JPH02292226A - 障害された神経細胞賦活予防治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は障害された神経細胞の賦活によりステロイドホ
ルモンの有効な疾患および更に高範囲な疾患に対する予
防治療剤，例えば，急性感音性難聴（突発性難聴），慢
性神経性難聴，神経性耳鳴，顔面神経麻痺，反回神経麻
痺，難治性口内炎，舌炎，嗅覚一味覚障害．進行性壊庭
性鼻炎，脳動詠硬化症，眼底血管障害，アトピー性皮膚
炎，脳動詠硬化症兼うつ病（ボケの症状）などの予防治
療剤に関する． 〔従来の技術〕 突発性難聴，顔面神経麻痺，難治性口内炎．舌炎などに
ついてはステロイドホルモンが有効とされているが．副
作用が劇しく長期内服（投与）は困難である．また．神
経性難聴（老人性難聴を含む）．神経性耳鳴，反回神経
麻痺，眼底血管障害，味覚障害などについては全く治療
方法がない． 〔発明が解決しようとする課題〕 突発性難聴，顔面神経麻痺．難治性口内炎舌炎の治療剤
として使用されるステロイドホルモンは劇的な効果を示
すが，一方激しい副作用ヲ持つことも良く知られている
．このステロイドホルモンの優れた薬効を有し，更にス
テロイドホルモンでさえ有効性を示さなかった神経性難
聴や神経性耳鳴，反回神経麻痺，眼底血管障害，味覚障
害などに対して何等有効な薬剤のないのが現状である．
従って，これらの疾患を副作用のない薬剤によって治療
，改善することが医薬業界に望まれているのが現状であ
る．〔課題を解決するための手段〕 本発明者らは難治性慢性疾患予防治療剤に対して中性プ
ロテアーゼを用い，その有効性を認め先に特許出願を行
った（特開昭６２−２１５５３３号）． その後さらに研究を重ね，中性プロテアーゼ（Ｍｅｔａ
ｌ　Ｎｅｕｔｒａｌ　Ｐｒｏｔｅａｓｅ，以下，ＭＮＰ
，と略称する）が極めて強い抗炎症作用を有するととも
に，障害された神経細胞の賦活作用を有することも認め
た． すなわち，高度に分化した神経細胞を有する脳神経細胞
，嗅−，視−，顔面−，聴一．舌一反回神経の賦活，活
性化により突発性難聴，顔面神経麻痺，難治性口内炎や
．さらにステロイドホルモンさえ効果を示さなかった神
経性難聴，神経性耳鳴，反回神経麻痺．眼底血管障害，
味覚障害，ボケの症状などに対し極めて優れた有効性を
持つことを発見し，これを臨床試験に供し，その卓越し
た効果と副作用の全くないことを確認した． 而して．本発明が上記課題を解決するだめの手段として
構成したところは，中性プロテアーゼ又は中性プロテア
ーゼと少量のその他のプロテアーゼの一種若しくは二種
以上を有ずる酵素およびプロナーゼを含む障害された神
経細胞の賦活予防治療剤とした点にある． 本発明の有効成分であるプロテアーゼ（蛋白分解酵素）
としては，例えば，トリブシン，α・キモトリプシン，
プロメライン，パパイン．セラチオペプチダーゼ，ペプ
チダーゼ，セファプローゼ，プロテアーゼ，プロナーゼ
，プロザイム，ウロキナーゼ，パンクレアチン，フィブ
リノリジン，エラスターゼ，コラーゲナーゼなどがあり
，これらを一種又は二種以上を適宜組み合わせて用いる
． 本発明の神経細胞賦活剤は，通常の製剤技術により，例
えば錠剤，カプセル剤，散剤，顆粒剤などとして経口的
に，注射剤，坐薬，軟膏剤として非経口的に投与できる
．投与量は，酵素の種類，疾病の程度，投与方法，剤型
によっても異なるが．経口投与の場合は成人１人当たり
