JPH02215798A - レニン阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

Ｒ３ （ここでＸは活性化部分である） の中間体を生成し、この中間体を一り０℃〜２５０Ｃに
おいてテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタ
ン、酢酸エチルまたはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中
で、ｌ−アミノ−２−ヒドロキシ化合物 本発明は、式■： Ｒ８ Ｒ。 式中、Ｒ，は 式中、Ｙは水素またはトリメチルシリル、１−ブチルジ
メチルシリル、テトラヒドロピラニル、アセチル、また
はベンゾイルの除去可能なブロッキング基であり、モし
てＹが保護基であるとさ、ヒドロキシル保護基を除去す
る、 と反応させることを特徴とする方法。 Ｐ−１［アルキル（ｃｓ　　ｃ、）］［アルキル（ｃｓ
−ｃｓ）菖 ル（Ｃｉ　　Ｃａ）０　］［７二二ルー０ＩＰ−１〔フ
ェニルｃｃＨｚ）ｎｌ［アルキル（ＣＩ−Ｃ，）ＯＩＰ
−５［フエニル（ＣＨｚ）　ｎｌ［７エニルー０］Ｐ−
５［アルキル厘 （ｃ　ｌＣｉ）］　［］フェニルメチルー〇ＩＰ−（７
エ■ ニル−０）−Ｐ−１Ｒ−Ｌ−プロリル、Ｒ−Ｌ−墨 Ｈ チオプロリル、Ｒ−Ｌ−セリル、Ｒ−Ｌ−メチオニル、
Ｒ−Ｌ−アラニル、Ｒ−Ｌ−７二二ルアラニル、Ｒｒ−
Ｌ　　（Ｓ−ベンジル）システイニル、Ｒ−Ｌ−ヒスチ
ジルまたはＲ−グリシルであり、ここでｎは１〜４の整
数であり；ｍは２〜４の整数でありそしてＲはＲ，によ
り定義される基の１つから選択され；Ｒ１はフェニルメ
チル、−ＣＨ。 （２−チエニル）、　ｃＨｔ（３−インドリル）、４−
メトキシベンジルまたはまたは−ＣＨ，−ナフチルであ
り；Ｒ１は水素またはメチルであり；Ｒ６は４−（イミ
ダゾリル）ＣＨ，Ｘ−、アルキル（ＣＩ　−Ｃｍ　）　
、　　（ＣＨｚ）、ＮＨ！、フェニルメチル、シクロヘ
キシルメチル、−ｘ−アルキル（ａｔ　　ｃｓ）、　ｘ
−シクロヘキシル、−（ＣＨ，）、−Ｘ−アルキル（Ｃ
＊−ＣＩ）　、Ｘ　−ＣＨ２ＣＨ，Ｎ［アルキルＣＣｔ
−Ｃ５）］　！（ここでＸは一〇−または−Ｓ−である
）および式：の部分であり；Ｒ，は水素またはメチルで
あり；Ｒ，はアルキル（ｃｓ　−ＣＩ　）　、フェニル
メチル、シクロヘキシルメチル、−（ＣＨ，）、−Ｘ−
アルキル（ＣＩ　−ＣＳ　）または でありモしてＡは Ｂｒ５Ｃ１％ＦまたはＣＯＲｓであり、ここでＲ１はＨ
，ＣＦ３、ＮＨ３、ＯＨ，−０−アルキル（Ｃａ　　Ｃ
ａｂ、　ＮＨフルキ／ｌ／（Ｃ１−Ｃ，）、アルキル（
ＣＩ−Ｃ＊　）　、ＣＨ２０Ｈ、−Ｎ［アルキル（ｃａ
　−ｃｓ　）　］　２またはであり、そして星印は不斉
炭素原子を示す、の化合物の新規なジペプチドおよびト
リペプチド誘導体に関する。 本発明は、要約すれば、次の通りである二式：であり、
ここでＲ７は水素、アルキル（ｃａ　　Ｃｓ）、Ｒ１Ｒ
番 の新規なレニン阻害剤のジペプチドおよびトリペプチド
誘導体である。 式！により定義される化合物の詳の範囲において、ある
種の亜群の化合物は好ましい。広い意味において、α−
アミノ酸が自然のし立体配置を有する化合物は好ましい
。こうして、最も好ましい化合物は、式Ｉにおいてジペ
プチドまたはトリペプチド単位がり、Ｌまたはり、Ｌ、
Ｌ立体配置を有する化合物である。ことに好ましい化合
物は、Ｃ末端単位が、式ＩＩ Ｃ末端基は マ −ＮＨ−ＣＨ−ＣＨ−Ａ ＯＨ 式！■ を有し、アミノ基およびヒドロキシル基の間でアンチ（
スレオ）関係をもつものから選択される化合物である。 式ＩＩの最も好ましい１−アミノ−２−ヒドロキシ化合
物はＩＳ立体配置をもつジアステレオマーである。 式！の最も好ましい化合物は、各記号は次の意味を有す
る化合物である： Ｒ１は 冒 ［アルキル（Ｃａ−Ｃａ）Ｏ］ｚＰ−１（フェニル−０
）２Ｐ−１［アルキル（ｃ　、−Ｃａ）］　［アルキル
ＣＣ＋−Ｃｏ）曹 ル（ｃａ−ｃａ）ｏ］［フェニル−〇］Ｐ−であり；Ｒ
２Ｒ２はフェニルメチル、（３−インドリル）ＣＨ。 （２−チエニル）ＣＨ，−またはＣＨ，−ナフチルであ
り；Ｒ１は水素であり；Ｒ４はアルキル（ｃｔ　　−ｃ
ｍ　　）　、 一〇−アルキル（ｃａ−Ｃ，）　、　　ｓ−アルキル（
ＣＩ　−ＣＩ　）または−〇−ＣＨ，ＣＨ！Ｎ　［アル
°キル（Ｃａ　−Ｃｓ　）］　！であり；Ｒ，は水素で
あり；Ｒ，はアルキル（Ｃａ　　ＣＳ）シクロヘキシル
メチルまたは である。 式Ｉの生成物および好ましい下位群は、種々の合成手順
により調製することができる。 例えば、生成物は、式ＩＩＩ： Ｒ１ 式ＩＩＩ のＮ−保護ジペプチドまたはその化学的同等体を、式■
Ｖ： ＊　　＊ 式ＩＶ のｌ−アミノ−２−ヒドロキシ化合物と反応することに
よって調製することができる。 こうして、好ましいペプチドカップリング試薬は、星印
で表示する炭素原子におけるラセミ化を引き起こさない
ものである。例えば、適当なカップリング試薬は次のと
おりである： １）Ｎ、Ｎ″−ジシクロへキシルカーポジイミド＋１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール２）ベンゾトリアゾル−
１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
へキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ−試薬） ３）Ｎ、Ｎ’−ビス［２−オキソ−３−オキサゾリジニ
ル］ホスホロジアミド酸クロライド（ＢＯＢ−ＣＩ） ４）ジフェニルホスフィニルクロライＦ（ＤＰＰ−ｃｌ
） ５）ジェトキシホスホリルシアニド ６）２−クロロ−１−メチルビリジニウムイオダイド ７）クエニルジクロロホスフェート＋イミダゾール Ｒ４が４−イミダゾリルメチルである、式ＩＩ■の化合
物において、イミダゾールの窒素は適当な基、例えハ、
トシル、２．４−ジニトロフェニル、ベンジルまたはベ
ンジルオキシカルボニルブロッキングした後、式！■の
化合物とカップリングする。適当なブロッキング基は、
その除去条件が式■の生成物における他の構造の特徴と
適合性であるように選択する。 あるいは、式ＩＩＩのペプチドを適当なペプチドカップ
リング試薬で活性化し、次いでヒドロキシ基が除去可能
なブロッキング基Ｙで保護されている、式Ｖの化合物と
反応させる。適当なブロッキング基はトリメチルシリル
、ｔ−ブチルジメチルシリル、テトラヒドロ７ラニル、
アセチル、ベンゾイルなどにより表される。次いで、ヒ
ドロキシルブロッキング基を除去すると、弐！の化合物
が得られる。 Ｒ，Ｏ　　　Ｒ．Ｏ　　　　　　　　　　Ｒ＠ＯＹｓ ■ ■ あるいは、式！ＶのＮ−ブロッ．クドトリベプチドアル
デヒドを調製し、モしてＭΦが金属、例えば、ナトリウ
ム、カリウム、リチウムなどである、式Ｖｌｌの化合物
と反応させて、式Ｉの化合物を生成する。 Ｒ，　　　　　Ｒ．　　　　　　　　　　■■ ■ 好ましくは、式Ｖｌのトリペプチドアルデヒドを式Ｖｌ
ｌｌのトリメチルシリル誘導体と、テトラブチルアンモ
ニウムフルオライド、７ツ化セシウムまたはフッ素イオ
ンの同等の源の存在または不存在下に反応させて、式Ｉ
Ｘの０−トリメチルシリル誘導体または式ＩＸの脱シリ
ル化誘導体を・生成する。 標準の条件下のトリメチルシリル基の除去、例えば、希
酸またはテトラブチルアンモニウムフルオライドで処理
すると、式Ｉの化合物が得られる。 弐ＸＩまたは式ＸＩＩの中間体は、Ｒ９が１−ブチルオ
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリフェ
ニルメチルなどである、式ＸのＮ−ブロックドーα−ア
ミノアルデヒドを式ＶＩＩまたは式ＶＩＩＩの化合物と
反応させることによって調製する。 Ｒ，Ｒ，■ ■ ＲＩ　　　　　Ｒｓ 式Ｘの最も好ましい化合物は、式Ｖｌｌまたは弐Ｖｌｌ
ｌの化合物との反応のとき１つのジアステレオマーを生
成する、Ｌ　（Ｓ）立体配置をもつものである。この対
のジアステレオマーはシリカゲルのクロマトグラフィー
により分離し、そして前述のように式ＩＩＩのペプチド
部分にカップリングする。 上の方法の代表的冷（反応の概要Ａ）として、２−トリ
メチルシリルチアゾールｌをＬ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルフェニルアラナール２またはＬ−１−ブトキシカルボ
ニルロイシナールｌをジクロロメタン中で反応させて、
それぞれ、ジアステレオマーユ、旦および旦、ヱを生成
する。トリメチルシリル基をフッ素アニオンで除去する
と、それぞれ、遊離ヒドロキシ化合物４ｂ、５ｂおよび
６ｂ、７ｂが得られる。ジアステレオマーの分離はクロ
マトグラフィーにより実施する。最も好ましいジアステ
レオマーは、（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ−３−フェニル−（Ｒ）−１−（２−チエニル）
ペンタン−１−オール４互および（Ｓ）−２−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ−４−メチル−（Ｒ）−１−
（２−チエニル）ペンタン−１−オール６ｂでアル。 反応の概要Ａ ４ｂ　　Ｍ−１（ ５ｂ　　Ｍ冨Ｈ 反応の概要Ａ （続き） −Ｈ Ｍ虐Ｈ 反応の概要Ｂ あるいは、式■の化合物は順次に弐Ｘ１ｌｌのＮ−ブロ
ックトα−アミノ酸を式Ｖの化合物とカップリングする
ことによって調製することができる。 次いで、誘導体（式ｘ　ｒ　ｖ）を脱ブロッキングして
式Ｘｖの化合物を生成し、これをＮ−末端単位とカップ
リングして、式Ｘ■■の化合物を生成する、反応の概要
Ｂ１次いでヒドロキシルブロッキング基（Ｙ）を除去し
て、式Ｉの化合物を生成する。■系列の反応を実施し、
ここでブロッキング基（Ｙ）をまず除去し、そして遊離
ヒドロキシルを含有する式ＸＶＩＩの誘導体を式ＸＶＩ
ＩＩのＮ−末端単位にカップリングする。カップリング
反応（反応の概要Ｂ）をまた式Ｖの化合物（ここでヒド
ロキシル基はブロッキングされていない、Ｙ＝Ｈ）を使
用して実施して、誘導体ＸＩＶ（Ｙ−Ｈ）およびＸＶ　
（Ｙ−Ｈ）を生成する。 式Ｉの化合物は、まずＲ５がｔ−ブトキシカルボニルま
たはベンジルオキシカルボニル基である中間体を合成し
、次いでブロッキング基を除去し、そして遊離アミノ誘
導体をホスホロクロリド酸のジエステルまたはホスホロ
クロリド酸のモノエステルと反応させることによって便
利に調製される。 式Ｉの化合物は活性なレニン阻害剤である。 レニンは血圧の抑制において重要な役割を演するエンド
ペプチダーゼである。レニンアンギオテンシン系は多調
節（ｍｕｌｔｉｒｅｇｕｌａｔｓｄ）タンパク質分解カ
スケードであり、ここでレニンはタンパク質基質のアン
ギオテンシノゲンを切断してアンギオテンシン■を産生
ずる。アンギオテンシン転化酵素（ＡＣＥ）は、デカペ
プチドのアンギオテンシンＩからの末端ジペプチドの除
去を触媒して、効力のあるプレッサー活性を示す。 レニンは高い基質特異性をもつアスバルチルグロテアー
ゼであり、そして血圧の抑制において含まれる、レニン
ーアンギオテンシン合成にお（する第１タンパク質分解
段階である。 レニン阻害剤は、霊長口［Ｊ、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ：ｏ
ｎ、土、３９９　（１９８３）　、Ｊ、Ｈｙｐｅｒｔｅ
ｎｓｉｏｎ　　ｌ　（ｓｕｐｐ＋　　２）、１８９　（
１９８３）］　およびヒト　［ＬａｎｃｅｔＩｆ、１４
８６　（１９８３）、Ｔｒａｎｓ、Ａｓ５ｏｃ、Ａｍ、
Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓｓ　９６．３６５　（１９８３）
、Ｊ、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３．６５３　（１９
８５）］において血圧を下げ、こうして高血圧の抑制に
おいて潜在的に有用である。 式■の新規な化合物は、新しいレニン阻害剤でありそし
て、次の試験において確立されたように、温血動物にお
ける高血圧の処置において有用である。 レニン阻害剤についてのラジオイムノアッセイのスクリ
ーン 抗レニン化合物のスクリーニングの生体外方法は、＊ｉ
に、アンギオテンシン■の発生、および第２に、ラジオ
イムノアッセイにより産生されたアンギオテンシンＩの
定量を包含する。 アンギオテンシン■の発生 インキュベージ２ン媒質は、２０μｇの精製したヒト血
漿アンギオテンシン（ｆ）；ｔｏμａのヒト腎臓レニン
（２）；５μＱのフェニルメチルスルホニルフルオライ
ド；１ＯｐＱのニナトリウムＥＤＴＡ　（ｌ　Ｏミリモ
ル）；ジメチルホルムアミド、またはエタノール中の１
０μａの抗レニン化合物（５ｘｌＯ−３５ｘｌＯ−’　
　５ｘｌＯ−″）および５００μａの最終体積とするた
めに適当な量のマレイン酸塩緩衝液（７７ミリモル、ｐ
Ｈ６゜０）から成っていた。反応混合物を３７℃におい
て１時間インキュベーションし、そして管を氷冷水中に
入れた。インキュベーションの間に発生したアンギオテ
ンシン！は、ラジオイムノアッセイの血漿レニン活性の
キラ）（ＣＩｉｎｉｃａｌＡｓｓａｙ、Ｉｎｃ、）によ
り測定した。 ラジオイムノアッセイの手順 インキュベージタン媒質は、ガンマ線被膜の管中の、１
００μａのアリコートの上の反応混合物または標準量の
アンギオテンシンｉ　；　１ｏ００ｐＱのリン酸塩緩衝
液（１００ミリモル、ｐＨ７゜６）およびｌ　００ｐＯ
ｆ）（”’Ｉ）７ンギｔテンシンから成っていた。室温
において３時間インキュベーションした後、管をデカン
テーションし、そして管の各々の反応性をガンマカウン
ターで決定した。反ｔＸ実験の決定をインキュベーショ
ンの各々について実施した。結果を発生したアンギオテ
ンシンＩのｎｇ／発生培地のｍ’Ｑ／インキュベーショ
