鎖にオキソ基が
存在するため、溶液中で興味ある物理化学的性質を有す
る。ＣＭＣ値が、天然の接合型類縁体と同等であるので
、側鎖の配置、配座は、ミセル形成Ｋとって最適である
。
存在するため、溶液中で興味ある物理化学的性質を有す
る。ＣＭＣ値が、天然の接合型類縁体と同等であるので
、側鎖の配置、配座は、ミセル形成Ｋとって最適である
。
親油性に関しては、側鎖中のオキソ基の存在は、非接合
型のＵｌ）ＣＡに比較して、分子の親油性全低減する。
型のＵｌ）ＣＡに比較して、分子の親油性全低減する。
側鎖の炭素数が同じで、アミド結合を有するアミド化Ｕ
ＤＣＡと比較した場合、親油性は若干高い。
ＤＣＡと比較した場合、親油性は若干高い。
最後に、プロトン化された形のものの溶解性は非常に低
いが、低いｐＫａと比較的低いＣＭＣは、ＵＤＣＭ（低
ＣＭｐＨ ）よりも低いｐＨでミセル形で存在する時、
この類縁体を可容可する。
いが、低いｐＫａと比較的低いＣＭＣは、ＵＤＣＭ（低
ＣＭｐＨ ）よりも低いｐＨでミセル形で存在する時、
この類縁体を可容可する。
これらの特異な物理化学的、構造的性質は、２４−ＩＳ
ＰＯＫ対してユニークな製薬速度的特性を与える。
ＰＯＫ対してユニークな製薬速度的特性を与える。
ａ）２４−ＩＳＰＯは、グリシンやタウリンとの接合の
必要なしに、肝臓に吸収され、胆汁に速やかに分泌され
る。
必要なしに、肝臓に吸収され、胆汁に速やかに分泌され
る。
ｂ）十二指腸内に注入されると、グリコウルンデオキコ
ール酸のようなある種の天然類縁体よシもさらに良く腸
内に吸収される。
ール酸のようなある種の天然類縁体よシもさらに良く腸
内に吸収される。
Ｃ）腸内の代謝、特に７一脱ヒドロキシル化は、ＵＤＣ
Ａに比して非常に低い。
Ａに比して非常に低い。
ｄ〕 静脈内または十二指腸内に投与されると、ｚ４−
ＩＳＯＰｆｉ、ＵＤＣＡよシも高い胆汁分泌促進効果を
示す。
ＩＳＯＰｆｉ、ＵＤＣＡよシも高い胆汁分泌促進効果を
示す。
上記物理化学的性質と生理学的性質の最適な組合せは、
この新規な類縁体に対して、ＵＤＣＡＫ収べて、腸肝循
環において秀れた保存に対して有望な特性を与え、それ
故、コレステロール胆石溶解と胆汁分泌停止症候群の両
方の薬剤として使用した場合、よシ大きな改良となる。
この新規な類縁体に対して、ＵＤＣＡＫ収べて、腸肝循
環において秀れた保存に対して有望な特性を与え、それ
故、コレステロール胆石溶解と胆汁分泌停止症候群の両
方の薬剤として使用した場合、よシ大きな改良となる。
（２４−ＩＳＯＰとＵＤＣＡ，ＧＵＤＣＡ，ＴＵＤＣＡ
との物理化学的性質の比較） ＵＤＣＡ 五６６ ５．０６ ＴＵＤＣＡ ０．９８ ＧＵＤＣＡ １，０６ 五９０ Ｋ′は、Ｃ−１８ＨＰＬＣについて、滞留時間（１）よ
υ下記式を基に計算した。
との物理化学的性質の比較） ＵＤＣＡ 五６６ ５．０６ ＴＵＤＣＡ ０．９８ ＧＵＤＣＡ １，０６ 五９０ Ｋ′は、Ｃ−１８ＨＰＬＣについて、滞留時間（１）よ
υ下記式を基に計算した。
（式中、ｔｏは、ＣＨｓ ＯＨ，／ＫＨｚ Ｐ ０４
（１０ １ Ｍ １ ５ ０ ／７０ ｖ／ｖ，ｐＨ：
７の条件下の非滞留溶媒の時間を表わす。） 第 ２ 表 （天然類縁体に対する、ラットに対する十二指腸内投与
に於ける２４−ＩＳＯＰの胆汁流れにおける効果ならび
に胆汁分泌） Ｕｌ）ＣＡ ＴＵＤＣＡ ＧＵＤＣＡ ２４−ＩＳＯＰ ６〇 五〇２ α０２２５６
五４０ α（Ｎ４４０ ２．１０
α０２８８７ ２．６２
α０２０α２２７ α５９ α２１ Ｓｖｏ： 平均最大胆汁流れ ＳＭ： 平均胆汁脂質分泌 ３５４．４（２．６４ｔ４）、Ｃ，４ａ．。ＦＯ４とし
て（以上） 手凝駈’？’ｒｆｆ．ｔＥ〒竺Ｙ（方式）２ 発明の名
称 胆汁酸誘導体、その製造方法ならび にそれらを含有する製薬組成物 ３．補正をする各 住所 〒１７０東京都豊島区東池袋１丁［］２８番■号
グローリア初穂池袋７０８号 ５．補正命令の日付 自発
（１０ １ Ｍ １ ５ ０ ／７０ ｖ／ｖ，ｐＨ：
７の条件下の非滞留溶媒の時間を表わす。） 第 ２ 表 （天然類縁体に対する、ラットに対する十二指腸内投与
に於ける２４−ＩＳＯＰの胆汁流れにおける効果ならび
に胆汁分泌） Ｕｌ）ＣＡ ＴＵＤＣＡ ＧＵＤＣＡ ２４−ＩＳＯＰ ６〇 五〇２ α０２２５６
五４０ α（Ｎ４４０ ２．１０
α０２８８７ ２．６２
α０２０α２２７ α５９ α２１ Ｓｖｏ： 平均最大胆汁流れ ＳＭ： 平均胆汁脂質分泌 ３５４．４（２．６４ｔ４）、Ｃ，４ａ．。ＦＯ４とし
て（以上） 手凝駈’？’ｒｆｆ．ｔＥ〒竺Ｙ（方式）２ 発明の名
称 胆汁酸誘導体、その製造方法ならび にそれらを含有する製薬組成物 ３．補正をする各 住所 〒１７０東京都豊島区東池袋１丁［］２８番■号
