JPH02288821A - 作用物質を含有する皮膜被覆された粒子及び医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 不兄明Ｖよ、不快な感覚器官七刺赦する特性、例乙は突
き刺すような非゛’ｔ　に恋い休を有するか又は水浴液
中で不安定である製薬的作用物質を液体形で経口投与す
ることｔ可能にする、新規医系製剤に関する。

〔従来の技術〕

悪い味又はその他の不快な感Ｖ、器官を刺激する％性を
有する薬理学的作用物質は、経口通用するために一般に
その不快な感覚器ばｔ刺激する特注全覆い隠すために、
糖及び／又は重合体皮膜形成剤から成る被覆を有する楯
弐錠又は皮膜被覆された縦剤の形で、投与される。

この種の糖衣された固体医薬形式は、分割することがで
きず、従って個々の糖衣錠の作用物質含意によって与え
られる用型を独自の要求に適用させることかで＠ないと
いう欠点を有する。

特に小児科学では、製薬的作用物質全治僚丁べさ子供の
年齢及び病状に応じて１向々に変えることがＸ要である
。大人、特に年輩の患者の一台にも個々の場合に通会し
用麓が要求される。史に、分割烙れない固体医薬形の飲
み込みが困難であるという患者もいる。

〔発明が解決しようとする課題〕

従って、不快な感覚器自ｔ＠激する特性、特に悪い鰍を
有する作用物質及び／又は水浴液中で不安定な作用物質
を液体の岡々に配電投与しえる形で味覚的に煩わされる
ことなしＶＣ経口で摂取することができる医薬形が要求
されている。

本発明の課題は、感覚器官を刺激する不快な特性？有す
る作用物質全液体の形でかつ個々に適した用意で、しか
し、不快な感覚器官ｔ−刺激する特注、特に悪い味を覆
い隠して摂取することを可能にする、医薬形を提供する
ことである。

〔課題ｔ−屏決するための手段〕

この課題は本発明により、作用物質を調装して、その作
用物質含有粒子核が、生理的ＶＣ紹容性で水に不浴性の
重合体皮膜形成剤及び生理的に認容性で水に…値≦５で
のみ可溶性である皮膜形成剤及び場合によってはその他
の生理的に認容性の助剤からなる混合物から形成されて
いる、皮膜で被覆されている、水中に懸濁可能な粉末又
は顆粒状の医粟裂剤七製造するために好適な皮膜被覆さ
れた粒子にすることによって解決される。水中に懸濁可
能な医薬形ｆｃ表造するために、作用物質含有の皮膜被
覆された粒子を、生理的にｇ容性の重合体懸濁沖ｊ及び
場合によジその他の生理的に認容性の＃薬的助剤と一緒
に加工して、本発明による水中に懸濁可能な粉末又は顆
粒状の混合物にする。

本発明によれば、皮膜被覆された粒子中で皮膜の厚さ又
は作用物質含有の粒子核と皮膜との１童比及び皮膜材料
中で水中に不溶性の皮膜形成剤と水中に酸性条件で可溶
性の皮膜形成剤の比を、粒子を水中に少なくとも３０分
間、作用物質の感覚的にとらえうる遊離奮起こすことな
しに懸濁させることができ、しかし他方では、皮膜によ
って胃腸管では作用物質の遊離が全く妨げられず、作用
物質の十分な遊離が最高１５分間以内に行われ得るよう
に胃液中で皮膜が迅速に浸透するように選択する。即ち
、皮膜は中性水溶液中で少なくとも３０分間の間ｅよ作
用物質を拡散させないが、経口投与によるその生体供給
性（Ｂｉｏｖｅｒｆｕｅｇｂａｒｋｅｉｔ　）　ｆ損な
わない。

例えは、皮膜の厚さ及び水に不浴性の重合体皮膜形成剤
と水に酸性条件でｆｉＪ浴性である皮膜形成剤との比を
選択して、粒子全中性ｐＨ値、即ちｐＨ６，０〜７．５
の水中に温度２６℃で懸濁させる場合に、３０分後に１
０係より少ない、有利には５％より少ない作用物質が水
中に遊離され、そして粒子全人工胃液り中に温度３７°
ｃ”ｅｇ濁させる場合には、１０分後に５０係以上、有
利には少なくとも７５係の作用物質が水溶液中に遊離ぜ
れるようにする。

臀）組成： 塩化ナトリウム　　　　２．ＬＩ　、！１ｌＬ１．７％
塩＊　　　　　　　７．Ｌｌ　ｍ蒸留水　　　　　　金
倉ｉｕｕｍｚ ｐＨ１直　　１．２ 史に、厚さ及び粒子の大きさｔ選択して、製剤が容易に
水中に懸濁するようにする。有利には闘々の粒子は最高
約１．５朋の直径を有する。

例えは、粒子直径は、０．１〜１．５Ｊ！ｍ、有利には
Ｕ・２〜Ｕ・８朋１％にＵ・２〜０．３１ｎｖＬの大き
さである。粒子の比重は、粒子の大きさ及び粒子の組成
により変化しうる。１．０〜１−７　、！ｉ’　／　ｃ
ｍ３の範囲の比重が有利であると判明した。皮膜の厚さ
は使用される皮膜成分及び作用物質含有の粒子核の物理
化学的特性並びに粒子の大きさにより変わｐうる。

有利には、皮膜重量は皮膜被覆された粒子の総重量の６
係を越えるべきではなく、例えば総重量の６〜１８％、
有利には８〜１７％、ＣＰ！ｆｔｃは８〜１４％でめっ
でよい。皮膜の層厚は有利には８〜１６μｍ１特には８
〜１６μｍである。

本発明による水中に懸濁可能な顆粒状又は粉末状の医薬
製剤は、経口適用するために投与直前に懸濁して、飲用
可能な懸濁液にすることができるので、液状形及び個別
の用濾決屋で作用物質の不利な感覚器官を刺激する％注
全覆い隠して服用すること及び水と接触することを防ぐ
ことが可能となる。

／ｙｒ望の場合には、本発明による作用物質含有の粒子
を常用の製薬的賦形剤及び助剤と一緒に加工して、乾燥
粉末又は乾燥顆粒として直接飲用可能な混合物にするこ
とができる。