ン時間（ｎ　ｇ／Ａ　Ｉ　／ｍＱ　／時間）で表した。 本発明の代表的化合物についてのこの試験の結果を表Ｉ
に示す（ＩＣ，。として表す）。 （１）避妊ビルを経口的に投与された女性の血液から誘
導したヒト血漿アンギオテンシノゲンを、ペプスタチン
−アミノヘキシル−アガロースカラムのクロマトグラフ
ィーにより精製した。 （２）ヒトレニンはヒト・腎臓から調製した。 レニン阻害剤としてＮ−ホスフィニルジーおよびトリペ
プチド化合物　　　　　　　　　　　　　ＩＣ１０モル
濃度オール ペンタン−１−オール ヘキシル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）プロパン−
１−オール −（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）プロパン−１−オー
ル −１−オール チアゾリル）プロパン−１−オール −１−オール −１−オール −１−オール −１−オール −１−オール フラニル）プロパン−１−オール −（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル本発明の新
規な化合物は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の
範囲の量で投与するとき、哺乳動物における高血圧を低
下するとき高度に有用であることが分かった。 本発明の化合物は、好ましくは、非経口的道筋、例えば
、静脈内、筋肉内または皮下の道筋により投与されるが
、必要に応じて経口的に投与することができる。 本発明による組成は、所望の透明性、安定性おおび非経
口的使用のための適合性を有し、０．１０〜１０重量％
の活性化合物を多価脂肪族アルコールまたはこのような
アルコールの混合物中に溶解することによって得られる
。グリセリン、ポリプロピレングリコールおよびポリエ
チレングリコールはことに満足すべきものである。ポリ
エチレングリコールの種々の混合物を使用することがで
きるが、約２００〜約４００の平均分子量を有する混合
物を使用することは好ましい。 活性化合物に加えて、非経口的溶液は、また、バクテリ
アおよび菌かび類の汚染を防止するための種々の防腐剤
ならびに安定を促進するために酸化防止剤を含有するこ
とができる。 筋肉的注射のために、活性化合物の好ましい濃度は仕上
げられた組成の１ｍｆｆにつき０．２５〜０．５０ｍｇ
である。 本発明の新規な化合物は、水または静脈内の治療に使用
される希釈剤、例えば、等張グルコースで希釈するとき
、静脈内の投与に等しく適合する。 静脈内使用のため、約０．０５〜０．２５μｇ／ｍ（ｌ
までの低い初期濃度は満足すべきものである。 次の実施例によって、本発明をさらに説明する。 参考例１ Ｎ’−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−り一フェ
ニルアラニンアミド １８ｇの部分のＮ“−［（フェニルメトキシ）カルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニンおよヒ１５０ｍｆｆのＮ−
メチルモルホリンを１５０ｍ（２のテトラヒドロ７ラン
中に溶解し、そして−１０℃において撹拌し、そのとき
インブチルクロロホルメートを添加した。この混合物を
さらに３０分間撹拌し、次いで氷水中に注いだ。白色固
体を集めると、１６．７６ｇの所望の化合物、融点１６
４−１６５°Ｃ１が得られた。 参考例２ Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］　−Ｌ−フェ
ニルアラニル−Ｄ、Ｌ−２−ヒドロキシグリシン ９０ｍＱのアセトン中の１６．８ｇのＮ’−［（フェニ
ルメトキシ）カルボニル］　（−７ｚニルアラニンアミ
ドおよび６．０６ｇのグリオキシル酸を６時間還流し、
次いで氷水中に注ぎ、そして撹拌した。生ずる白色固体
を集め、乾燥すると、１６．８ｇの所望の化合物、融点
°Ｃ１が得られた。 参考例３ Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］　−Ｌ−フェ
ニルアラニル−Ｄ、Ｌ−２−（メチルプロポキシ）グリ
シン、２−メチルグロピルエステル０．５ｒｒｌの濃硫
酸を含有する１２０ｍＱの９゜２ｇのＮ−［（フェニル
メトキシ）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ，Ｌ
−２−ヒドロキシグリシン混合物を３０分間撹拌し、次
いで水蒸気浴上で４時間加温し、冷却し、そして冷飽和
重炭酸ナトリウム溶液中に注いだ。この混合物を３回酢
酸エチルで抽出した。抽出液を一緒にし、乾燥し、濾過
し、そして蒸発すると、固体が得られ、これをエタノー
ルから蒸留すると、７．３ｇの所望の化合物が得られた
。水性エタノールから再結晶化後、固体は１２０−１２
３°Ｃにおいて溶融した。 参考例４ Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］　−Ｌ−フェ
ニルアラニル−Ｄ，Ｌ−２−　（メチルプロポキシ）グ
リシン ７、３ｇのＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ー
ＬーーｙエニルアラニルーＤ，Ｌ−２−　（メチルプロ
ポキシ）グリシン、２−メチルグロビルエステル、１５
ｍ＜ｌのＩＮの水酸化ナトリウムおよび１５０ｒｒｌの
メタノールを１５時間撹拌し、次いで３Ｎ塩酸で酸性化
し、そして蒸発して油が得られた。水を添加すると、固
体が生成し、これを集めると、６．１ｇの所望の化合物
、融点９９−１０９°Ｃ１が得られた。 参考例５ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−７エニルアラニンアミ
ドトリフルオロアセテート 氷−メタノール中で冷却したＮ−メトキシ−Ｎ−メチル
−Ｌ−ｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニンアミド
に、撹拌しながら、５０ｍｇのトリフルオロ酢酸を添加
した。３時間後、溶媒を真空途去した。エーテルを２回
添加し、溶媒を除去し、次いで１００ｍαのエーテルを
添加し、そしてこの混合物を冷却した。生ずる固体を集
め、エーテルで洗浄し、そして空気乾燥すると、１８ｇ
の所望の化合物が結晶、融点１２３−１２４℃として得
られた。 参考例６ Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］　−Ｌ−フェ
ニルアラニル−Ｌ−２−　（２−メチルプロポキシ）グ
リシル］ーＮーメトキシーＮーメチル−Ｌ−７エニルア
ラニンアミド、およびＮ−［（フェニルメトキシ）カル
ボニル］−Ｌ−７エニルアラニルーＬ−２−　（２−メ
チルプロポキシ）グリシル］ーＮーメトキシーＮーメチ
ル−〇ーフェニルアラニンアミド ３ｇのＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニル１−Ｌ−
フェニルアラニル−Ｄ，Ｌ−２−　（メチルプロポキシ
）グリシン、１．７３ｇの２−エトキシ−１（２Ｈ）−
キノリンカルボン酸、エチルエステルおよび７０ｍＱの
ジクロロメタンの溶液に、３５ｍ１２のジクロロメタン
中の２．２５ｇのＮ　−・メトキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−
フェニルアラニンアミドトリフルオロアセテートの溶液
を添加した。 この混合物を２０時間撹拌し、次いで蒸発させた。 クロロホルムを残留油に添加し、次いでこの溶液を３回
３Ｎ塩酸で洗浄し、３回飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗
浄し、そして３回飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次
いで乾燥し、濾過および蒸発すると、４．８ｇの油が得
られた。この油を５゜７ｇの同一の方法で調製した油と
一緒にし、３０ｘ２ｃｍのシリカゲルのカラム上に配置
し、そして酢酸エチル：ヘキサン（１：　ｌ）で溶離し
た。 Ｍ２分画は、１．１６ｇのＮ−（（フェニルメトキシ）
カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−２−（２−
メチルプロポキシ）グリシルＪ−Ｎ−メトキシーＮ−メ
チル−Ｌ　　７ｘニルアラニンアミドを非晶質固体とし
て与えた、Ｒｆ−０゜５５［酢酸エチル：ヘキサン（１
：１）］；［σ］　”Ｄ−−１１±３°　（ｃ”０．３
５；メタノール） 中間体の分画を排除すると、第２化合物１．２５ｇのＮ
−［（フェニルメトキシ）カルボニル１−Ｌ−フェニル
アラニル−〇−２−（２−メチルプロポキシ）グリシル
］−Ｎ−メトキシーＮ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン
アミドを非晶質固体として与えた、Ｒｆ−０，３３［酢
酸エチルコヘキサンＮ　：　ｔ）］　　；　　［、ｒｌ
　”ｏ−ｏｏ　（Ｃ＝０゜３；メタノール） 参考例７ Ｎ−（（フェニルメトキシ）カルボニル）−Ｌ−フェニ
ルアラニル−Ｎ−［（Ｓ）−１−ホルミル−２−フェニ
ルエチル］　−Ｌ−２−（２−メチルプロポキシ）グリ
シルアミド ２０ｍＱのエーテルおよび溶液の形成に十分なテトラヒ
ドロ７ラン中の１．１６ｇのＮ−［（フェニルメトキシ
）カルボニル］　−Ｌ−２−（２−メチルプロポキシ）
グリシル−Ｎ−メトキシ−Ｎメチル−Ｌ７ｘニルアラニ
ンアミドの溶液を、アルゴン雰囲気下に撹拌しながら、
２０ｍＱのニー・チル中の０．１ｇの水素化リチウムア
ルミニウムの混合物に滴々添加した。添加が完結したと
き、さらに４時間撹拌し、次いで混合物を冷却し、そし
て２０ｍＱの水中の０．４８ｇの重リン酸カリウムの溶
液で処理しＩ；。さらにエーテルおよび水を添加し、層
を分離し、そして水性層を３回エーテルで抽出した。エ
ーテル抽出液および層を一緒にし、３回３Ｎ塩酸、重炭
酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液の各々
で洗浄し、乾燥し１、濾過し、そして蒸発させると、０
．５３ｇの所望の化合物がガラスとして得られた；［ａ
］　”Ｄ−−１９±３°　（ｃ＝０．３２；メタノール
）。 参考例８ Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］　−Ｌ−フェ
ニルアラニル−Ｎ−［（Ｓ）−１−ホルミル−２−フェ
ニルエチル］　−Ｄ−２−（２−メチルプロポキシ）グ
リシルアミド １．２ｇの部分のＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニ
ル］　−Ｌ−２−（２−メチルプロポキシ）グリシル−
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンアミ
ドを、参考例７記載するように、テトラヒドロフラン中
の水素化リチウムアルミニウムで処理すると、０７６ｇ
の所望の化合物がガラスとして得られ、これはヘキサン
で粉砕後非晶質固体となった；　　［ａ］　”Ｄ−−０
°　（ｃ−０゜３；メタノール）。 参考例９ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンアミド、トリ
フルオロアセテート ２ｇのＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｌ−ロイシンアミドおよび２０ｍａのトリフルオ
ロ酢酸（水（９：　Ｉ）の混合物を０℃において４時間
撹拌した。溶媒を真空除去し、そして油状残留物をエー
テルで粉砕した。生ずる固体を集め、そして空気乾燥す
ると、１．７ｇの所望の化合物が白色固体、融点９６−
９８℃、として得られた。 参考例１Ｏ Ｎ　　［（フェニルメトキシ）カルボニル］　−Ｌ−７
エニルアラニルーＬ−２−（２−メチルプロポキシ）グ
リシル１−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−し−ロイシンア
ミドおよびＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−２−（２−メチルプロポキ
シ）グリシル］−Ｎ−メトキシーＮ−メチル−Ｌ−ロイ
シンアミド３ｇのＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニ
ル］−Ｌ−７エニルアラニルーＣＤ、Ｌ）−２−（２−
メチルプロポキシ）グリシン、１．７３ｇの２−エトキ
シ−１（２Ｈ）−キノリンシクロアルキル、エチルエス
テルおよび７０ｍｆｆのジクロロメタンの溶液に、３５
ｍ＋２のジクロロメタン中の２゜０８ｇのＮ−メトキシ
−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンアミド０−　３５１．２ｍ
＋２のトリエチルアミンの溶液を添加した。この混合物
を１７時間撹拌し、次いで蒸発させた。クロロホルムを
残留油に添加し、生ずる溶液を３Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液の各々で３
回洗浄し、次いで乾燥し、そして蒸発させた。残留油を
シリカゲルのカラム上に配置し、酢酸エチル：ヘキサン
（１：　ｌ）で溶離し、を集めると、２５ｍ１２の分画
が得られた。分画８−１Ｏを一緒にし、そして蒸発させ
ると、０．７６ｇのＮ−［（フェニルメトキシ）カルボ
ニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−２−（２−メチル
プロポキシ）グリシル】−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−
Ｌ−ロイシンアミドが油とじてか得られた、Ｒｆ−０゜
６０１酢酸エチル：ヘキサン（１：ｌ）］；［α］”ｏ