グローリア初穂池袋７０８号 ５．補正命令の日付 自発
Claims (7)
- （１）一般式（ I ）で表わされる化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は、水素または水酸基を表わし、７位の
水酸基は、α−またはβ−配置の何れであってもよい。 ） - （２）３α，７β−ジヒドロキシ−２４−オキソ−５β
−コラン酸−２７。 - （３）３α，７α，１２α−トリヒドロキシ−２４−オ
キソ−５β−コラン酸−２７。 - （４）式（II）で表わされる化合物を、塩基の存在下、
コハク酸またはその誘導体と反応し、得られた化合物を
非保護化し、脱カルボキシル化することを特徴とする特
許請求の範囲第１項に記載された化合物の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿２は、水酸基保護基を表わし、Ｒ＿１′は
、水素または保護された水酸基を表わし、Ｒ＿２は、カ
ルボキシ保護基を表わす。） - （５）治療剤としての特許請求の範囲第１項乃至第３項
に記載された化合物。 - （６）特許請求の範囲第１項乃至第５項に記載された化
合物を有効成分とし、これと適当な担体または賦形剤と
混合した製薬組成物。 - （７）特許請求の範囲第１項乃至第３項に記載された化
合物を医薬の調製に用いる方法。
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|---|---|---|---|
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| IT20169A/89 | 1989-04-17 |
Publications (2)
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|---|---|
| JPH02292299A true JPH02292299A (ja) | 1990-12-03 |
| JP2816589B2 JP2816589B2 (ja) | 1998-10-27 |
Family
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| DE (1) | DE69020781T2 (ja) |
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| ES (1) | ES2074492T3 (ja) |
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| WO2010080754A2 (en) | 2009-01-06 | 2010-07-15 | Pharmanova, Inc. | Nanoparticle pharmaceutical formulations |
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| FR2534735B1 (fr) * | 1982-10-15 | 1985-07-05 | Habia Sa | Revetement isolant |
| US4560774A (en) * | 1982-11-17 | 1985-12-24 | Arizona State University | Macrocyclic lactones |
| US4539908A (en) * | 1982-12-27 | 1985-09-10 | Electronova S.A. | Printing unit with an electrostatic printing aid comprising electrodes contained in a lid structure |
| IT1223313B (it) * | 1987-10-20 | 1990-09-19 | Gipharmex Spa | Derivati di acidi biliari loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
-
1989
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1990
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1995
- 1995-10-04 GR GR950402753T patent/GR3017640T3/el unknown
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