１〜５０００■により目的を達成できる．酵素の種類に
よっては腸溶経口製剤とするのが好ましい． 本発明の有効成分であるＭＮＰ．は．ストレプトミセス
（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属の産生する中性プロテ
アーゼであるが，この中性プロテアーゼについては難治
性慢性疾患予防治療剤に係る上記特許出願中に詳細に製
法，分子量，等電点，基質特異性，酸素活性至適．安定
性，阻害剤，溶解性，電気泳動，アミノ酸分析値などに
ついて述べた通りであるが，このＭＮＰ，をバイオテク
ノロジーにより精製することもできる．〔動物実験研究
結果〕 Ａ）ＭＮＰ．とステロイドホルモンとの比較（１）カラ
ゲニン浮腫 Ｗｉｓｔｅｒ系雄性ラットにＭ　Ｎ　Ｐ　＋　，　Ｐｒ
ｅｄｏｎｉｓｏｌｏｎ，　Ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓ
ｅ．　Ｔｒｙｐｓｉｎ，　Ｃｈｙｍｏｅｌａｓｔａｓｅ
，とＣａｒｂｏｘｙｐｅｐｔｉｄａｓｅをＩＩＩｌｌ／
ｋｇを尾静詠内に投与後，カラゲニン溶液を投与し経時
的にラット足浮腫測定装置にて足容積を測定した．その
結果，ＭＮＰ，が最も強くプレドニヅロンより強かった
． 表１ （２）カラゲニン胸膜炎とＣｈｅｍｏｔａｘｉｓ　（遊
走囚子）Ｗｉｓｔｅｒ系雄性ラットの胸腔内に２％力ラ
ゲニン　０．１＋＋Ｉ１！．を注入し，ＭＮＰ，とプレ
ドニゾロンを股静詠より投与した．カラゲニン投与後５
時間目にラットを断頭放血し，開胸して胸腔内の滲出液
量，総タンパク量，総白血球のいずれもがＭＮＰ，の用
量に依存して抑制され，その抑制はプレドニゾロンより
強かった．また，総白血球数を測定した，その滲出白血
球の９０〜９５％は好中球であった．更に胸腔内滲出液
中の好中球遊走因子産生もＭ　Ｎ　Ｐ，がプレドニゾロ
ンより強かった（第１図参照）． （３）肉芽睡抑制作用 ラットの背部にペーパー・デスクを挿入し．肉芽増殖を
ＭＮＰ．とＰｒｅｄｏｎｉｓｏｌｏｎを添加しその抑制
作用を比較しＭＮＰ，がＰｒｅｄｏｎｉｓｏｌｏｎより
遥かに強いことを示した（第２図参照）．このように，
ＭＮＰ，は．カラゲニン浮腫，胸膜炎の浮腫，遊走因子
の抑制作用．および肉芽種の抑制作用につきプレドニゾ
ロンと比較して極めて優れた効果を示すことが認められ
た．このストレブトミセス（　Ｓ　ｔｒｅｐ　ｔｏｍｙ
ｃｅｓ　）属の産生するＭＮＰ，などと類似の基質特異
性を示すＳｅｒｒａｔｉａ属の産生ずるセラチオ・ペプ
チダーゼ，Ｂａｃｉｌｉｕｓ属の産生ずるサーモライシ
ンなども本発明の有効成分として用いることができる．
本発明の予防治療剤は通常の製剤技術により，例えば錠
剤，カプセル剤，散剤，顆粒剤などとして経口的に投与
できる．さらに零剤は注射剤．坐薬，軟膏剤として非経
口的に投与できる．さらに本剤は，他の薬剤．例えば，
他の腎臓薬，肝臓薬，関節リウマチ剤，ステロイドホル
モン，抗生物質免疫賦活剤，抗腫瘍剤などと併用できる
． 種々の炎症疾患の治療剤として使用される副腎皮質ホル
モン，すなわちステロイドホルモンは，劇的な効果を示
すが，一方劇しい副作用を持つことも良く知られている
．本発明の治療剤は，このステロイドホルモンが示す総
ての慢性炎症疾患に対する卓越した有効成分を有し，し
かもステロイドホルモンの示す激しい副作用を全く示さ