＝−２９±３°　（ｃ−０，３７；メタノール）。 分画８−ＩＯを一緒にし、そして蒸発させると、０．７
６ｇのＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］　−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｄ−２−（２−メチルプロポキシ
）グリシル］−Ｎ−メトキシーＮ−メチル−Ｌ−ロイシ
ンアミドが油とじてか得られた、Ｒｆ−０，４３［酢酸
エチル：ヘキサン（１：ｌ）ｌ； ［σ］！６゜−一７±２’　　（ｃ−０，６３５；メタ
ノール）。 参考例１１ Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］　−Ｌ−７エ
ニルアラニルーＮ−［（Ｓ）−１−ホルミル−３−メチ
ルブチル］　−Ｌ−２−（２−メチルプロポキシ）グリ
シルアミド １０ｍ１２のエーテルおよびｌＱｍＱのテトラヒドロ７
ラン中の０．７４ｇのＮ−［（フェニルメトキシ）カル
ボニル］−Ｌ−ｙエニルアラニルーＬ−２−（２−メチ
ルプロポキシ）グリシル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−
Ｌ−ロイシンアミドの溶液を、アルゴン雰囲気下に２０
ｍＩ２のエーテル中の水素化リチウムアルミニウムの撹
拌した混合物に滴々温加した。添加が完結したとき、こ
の混合物をさらに４時間撹拌し、次いで室温に冷却し、
モして１５ｍｆｆの水中の０．３１ｇの重リン酸カリウ
ムの溶液で処理した。水性層を分離し、エーテルで抽出
し、そしてエーテル抽出液をエーテル層と一緒にした。 エーテル溶液を３回６Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶
液および飽和塩化ナトリウム溶液の各々で洗浄し、乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。生ずるガラスをヘキサ
ンで粉砕すると、ｏ−２８ｇの所望の化合物が白色非晶
質固体として得られた：　［σ１″′。−一２３±７°
　（Ｃ−０，１３：メタノール）。 参考例１２ Ｎ−［（７にニルメトキシ）カルボニル］　−Ｌ−フェ
ニルアラニル−Ｎ−［（Ｓ）−１−ホルミル−２−メチ
ルブチル］−Ｄ−２−（２−メチルプロポキシ）グリシ
ルアミド １．１６ｇの部分のＮ−（（フェニルメトキシ）カルボ
ニル］　−Ｌ−２−（２−メチルプロポキシ）グリシル
−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンアミドを、
参考例７記載するように、テトラヒドロ７ラン中の水素
化リチウムアルミニウムで処理すると、０７５ｇの所望
の化合物が非晶質固体として得られた：　［α］２″。 −一〇°　（ｃ−０゜１；メタノール）。 参考例１３ Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］　−Ｌ−フェ
ニルアラニル＝Ｄ、Ｌ−２−メトキシグリシン、メチル
エステル ０１４ｇのＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ、Ｌ−２−ヒドロキシグリシ
ン、５０ｍａのメタノールおよび０．３ｍＭの濃硫酸の
溶液を２時間撹拌し、次いで冷飽和重炭酸ナトリウム溶
液中に注いだ。生ずる懸濁液を酢酸エチルで溶離した。 抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残留物を
水性メタノールから再結晶化すると、０．２５ｇの所望
の化合物、融点１２８−１３２°Ｃ１が得られた。 参考例１４ Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］　−Ｌ−７エ
ニルアラニルーＤ、Ｌ−２−メトキシグリシン １５ｍ（２のメタノールおよび１．２ｍｇ２のＩＮ水酸
化ナトリウム中の０．４７ｇのＮ−［（フェニルメトキ
シ）カルボニル］　−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ、Ｌ−
２−メトキシグリシン、メチルエステルの溶液を１時間
撹拌し、次いで酸性化し、そして蒸発させた。水を残留
物に添加した。生ずる固体を水性メタノールから再結晶
化すると、０゜２ｇの所望の化合物が固体、融点７５−
９０℃、として得られた。 参考例１５ Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］　−Ｌ−７エ
ニルアラニルーＤ、Ｌ−２−エトキシグリシン、エチル
エステル ３、７ｇのＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ，Ｌ−２−ヒドロキシグリシ
ン、５０ｍ１２のエタノールおよび０、３ｍｇの濃硫酸
の溶液を１８時間撹拌し、次いで４８時間還流させた。 透明溶液を冷飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注い、次い
で酢酸エチルで溶離した。抽出液を一緒にし、水で洗浄
し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。油状残留物は
固化し、そしてクロロホルム／ヘキサンから再結晶化す
ると、１．７ｇの所望の化合物、融点９９−１１０℃（
分解）、が得られた。 参考例１６ Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］　−Ｌ−フェ
ニルアラニル−Ｄ，Ｌ−２−エトキシグリシン ５０ｍｆｆｉのメタノールおよび３−５ｍｆｆのＩＮ水
酸化ナトリウム中の１．５ｇのＮ−１（フェニルメトキ
シ）カルボニル１−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ，Ｌ−２
−エトキシグリシン、エチルエステルの溶液を一夜撹拌
し、次いで６Ｎ塩酸で酸性化し、そして蒸発させたて油
を得た。水を添加し、そして混合物を油が固化するまで
撹拌した。クロロホルム／ヘキサンから再結晶化すると
、１ｇの所望の化合物が白色固体、融点１３８−１４３
℃（分解）、として得られた。 参考例１７ Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］　−Ｌ−７エ
ニルアラニルーＤ，Ｌ−２−（１−メチルエトキシ）グ
リシン、ｌ−メチルエチルエステル３、７ｇのＮ−［（
フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニ
ル−Ｄ，Ｌ−２−ヒドロキシグリシン、５０ｍｆｆのイ
ンプロパツールおよび０．３ｍｆｆの濃硫酸の混合物を
室温に゛おいて１７時間撹拌し、水蒸気浴上で加温し、
次いで室温において４８時間撹拌した。この混合物を濾
過し、濾液を蒸発させると、油が得られ、これは飽和重
炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄後、固化した。この
固体を３０×２のシリカゲルのカラムのクロマトグラフ
ィーにかけ、酢酸エチル：ヘキサン（１　：　ｌ）で溶
離し、２５ｍｆｆの分画を集めた。第１の２つの分画−
緒にし、蒸発させると、０、６ｇの所望の化合物、融点
１　０　３　−　１　１　１　℃、が得゛られた。Ｒｔ
−０．８７　［酢酸エチル：ヘキサン（１　：　ｌ）　
］　　；　　［ａｌ　”ｇ＋ｍ−５±ｉｌｌ　　（ｃ−
１．１；メタノール）。 参考例１８ Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］　−Ｌ−フェ
ニルアラニル−Ｄ，Ｌ−２−　（１−メチルエトキシ）
グリシン １、４ｇのＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］”
−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ，Ｌ−２−　（１−メチル
エトキシ）グリシン、ｌ−メチルエチルエステル、４５
ｍαのメタノールおよび３ｍｇのＩＮ水酸化ナトリウム
の溶液を２０時間撹拌し、次いで６Ｎ塩酸で酸性化し、
そして蒸発させた。 水を添加し、そして白色固体が分離するまで、この混合
物を撹拌した。この固体をクロロホルム／ヘキサンから
再結晶化すると、０．７ｇの所望の化合物が白色固体、
融点１２２−１２８°Ｃ（分解）、として得られた。 参考例１９ Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］　−Ｌ−７エ
ニルアラニルーＬ−２−（１−メチルエトキシ）グリシ
ン−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンアミド １．３７ｇのＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−し−ロイシン
アミトドリフルオロアセテート、０．７ｍｇのトリエチ
ルアミンおよび１０ｍＭのジクロロメタンの溶液を、２
５ｍｆ２のジクロロメタン中（７）ｌ−，９ｇのＮ−［
（フェニルメトキシ）カルボニル］　−Ｌ−７エニルア
ラニルーＤ、Ｌ−２−（１メチルエトキシ）グリシンお
よび１．１４ｇの２−エトキシ−１（２Ｈ）−キノリン
シクロアルキル、エチルエステルの溶液にを添加した。 この混合物を１８時間撹拌し、次いで蒸発させると、油
が得られた。この油を３Ｎ塩酸、重炭酸ナトリウム溶液
および塩化ナトリウム溶液の各々で３回洗浄し、乾燥し
、濾過し、そして蒸発させた。油状残留物を４０Ｘ３　
ｃｍのシリカゲルのカラムのクロマトグラフィーにかけ
、５０ｍ１２の分画をを集めた。分画４−６を一緒にし
、そして蒸発させた。０．９ｇの所望の化合物が非晶質
固体として得られた。Ｒｆ−ｏ、５　［酢酸エチル：ヘ
キサン（１：　ｌ）　］　　；　　［ｆｆ］　”、−−
４５±２’　　（ｃ−０，６４５；メタノール）。 参考例２Ｏ Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］　−Ｌ＝フェ
ニルアラニル−Ｎ−［（Ｓ）−１−ホルミル−２−フェ
ニルエチル］　−Ｌ−２−Ｌ−２−（２−メチルプロポ
キシ）グリシルアミド アルゴン雰囲気下に０℃に冷却した２０ｍＩ２のエーテ
ル中の１．２ｇのＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニ
ル］−Ｌ−ｙエニルアラニルーし−２−（２−メチルプ
ロポキシ）グリシル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−
７エニルアラニンアミドに、０．１８ｇの水素化リチウ
ムアルミニウムを添加した。２０分後、０．０９基水素
化リチウムアルミニウムを添加した。１５分後、酢酸エ
チルを添加し、そして参考例７に記載するように混合物
を仕上げた。生ずるガラスを少量の酢酸エチルを含有す
るヘキサンから結晶化すると、０．４７ｇの所望の化合
物が結晶質固体、融点１６４−１６８℃、として得られ
た。試料を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化すると、
結晶が得られた、融点１７２−１７４℃；　　［、］　
”、−−３８±１’（ｃ−０，１；メタノール）。 参考例２１ Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］　−Ｌ−フェ
ニルアラニル−Ｎ−［（Ｓ）−１−ホルミル−２−メチ
ルブチル］　−Ｌ−２−Ｌ−２−（２−メチルエトキシ
）グリシルアミド １０ｍ＋２のエーテルおよび１０ｍＭのテトラヒドロフ
ラン中の０．７ｇのＮ−（（フェニルメトキシ）カルボ
ニル］　　Ｌ−７ｚニルアラニル−Ｌ−２−（２−メチ
ルエトキシ）グリシル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｌ
−ロイシンアミドの溶液を、アルゴン雰囲気下に２０ｍ
Ｍのエーテル中の０．６ｇの水素化リチウムアルミニウ
ムの撹拌した混合物に添加した°。この混合物を４時間
撹拌し、次いで冷却し、モして２５ｍＭの水中の０．３
１ｇの重リン酸カリウムの溶液で処理した。層を分離し
、水性層を１回エーテルで抽出し、そしてこのエーテル
抽出液エーテル層と一緒にした。エーテル溶液を３回３
Ｎ塩酸、重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させｔ；
。残留ガラスをヘキサン中で数回スラリーにし、次いで
よく乾燥すると、所望の化合物が非晶質固体として得ら
れた；［σ］”、−−２４±４”　　（ｃ−０，２６；
メタノール）。 参考例２２ Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］　−Ｌ−フェ
ニルアラニル−〇、Ｌ−２−　（フェニルメトキシ）グ
リシン、フェニルチルエステル２５０ｍ＋２のベンジル
アルコール中の３７ｇのＮ−（（ｙエニルメトキシ）カ
ルボニル］　−Ｄ。 Ｌ−２−ヒドロキシグリシンの懸濁液を３ｍｇの濃硫酸
Ｔ処理し、水蒸気浴上で１．５時間加熱し、ヘキサンで
希釈し、そして冷却した。固体を集め、エーテルで洗浄
し、酢酸エチル／エーテルから再結晶化すると、２７．
５ｇの所望の化合物、融点１３０−１４０℃、が得られ
た。 参考例２３ Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］　−Ｌ−２エ
ニルアラニルＰＤ、Ｌ−２−（フェニルメトキシ）グリ
シン ５００ｍＱのメタノール中のＮ−［（フェニルメトキシ
）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ、Ｌ−２−
（フェニルメトキシ）グリシン、フェニルチルエステル
の懸濁液に、６０ｍ（２のｌＮ水酸化ナトリウムを撹拌
しながら添加した。１゜５時間撹拌し、次いでこの混合