水性飲用懸濁液を製造するために好適な新規医薬形は、
服用前に乾燥粉末又は顆粒から製造した、不利な感覚器
官全刺激する特性、特に悪い味又は臭いを発するような
作用物質並びに水溶液中で不安定であるか及び／又はそ
れ自体可溶性てないか又は懸濁可能でないような作用物
質の飲用懸濁液を経ロカ反用するために特に好適である
。味が悪いために普通の液体形で蛇口投与で＠ない作用
物質の例は、休の悪いテルペン誘導体、特にテルペンア
ミノエチル誘導体の第四塩、例えばピナベリウム塩；抗
嘔吐薬、例えば数個塩基性置換されたベンズアミド、例
えばメトクログラミド〔；バスベ／ｌ／　−ｔ−ン（Ｐ
ａ５ｐθｒ−ｔｉｎ　）＠　〕；硫黄含有の胆汁分泌薬
、例えばトリチオンｔｊｍ体、例えはアネトールトリチ
オン〔＝スルファレム（Ｓｕｌｆａｒｌｅｍ　）■〕；
苦いキノリン誘導体、例えばキノリンアルカノイド、例
えはキニン及びキニジン及び８−アミノキノリン誘導体
、例えばクロロキン；鎮痙作用を有するアトロビン−及
びスコポラミン誘導体、例えばＮ−低級アルキルスコポ
ラミン、例えばＮ−ブチルスコポラミン；ペニシリン及
びテトラサイタリン類の抗生物質、その苦い味で有名な
セフロキシムｎ４体、％にセフロキシムアセトキシエチ
ルエステル及びクロラムフェニコール；スルフォンアミ
ド；水溶液中で長時間は十分に安定でな匹作用物質、例
えば気管支弛緩解Ｒす（Ｂｒｏｎｃｈｏ１７ｔｉｃａ　
）及び抗喘息系として公知の７工ニルプロバノールアミ
ン誘導体、例えはサルブタノール：及び＃巣、例えはバ
ンクレアチンである。

特に新規医薬形はピナベリウム項、特にハロケ９ン化物
、例えは臭化ピナベリウムしジセテール（Ｄｉｃｅｔｅ
ｌ　）■〕が有利である。

作用物質含有の粒子核は作用物質全ての１欲でか又はマ
イクロカプセルの形で単独で、伝えは大きな作用物質結
晶又は小ざな作用物質小滴の形で、又は常用の錠沖」助
剤、例えば中性賦形剤及び所望の場合にはその他の鉦加
物、例えｅよ結合剤、擦剤及び滑剤と混曾して含有する
ことができる。賦形剤としては、水中に可溶性及び分散
可能な、又は胃液に可溶性又は分散可能な横斜及び賦形
剤が特に遊離である。水中に可溶性及び分散可能な填料
及び賦形剤の例は、特に糖、例えば乳糖又は蔗糖、糖ア
ルコール、例えばマンニット、ポリビニルピロリドン、
ビニルピロリドン／酢酸ビニルからの共に＠一体、固体
ポリエチレングリコール、微晶セルロース、澱粉、燐酸
カルシウム及び／又は滑石である。七の他の助剤として
、粒子核中に例えは結合剤、例えはセルロースエーテル
誘導体、例えばカルホキツメチルセルロース又はメチル
セルロース、澱粉糊、ポリビニルピロリドン、アラビア
ゴム又はゼラチン、擦剤及び滑剤、例えば滑石、高分散
珪酸、ステアリン酸マグネシウム等ｋ　含有してもよい
。

作用’＄ｙ員及び製薬的助剤金含有する粒子核の裂造り
よ、自体公知の方法で行うことができる。

例えＣ・よ作用物質及び助剤を自体公知の方法で混会し
、混合物を場合により、粒子核として好適な顆粒にする
か又はベレットにするか、又は場合により湿式又は乾式
顆粒法により圧縮して好適な成形体にすることができる
。

その他の態様によシ、作用物質含有の粒子核の製造？自
体公知の方法によりｆＡ造した賦形Δ１」丸又は−ベレ
ット全作用物ＪＸ浴欣で湿らせることによってか又はこ
の糧の賦形剤メし又は−ベレットを作用物質懸濁液で彼
後することＶＣよって行９ことができる。賦形剤丸又は
賦形剤ベレット全自体公知の製薬的Ｉ／ｃ誌谷性の固体
の無機又は有機賦形剤から製造することができる。好適
な賦形剤のｆＩＩとしては、糖、例えは乳糖又は蔗糖、
カルシウム塩、例えば硫酸力ルンウム又はヒドロビンホ
スフエート、カオリン、ポリスチロール樹脂、微晶セル
ロース及び澱粉又は七の混＆物、特に裾／＃粉混せ物及
び礼糖／セルロース混台物が挙げられる。作用物賀全宮
刊゛する被覆含有する丸薬を製造するために、製薬的に
常用の丸薬？、有利には付加的に生理的ＶＣ叱谷性の水
又は胃液に可溶性の巨大分子粘庸剤ｔＪ有する、作用物
質の浴液又は懸濁液で被覆することができる。作用物質
含有の被覆は自体公知の方法で、例えば丸剤に被覆材料
を水又は水と好適な有ａ溶剤、例えば低級アルコール及
び／又はアセトンとから成る混合物中に溶解及び又は懸
濁させて含有する液体ｔＩｉ衣錠釜又は流動ノｖｓ塗布
機で噴霧することによって、塗布することができる。

作用物質全含有する被覆用の粘着剤としては、例えば酸
性水性媒体に可溶性の、陽イオン特性を有するアクリル
樹脂、例えば塩基性及び中性アクリル酸−又はメタクリ
ル酸エステルを基礎とする共１＆体、特にジメチルアミ
ノエチルメタクリレート及び平均分子ｆ１０ＬＩ０００
〜２０００υ０、有利には約１５００ＬＩＯｔ−有する
中性メタクリル酸エステル全基礎とするアクリル樹脂が
好適である。史に粘着剤として、単独で又はアクリル夏
合体又はポルビニルピロリドンと混会した水溶性のヒド
ロキシプロピルセルロースが好適である。作用物質及び
粘着剤の他に、作用物質含有の被覆は、なおその他の裏
薬的に常用の助剤、例えば水溶性又は水に分散可能な有
機及び／又は無機填料、例えば糖又は糖アルコール又は
抗粘着剤、例えば滑石を含有することができる。作用物
質の遊離が腸部分で初めて行われるべきである場曾には
、作用物質含有の粒子核を本発明によジ被覆する前に、
公知方法によシ生理的に餡答件の耐胃液性の５以上の一
値で可溶性の皮膜形成剤金具俯させることができる。