ないことは特記すべきことである．投与量は．中性プロ
テアーゼの種類，疾病の種類，投与法，剤型などによっ
ても異なるが，経口投与の場合は成人１人につき１日当
たり１〜５，０００ｍｇ，胃液にて不安定な中性プロテ
アーゼの場合は腸溶製剤として，目的を達成することが
できる． また．投与量を各中性プロテアーゼの活性単位で表した
場合には，腸溶製剤にて，　Ｓｅｒｒａｔｉａ属由来の
セラチオペプチダーゼは２，０００〜４，０００単位．
ストレブトミセス属由来の中性プロテアーゼは５，００
０〜５００，０００チロジン単位の経口投与により目的
を達することができる．尚，中性プロテアーゼの種類に
より．腸溶製剤とするのが好ましい． 本発明の象、性−，慢性神経性難聴，耳鳴，顔面神経麻
痺，嗅覚．味覚障害，反回神経麻痺脳動昧硬化症，兼う
つ病（ボケの症状）などの予防治療剤の特色は，中性プ
ロテアーゼのみ，又は中性プロテアーゼとその他のプロ
テアーゼが細胞殊に神経細胞に移行し，障害された細胞
を賦活し，細胞殊に神経細胞を正常に改善，復活せしめ
ることが認められた． （実施例ｌ） Ｓｅｒｒａｔｉａ　ｍａｒｃｅｓｃｅｕｓ由来のセラチ
オペプチダーゼ２ｇ，乳糖１　９　０　ｇ，馬鈴薯澱粉
７０ｇを均一に混合した後，３％ヒドロキシプ口ビルセ
ルローズ水溶液を注加練合する．混合物を整扮し，この
粒状物に対し，０．３％のステアリン酸マグネシウムを
混合して打錠し，錠剤とする． （実施例２） Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｇｒｉｓｅｕｓ由来の中性
プロテアーゼ２ｇ，乳糖４０ｇを混合し，ヒドロキシプ
口ピルメチルセルローズＩ．Ｏｇを加え顆粒に成形した
後．酢酸フタール酸セルローズを用い均等に被膜し腸溶
性顆粒とする． （実施例３） 実施例２で得た中性プロテアーゼ腸溶性顆粒をカプセル
に充填し，カプセル剤とする．（実施例４） ウイテップゾルＨ−１５（ダイナマイトノーベル社製：
高級飽和脂肪酸トリグリセリド）６，１５７■とポリオ
キシエチレンラウリルエーテル（日光ゲミカルズ社製：
ＢＬ−２５）３２５■を添加し，加温溶融させる．これ
にＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｇｒｉｓｅｕｓの産生す
る中性プロテアーゼ粉末５００■を添加し，分散させ，
１３０ｍｇの坐剤型に注入し，固化後，型から分離する
．（臨　床　例） 臨床例は以下の通りである． ■）急性感音性難聴，耳鳴 臨床例ＩＳ．Ｓ氏　男性　５０才 ＩＯ日前より急に左の難聴と耳鳴を覚え内科医を訪れビ
タミンを内服したが一向に改善せず本出願人の病院を訪
れた． 聴力検査，平衡機能検査の上，急性感音性難聴（突発性
難聴）（右），耳鳴（右）と診断した（第３図（１）参
照）． ＭＮＰ．錠１日５錠（朝２錠，昼１錠，夕食後２錠）内
服せしめた結果，４週間後劇的に正常に復した．また耳
鳴も消失した． 臨床例２Ｈ．Ｓ氏　男性　５９才 ５日前より両側難聴と耳鳴を覚え本出願人の病院を訪れ
た．聴力検査，平衡機能検査の結果，突発性難聴（両）
，耳鳴（両）と診断し，ステロイドホルモン（リンデロ
ン）を投与したが，快方に向かわず，かえって稍難聴は
増悪した．次いでリンデロン投与終了２８日後ＭＮＰ１
日３錠投与４７日後聴力著しく上昇正常に復し耳鳴も消
失した（第３図（ＩＩ）参照）．突発性難聴患者１５例