物を加熱沸騰させて溶液を生成し、濾過し、濾液をｐＨ
１，５にｌＮ塩酸で酸性化し、次いで曇り点まで水を添
加した。生ずる懸濁液を冷却し、固体を集め、そして乾
燥すると、２２．３４ｇの所望の化合物、融点１３９−
１４２℃、が得られた。 参考例２４ （−）−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ
−７ヱニルアラニルー〔Ｒ−（またはＳ）］−２−（フ
ェニルメトキシ）グリシル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル
−Ｌ−フェニルアラニンアミドおよび（＋）−Ｎ−［（
フェニルメトキシ）カルボニル１−Ｌ−７エニルアラニ
ルー［Ｒ−（またはＳ）］　−２−（フェニルメトキシ
）グリシル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニル
アラニンアミド １４０ｍｆｆのジクロロメタン中の１２．４７ｇのＮ−
［（フェニルメトキシ）カルボニル］−り一フェニルア
ラニルーＤ、Ｌ−２−（フェニルメトキシ）グリシンの
懸濁液に、７．４ｇの２−エトキシ−１（２Ｈ）−キノ
リンシクロアルキル、エチルエステルを添加した。この
混合物を５分間撹拌し、次いで５０ｍ１２のジクロロメ
タン中の８゜７ｇのＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−７
エニルアラニンアミド、トリフルオロ酢酸および３．８
ｍ（ｌのトリエチルアミンの溶液を添加し、そして−夜
撹拌した。溶液を油に濃縮し、これを１００ｍＱの酢酸
エチル中に溶解し、２Ｎ塩酸、重炭酸ナトリウム溶液お
よびブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮し
て油を得た。 この油を、２つのバッチで、ウォーターズ・プレグ（Ｗ
ａｔｅｒｓ　　Ｐｒｅｐ）５２０カラムのＨＰＬＣクロ
マトグラフィーにかけ、酢酸エチル：ジクロロメタン（
１：　４）で溶離した。１０倍のパック（ｂ　ａ、　ｃ
　ｋ　）体積後、最小の極性成分を酢酸エチル：ジクロ
ロメタン（Ｊ　：　ｌ）で溶離したシこれらの分画を真
空濃縮し、残留物をまずジクロロメタン／ジイソプロピ
ルエーテルから再結晶化し、次いで酢酸エチル／ジイソ
プロピルエーテルから再結晶化すると、４．０ｇの（＋
）　−Ｎ−ＥＣフェニルメトキシ）カルボニルＪ−Ｌ−
７エニルアラニルー［Ｒ−（またはＳ）］−２−（フェ
ニルメトキシ）グリシル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−
Ｌ−７エニルアラニンアミドが得られた、融点１３５−
１４０℃；　　［ｇｌ　”ｏ−−１７±０゜５＠　（ｃ
−０，１２；クロロホルム）。 より極性の成分を含有する分画を真空濃縮し、そして残
留物をジイソプロピルエーテル／ジクロロメタンから再
結晶化すると、５．７３ｇの（−）−Ｎ−［（フェニル
メトキシ）カルボニル］−Ｌ−７エニルアラニルー

【Ｒ
−（またはＳ）］−２−（フェニルメトキシ）グリシル
−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンア
ミドが得られた、融点１３８−１３９°ｃ；　　［ｆｆ
ｌ　”ｏ−＝３０±１’　　（ｃ＝１．３８５；メタノ
ール）。 参考例２５ Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］　−Ｌ−フェ
ニルアラニル−Ｄ−２−（フェニルメトキシ）グリシル
−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンアミドおよ
びＮ−（（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−７エ
ニルアラニルーＬ−２−（フェニルメトキシ）グリシル
−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンアミド ６０ｍｇのジクロロメタン中の１３．９ｇのＮ−［（フ
ェニルメトキシ）カルボニル］　−Ｌ−フェニルアラニ
ル−Ｄ、Ｌ−２−（フェニルメトキシ）グリシンの懸濁
液に、７．４ｇの２−エトキシ−１（２Ｈ）−キノリン
シクロアルキル、エチルエステルを添加した。溶液が形
成した後、５８ｍＱのジクロロメタン中の８．８ｇのＮ
−メトキシＮ−メチル−Ｌ−ロイシンアミド、トリフル
オロ酢酸および４．１ｍＱのトリエチルアミンの溶液を
添加した。この溶液を一夜撹拌し、次いで６０ｍ＋２の
２Ｎ塩酸、ＩＮ重炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリ
ウム溶液の各々で３回洗浄した。有機層を乾燥し、ジク
ロロメタンで洗浄した水性ケイ酸マグネシウムの薄いパ
ッドで濾過し、そして真空濃縮すると、１６．１ｇの油
が得られた。この油をウォーターズ・プレグ（Ｗａｔｅ
ｒｓ　　Ｐｒｅｐ）５２０カラム（シリカゲル）のＨＰ
ＬＣクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル：ジクロロ
メタン（ｌ：４）で溶離した。２つの成分（八およびＢ
）を２つの主要なピークから単離した。 成分Ａを含有する分画を一緒にし、そして真空濃縮する
と、４．４６ｇのＮ−〔（フェニルメトキシ）カルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル−し−２−（フェニルメト
キシ）グリシル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイ
シンアミドが、白色結晶、融点８８−８９℃、として得
られた；［ａｌ　”−−−３９±１’　　（ｃ−０，９
６；メタノール）。 成分Ｂを含有する分画を一緒にし、そして溶媒を真空除
去すると、Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−２−（フェニルメトキシ）
グリシル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンア
ミドが油として得られた。 参考例２６ Ｎ−［（７ｚニルメトキシ）カルボニル］　−Ｌ−フェ
ニルアラニル−Ｎ−［（Ｓ）−１−ホルミル−３−メチ
ルブチル］　−Ｄ−２−（フェニルメトキシ）グリシン
アミド ８ｇの部分のＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニル１
−Ｌ−７エニルアラニルーＤ−２−（フェニルメトキシ
）グリシン−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン
アミドを、５０ｒｒｌの無水エーテル中に溶解した。こ
の溶液に、窒素下に、０゜３８ｇの水素化リチウムアル
ミニウムを添加した。 この混合物を１時間撹拌し、次いで酢酸エチル中で急冷
し、３７ｍｆｆの０．３５モルの重リン酸カリウムで処
理し、ケイ藻土で濾過し、そして水で洗浄した。次いで
、−緒にしたエーテル溶液を３回３Ｎ塩酸で、２回ＩＮ
水酸化ナトリウムで、そして１回塩化ナトリウム溶液で
洗浄した。エーテル溶液を乾燥し、濾過し、そして蒸発
させた。固体をエーテルから結晶化すると、０．９ｇの
所望の化合物が得られた、融点１０９−１１４℃；［ａ
ｌ　”Ｄ−−０，５±１’　（ｃ＝１．０５；メタノー
ル）。 参考例２７ Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］　−Ｌ−７エ
ニルアラニルーＮ−［（Ｓ）−１−ホルミル−３−メチ
ルブチル］　−Ｌ−２−（フェニルメトキシ）グリシン
アミド アルゴン雰囲気下に３℃において５０ｍＱのエーテル中
の３．３ｇのＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニル１
−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−２−（フェニルメトキシ
）グリシン−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン
アミドの懸濁液に、０゜５２ｇの水素化リチウムアルミ
ニウムを添加した。 この混合物を０〜６℃に維持し、２０分後、０゜２６ｇ
の水素化リチウムアルミニウムを添加した。 この混合物を０℃に１５分間維持し、次いで酢酸エチル
およびジクロロメタンを添加し、次いで３つの２０ｍ１
２の部分の３Ｎ塩酸を添加した。有機層を分離し、３回
２０ｍｇの部分のＩＮ重炭酸ナトリウム溶液およびブラ
インで洗浄し、で希釈し、酢酸エチルで希釈し、そして
２００〜３４０メツシユシリカゲルの薄い床で濾過した
。シリカゲルを酢酸エチルで洗浄し、そして−緒にした
濾液および洗液を濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル／
ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、１゜３５ｇ
の所望の化合物が結晶として得られた、融点１３４−１
３７℃：　［ｆｆｌ　”Ｄ−−４４ｆ　ｌ’（ｃ＝１．
２５：メタノール）。 参考例２８ Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］　−Ｌ−シク
ロへキシルアラニル−Ｄ、Ｌ−２−（シクロヘキシルメ
トキシ）グリシン、シクロへキシルメチルエステル ３０ｇのＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ
−７エニルアラニルーＤ、Ｌ−２−ヒドロキシグリシン
、１００ｇのシクロヘキシルメタノールおよび２．４ｍ
ｇの濃硫酸の混合物を、９０〜１００℃において４時間
撹拌および加熱した。 次いで、この混合物を冷却し、そして室温において一夜
撹拌した。ヘキサンを添加し、固体を集め、ヘキサン、
水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および再び水で洗浄した
。この固体をシリカゲルのカラムのクロマトグラフィー
にかけ、ジクロロメタン：酢酸エチル（９８：　２）で
溶離した。生成物の分画を一緒にし、蒸発し、そして残
留物をヘキサンで粉砕した。濾過すると、１９−１ｇの
所望の化合物が白色結晶として得られた：融点１２２−
１２５℃；　　［ｇｌ　”０＝　　３＝ｊ：ｌ’　　（
ｃ−１，１５：アセトン）。 参考例２９ Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］　−Ｌ−シク
ロへキシルアラニル−Ｄ、Ｌ−２−（シクロへキシルオ
キシ）グリシン、シクロヘキシルエステル ３．７ｇのＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニル１−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ、Ｌ−２−ヒドロキシグリシ
ン、５０ｍ１２のシクロヘキサノールおよび０．３ｍ＋
２の濃硫酸り混合物を水蒸気浴上で２時間加熱し、次い
で一夜冷却した。５０ｍｇの部分の酢酸エチルを添加し
、アセトンを添加し、この混合物を重炭酸ナトリウム溶
液、ブラインで洗浄し、そして乾燥した。この溶液を水
性ケイ酸マグネシウムの薄いパッドで濾過し、そして濾
液を真空濃縮すると、油が得られた。この油をヘキサン
から冷却しながら結晶化し、そしてメタノールｐ）ら再
結晶化すると、２．２ｇの所望の化合物が白色結晶、融
点１０６−１１８°Ｃ１として得られた。 参考例３Ｏ Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］　−Ｌ−シク
ロへキシルアラニル−Ｄ、Ｌ−２−（シクロへキシルオ
キシ）グリシン ４０ｍｇの加温したメタノール中の４．５ｇのＮ−（（
フェニルメトキシ）カルボニル］　−Ｌ−シクロへキシ
ルアラニル−Ｄ、Ｌ−２−（シクロヘキシルオキシ）グ
リシン、シクロヘキシルエステルの溶液に、’９．２ｍ
αのＩＮ水酸化ナトリウムを添加した。この混合物を２
時間撹拌し、次い。 で５ｍＩ２の２Ｎ塩酸で酸性化し、そして水で曇り点ま
で希釈した。この混合物をさらに水で希釈し、撹拌し、
冷却し、そして固体を集めた。この固体をクロロホルム
／ヘキサンから再結晶化すると、３．２８ｇの所望の化
合物、融点１１９−１２１℃、が得られた；［ｇｌ”・
。−一３±２°　（ｃ−０，５３９：メタノール）。 参考例３１ （Ｓ）２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニ
ル−（Ｒ，Ｓ’）　−１−（２−チアゾリル）ズロバン
ー１−オール アルゴン雰囲気下に一７８°Ｃに冷却した１００ｍαの
エーテル中の８．２８ｇの２−ブロモチアゾールのの溶
液に、２１．７ｍＱヘキサン中ののｎ−ブチルリチウム
を添加した。この混合物を一７８℃において４５分間撹
拌し、次いで６．８ｍｇのトリメチルシリルクロライド
を添加した。この混合物を一７８℃において１時間撹拌
し、−３０℃に１時間かけて加温し、次いで０°Ｃに１
／２時間かけて加温し、モして０℃に１時間保持した。 反応を５０ｒｒｌの５０％の飽和重炭酸ナトリウム溶液
で急冷し、次いで５０ｍ（２のエーテルで希釈した。エ
ーテル溶液を５０ｍ１２のブラインで洗浄し、乾燥し、
濾過し、そして蒸発させると、１０１８１ｇの２−トリ
メチルシリルチアゾールが琥珀色消として得られた。 ５０ｍｇのジクロロメタン中の１０．５５ｇのフエニル
ジクロロホスフェートの溶液を、１５０ｍ１２のジクロ
ロメタン中の１７．０ｇのイミダゾールの溶液に滴々添
加した。生ずる懸濁液をアルゴン雰囲気下に２０分間撹
拌し、次いで１３．２７ｇのＮ”−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｌ−フェニルアラニンを少しずつ添加し、そして