本発明によれば作用物質含有の粒子核は、中性水溶液中
で少なくとも３０分間作用物）ｘｔ実質的に拡散させな
いが、しかし胃液中では直ちに多孔性になるので作用物
質が１５分以内に事実上完全に遊離することができるＭ
膜で被覆されている。有利には皮膜で被覆した粒子を人
工胃液中に６７℃で懸濁させる場合に、１０分以内に作
用物質少なくとも７５％が、そして１５分以内に少なく
とも９ＬＩ％の作用物質が、遊離する。作用物質を「拡
散させない」とは、本発明では粒子全中性の水中に懸濁
させる場合Ｖこ粒子核から回シの溶液への作用物質の拡
散が十分に阻止されるので、３ｏ分以内に最高でも１゜
優の作用物質しか拡散しない皮Ｍを意味する。

有利には皮膜は３０分以内に最高でも５％、しかし有利
には３％の作用物質しか拡散させない。

拡散させない皮膜は本発明によれば、水に事実上不溶性
の皮膜形成剤と５以下の絹値の水又は人工胃液中に可溶
性の皮膜形成剤（中性の水中に懸濁させた粒子の粒子核
からの作用物質の拡散が十分に妨げられてお！Ｄ、３０
分間’ＩＬＪ％、有利には５％全越すことがないように
、中性のｐＨ値で水に同様に争笑上不浴性であシ、ただ
膨潤性であるにすぎない）から成る混什物を含有する。

人工両液に可溶性の皮膜形成剤としては、本発明では消
化管で５以下の−で溶解することがでさる全ての生理的
に認容性の皮膜形成剤を使用することができる。製薬的
方法で胃液に可溶性の非遅処性の錠剤被覆を製造するた
めに使用することができる、生理的に認容性の胃液に可
溶性の高分子Ｎ分体物質は、当業者に公知で６・る。即
ち、例えばＨ，サッカー（５ｕｃｋθｒ〕その他者ファ
ルマツォイティシェ・テヒノロキ−（Ｐｈａｒｍａｚｅ
ｕｔｉｓｃｈｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ　）第１版（
Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、　　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ
、　　ニューヨーク、１９７３年）、Ｒ，フオイクト（
Ｖｏｉｇｔ　）者レールプーフ・デル・ファルマツォイ
テイシェ・テヒノロギ−（Ｌｅｈｒｂｕｃｈ　ｄｅｒ　
ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｓｎＴｅｃｈｎｏｌｏｇ
ｉｅ　）第５版（ＶｅｒｌａｇＣｈｅｍｉｅ　、ヴアイ
ンハイム、１９８４年）及びＡ、マーチン（Ｍａｒｔｉ
ｎ　）その他者フィジカーリシェ・ヒエミー（Ｐｈｙｓ
ｉｋａｌｉｓｃｈｅ　Ｃｈｅｍｉｅ　）　、Ｈ，ストリ
ッカー（５ｔｒｉｃｋｅｒ　）の第６改訂版（Ｗｉｓｓ
ｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ’Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅ
ｌｌｓｃｈａｆｔ　、シュツツツガル）１９８７年〕中
で、錠剤及び糖衣錠の非遅延性被覆ｔ−ｉ造するための
皮膜形成剤として好適な重置体皮膜形成剤が記載されて
いる。特に、水中にく５の絹値でのみ可溶性の陽イオン
アクリル樹脂又はヒドロキシプロピルメチルセルロース
並びに置換されたアミノメチルセルロースエーテル、例
えばベンジルアミノ−又はジェチルアミンメチルセルロ
ースが好適で６る。

陽イオン特性葡有するアクリル樹脂、例えば、塩基性置
換されたメタクリル酸エステル及び中性メタクリル酸エ
ステル′に基礎にする共１８一体、特にジメチルアミノ
エチルメタクリレート及び中性メタクリル酸エステルを
基礎とする共重合体が本発明で特に有利であると判明し
た。この種の陽イオン性アクリル共ＪＩ分体の平均分子
賞は有利には、１［ＪＬＩＬＩＬＩＬＪ〜２［ＪＬＩＬ
ＩＯＬｌＯ間、特には約１５Ｌ１００ＬＪである。

水に不耐性の重合体皮膜形成剤としては、生理的に認容
性の水に不耐性の全ての皮膜形成剤全使用することがで
きる。この種の皮膜形成剤は、錠剤及び糖衣錠用の遅延
性皮膜を製造するための製梁工業で公知である。ｕｌＪ
ち、前記したに、Ｈ，バラエル（Ｂａｕｅｒ　）−ｆ：
の他及びＲ，フオイクト等の教本に記載δれている：不
溶性セルロースエーテル誘導体、伝えばエチルセルロー
ス、セルロースエステル誘導体、例エハセルロースアセ
テートブチラート、アクリル樹脂、例えばメタクリル酸
エステルとトリメチルアンモニウムエチルメタクリレー
ト−ヒドロクロリド又はカルボキシエチルメタクリレー
トとの共重合体、シェラツク、ツェイン（２θｉｎ）又
は不溶性ビニルポリマー　例、ｔ　ｒＪポリビニルアセ
テート／フタレート。

エチルセルロース、特に６−　Ｉ　ＣＩ　ＣＰ、、　　
ＵＳＰＸＸ工のエチルセルロース又ｔよシェラツクが本
発明で特に有利であると判明した。

前記の皮膜形成剤の他に皮膜被覆は、なお４０係筐での
その他の水をはじく物質及び製菓的に常用の助剤、例え
は生理的に認容性の疎水性物質、例えば脂肪及び脂ｖｊ
様物質、例えは低級有機酸によってモノ又はジアンル化
され／ζ局級脂肪酸のモノグリセリド、例えばモノグリ
セリンの七ノー及びジアセテート又はワックス、例えば
カルナウバロウ及び族ロウから成る混合物、高級脂肪酸
の塩、特にアルカリ土類金属編、例えばステアリン酸マ
グネシウムを・す有することができる。その他の助剤と
しては抗粘庸剤、例えば滑石、色料等全添加することが
できる。