のうち，ＭＮＰ，を投与した１０例中９例に著効を認め
．エンビナースＰＤを投与した５例中２例に著効を認め
た．■）慢性感音性難聴 臨床例３Ｔ．Ｎ氏　女性　２８才 １年前，難聴のため某耳鼻科医を訪れ，惑音性難聴と診
断され種々治療を受けたが快方に向かわず．次第に難聴
がひどく耳鳴も現れたので平成元年３月１６日に本出願
人の病院を訪れた．聴力検査．平衡ａ能検査の結果，慢
性惑音性難聴（左），耳鳴（左）と診断し，ＭＮＰ，錠
１日５錠（朝２錠．昼１錠．夕２錠）内服せし２めた結
果，４８日後ｔｉｌｌ的に快方に向かい略正常に復した
（第３図（Ｉ［［）参照）． 臨床例４Ａ．Ｙ氏　女性　７４才 昨年５月頃から次第に聴力が下がって某耳鼻科医にて慢
性感音性難聴と診断され，種々治療を受けたが，次第に
聴力は低下し，昭和６３年１２月２４日，難聴，耳鳴を
訴え本出願人の病院を訪れた．聴力，平衡機能検査の結
果，慢性神経性難聴（両），耳鳴（両）と診断し，　Ｍ
ＮＰ，５錠を内服せしめ６６日後著しく聴力は上昇２耳
鳴も消失した（第３図（ＩＶ）参照）．慢性感音性難聴
患者３５例のうちＭＮＰ，を投与した２５例中１３例に
著効を認め，エンビナースＰＤを投与した１０例中２例
に著効を認めた． ■）頭面神経麻痺 臨床例５Ｙ．１氏　男性　７１才 ＩＯ日前より額に皺がよらず，眉が動かず目が閉じれな
くなり，唾液が流れ，汁物が口より流れるようになり本
出願人の病院を訪れた．診察により左顔面神経第１，第
２，第３枝の麻痺と診断しＭＮＰ，５錠毎日内服せしめ
１カ月にて完全に治癒した． 臨床例６ ７日前より右の眉が動かず目が閉じれず，口が動かなく
なり本出願人の病院を訪れた．診察により右顔面神経第
１，第２，第３枝の麻痺と診断しＭＮＰ．５錠毎日内服
せしめ２４日間にて完全に治癒した． ■）反回神経麻痺 （ａ）　　内筋麻痺 臨床例７Ｓ．Ｋ氏　男性　６２才 ４週間前より声が咀れるといって本出願人の病院を訪れ
た．本人は２〜３年来甲状腺疾患にかかり治療していて
薬物を内服しなければ声が啜れていた．然し甲状腺の薬
を飲めばすくに良くなっていた．今度は４週間前より声
が鳴れ甲状腺の薬を内服しても良くならず，主治医から
紹介されて来院した． 診断の結果，声帯に腫瘍その他悪性のものは認められな
いが両側の声帯が閉鎖時．中央部が閉鎖できず（第４図
参照）．そのため発声時声が啜れる．声帯を閉鎖する筋
，すなわち両側内筋麻痺と診断した，ＭＮＰ．１日５錠
内服せしめ２週間で完全に治癒した． （ｂ）　　後筋麻痺 臨床例８Ｍ．Ａ氏　男性　５６才 呼吸困難．発声不能になり本出願人の病院に来院した．
診察の結果，両側の声帯が正中位で固定し開かず，声４
ｉ｝の開大筋．すなわち両側後筋麻痺と診断し応急処置
を行い一命はとりとめたが，依然として声帯は動かず．
手術を見合わせＭＮＰ．１日５錠内服せしめたところ，
３０日後，声帯は正常人の声帯の約２開大可能となった
．本疾患は，本来，手術によっても完全に治癒すること
はなく，薬物によっては殆ど改善することはない．本患
者は声帯間大筋の麻痺により声帯が正中位で固定，呼吸
困難を訴えたが本剤の内服により呼吸もでき，発声も正
常になった（第５図参照）． ■）難治性口内炎，舌炎 臨床例９Ｋ，Ｔ氏　女性　５３才 １年前より口内炎に罹り，一般的の治療の他ステロイド
ホルモン軟膏，ケナログ軟膏の塗布，ステロイドホルモ
ン剤内服によっても殆ど治癒しなかった． ＭＮＰ．１日５錠内服せしめたところ驚くべきことに，