１時間撹拌した。５．８５ｇの部分のＮ、Ｏ−ジメチル
ヒドロキシルアミン塩酸塩を添加し、２１時間撹拌し、
次いでこの混合物をｌｏＯｍＱのジクロロメタンで希釈
し、そして３つの部分のｌｏｏｍ（２の部分のＩＮ塩酸
、１００ｍ１２の水、２つのｌｏＯｍＱの部分の５０％
飽和重炭酸ナトリウム溶液および１００ｒｒｌのプライ
ンで洗浄した。次いで、この混合物を乾燥し、そして蒸
発させると、１５゜８７ｇのＮ−メトキシ−Ｎ−メチル
−Ｎａ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−フェニルアラニ
ンアミドが得られｌ；。 アルゴン雰囲気下に０℃の３００ｍＱのエーテル中の２
．３８ｇの水素化リチウムアルミニウムの懸濁液を調製
し、そして撹拌した。これにゆっくり８０ｍ＋２のテト
ラヒドロフラン中の１５．５ｇのＮ−メトキシ−Ｎ−メ
チル−Ｎ“−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニンアミドを添加した。この混合物を０℃において２
時間撹拌し、次いで２００ｍＱの水中の３７ｇの重リン
酸カリウムの溶液を添加した。添加が完結したとき、こ
の混合物を室温において３０分間撹拌した。有機相を分
離した。水性相を２つの２００ｍ１２の部分のエーテル
で抽出した。−緒にした有機相および抽出液を２００ｍ
１２の部分のＩＮ塩酸、２００ｍＱのエーテル（３０−
６０℃）で洗浄すると、１０．１ｇの固体が得られた。 ２０ｍ１２の反応の概要中の３．７４ｇのこの固体の溶
液に、５．５ｇの２−トリメチルシリルチアゾールを添
加した。 １．５時間撹拌した後、他の１．５７ｇの２−トリメチ
ルシリルチアゾールを添加し、そして２０゜５時間撹拌
した。２０ｍ（ｌのテトラヒドロ７ラン中のＩＮのテト
ラブチルアンモニウムフルオライドを添加し、この混合
物を１０分間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残留物
を１００ｍＩ２の酢酸エチル中に取り、２つの５０ｍｇ
の部分の水、次いで５０ｍ１２のプラインで洗浄し、乾
燥し、そして蒸発させると、５．８３ｇの所望の化合物
が琥珀色のガムとして得られた。 参考例３２ （ｌｓ、２ｓ）２−　（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ−３−７エニルー１−（２−チアゾリル）プロパン−
１−オール、Ｏ−ベンゾエート５．６ｇの部分の２−（
ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−フェニル−（Ｒ
，５）−１−（２−チアゾリル）プロパン−１−オール
を３０ｍｇのエーテル中に溶解し、そして順次に２．５
ｍ＋２のトリエチルアミンおよび２．１ｍ１２のベンゾ
イルクロライドで処理した。生ずる懸濁液を３日間撹拌
し、次いで濾過した。濾液を３０ｍｇの５０％飽和炭酸
カリウム溶液とともに１／２時間撹拌し、次いで３０ｍ
ｇのエーテルで希釈した。エーテル相を分離し、２つの
３０ｍｇの部分の０．５Ｎ塩酸、３０ｍｇの飽和炭酸カ
リウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸
発させた。 生ずるガムシリカゲルのカラムのクロマトグラフィーに
かけ、ジクロロメタン溶液で、次いで酢酸エチル：ヘキ
サン（１：６）で溶離した。分ｍｌは０．９６ｇの（ｉ
Ｓ）−ジアステレオマーを与えた、［ｅ］　”−＝−２
４±１’　　（ｃ−０，６６；クロロホルム）。 分画２は参考例３６に記載されている。 参考例３３ （Ｉｓ、２Ｓ）２−アミノ−３−７エニルー１＝（２−
チアゾリル）フロパン−１−オールｌＯｍ＋２のメタノ
ールの０．４４ｇの（Ｓ）２−ｔ−７’トキシカルボニ
ルアミノ−３−７エニルー（Ｓ）−１−（２−チアゾリ
ル）プロパン−１−オール、０−ベンゾエートの溶液に
、２ｍ１２の５Ｎ水酸化ナトリウムを添加した。この混
合物を１時間撹拌し、次いで５ｍ１２の水で希釈し、そ
してメタノールを蒸発させた。水性の残留物ＷＯ２０ｍ
Ｑの酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗
浄し、乾燥し、そして蒸発させると、０．３７ｇの白色
固体が得られた。０．２７ｇの部分のこの固体を２モル
のジクロロメタン中に溶解し、０．８ｍｆｆ１のトリフ
ルオロ酢酸とともに５時間撹拌し、次いで塩化ナトリウ
ムで飽和した１２ｍｇのＩＮ水酸化ナトリウムを添加し
た。１５分後、この混合物を２つの２０ｍＭの部分のジ
クロロメタンで抽出した。抽出液を一緒にし、５ｍａの
塩化ナトリウム、飽和ＩＮ水酸化ナトリウムおよび５ｍ
１２のブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させると
、０．２ｇの所望の化合物が無色ガムとして得られた。 参考例３４ ｔ−７’トキシカルポニルーＬ−フェニルアラニル−し
−ロイシン ５０ｍｇのジクロロメタン中の７．５ｍｄのフエニルジ
クロロホスフェートの６１ヲ、１５０　ｍＱのジクロロ
メタン中の１７ｇのイミダゾールの溶液に添加しｌ：。 生ずる懸濁液をアルゴン雰囲気下に２０分間撹拌し、次
いで水浴中で冷却した。９゜０９ｇの部分のし一ロイシ
ン、メチルエステル、塩酸塩を少しずつ添加した。添加
が完結したとき、冷却浴を除去し、そしてこの混合物を
室温において１時間撹拌した。２０ｍｇのジクロロメタ
ン中の１３．２７ｇのｔ−ブトキシカルボニル−し−フ
ェニルアラニンの溶液を添加し、この混合物を１５時間
撹拌し、１００ｍ１２のジクロロメタンで洗浄し、３つ
の１００ｍｆｆの部分の２Ｎ塩酸、１００ｍ１２の水、
２つの１００ｍｆｆの部分の０．５Ｎ水酸化ナトリウム
および１００ｍ４のブラインで洗浄し、乾燥し、そして
蒸発させると、１８゜５５ｇのｔ−７’トキシカルポニ
ルーＬ−フェニルアラニル−し−ロイシン、メチルエス
テルが得られた。 ２０ｍ１２のメタノール中の３．２７ｇのｔ−ブトキシ
カルボニル−し−フェニルアラニル−し−ロイシン、メ
チルエステルの溶液を０℃に冷却した。これに、ｌ、／
’２時間かけて、１２ｍ１２のＩＮ水酸化ナトリウムを
滴々添加した。この混合物を０″Ｏにおいて４時間撹拌
し、次いで１４時間５℃に冷却した。メタノールを減圧
下に室温において蒸発し、そして水性懸濁液を希塩酸で
ｐＨ１に酸性化した。懸濁液を２つの４０ｍｇの部分の
ジクロロメタンで抽出した。抽出液を一緒にし、ブライ
ンで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残留物をヘキ
サンで洗浄すると、３．４８　ｇの所望の化合物が得ら
れた。 参考例３５ ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ〜フェニルアラニル−Ｌ−
ｒｙイシル−（ｉｓ、２Ｓ）　　２−アミノ−３−フェ
ニル−１−（２−チアゾリル）プロパン−１−オール ２ｍ＜２のジクロロメタン中の０．２ｇ（ｉ’）部分の
イミダゾールおよび０．１３ｇの７エニルジクロロホス
フエートを１／２時間撹拌し、次いで一１５℃に冷却し
た。０．２３ｇの部分の（−ブトキシカルボニル−Ｌ−
フェニルアラニル−Ｌ−ロイシンを添加し、そしてこの
混合物を−１２〜−１５℃において４０分間撹拌した。 １ｍＱのジクロロメタン中の０．１２ｇの（Ｉｓ、２Ｓ
）　−２−アミノ−３−７二二ルーＩ−（２−チアゾリ
ル）プロパン−１−オールの溶液をゆっくり添加し、そ
して−１２〜−１５℃において２０時間撹拌した。１０
ｍ１２の部分のＩＮ塩酸を一１５℃において添加し、次
いで２０ｍｇの酢酸エチルを添加した。有機溶液を１０
ｍｆｆ１の０．５Ｎ塩酸、２つのｌＯｍａの部分の０．
５Ｎ水酸化ナトリウムおよびｌｏｍＭのブラインで洗浄
し、乾燥し、そして蒸発させると、Ｏ−２７ｇの所望の
化合物が得られた、［ａ］　”、、”’１−４７±１°
　（ｃ−１，０；クロロホルム）。 参考例３６ （Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェ
ニル−（Ｓ）−１−（２−チアゾリル）プロパン−１−
オール、Ｏ−ベンゾエート参考例３２からのクロマトグ
ラフィーにかけた分画２は２．７８ｇの所望のジアステ
レオマーを与えた；　　［ｇｌ　”ｏ−５８＊ｉ’　　
（ｃ＝；クロロホルム）。 参考例３７ ｔ−ブトキシカルボニル−し−７エニルアラニルーＬ−
口イシル−（ｉｓ、２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル
−１−（２−チアゾリル）プロパン−１−オール ３０ｍ＋２のメタノール中の０．１２ｇのｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−し−ロイシル−し
−ロイシル（Ｉｓ、２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル
−１−（２−チアゾリル）プロパン−１−オール、０−
ベンゾエートの溶液ニ、０．３ｍＱの５Ｎ水酸化ナトリ
ウムを添加した。 この混合物を１時間撹拌し、次いで５ｒｒｌの水で希釈
し、そしてメタノールを蒸発させた。水性残留物を２０
ｍ（２の酢酸エチルで抽出した。有機抽出液てらブライ
ンで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。固体をヘキサ
ンで洗浄すると、０．１１５ｇの所望の化合物が灰色の
結晶として得られた；［α］”、＝−５５±２°　（ｃ
−０，４２；クロロホルム）。 参考例３８ （Ｓ）−２−アミノ−３−７二二ルー（Ｒ）−１−（２
−チアゾリル）プロパン−１−オール、〇−ベンゾエー
ト、　　ｌ−リフルオロアセテート１ｍＱのジクロロメ
タン中の０．２２ｇの（Ｓ）−２−ｔ−７’トキシカル
ポニルアミノ−３−フェニル−（Ｒ）−１−（２−チア
ゾリル）プロパン−１−オール、０−ベンゾエートおよ
び０．４ｍαのトリフルオロ酢酸の混合物を３時間撹拌
し、次いで揮発性物質を真空除去すると、０．２３ｇの
所望の化合物がガムとして得られ、これをそれ以上精製
しないで参考例３９において使用した。 参考例３９ ｔ−ブトキシカルボニル−し−フェニルアラニル−し−
口イシル−（ＩＲ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル
−１−１Ｏ−ベンゾエート３ｒｒｌのジクロロメタン中
の０．２５ｇのイミダゾールおよび０．１６ｇの７エニ
ルジクロロポスフエートの混合物を１／２時間撹拌し、
次いで一１５℃に冷却した。０．２７ｇの部分の（−ブ
トキシカルボニル−し−７エニルアラニルーＬ−ロイシ
ンを添加し、そしてこの混合物を−１２℃において２０
分間撹拌した。０．５ｒｒｌのジクロロメタン中の０．
２３ｇの部分の（Ｓ）−２−アミノ−３−７−ニル−（
Ｒ）−１−（２−チアゾリル）プロパン−１−オール、
０−ベニ／シェード、トリフルオロアセテートを添加し
、そして−１２〜−１５℃において１８時間撹拌した。 反応混合物ｔｉｏｍＱの０．５Ｎ塩酸で急冷し、そして
３０ｍ＋２の酢酸エチルで希釈した。有機溶液をｌＯｍ
Ｑの０．５Ｎ塩酸で、１５ｍ１２の飽和炭酸カリウム溶
液で２回洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残留物を
ヘキサンで洗浄し、次いでエーテル：ヘキサン（１：３
）で洗浄した。固体をｌＯｍＱの酢酸エチルで抽出し、
濾過し、そして蒸発させた。残留物をエーテル：ヘキサ
ン（１：５）で洗浄すると、０．２５ｇの所望の化合物
が白色固体として得られた。　［α］”、−−６５±２
６　（Ｃ−０，５４５；クロロホルム）。 参考例４０ ｔ−ブトキシカルボニル−し−シクロへキシルアラニナ
ール ５．１３ｇの部分のし一シクロへキシルアラニンを６０
ｍ＋２のｐ−ジオキサン、３０ｍＱの水および３０ｍＩ
２のＩＮ水酸化ナトリウムの混合物中に溶解した。この
溶液を撹拌しかつ水浴中で冷却し、７．１９ｇのジ−ｔ
−ブチルジカーボネートを添加した。懸濁液は数分後形
成し、そしてこの混合物を０℃において１時間撹拌し、
次いで約４０ｍＱに真空濃縮しｔ；。１５０ｍＱの部分
の酢酸エチルを添加し、この混合物を撹拌かつ水浴中で
冷却し、その間ｐＨを硫酸水素カリウムで２に調節した
。水性層を分離し、そして２つの７５ｍαの部分の酢酸
エチルで抽出した。有機層および抽出液を−・緒にし、
２つの１００ｒｒｌの部分のブラインで洗浄し、乾燥し
、そして真空蒸発すると、８．０ｇのＮ’−ｔ−ブトキ
シカルボニル−し−シクロへキシルアラニンが無色ガム
として得られた；　　［（ｌ　］　”　ｏ　ｊｌｌ＋　
　２±１”　　（ｃ−１，Ｏ；クロロホルム）。 アルゴン雰囲気下に８０ｍ（２のジクロロメタン中の９
．５２ｇのイミダゾールの溶液に、２０ｍαのジクロロ
メタン中の６．２２ｇの７エニルジクロロホスフエート
の溶液を添加した。１時間撹拌した後、この混合物を０
℃に冷却し、２０ｒ１２のジクロロメタン中のＮａ−ｔ
−ブトキシカルボニル−し−シクロへキシルアラニンの
溶液ヲｉ。 分かけて添加した。この混合物を０℃において１５時間
撹拌し、次いで３．２８ｇのＮ、Ｏ−ジメチルヒドロキ
シルアミン、塩酸塩を添加した。この混合物を０〜５°
Ｃにおいて１９時間撹拌し、次いで１００ｍｆｆのジク
ロロメタンで希釈し、モして１００ｍｆｆのＩＮ塩酸、
８０ｍ１２の０．５Ｎ塩酸、２つの部分の５０％飽和炭
酸カリウム溶液および８０ｍＱのブラインで洗浄した。 有機層を乾燥し、そして蒸発させると、８．３８ｇのＮ
−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ“−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−し−シクロへキシルアラニンアミドが無色ガムとし