拡散させない皮膜中の、胃液に可溶性のＭ＆体皮膜形成
剤の含分け、皮膜成分の物理化学特注及び皮膜厚さによ
ジ変えることができる。更に、十分な拡散阻止性を獲得
するために倚利な皮膜の厚さ及び組成は、使用てれる作
用物質及び場合により粒子核中に含有されるその他の助
剤の化学物理学的特性によジ変えることができる。有利
には、胃液に可溶性のＸ＆体の麓は、皮膜被覆の総重量
の少なくとも２ＬＩ％及び多くとも３０係でめり、有利
には皮膜被覆の総重量の２０〜４Ｕ％である。胃液に可
溶性の亘曾体皮族形成剤と水ＶＣ不浴性の嵐台体皮膜形
成剤の比は、皮膜形成剤の物理化学的特性及び皮膜被覆
中に存在するその他の助剤の種類と童によシ変えること
ができる。有利にはこの比は０．６：１〜２：１であっ
てよい。皮膜中にその他の水をはじく助剤が全く又はご
くムかしか存在していない場合Ｖこは、この比は前記範
囲の下の万であってよい。水？はじく助剤、例えばステ
アリン酸マグネシウム及び脂肪−及び／又はワックス様
物質が多量に、例えば皮膜総重量の１２〜２５％の童で
存在する場合には、胃液に０Ｔ溶性の皮膜形成剤と水浴
性皮膜形成ｈ１」の相応して尚い比が有利である。この
場合に例えば０．８　：　１〜２二１、特に０．９　：
　１〜１．８　：　１の比が特に好適であると判明した
。

胃液に可溶性の１台体としてジメチルアミノエチルメタ
クリレート及び分子蓋１ａｕｕｕｕ〜２［ＪＬｌＯロロ
盆有する中性メタクリル酸エステルを基礎とする共″Ｊ
Ｌ曾体を、でして水に不耐性の重合体皮膜形成剤として
、エチルセルロース６−１０　ｃＰ、　　ＵＳＰ　ＸＸ
工又はシェラツクを用いるｌ＆体高分子皮膜形成剤の九
会物が特に性別であるとｆ１４Ｊ明した。

作用物質含有の粒子に、粒子全皮膜形成沖」及び場合に
よジその他の助剤金含有する溶液又Ｃユ懸濁液金用いて
自体公知の方法で被覆することによって、自体公知の方
法で拡散を阻止する被覆を施すことができる。皮膜の塗
布は例えば、粒子を水及び低級アルコール、例えばイン
グロパノールから成る混合物（皮膜形成剤及びその他の
助剤全溶解して及び／又は懸濁させて含有する）で糖衣
錠釜又は流動１−床中で噴霧し、引き続＠所望の場合に
は被覆した粒子全乾燥させることによって行うことがで
きる。

皮膜被覆した作用物質含有の粒子の他に、本発明による
水中に懸濁可能な混合物は、なお懸濁剤及び所望により
その他の常用の製薬的助剤を含有する。懸濁剤としては
、製栗工業で懸濁剤として自体公知の、生理的に認容性
の冷たい水（即ち、室温で）中にコロイド状に溶解する
可溶性の天然、半分成文は合成巨大分子を使用すること
ができる。例として好適な懸濁剤として、水浴性セルロ
ースエーテル、例えばエーテル化されたカルボキシメチ
ルセルロース、水浴性ポリビニルアルコール、ペクチン
又はアルギネートが挙げられる。

その他の助剤としては、水中に＠会によりコロイド状に
可溶性の填料及び粘稠剤及び粘度を（ン７） 高める作用を有する薬剤、例えば多価抛アルコール、シ
リカゲル、無機コロイド又は微晶セルロース又は抛ｔ−
添加することができる。

皮膜被覆された作用物質含有の粒子ｔその他の助剤と自
体公知の方法で混合することができる。混合物を所望に
より一般的な一回の用意に相応する含分を個別袋に小分
けすることができる。

次に不発＃Ｊを実施例につき詳説するが、不発明はこれ
にのみ限定されるものではない。

例　　１ 臭化ピナベリウム含有皮膜被覆されたベレット１、）臭
化ピナベリウム含有のベレット核ジメチルアミノエチル
メタクリ レート／メタクリル酸エステノμ 乾燥物質として計算 アセトン／インプロパツール中 の１２．５係溶液として ２７、Ｌｌ　　　　　（６４Ｌ１．２）２７２１．６薫 ヒドロキシプロピルセルロース２　　２，５　　　　　
３１．５卦滑石３８．０　　　　１［Ｊ［Ｊ、８畳糖小
球’　　　　　　　　　　　　７９０．６　　　９４８
７．２（直径ＩＪ、Ａ２５〜０．５朋） イングロバノール　　　　　　　　　　　　　　１５３
０釜総　讐　　　　　　　　　　　　　８８４．６　　
　１０６７１．４畳噴勝狽失５％を含めて ｌ＝平均分子ｆ１５ＵＬＩＬＩＬｈ陽イオン特性を有す
るアクリル樹脂、オウドラジット （Ｂｕｄｒａｇｉｔ　ｊＢ　Ｂ　、　レーム社（Ｒｏｈ
ｍ　ＧｍｂＨ、ダルムシュタット）製造。

２＝間標名クルセル（Ｋｌｕｃｅｌ　Ｐ　ＩＩＦ　７Ｋ
ｍ性、製造者：エルクレスフィルター社（Ｈｅｒｃｕｌ
ｅｓＦｉｌｔｅｒ　Ｃｏｒｐ　）　。

３＝ミクロ　タルクム（Ｍｉｃｒｏ　Ｔａｌｃｕｍ　）
　＝Ｔａｌｋｕｍ　Ｆｅｉｎｈｅｉｔｓｇｒａｄ　Ｍｉ
ｋｒ。

４；市販の′ａ／＃粉混合物からなる小球。

製造 臭化ビナペリラム及び滑石を、イングロパノール／水中
のヒドロキシプロピルセルロースから成る溶液中にウル
トラ攪拌機〔ウルトラ・タラツクス（Ｕｌｔｒａ　Ｔｕ
ｒｒａｚ■）〕を用いて５分１ｄ」均一に分散させる。