７日目から象、激に快方に向かい，２週間後には完全に
治癒し．念のために猶２週間内服せしめ再発しなかった
． ■）嗅覚，味覚障害 （ａ）　　嗅覚障害 臨床例１０Ｍ，Ｙ氏　女性　３１才 ３カ月前より嗅いがなくなったといって訪れた．鼻腔は
正常，レ線にて鼻，副鼻腔正常であったので，中枢甘い
の嗅覚障害と診断し，　ＭＮＰ，１日５錠内服せしめた
．４０日後嗅覚快方に向かい５０日後正常に復した． （ｂ）　　味覚障害 臨床例１１Ｍ．Ｔ氏　女性　７２才 ２年前より，甘味，苦味，辛味，塩から味全部消失した
．その間，種々耳鼻科医により治療を受けたが全《効果
を認めなかった．ＭＮＰＩ　　１日５錠内服せしめ２カ
月後先ず甘味を感じはじめ，３カ月後味覚障害は治癒し
た．Ｖｌ）眼底血管障害 網膜格子様変成 臨床例１２Ｔ，Ｈ氏　女性　５９才 １週間位前より右眼前に褐色の斑点が沢山現れ５視力低
下を訴え眼下医の診断で−Ｆ記の病名を診断され，治癒
の方法がないと云われた．ＭＮｌ），１日５錠内服せし
め２週間後．褐色斑点が１／２に減少し，視力もやや回
復し，４週間後褐色斑点が１／３と減少し，再び眼科受
診，格子様変成は驚いたことにかなり快善した．■）脳
動詠硬化症兼うつ病（ボケの症状）臨床例１３Ｋ，Ｏ氏
　男性　８１才 昭和６３年５月３１日，記憶力低下．表情の乏しさ，計
算力の低下を訴えて本出願人に来院，種々の検査の結果
．上記疾患と診断．ＭＮＰ，投与後２カ月より次第に快
方に向かい，記憶力やや改善，表情もやや豊かになり古
い記憶もやや改善した． （発明の効果） 本発明は，突発性難聴，神経性難聴，顔面神経麻痺，反
回神経麻痺，ボケの症状などの予防治療剤として，ＭＮ
Ｐ．のみ又はＭＮＰ，とその他のプロテアーゼが障害さ
れた神経細胞に作用し，ステロイド剤よりも著しく存効
で，しかも副作用なく，細胞を賦活し，機能を改善する
効果がある．

【図面の簡単な説明】

第１図はＭＮＰ，とプレドニゾロンとの遁走因子の産生
を対比して示すグラフ図２第２図は同じく肉芽腫抑制作
用を対比して示すグラフ図，第３図（１）は臨床例ｌに
基づくオーディオダラム図，第３図（Ｉｆ）は臨床例２
に基づくオーディオダラム図，第３図（Ｉ［）は臨床例
３に基づくオーディオダラム図，第３図（ＩＶ）は臨床
例４に基づくオーディオダラム図，第４図は臨床例７の
声帯を示す説明図であり．同図（ａ）は発声時を示し，
同図（ｂ）は吸気時を示す説明図．第５図は臨床例８の
声帯を示す説明図であり，同図（ａ）は発声時を示し．
同図（ｂ）は吸気時を示す説明図である． 第 図（１）） 第４図（ａ） 第 ５図＋ｂ＋ 第 図（ａ） 第３図（ＩＩ） ＡＵＤＩＯＣＲＡＭ 第１ 図 第２図 Ｄｏｓｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｅｆｆ’ｅｃｔ　ｏｆ　
　ＭＮＰ，　ａｎｄ　ｐｒｅｄｏｎＬｏｌｏｎｅｏｎｇ
ｒａｎｕｌｏｍａｆｏｒｍａｔ．ｉｏｎｉｎｒａｔ．第
３図（Ｉ） ＡＵＤＩＯＣＲＡＭ 第３図（ＴＶ） ＡＵＤＩＯＣＲＡＭ 第３図（Ｉ） ＡＣＩＤ　ＩＯＣＲＡＭ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １、中性プロテアーゼ又は中性プロテアーゼと少量のそ
   の他のプロテアーゼの一種若しくは二種以上を有する酵
   素およびプロナーゼを含む障害された神経細胞の賦活予
   防治療剤。