て得られた：　　［−］　”ｏ−−ｉ　ｏ±１０（ｃ＝
１．０；クロロホルム）。 アルゴン雰囲気下に０℃に冷却した１００ｍＱのジエチ
ルエーテル中の１．２５ｇの水素化リチウムアルミニウ
ムの懸濁液に、２０ｍ１２のジエチルエーテル中の７．
８５ｇのＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ“−【−ブトキ
シカルボニル−Ｌ−シクロへキシルアラニンアミドの溶
液を添加した。 この混合物を０°Ｃにおいて０．５時間撹拌し、次いで
１００ｍ（２の水中の１９ｇの硫酸水素カリウムの溶液
を非常にゆっくり添加した。添加が完結したとき、撹拌
を０．５時間冷却しないで続けた。 水性層を分離し、そして３つの５０ｍＱのジエチルエー
テルで抽出した。有機層を一緒にし、２つの５０モルの
部分のＩＮ塩酸、５０ｍ１２の飽和重炭酸ナトリウム溶
液、５０ｍｆｆのブラインで洗浄し、乾燥し、そして溶
媒を除去すると、６．５ｇの所望の化合物が無色ガムと
して得られた：［σ］　”、−−１２±１°　（ｃ−１
，１３５；クロロホルム）。 参考例４１ （Ｓ）２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−
（２−チアゾリル）プロパン−１−オール、および（Ｓ
）２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｓ）−１−（２
−チアゾリル）プロパン−１−オール アルゴン雰囲気下に１５ｍｆｆのジクロロメタン中の６
．３５ｇの１．１−ジメチルエチル−（Ｓ）−（２−シ
クロへキシル−１−ホルミルエチル）カルバメートの溶
液に、５．８９ｇの２−トリメチルシリルチアゾールを
、氷水浴中で撹拌しかつ冷却しながら添加した。次にこ
の溶液をアルゴン雰囲気下に室温において２．５日間撹
拌し、次いで水浴中で冷却し、そして３３ｒｌ！のテト
ラヒドロフラン中の１モルのテトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウムフルオライドを添加した。室温において１５分後
、揮発性物質を真空除去した。残留物１５０ｍｆｆの酢
酸エチルと５０ｒｒｌの水との間に分配した。有機層を
分離し、２つの５０ｍｄの部分の水および５０ｍ１２の
ブラインで洗浄し、乾燥し、そして溶媒を真空除去する
と、８．１９ｇの淡黄色のガムが得られた。７．４８ｇ
のこガムを２０ｍＱのジクロロメタンと８．５ｍＱのト
リフルオロ酢酸との混合物中に溶解し、そして２日間撹
拌した。この混合物を１２０ｍＩ２の２水酸化ナトリウ
ム中に注いだ。有機層を分離し、そして水性層を２つの
７５ｍ１２の部分のジクロロメタンで抽出した。有機層
および抽出液を一緒にし、６０ｍ（２のブラインで洗浄
し、乾燥し、そして溶媒を真空除去した。生ずる５、６
Ｌｇの固体残留物を２２０ｇのシリカゲル（２３０−６
００メツシユ）のフラッシュクロマｉ・グラフィーにか
けた。酢酸エチル中の４％のメタノールで溶離すると、
第１主要な分画において、２．６３ｇの（Ｓ）−２−ア
ミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ）−１−（２−チアゾ
リル）プロパン−１−オールが白色固体として得られｔ
二二　ＥａＪ”ｏ−−１８±１”　　（ｃ−０，７４３
；メタノール）。 酢酸エチル中の６％メタノールで溶離すると、０．６５
ｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｓ）
−１−（２−チアゾリル）プロパシーｌ−オールが無色
ガムとして得られた。 参考例４２ （Ｓ）２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）１−　（２チア
ゾリル）ペンタン−１−オール ２−トリメチルシリルチアゾール［Ａ、Ｍｅｄｉｃｉ　
　ｅｔ　　ａｍ、、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍ、６５５（１９
８１）］　を次のようにして調製した。 ２つのゴムの隔壁、低温（−１００’ｏ）温度計および
機械的撹拌機を装備し、そして加熱ガンおよび乾燥窒素
の流れで乾燥し／；、１リツトルの３首フラスコに、注
射器で１５０ｍＱの新しく開いたジエチルエーテルを添
加した。３２．８ｇの部分の２−ブロモチアゾールを添
加し、次いで５０ｍ１２のエーテルを添加した。この混
合物を一６５℃にドライアイス−イソプロパツール浴で
冷却し、そして８７ｍ（２のヘキサン中の２．３モルの
ｎ−ブチルリチウムを長いＮｏ、１８の針を装備した５
０ｍＱのの注射器でゆっくりを添加し、その間−５０°
Ｃ以下の温度を保持しかつ撹拌した。生ずる暗褐色溶液
をへ一６５℃において１時間撹拌し、次いで注射器によ
り２５．４ｒ１２のトリメチルシリルクロライドで処理
した。この混合物を各々−６０°（３，−３０℃および
０℃において３０分間撹拌した。この混合物を２００ｍ
（ｌの０．５モルの重炭酸ナトリウム溶液で、次いでプ
ラインで洗浄し、木炭で処理し、水性ケイ酸マグネシウ
ムの薄いパッドで濾過し、そして濃縮して油を得た。こ
の油をゆっくりかつ注意して１０ｃｍのビグロー（Ｖｉ
ｇ　ｒ　ｅ　ｕ　ｘ）カラムで分画すると、１８ｇの２
−トリメチルシリルチアゾールが無色油、沸点５５−６
０℃、として得られた。 ４０ｍＱのジクロロメタン中の１０．８ｇのＥ−ブトキ
シ力ルポニルーＬ−ロイシナールの溶液に、１０ｍｆｆ
のジクロロメタン中の９．４ｇの２−トリメチルシリル
チアゾールを添加した。この反応を４８時間放置し、次
いで水浴中で冷却し、そして注意して３０ｍＱのテトラ
ヒドロ７ラン中の１モルのテトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムフルオライドで処理した。この混合物を１．５時間
還流し、次いで濃縮して油を得た。この油を１００ｍＱ
の酢酸エチル中に溶解し、５０ｍｆｆのの２Ｎクエン酸
、１モルの重炭酸ナトリウム溶液およびブラインの各々
で洗浄し、そして乾燥した。この溶液を活性炭で処理し
、水性ケイ酸マグネシウムのパッドで濾過し、そして濃
縮して油を得た。この油をｌＯｍ（２のジクロロメタン
中の１０％酢酸エチル中に溶解し、そして２つのカラム
で同一溶媒中でクロマトグラフィーにかけた。屈折率を
５２０．２５０ｍ（２７分で監視した。保持バック体積
６−１Ｏにおける主要なピークをｌＱの部分にカットし
、これらを別々に蒸発さぜｔ；。これらのすべての最初
の３つを結晶化し、そして固体をイソプロピルエーテル
およびヘキサンからから再結晶化すると、０．７ｇの（
Ｓ）２−　（ｔ−ブトキシカルボニル （２−チアゾリル）ペンタン−１−オールが結晶、融点
１２１−１２２℃、として得られた。 最初の３つのカットおよび最後のカットの母液から、５
．７ｇの（Ｓ）２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミン
−４−メチル−（Ｒ）ｌ−　（２−チアゾリル）ペンタ
ン−ｌ−オールが油として得られた。 この油の５．２ｇを１．ＯＯｍａの酢酸エチル中の無水
２Ｎ塩酸を撹拌しながら添加した。１時間撹拌した後、
この混合物を１００ｒ１２のヘキサンで希釈し、氷−メ
タノール浴中で一１０℃において冷却し、そして固体を
集めると、４．４３ｇ　（Ｓ）２−アミノ−４−メチル
−（Ｒ）ｌ−　（２−チアゾリル）ペンタン−ｌ−オー
ル、塩酸塩が結晶、融点１３４−１４４°Ｃ１　として
得られた。 １２ｍ（２の水中の３．５ｇのこの塩酸塩の溶液ニ、ｌ
　−　８　ｍＱの１５Ｎ水酸化アンモニウム滴々添加し
た。冷却および濾過すると、ｉ．５５ｇの固体が得られ
た。イングロパノールから再結晶化すると、所望の化合
物が結晶、融点８１−８２℃、として得られた、Ｅａ’
Ｊ　”ｏ−−　１　２ｆ　ｌ’　　（ｃ−１．０；メタ
ノール）。 参考例４３ ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−
・ロイシル−（ＩＲ．２Ｓ）−２−アミノー３−シクロ
ヘキシル−１−（２−チアゾリル）プロパン−１−オー
ル ５ｍ１２のジクロロメタン中の０．２６ｇのフエニルジ
クロロホスフェートおよび０−４１ｇのイミダゾールの
混合物を０．５時間撹拌し、次いで一１５℃に冷却した
。０．４５ｇの部分のＮ“【−フトキシ力ルボニルーＬ
−フェニルアラニル−し−ロイシンを添加し、そしてこ
の混合物を１時間撹拌した。１ｍ１２のジクロロメタン
中の０゜２４ｇの部分の（ＩＲ，２Ｓ）−２−アミノ−
３−シクロへキシル−１−（２−チアゾリル）フロパン
−１−オールを添加し、この混合物を−１５℃において
３日間撹拌し、次いで２０ｍＭの０゜５Ｎ塩酸で希釈し
、そして４０ｍｇの酢酸エチルで抽出した。抽出液を１
０ｍＩ２の０．５Ｎ塩酸、３つの１０ｍｇの０．５Ｎ水
酸化ナトリウムおよび１０ｍｇのブラインで洗浄し、乾
燥し、そして真空蒸発させた。残留物をシリカゲルのフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル：ヘキ
サンｃｉ　：　ｌ）で溶離すると、０．４４ｇの所望の
化合物が白色固体として得られた。［α］　２＠、＝−
４８±１’　　（ｃ−１，６８；メタノール）。 参考例４４ すべきＬ−フェニルアラニル−し−ロイシル−（ＩＲ，
２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−１−（２−チアゾリ
ル）ペンタン−Ｉ−オール ５ｍ（２のジクロロメタン中の１．４ｇのイミダゾール
および０．２５ｇの７エニルジクロロホスフエートの混
合物を０．５時間撹拌し、次いで一１５℃に冷却した。 ０．４５ｇの部分のｔ−ブトキシカルボニル−し−フェ
ニルアラニル−し−ロイシンを添加し、そしてこの混合
物を一１５℃において１時間撹拌した。１ｍｆｆのジク
ロロメタン中の０．２０ｇの（Ｓ）−２−アミノ−４−
メチル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）ペンタン−１
−オールの溶液を添加し、そしてこの混合物を−１２〜
−１５℃において２日間撹拌し、次いで２０ｍ（２の０
．５Ｎ塩酸で希釈し、そして４０ｍｇの酢酸エチルで抽
出した。抽出液をｌＯｍＱの０．５Ｎ塩酸、３ＸｌＯｍ
ｆｆの０．５Ｎ水酸化ナトリウム、ｌＱｍＱのブライン
で洗浄し、乾燥し、そして真空蒸発させた。残留物をシ
リカゲルのカラムのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エ
チル：ヘキサン（１：　ｌ）で溶離すると、０．４６ｇ
の所望の化合物が白色結晶として得られた。 ［ａｌ　”Ｄ−−２５±１”　　（ｃ−０，８；クロロ
ホルム）。 参考例４５ ｔ−７’トキシカルボニルーＬ−フェニルアラニル−し
−ヒスチジル−（ＩＲ，２Ｓ）−２−アミノ−４−メチ
ル−１−（２−チアゾリル）ペンタン−１−オール ５Ｑｍ１２のジクロロメタン中の３．４４ｇのＮ“−ｔ
−ブトキシカルボニル−Ｎ−イミダゾール〜トシルーＬ
−ヒスチジン、Ｌ−４４ｇのフエニルジクロロホスフェ
ートおよび１．３ｍＧのトリエチルアミンの混合物を０
℃において１時間撹拌した。１．４ｇの部分の（Ｓ）−
２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリ
ル）ペンタン−１−オールを添加し、モして０℃におい
て２０時間、次いで室温において１時間撹拌した。 この混合物をジクロロメタンで希釈し、そして５０％の
飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相およびエ
ーテル抽出液を一緒にし、水で洗浄し、乾燥し、そして
真空蒸発させると、ガムが得られた。このガムを７０ｍ
ｇのメタノール中に溶解し、そして２．８４ｇの１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールを添加した。この混合物を
２１時間撹拌し、そして溶媒を真空除去した。残留物を
酢酸エチル中に溶解し、ＩＮ水酸化すトリウム、ブライ
ンで洗浄し、乾燥し、そして真空蒸発させた。 残留物フラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチ
ル中の５％のメタノールで溶離すると、１゜３３ｇのＮ
“−ｔ−ブトキシカルボニル−し−ヒスチジル−（ＩＲ
，２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−１−（，２−チア
ゾリル）ペンタン−１−オールが得られた。　　［ａｌ
　”、−−３４±１’　　（ｃ−０，８４８；メタノー
ル）。 １゜Ｉｇの部分の上の化合物を５ｍ１２のジクロロメタ
ンおよび１．９ｍ１２のトリフルオロ酢酸の混合物中に
溶解し、そして１６時間撹拌した。この溶液をｉ５ｍα
の塩化ナトリウムで飽和しｔ；ｌＮ水酸化ナトリウムで
処理し、そして３Ｘ３ＱｍＱのジクロロメタンで抽出し
た。抽出液を一緒にし、乾燥し、そして真空蒸発させた
。残留物をエーテル−ヘキサンで粉砕すると、Ｌ−ヒス
チジル−（ＩＲ，２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−１
−（２−チアゾリル）ペンタン−１−オールがとして得
られ、これを次の工程において使用する。 ２０ｍｇのジクロロメタン中の０．６５ｇのフエニルジ
クロロホスフェートおよ（／１．０２ｇのイミダゾール
の混合物を０．５時間撹拌し、次いで０°Ｃに冷却し、
そして０．８ｇのＮｏ−【−ブトキシカルボニル−Ｌ−
フェニルアラニンを添加した。この混合物を０℃におい
て１時間撹拌し、そして５ｒｒｌのテトラヒドロフラン
中のＬ−ヒスチジル−（ＩＲ，２Ｓ）−２−アミノ−４
−メチル−１−（２−チアゾリル）ペンタン−１−オー
ル（上で調製した）を添加した。この混合物を室温にお
いて１６時間撹拌し、次いでＩＮ水性炭酸カリウムで希