引き続き、この懸濁中に１２．５％のオウドラジット■
−Ｅ−浴液を混入する。

楯小球を流ｗＪ層被覆機〔ブラット仕（ＦｉｒｍａＧ］
４ｔｔ　）のＷＳＬＤ型〕中で、こりして製造した作用
物質含有の懸濁液上下６己操作乗件下で１Ｉｊｉｆ精す
ることによって、被覆する： ノズル横断面：　５　Ｘ　１．２ 温度供給＝３０／３６／３５°Ｃ 突気供給：　１４Ｌｌ／１６ＬＩ／１２５　＃！３／時
噴霧率：Ｌ１．Ｌ１５１／分 噴霧圧：１．３パール 引き続き、作用ｑｔＪ質含有ベレッｌｒホルデン乾燥箱
中で４（Ｊ’Ｏで６時間乾燥させ、［Ｊ、８ｉｍの篩に
かける。

１、）皮膜被覆されたベレット 皮膜成分 ａ）厘什体皮膜形成沖」 として ｂ）−ｔの１也の作用物質 滑石３１６．５ｃｌ ス７アリン赦マグ不ンウムｉ７．３１ Ｘ イングロバノール 命、タ ダ、６蒼 ５Ｌ１．し ２２７５、し １４．２ １５、Ｕ 蒼噴霧損失１０係を含めて １−平均分子蓋１５０［、ＪＬｌｌＪ、陽イオン特性を
有するアクリル樹脂、オウドラジッーＥ１　レム社製造
。

６＝エチルセルロース７　ｃＰ、　　ＵＳＰ　ＸＸ工（
Ｎｉｌ’　ＸＶＩ）３＝ミクロ　タルクム−Ｔａｌｋｕ
ｍ　ＦｅｉｎｈｅｉｔｓｇｒａｃＬＭ工ｋｒ。

製造 滑石及びステアリン酸マグ洋シウム紫イソグロハノール
Ｌ１．７　Ｋ＆中に混入し、ウルトラ−タラツク拶−攪
拌機？用いて５分間分散させる。

その後、１２．５％オウドラジット［Ｆ］−Ｅ−浴液、
１２．５％エチルセルロース＝Ｎ及び残りのイングロバ
ノールを麻〃口し、懸濁液を史Ｖこ２〜６分間分散させ
る。

ベレットを流動ノ曽装置中で、こうして製造した懸濁液
き下記操作条件五で皮膜イ２−科で噴霧−Ｊ−ることＶ
Ｃよって、被覆する： ノズル直径：１・８２μｍ ノズル距離：　３　（Ｊ−ＩＪｃｔｒｔ温度供給：３１
／３３／３６°Ｃ 噴霧率：　（Ｊ、Ｌｌ　４５１　／分 噴精圧：１，５バール 空気供給＝２５０／３０ロ／２００ｍ３／時乾燥時間＝
１２０秒 引き絖さ、皮膜被覆されたベレットきホルデン乾燥箱中
で４Ｌｌ’Ｏで６時間乾燥させる。皮膜被覆されたペレ
ツ）３．３６Ｋｇが得られる。直径＞　０．８　ｍｍ　
ｋ有するベレットを師分けする。

皮膜被覆したベレット（〜１．１ｉｌ）の臭化ピナベリ
ウム５Ｕ〆Ｑに相当するｔ’ｅ２３℃の水１［ＪＬｌ〃
Ｊ全ｎする容器中に入ｉｚ、攬伴した。２０分後に苦い
床は全く確認されなかった。

例　　２ 臭化ピナベリウム含有の皮膜被覆されたベレット 臭化ピナベリウム含有の皮膜被覆されたペレット核上例
１ＶＣ記載したようにして製造し、仄いで例１で記載し
た方法で皮膜で被覆する。

得ら））、た、皮換被ｄｉ芒れたベレット金欠の第２表
に表す。

例　　３ ＵＳＰ　ＸＸ工、装置２の解離試験法（Ｄｉｓｓｏｌｕ
ｔｉｏｎ−Ｔｅｓｔ−ｍｅｔｈｏｄｓ　）　ＶＣよる例
１及び２の皮膜被覆された、臭化ピナベリウム含有ベレ
ットからの作用物質遊離測定〔ヘパドル法（Ｐａｄｄｌ
ｅ　Ｍｅｔｈｏｄ）］Ａ）嵐謳で中性水中で： 皮膜被覆ざ１Ｌｆｃベレツトの美化ピナベリウム５Ｌｌ
ｉψに相応する菫（〜１＆）全２６゛Ｃの水９Ｌｌ［Ｊ
ＩＩＬｅ＝ｅ含有する密閉可能な容器中に入れる。

容器を閉じ、内容物（＋１−３ＩＪ分間、回転速度１２
υＵ／分の攪ｎ羽・眠攪拌愼で攪拌する。引き続き、水
拭料金採取し、その中に溶解した臭化ピナベリウムの賃
金測定し、それからベレットから拡散した臭化ピナベリ
ウムの係含分金算出する。

結果を第３表、Ａ掴ＶＣ記載する。

Ｂ）ｐｌ−１１，２及び３７°Ｃの人工胃液中で：皮膜
４＆覆されたベレットの臭化ピナベリウム５　ＬＩ　Ｉ
ＬＶ　ｌ’（：相応する蓋ｔ６７℃の人工前液（組成は
前Ｍｄ参照）９ＬＪＵ成ケ含有する密閉可能な容器中１
０人ｒＬる。容器を閉じ、内容物Ｃ温度６７℃（′５６
，１ で１０分間、回転速度１２υＵ／分の攪拌羽根攪拌機で
攪拌する。引き続き、人工胃液中に溶解した臭化ピナベ
リウムのｆｆｉ（ｍｆ％）ｋ測定する。結果金弟３表、
Ｂ欄に記載する。