釈し、揮発性物質を真空除去し、そして生ずる懸濁液を
濾過した。沈澱を水で洗浄し、真空乾燥し、次いでシリ
カゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エ
チル中の５％のメタノールで、次いで酢酸エチル中の１
０％のメタノールで溶離した。第２溶離剤は固体を与え
、これをヘキサン−エーテルで粉砕すると、０−４ｇの
所望の化合物が灰色の固体として得られた。 ［ａ］”。−一３０±２’　　（ｃ−０，５３；メタノ
ール）。 参考例４６ ｔ−フトキシ力ルボニルーＬ−フェニルアラニル−Ｌ−
ヒスチジル−（ＩＲ，２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロ
へキシル−１−（２−チアゾリル）プロパン−１−オー
ル １０ｍ１２のジクロロメタン中の０．４５ｇのフエニル
ジクロロホスフェートおよび０．７１ｇのイミダゾール
の混合物をアルゴン雰囲気下に０．５時間放置し、次い
で０℃に冷却し、そして０．８６ｇのＮ”−ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｎ−イミダゾール−トシル−Ｌ−ヒスチ
ジンンを添加した。 この混合物を０℃において２時間撹拌し、次いで２ｍＱ
のジクロロメタン中の０．４８ｇの（Ｓ）−２−アミノ
−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル
）プロパン−１−オールの溶液を添加した。この混合物
を０℃において１７時間撹拌し、次いで室温において１
日間撹拌した。 ３０ｍ（ｌの部分のジクロロメタンを添力ｕし、そして
この溶液を３０ｍｇの５０％の飽和重炭酸ナトリウム溶
液で洗浄した。水性層を分離し、そして２×２０ｍ、２
のジクロロメタンで抽出した。有機層および抽出液を一
緒にし、３０ｍｇの水および３０ｍｇのブラインで洗浄
し、乾燥し、そして溶媒を除去した。残留物を４×１０
ｍｆｆのヘキサン：エーテル（１：４）で洗浄すると、
ｌ。３４ｇの白色固１体が得られた。 ３０ｍｇのメタノール中の１−２ｇの上の固体Ｊ：、０
．７７ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加し
た。この混合物を２０時間撹拌し、次いで溶媒を真空除
去した。残留物を６０ｍｇの酢酸エチル中に溶解し、３
×１０ｍＱのｌＮ水酸化ナトリウムおよびｌＯｍＱのブ
ラインで洗浄し１、そして溶媒を除去した。残留物をシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エ
チル中の５％のメタノールで溶離すると、０．６１ｇ、
のｔ−ブトキシカルボニル−し−ヒスチジル−（ｌＲ’
、２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル−Ｊ−（２
−チアゾリル）プロパン−１−オールが白色固体として
得られた。［ｆｆｌ　”ｌ：１−−５５士２’　　（ｃ
＝０．４６；メタノール）。 ２ｍａのジクロロメタンおよび０．８ｍＱのトリフルオ
ロ酢酸中の００４８ｇの部分の上の化合物を２０時間撹
拌し、次いで１５ｍｇの塩化すトリウム飽和ＩＮ水酸化
ナトリウムで処理し、そして３×３０ｍｌ！のジクロロ
メタンで抽出した。抽出液を一緒にし、乾燥し、そして
蒸発させた。残留物をエーテル−へキサンで粉砕すると
、０．３５ｇのＬ−ヒスチジル−（ＩＲ，２Ｓ）　　２
−アミノ−３−シクロへキシル−１−（２−チアゾリル
）プロパン−１−オールが白色固体として得られ　を二
　。　　　［ａ　］　　　”Ｄ−−４１±　３　°　　
　（ｃ−０，２８８；メタノール）。 ４ｍＱのジクロロメタン中の０．１３ｇのフエニルジク
ロロホスフェートおよび０．２０ｇのイミダゾールの混
合物を０．５時間撹拌し、次いで０°Ｃに冷却し、そし
てＯ，１６ｇのＮ−−ｔ−ブトキシカルボニル−し−７
エニルアラニンを添加した。０〜５℃において１時間撹
拌した後、１ｍａのテトラヒドロフラン中の０．２０ｇ
のし一ヒスチジルー（ＩＲ，２Ｓ）−２−アミノ−４−
メチル−１−（２−チアゾリル）プロパン−１−オール
の溶液を添加した。この混合物を０℃において１．５時
間撹拌し、次いで室温において１８時間撹拌し、１５ｍ
４の１モルの炭酸カリウムで希釈し、そして揮発性物質
を真空除去した。生ずる懸濁液を濾過し、固体３ＸｌＯ
ｍ１２の水で洗浄し、次いで真空乾燥した。この固体５
ｍｇのエーテルで粉砕し、そして濾過すると、０．２ｇ
の白色固体が得られた。この固体をシリカゲルのフラッ
シュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中の５％の
メタノールで溶離し、次いで酢酸エチル中の１０％のメ
タノールで溶離すると、２５ｍｇのＮ−（Ｎ−（ｔ−７
’トキシカルポニル）−Ｌ−７エニルアラニルーＬ−ヒ
スチジル−（ＩＲ，２Ｓ）　−２−アミノ−３−シクロ
へキシル−１−（２−チアゾリル）プロパン−１−オー
ルが白色固体として得られた。［α］ハ。−一３７±２
°　（ｃ＝０゜３８７；メタノール）。 参考例４７ Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌフェニル
アラニル−Ｌ−２−（２−メチルプロポキシ）グリシル
］　−（ｉＲ，２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシ
ル−１−（２−チアゾリル）プロパン−１−オール、お
よびＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−７
エニルアラニルーＤ−２−（２−メチルプロポキシ）グ
リシル］−（ｌ　Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロ
へキシル−１−（２−チアゾリル）プロパン−１−オー
ル アルゴン雰囲気下に３ｍ＋２のジクロロメタン中の０−
Ｊ、９ｇのＮ、Ｎ−カルボニルジイミダゾールの溶液に
、０．５１ｇのＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニル
］−Ｌ−フェニルアラニル−（Ｄ、Ｌ）−２−（２−メ
チルプロポキシ）グリシンを添加した。この溶液を１時
間撹拌し、次いで０゜２４ｇの（Ｓ）２−アミノ−３−
シクロへキシル−（Ｒ）ｌ−（２−チアゾリル）プロペ
ン−１−オールを添加した。１日後、Ｏ，ｉｏｇのＮ、
Ｎ−カルポニルジイミダゾールで活性化した０、２６ｇ
のＮ−Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル］−（Ｄ、Ｌ
）−２−（２−メチルプロポキシ）グリシンの溶液を添
加した。２１時間後、この添加を反復した。この溶液を
一夜撹拌し、次いで４０ｍＱの酢酸エチルで希釈し、そ
して２Ｘ２０ｍ１２の０．５Ｎ塩酸、２Ｘ２０ｍ（２の
５０％飽和炭酸カリウム溶液および２０ｍＱのプライン
で洗浄した。有機層を乾燥し、そして真空蒸発した。残
留物をシリカゲルのカラムのクロマトグラフィーにかけ
、酢酸エチル−ヘキサン（２：　３）で溶離すると、０
．２１ｇのＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−２−（２−メチルプロポキ
シ）グリシル］　−（ＩＲ。 ２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル−１−（２−
チアゾリル）プロパン−１−オールが白色固体として得
られた；　［α］”、＝−４８±３゜（ｃ−０，３６５
；メタノール）、そして０．１４ｇのＮ−（（フェニル
メトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−
２−（２−メチルプロポキシ）グリシルｌ　−（ｉＲ，
２Ｓ）　　２アミノ−３−シクロへキシル−１−（２−
チアゾリル）プロパン−１−オールが白色固体として得
られた；　　［ｇ）”ｏ−−ｉ　９土３°　（ｃ−０，
３６５；メタノール）。 参考例４８ Ｎ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−し−ロイシル］　−（Ｓ）−２−アミノ−４
−メチル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）ペンタン−
１−オール ２ｎｌのジクロロメタン中の６５ｍｇの７エニルジクロ
ロホスフエートおよび１０２ｍｇのイミダゾールの混合
物を、アルゴン雰囲気下に室温において０．５時間撹拌
した。Ｎ“−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリン（
６５ｍｇ）を添加し、この混合物を０．５時間撹拌し、
次いで１１５ｍｇのＮ−（Ｌ−フェニルアラニル−し−
ロイシル）−（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）
−１−（２−チアゾリル）ペンタン−１−オールを添加
し、そしてこの混合物を室温に８いて２．５日間撹拌し
た。この混合物を５ｍ＋２のＩＮ塩酸で急冷し、そして
１５ｍ（２のジクロロメタンで希釈した。有機層を分離
し、５ｍ＋２の０．５Ｎ塩酸で洗浄し、乾燥し、そして
溶媒を除去した。残留物を２ｍｆｆ１のメタノール中に
溶解し、そして０．５ｍｇのＩＮ水酸化ナトリウムで処
理した。２時間後、水を添加し、そしてメタノールｒｉ
ｄ水性残留物を酢酸エチルで洗浄し、有機抽出液を飽和
重炭酸ナトリウム溶液エーテル−ヘキサン、乾燥し、そ
して濾過した。濾液を水性ケイ酸マグネシウムのパッド
で濾過し、そしてパッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液
を真空蒸発させると、０．１４ｇの白色固体が得られｔ
；。固体をヘキサンおよびエーテルで洗浄すると、白色
固体が得られた。 ［αｌ　”−＝−６４°　（ｃ−０，４２１：メタノー
ル）Ｄ 参考例４９ Ｎ−（Ｌ−フェニルアラニル−し−ロイシル）−（Ｓ）
−２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）−１−（２−チアゾ
リル）ペンタン−１−オール１ｒｒｌのジクロロメタン
およびＯ−３９ｍＱのトリフルオロ酢酸中の０．２８ｇ
のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ル−Ｌ〜ロイシル）（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−
（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）ペンタン−１−オール
の溶液を、室温において２０時間撹拌した。この混合物
に５ｍｇのＩＮ水酸化ナトリウムを添加し、そしてこの
混合物を２つのｌｏｍＱの部分のジクロロメタンで抽出
した。抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥
し、そして溶媒を除去した。残留固体（０，２３ｇ）を
ヘキサンで洗浄すると、化合物が白色固体として得られ
た。 参考例５Ｏ Ｎ−［Ｎ−（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−（
Ｓ−ベンジル）−システイニル−Ｌ−フェニルアラニル
−し−ロイシル］　−（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル
−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）ペンタン−１−オー
ル ２ｒｒｌのジクロロメタン中の３９ｍｇのフエニルジク
ロロホスフェートおよび６１ｍｇのイミダゾールの混合
物を、室温において０．５時間攪拌した。０℃に冷却し
たこの混合物に、６２ｍｇのＮ’−（ベンジルオキシカ
ルボニル）　−Ｌ−（Ｓ−ベンジル）システィンを添加
した。この混合物を０°Ｃにおいて０．５時間撹拌し、
そして６９ｍｇのＮ−（Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロ
イシル）−（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）−
１−（２−チアゾリル）ペンタン−１−オールを添加し
た。０℃において２時間撹拌した後、この混合物を室温
において１６時間撹拌した。この混合物を参考例４８に
おいて前述したようにを仕上げた。粗製固体をエーテル
で洗浄すると、９５ｍｇの化合物が白色固体として得ら
れた。〔α］２６−−５１±３’　　Ｃｃ−０，３４４
；メタノール）。 参考例５Ｉ Ｎ、Ｎ−ジエチル−５−［（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−（Ｒ，５）−１−ヒドロキシ−４−メ
チルペンチル ルポキシアミド ５ｍ１２のテトラヒドロフラン中の０．２８５ｇの５　
−　［（Ｓ）　−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
（Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル］ー
２ーチオフェンカルボン酸および０。 ３６ｇのＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールの混合物を
、室温において１時間撹拌した。この溶液に，０．４ｍ
ｇの乾燥蒸留ジエチルアミンを添加し、そしてこの混合
物を一夜撹拌した。溶媒をを真空除去し、そして残留物
を酢酸エチルで抽出した。抽出液をｉＮ塩酸、飽和重炭
酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
そして乾燥した。溶媒を真空除去し、そして残留物をシ