第６表 例１及び２の反朕仮覆ｄ　（したベレットからの臭化ピ
ナベリウムの拡散 ２Ｉ？′ ２．４４ 〉９５ （３７つ 例　　４ サルブタモール含有の皮膜被覆された小丸１、）サルブ
タモール［＝１−　（，１１−ヒドロキシ−３−ヒドロ
キシメチルフェニル）　−２−ｔ　フチルアミノエタノ
ール〕を含有する小丸硫酸サルブタモール　　　　　　
　Ｉ０．ＬｌラクトースＤ８　Ｌ１％粉砕　　　　　４
Ｌ１．［Ｊ滑石３９．２ ヒドロキシプロピルセルロース”　　　３．（Ｊイング
ロバノール 水 全量 ８８４．３１ ＋５係の噴霧損失を含む ４２　　脣 １３６　　薫 ３８．６４＋ １２．６　蒼 ８１３、　［Ｊ　　蒼 ９０．６　　” ３５５７．８８ 製造 粉砕した乳糖、作用物質及び滑石全インクロバノール／
水中のヒドロキシプロピルセルロースから成る溶液中に
、ウルトラ攪拌機（ウルトラ・タラツクメｂ會用いて２
〜６分子ｆＪ均一に分散δせる。次いで、この懸濁液中
に１２．５％のオウドラジット■−ｗ−＋ｅ＊ｗ混入す
る。

糖小球に流動層被情機（ブラット社のＷＳ　ＬＤ型〕中
で、こうして製造しグヒ作用物負含有の懸濁ｇｔ下記操
作条件下で噴霧することによって、作用物質含有の層を
被覆する： ノズル横断面二３　Ｘ　１．ＬＩ 温度供給二３０／３３／３５℃ 空気供給：　１５　（Ｊ／１８　Ｌｌ／１２５ｍ３／時
噴霧率：Ｌ１．ＬＩ３１／分 噴ｇｔ　：　２．７５１ 噴霧圧二１．６バール 引き続き、作用物質言方ベレットをホルデン乾燥箱中で
４５′Ｇで８時間乾燥させ、次いで０・８　ｒｎｍ　（
Ｄ　’ｍにかける。

１、）皮膜被覆された小球 ＋１１Ｊ係の噴霧損失を含む 皮膜成分 ａ）貞曾体反族形成剤 ｂ）−２−の地の助剤 盾石 ステｌリンにマグ不ンウム 水 イソプロパツール （４Ｌｌ） １６．６ １７．３１ ７１．７％ ７６．２牙 ６０．６骨 ２７Ｌ１６．ＬＩ肴 製造 滑石及びステアリン酸マグ洋シウムｔイソグロバノール
１に＆中に混入し、ウルトラ−タラツク、女９−　ｆｌ
Ｉｔ＃＠　＊用いて６〜５分間分散させる。

次いで１２．５％エチルセルロースｍｉ、１２．５係オ
ウドラジツｐ−Ｅ−浴液、残νのイソプロパツール及び
水を添加し、懸濁液をもり一度分散させる。

作用物質を含有する小球’ｅＵ’ｌ動膚造粒愼中で、製
造した懸濁ｇ、を攪拌下ｔこ下゛記操作条件ｆで噴きす
ることによって、皮膜材料で被覆する：ノズル直径＝１
．８順 ノズル距離：　３　０．ＬＩ儂 温度供給：　３１／３３／３５”Ｃ 空気供給：　３ＬＩＬＩ／３７５／２５０＋７１３／時
噴霧圧：１．５パール 噴霧率：０．ｔＪ８１／分 噴霧量：６．８５１ 引き続き、皮膜被覆された小球全ホルデン乾燥箱中で４
［１’Ｏで６時間乾燥きせる。次いで、直径〉０．８朋
を有する小球を篩分けする。

ベレットからの作用物質の拡散を例３に記載の方法（撹
件羽促回松速度５ＬＩＵ／分〕によシ測定する： ３０分後の２３℃の中性水中の拡散された作用物質の１
麓係　＜５Ｌｌ係 １０分後のｐＨ１，２及び６７′Ｃの人工冑液中の拡散
された作用物質の重量％　ＩＵＬＩ％例　　５ メトクロプラミド官有の皮膜被覆された小球１、）メト
クロプラミドし＝２−メトキシ−４−アミノ−５−クロ
ル女恩査酸−Ｎ−（Ｎ’−ジエチルアミノエチル）−ア
ミド−モノヒドロクロリド〕全含有する小児 メトクロプラミドＭＣＩ　　　　　　　　Ｂｂ−ＩＪ　
　　　４４６．２５斧ポリビニルピロリドン２５”　　
　　　　１７．ＬＩ　　　　　Ｂ９．２ｂ料イングロバ
ノール １ｕｕｕ、ｕ　　畳 全　　：ｆ　　　　　　　　　　　　　　　９ＬＩＬ１
．Ｌｌ　　　４５２５．５１１の噴霧損失を含む ８＝商標名コリトン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ　）　２５、Ｂ
Ａ８ＦＡＧ、製造 製造 粉砕した作用物質を、イソプロパツール／水中のポリビ
ニルピロリドン２５〃ユら成る浴液中にウルトラ攪拌機
（ウルトラ・タラツクｊ）を用いて５分間、均一に分散
させる。

糖小球全流動層被覆機（グラソト社のＷＳＬＤ型）中で
、作用ｖＤ負金含有懸濁液τ下■ピ森作条件下で＠霧す
ることによって、被覆する：ノズル横断面二６×１・Ｏ
ａｍ 温度供給：　３８／４０／４４’Ｃ 空気供給：　１６ｔｌ／１８０／１２５ｍ３／時噴霧率
：５５Ｆ／分 噴霧圧：１．３バール 引＠続き、作用物質名゛有ペレットｔホルデン乾燥箱中
で４Ｕ〜４５′Ｃで１２時間乾深させ、１．２５朋−帥
ＶＣかける。

ｉｆ、）皮膜被覆さノした小球 皮膜成分 ａ）皇曾体皮膜形成沖」 ｂ）その他の助剤 滑石３ ステアリン酸マグネシウム 水 インプロパツール １１、Ｕ ２１．６ ４出、４　斧 ソロ、７　餐 ５２．２　％ ２５５　、　ＬＩＬＩ料 矢１０俤の噴霧損失を言む 製造 滑石及びステアリン酸マグネシウムをインプロパツール
１時中に混入し、ウルトラ攪拌機（ウルトラータラック
ス［Ｆ］−攪拌機）を用いて６〜５分ｍ」徐々に分散さ
せる。引さＭき１２．５係オウドラジット■−Ｅ−浴液
、１２．５％エチルセルロースｆ４　ｉｔ　、’ｔＡ　
りのインプロパツール及び水ｒ添加し、懸濁液ｔも９−
度分散させる。

作用物質を含有する小球盆流動層造粒戦中で、製造した
懸濁液を攪拌下に下記操１′Ｖ条件下で噴霧することに
よって、皮膜材料で被覆する：ノズル直径：　Ｉ　Ｘ　
１．８ｉｉ ノズル距離＝３０−（Ｊｃｖｔ 温度供給：　３１／３３／３６℃ 空気供給：　３２５／４ＬｌＯ／２５Ｕｍ３／時噴精率
：　［Ｊ、Ｌｌ　８１　／分 噴霧圧：１．６パール 皮膜被覆された小球をホルデン乾燥箱中で４Ｌｌ’Ｃで
６時間仮乾燥させ、１．２５）鎮−篩にかける。

ＵＳＰ　ＸＸ工、装置１の′Ｉｓ離試腔法による、ベレ
ットからの作用物質の拡散を下記のようにして測足する
： メトクロプラミド５（Ｊｍ９１／こ摺部する麓（〜１ｇ
）の被覆されたベレットを、液体９ＬＪ（ＪＩ＃に含有
する密閉可能な容器中Ｖこ反し、その容器中で回転速肱
５［ＪＵ／分で回転する、回転可能なシャフトに固定ち
れた鋼厭小竜（５ｔｒａｈＬｄｒαｈｔｋ−ｏｒｂｃｈ
θｎ）中に入れる。引き続き液体試料を取り出し、その
中に浴けたメトクロプラミドの血を測定し、それからベ
レットから拡散した作用物質の係會分に憲鼠係で算出す
る。

３０分後の２３℃の甲性水中の拡散した作ハＪ吻質のＭ
’４ｋ　：　０．５％ １０分後のｐＨ１，２及び３７　Ｃの人上陶敵中の拡散
した作用物質の′ｉ！、重％：　１０　０．／％例　　
６ 飲料懸濁液で服用しうる臭化ピナベリウム言有混＆物。

組成： 例１による臭化ピナベリウム含有の 皮膜被覆されたベレットｉ、ｏ、ｒ ソルビット　　　　　　　　　　　０．５Ｉ糖　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　０．５１！２、Ｌｌ
　ｉ 製造 皮膜被覆さ九たベレット及び助剤を自体公知の方法で混
什し、各２ｇずつにわけて分包装に詰める。

この混会物１分包全７＜１００〜２　Ｑ　［］　ｍｌ中
で攪拌することによって、苦い味のしない飲料可能な懸
ｆＢ液が得られる。

例　　７ 飲料ａｔ濁赦で服用しうる美化ピナベリウム含有混会物
。

組成： 例１Ｖｃよる臭化ピナベリウム含有の 皮膜被覆きれたベレット１．ｕｉ 倣晶セルロース９２．Ｌｌ　、１ｌＩｌ楯　　　　　　
　　　　　　　　　７．５　、！ｉ’ＩＬ１．５　、＆ ９アヴイセル（Ａｖｉｃａｌ）■アメリカンビスコース
社（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｖｉｓｃｏｓｅ　Ｃｏｒｐｏｒ
ａｔ４ｏｎ　）　’ＪＪ造裂造 皮膜被覆された小球を自体公知の方法で混督し、各１［
Ｊ、５．＆ずつにわけて分包装に詰める。

この九台物１分包を水中で攪拌することによって、苦い
味のしない飲料可能な態濁赦が得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、製薬的作用物質を、生理的に認容性で水に不溶性の
   重合体皮膜形成剤及び生理的に認容性で水にｐＨ値≦５
   でのみ可溶性である皮膜形成剤及び場合によつてはその
   他の生理的に認容性の助剤から成る混合物から生成され
   ている皮膜で被覆されている作用物質を含有する粒子の
   形で、含有することを特徴とする、水に懸濁可能な医薬
   製剤を製造するために好適な、作用物質を含有する皮膜
   された粒子。 ２、皮膜が、粒子を中性ｐＨ及び温度２３℃で水中に３
   ０分間懸濁させる場合に多くとも５％の作用物質が水中
   に供給され、温度３７℃で人工胃液中に１０分間懸濁さ
   せる場合に少なくとも８０％の作用物質が水溶液中に遊
   離するような、厚さ及び水に不溶性の重合体皮膜形成剤
   と水にｐＨ値≦５で可溶性である皮膜形成剤との比を有
   することを特徴とする、請求項１に記載の粒子。 ３、皮膜が厚さ８〜１６μｍを有することを特徴とする
   、請求項２に記載の粒子。 ４、皮膜の重量が皮膜被覆された粒子の総重量に対して
   ６〜１８％あることを特徴とする、請求項２に記載の粒
   子。 ５、粒子が最高１．５ｍｍの直径を有することを特徴と
   する、請求項１に記載の粒子。 ６、粒子が０．２〜０．６ｍｍの直径を有することを特
   徴とする、請求項５に記載の粒子。 ７、作用物質がテルペンアミノエーテル誘導体、抗嘔吐
   薬、胆汁分泌薬、鎖痙薬、フエニルプロパノールアミン
   誘導体、抗生物質及び酵素の群から成る作用物質である
   ことを特徴とする、請求項１に記載の粒子。 ８、作用物質がピナベリウム塩であることを特徴とする
   、請求項７に記載の粒子。 ９、作用物質が臭化ピナベリウムであることを特徴とす
   る、請求項８に記載の粒子。 １０、水にｐＨ値≦５でのみ可溶性である重合体皮膜形
   成剤として、塩基性置換されたメタクリル酸エステル及
   び中性メタクリル酸エステルから成る共重合体を使用す
   ることを特徴とする、請求項１に記載の粒子。 １１、皮膜形成剤がジメチルアミノエチルメタクリレー
   ト及び平均分子量１０００００〜 ２０００００を有する中性メタクリル酸エステルから成
   る共重合体であることを特徴とする、請求項１０に記載
   の粒子。 １２、水に不溶性の重合体皮膜形成剤として、水に不溶
   性のセルロース誘導体又はシエラツクを使用することを
   特徴とする、請求項１に記載の粒子。 １３、水に不溶性のセルロース誘導体がエチルセルロー
   スであることを特徴とする、請求項 １２記載の粒子。 １４、皮膜中で皮膜の総重量の２０〜４０％の含量が、
   水にｐＨ値≦５でのみ可溶性である皮膜形成剤から成る
   ことを特徴とする、請求項１に記載の粒子。 １５、皮膜中の、水にｐＨ値≦５でのみ可溶性である皮
   膜形成剤と水に不溶性の重合体皮膜形成剤との重量比が
   ０．３：１〜２：１であることを特徴とする、請求項１
   に記載の粒子。 １６、被膜がその総重量の１２〜２５％の、水をはじく
   助剤を含有することを特徴とする、請求項１に記載の粒
   子。 １７、皮膜中に、ジメチルアミノエチルメタクリレート
   及び平均分子量１０００００〜 ２０００００を有する中性メタクリル酸エステルから成
   る、水にｐＨ値≦５でのみ可溶性の共重合体及び水に不
   溶性のエチルセルロース及び／又はシエラツクが存在す
   ることを特徴とする、請求項１５に記載の粒子。 １８、皮膜がその総重量の１２〜２５％の水をはじく助
   剤を含有し、アクリレート共重合体及びエチルセルロー
   ス及び／又はシエラツクが重量比０．８：１〜２：１で
   存在することを特徴とする、請求項１７に記載の粒子。 １９、作用物質がメトクロプラミドであることを特徴と
   する、請求項７に記載の粒子。 ２０、作用物質がサルブタモールであることを特徴とす
   る、請求項７に記載の粒子。 ２１、その作用物質含有粒子核が、生理的に認容性で水
   に不溶性の重合体皮膜形成剤及び生理的に認容性で水に
   ｐＨ値≦５でのみ可溶性である重合体皮膜形成剤及び場
   合によつてはその他の生理的に認容性の助剤からなる混
   合物から形成されている被膜で被覆されている、製薬的
   作用物質含有皮膜被覆された粒子、生理的に認容性の重
   合体懸濁剤及び場合によりその他の生理的に認容性の製
   薬的助剤を含有する、水中に懸濁可能な混合物であるこ
   とを特徴とする、医薬製剤。 ２２、作用物質を含有する皮膜被覆された粒子中で、粒
   子を中性ｐＨ及び温度２３℃で水中に３０分間懸濁させ
   る場合に多くとも１０％の作用物質が水中に供給され、
   温度３７℃で人工胃液中に１０分間懸濁させる場合に少
   なくとも７５％の作用物質が水に浴液中に遊離するよう
   な、皮膜の厚さ及び皮膜中に水に不溶性の重合体皮膜形
   成剤と水にｐＨ値≦５で可溶性である皮膜形成剤との比
   が存在することを特徴とする、請求項２１に記載の医薬
   製剤。 ２３、皮膜が厚さ８〜１６μｍを有することを特徴とす
   る、請求項２２に記載の医薬製剤。 ２４、皮膜の重量が皮膜被覆された粒子の総重量に対し
   て６〜１８％あることを特徴とする、請求項２２に記載
   の医薬製剤。 ２５、作用物質を含有する粒子が最高１．５ｍｍの直径
   を有することを特徴とする、請求項２１に記載の医薬製
   剤。 ２６、作用物質含有の粒子が０．２〜０．６ｍｍの直径
   を有することを特徴とする、請求項２５に記載の医薬製
   剤。 ２７、作用物質がテルペンアミノエーテル誘導体、抗嘔
   吐薬、胆汁分泌薬、鎮痙薬、フェニルプロパノールアミ
   ン誘導体、抗生物質及び酵素の群から成る作用物質であ
   ることを特徴とする、請求項２１に記載の医薬製剤。 ２８、作用物質がピナベリウム塩であることを特徴とす
   る、請求項２７に記載の医薬製剤。 ２９、作用物質が臭化ピナベリウムであることを特徴と
   する、請求項２８に記載の医薬製剤。 ３０、水にｐＨ値≦５でのみ可溶性である皮膜形成剤と
   して、塩基性置換されたメタクリル酸エステル及び中性
   メタクリル酸エステルから成る共重合体を使用すること
   を特徴とする、請求項２１に記載の医薬製材。 ３１、皮膜形成剤がジメチルアミノエチルメタクリレー
   ト及び平均分子量１０００００〜 ２０００００を有する中性メタクリル酸エステルから成
   る共重合体であることを特徴とする、請求項３０に記載
   の医薬製剤。 ３２、水に不溶性の重合体皮膜形成剤として、水に不溶
   性のセルロース誘導体又はシエラツクを使用することを
   特徴とする、請求項２１に記載の医薬製剤。 ３３、水に不溶性のセルロース誘導体がエチルセルロー
   スであることを特徴とする、請求項 ３２に記載の医薬製剤。 ３４、皮膜中で皮膜の総重量の２０〜４０％の含量が、
   水にｐＨ値≦５でのみ可溶性である皮膜形成剤から成る
   ことを特徴とする、請求項 ２１に記載の医薬製剤。 ３５、皮膜中で水にｐＨ値≦５でのみ可溶性である重合
   体皮膜形成剤と水に不溶性の重合体皮膜形成剤との重量
   比が０．３：１〜２：１であることを特徴とする、請求
   項２１に記載の医薬製剤。 ３６、皮膜がその総重量の１２〜２５％の水をはじく助
   剤を含有することを特徴とする、請求項２１に記載の医
   薬製剤。 ３７、被膜中に、ジメチルアミノエチルメタクリレート
   及び平均分子量１０００００〜 ２０００００を有する中性メタクリル酸エステルから成
   る、水にｐＨ値≦５でのみ可溶性の共重合体及び水に不
   溶性のエチルセルロース及び／又はシエラツクが存在す
   ることを特徴とする、請求項３５に記載の医薬製剤。 ３８、皮膜がその総重量の１２〜２５％の、水をはじく
   助剤を含有し、アクリレート共兼合体及びエチルセルロ
   ース及び／又はシエラツクが重量比０．８：１〜２：１
   で存在することを特徴とする、請求項３７に記載の医薬
   製剤。 ３９、作用物質がメトクロプラミドであることを特徴と
   する、請求項２７に記載の医薬製剤。 ４０、作用物質がサルブタモールであることを特徴とす
   る、請求項２７に記載の医薬製剤。