リカゲル板の調製用薄層クロマトグラフィーにより精製
し、ヘキサン−酢酸エチル（４：　１）　テ溶離すると
、０．２１ｇの化合物がガムとして得られｌこ　。 分析：計算値：Ｃ１ａｏ、３：Ｈ，８，６：Ｎ１７．０
；Ｓ、、７．７゜ 実測値：Ｃ，ａｏ、Ｏｉ）！、８．６　；Ｎ、６．８；
Ｓｘ　７．７゜ 参考例５２ Ｎ、Ｎ−ジエチル５−　［（Ｓ）−２−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−（Ｒ，５）−１−ヒドロキシ−４−
メチルペンチル］−２−チオ７エンカルポキシアミド １ｍ（２のテトラヒドロフラン中の４０ｍｇの５−　［
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｒ，
５）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル１−２−チ
オ７エンカルボン酸およびＮ。 Ｎ−カルボニルジイミダゾールの混合物を、室温におい
て１時間撹拌し、そして０．１ｍｒｔの乾燥蒸留ジエチ
ルアミンを添加した。−夜撹拌した後、この溶液を真空
濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出し、−緒にした抽
出液をＩＮ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして乾燥した。溶媒を
除去し１、そして残留物シリカゲル板の薄層クロマトグ
ラフィーにより精製し、ヘキサン−酢酸（１：ｌ：０．
００１）で溶離すると、９．Ｉｍｇの化合物が得られた
。ＲｆＯ，５１ＴＬｃ　（シリカゲル）ヘキサン−酢酸
エチル−酢酸（１：　］、：　０．０００５）で溶離し
た。 参考例５３ ５−　［（Ｓ）２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（
Ｒ，Ｓ）！−ヒドロキシー４−メチルペンチル１−２−
チオンベンカルボン酸 アルゴン雰囲気下にｌｏｍａの乾燥テトラヒドロ７ラン
中の３．９ｍＱの乾燥蒸留ジイソプロピルアミンの溶液
を一７０°Ｃに冷却し、そしてこの溶液にテトラヒドロ
フラン中の２．３６モルのｎ−ブチルリチウムの１１．
８１ｍ１２を注射器で添加した。この溶液を２０分間撹
拌し、次いでｌＯｍ（ｌのテトラヒドロ７ラン中の１．
７ｇの２−チオペンカルボン酸の溶液を添加した（注射
器で）。 −７０℃において４０分間撹拌した後、１０ｍｇのテト
ラヒドロフラン中の１．５ｇのＮ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−し−ロイシナールの溶液を添加した。この混合物
を一７０℃において１時間撹拌し、そして１０％の塩化
アンモニウム溶液で急冷した。この混合物を室温に加温
し、そして溶媒を真空除去した。残留物をエーテル抽出
した。 緒にしたエーテル抽出液をＩＮ塩酸、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そし
て乾燥した。溶媒を真空除去し、ＳＯ残留物をシリカゲ
ルのカラムのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン−酢
酸エチル−酢酸（１：１：０．００２）で溶離した。生
成物を含有する分画を一緒にし、そして溶媒を除去する
と、０．２ｇのガムが得られた：ＲｆＯ，３６，１“Ｌ
Ｃ（シリカゲル）ヘキサン−酢酸エチル−酢酸（１：　
１：０．００２）で溶離した。 参考例５４ （Ｓ）２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−・メチ
ル−（Ｒ，Ｓ）　　１−（２−フラニル）ペンタン−１
−オール 一２０℃冷却したアルゴン雰囲気下にｌＯｍＱの乾燥テ
トラヒドロ７ラン中の０．５４５ｍＱのフランに、ヘキ
サン中の２．３６モルのｎ−ブチルリチウムの３−３５
ｍｆｆを添加した。この溶液を１０℃に加温し、ぞして
２時間撹拌した。この溶液を一７０℃（ドライアイス−
アセトン）に冷却し、そしてｌＯｍＱのテトラヒドロ７
ラン中の１．７０ｇのＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−し
−ロイシナールを添加した。−７０°Ｃにおいて１時間
後、ｌＯｍＱの１０％の塩化アンモニウム溶液を添加し
た。この混合物を真空濃縮し、水で希釈し、そしてエー
テルで抽出した。−緒にし！；エーテル抽出液を乾燥し
、そして濃縮した。残留物をシリカゲルの薄層クロマト
グラフィーにより精２回製すると、０．２０ｇのガムと
して生成物が得られた：ＲｆＯ，２２、ＴＬＣ（シリカ
ゲル）ヘキサン−酢酸エチル（４：　ｌ）で溶離した。 参考例５５ （Ｓ）２−ｔ−７’トキシカルポニルアミノ−４−メチ
ル−（Ｒ，５）−１−（２−チエニル）ペンタン−１−
オール アルゴン雰囲気下に２０ｍ＋２の乾燥テトラヒドロ７ラ
ン中の１．４ｇのチオ７ヱンの溶液に、７゜０５ｒｒｌ
のテトラヒドロ７ラン中の２．３６モルのｎ−ブチルリ
チウムを添加した。この溶液を室温において４５分間撹
拌し、次いで〜７０℃（ドライアイス−アセトン）に冷
却した。ｌｏｍ（！の乾燥テトラヒドロフラン中の１．
７９ｇのＮ−を−ズトキシ力ルボニルーＬ−ロイシナー
ルの溶液を注射器により添加した。この混合物を１時間
撹拌しく一６８℃）、そして１０％の塩化アンモニウム
溶液で急冷した。室温に加温した後、溶媒（テトラヒド
ロフラン）を真空除去した。残留水性混合物をエーテル
で抽出した。−緒にしたエーテル抽出液を５０ｒｒｌの
１０％の塩化アンモニウム溶液Ｎ塩酸、飽和重炭酸す１
−リクムｍ液、飽和塩化すトリウム溶液で洗浄し、そし
て乾燥した。溶媒渣除去し、そして残留物をシリカゲル
のカラムのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン−酢酸
エチル（勾配の溶離）で溶離した。生成物を含有する分
画を一緒にし、そして溶媒を除去すると、１゜１５ｇの
ガムとして生成物が得られた：Ｒｆ０゜３４、ＴＬＣ（
シリカゲル）ヘキサン−酢酸エチル（４：　ｌ）で溶離
した。 参考例５６ ５−　［（Ｓ）２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
チルゴー２−チオンペンカルボン酸 アルゴン雰囲気下に一７０℃において１０ｍ１２の乾燥
テトラヒドロフラン中の３．７４ｍ（２の乾燥蒸留ジイ
ソプロピルアミンの溶液に、１１．３２ｍｆｆのテトラ
ヒドロフラン中の２．３６モルのｎ−ブチルリチウムを
添加した。２０分後、ｌＯｍＱのテトラヒドロフラン中
の１．７１ｇの２−チオンベンカルボン酸の溶液を注射
器で添加した。 この混合物を一７０℃において４０分間撹拌し、次いで
ｌＯｍＱのＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−ロイシナ
ールを添加した。この溶液を一７０℃において１時間撹
拌し、そして１０％の塩化アンモニウム溶液で急冷した
。この混合物を室温に加温し、そしてテトラヒドロフラ
ンを真空除去した。残留水性混合物をエーテルで抽出し
、そして−緒にしたエーテル抽出液をｌＮｍｌ！，およ
び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。抽出液を乾燥し
、そして溶媒を粂去した。残留物をシリカゲルのカラム
のクロマトグラフィーにかけ、０．５％の酢酸を含有す
るヘキサン：酢酸エチル（１　：　１）で溶離した。生
成物を含有する分画を一緒にすると、０．２３ｇの結晶
、融点１１３−１１７°０、が得られた。質量スペクト
ル（Ｆａｂ−低いｒｅｓ）（Ｍ＋Ｈ）。 分析Ｃ　＋ｓＨ　＊３Ｎ　Ｓ　Ｏ　ｓについての計算値
：Ｃ１６０、５；Ｈ、６．ｌ　；Ｎ，３．７：実測値：
Ｃ１６０。５　、Ｈ，６．５　；Ｎ，４．０。 参考例５７ Ｎ−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−し−ロイシル］　−　（Ｓ２）−アミノ−４
−メチル−（Ｒ，Ｓ）−　１−　（２−フラニル）ペン
タン−１−オール （Ｓ）２−ｔ−７’トキシカルボニルアミ７−４−メチ
ル−（Ｒ，Ｓ）−１−　（２−フラニル）ペンタン−１
−オールを、５当量のトリフルオロ酢酸とともに１６時
間撹拌し，た。この混合物を６ｍｇのＩＮ水酸化ナトリ
ウム中に注ぎ、そしてこの混合物をジクロロメタンで抽
出しＩ；。抽出液を乾燥し、そして溶媒を除去した。（
Ｓ）２−アミノ−４−メチル−（Ｒ，ｓ）−１−　（２
−フラニル）ペンタン−１−オールを精製しないで使用
し、そして前述したようにｔ−ブトキシカルボニル−し
−７エニルアラニルーＬ−ロイシンにカップリングした
。 この生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（
溶媒として酢酸エチル−ヘキサン）にかけると、固体が
得られた。 参考例５８ Ｎ，Ｎ−ジエチルＮ−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル
）−Ｌ−フェニルアラニル−し−ロイシル】−５−　［
（Ｓ）２−アミノ−（Ｒ．Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−
メチルペンチル］　２−チオフェンカルボキシアミド １ミリモルのＮ、Ｎ−ジエチル−５−［（Ｓ）２−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−（Ｒ，５）−１−ヒドロキ
シ−４−メチルペンチル］　−２−チオフェンカルボキ
シアミドを、５当量のトリフルオロ酢酸とともに２４時
間撹拌した。この混合物を６ｍ１２のＩＮ水酸化ナトリ
ウム中に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。抽出
液を乾燥し、そして溶媒を除去した。粗製のＮ、Ｎ−ジ
エチル５−　［（Ｓ）２−アミノ−（Ｒ，５）−１−ヒ
ドロキシ−４−メチルペンチル］−２−チオフェンカル
ボキシアミドを精製しないで使用し、そして前述したよ
うに（−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−
し−ロイシンにカップリングした。粗製生成物をシリカ
ゲルのカラムのクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキ
サン）により精製すると、固体が得られた。 参考例５９ Ｎ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−し−ロイシル］　−（Ｓ）−２−アミノ−４
−メチル−（Ｒ，５）−１−（２−チエニル）ペンタン
−１−オール １−Ｔ−ル（７）　（Ｓ）　−２−ｔ−フトキシ力ルポ
ニルアミノー４−メチル−（Ｒ，５）−１−（２−チエ
ニル）ペンタン−１−オールの試料を、５当量のトリフ
ルオロ酢酸とともに２４時間撹拌した。 この混合物を６ｍ１２のＩＮ水酸化ナトリウム中に注ぎ
、そしてジクロロメタンで抽出した。粗製（Ｓ）−２−
アミノ−４−メチル−（Ｒ，５）−１−（２−チエニル
）ペンタン−１−オールをそれ以上精製しないで使用し
、そして前述ように（−ブトキシカルボニル−し−７エ
ニルアラニルーＬ−ロイシンにカップリングする。生成
物をシリカゲルのカラムのクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン、溶媒）により精製する。 参考例６０ （Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）−１−（ｌ−
メチル−ＩＨ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）ペ
ンタン−１−オール　アルゴン雰囲気下に１００ｍ１＋
のテトラヒドロフラン中の１５゜２ｇの水素化ナトリウ
ム（油中の６０％）の懸濁液に、ゆっくり０〜ｌＯ℃に
おいてｌｏＯｍｆｆｉのメタノール中の２５ｇの１．２
．４−トリアゾールの溶液を添加した。こ１．の溶液に
、２５ｍ１２のヨウ化メチルに０．５時間かけて嫡々添
加した。この混合物を０℃において１時間撹拌し、次い
で１５分間還流した。この溶液を、ヨウ化ナトリウムが
沈澱し始めるまで、減圧下に濃縮した。この混合物をｌ
ＯＯｍ（２のエーテルおよびジクロロメタンの各々で希
釈した。残留する固体をジクロロメタン（１００ｍ１２
）で粉砕し、そして濾過した。 濾液をモレキュラシープ（３Ａ）で乾燥し、そして水性
ケイ酸マグネシウムの薄いパッドで濾過した。溶媒を真
空除去し、そして残留物を昇華すると、７．７２ｇの１
−メチル−１，２，４−）リアゾール、融点１８−２０
℃、が得られた。 １００ｍ＋２のテ）・ラヒドロフラン中の５．３ｇの１
−メチル−１，２，４−トリアゾールの溶液に、アルゴ
ン雰囲気下に一７５℃において、注射器により２５．６
ｇのｎ−ブチルリチウムを添加した。この溶液を一７５
℃において１時間撹拌し、次いで一７５℃において２５
ｍ＋２のテトラヒドロ７ラン中の６．９ｇのＮ−ｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｌ−ロイシナールを添加した。この
混合物を一７５℃および一２３℃の各々においてｌ／２
時間撹拌した。この混合物を１Ｏｒｎ２の飽和塩化アン
モニウムで処理し、そして濃縮した。ｌｏｏｍａの酢酸
エチル中の残留物を５０ｍｇの水、２Ｎクエン酸、１モ
ルの重炭酸ナトリウムおよびブラインの各々で洗浄し、
そして乾燥した。この溶液を濾過し、そして濃縮すると
、無色油が得られ、これは部分的に結晶化した。イング
ロビルアセテートから２回から再結晶化すると、１．８
５ｇの（Ｓ）２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−
４−メチル−（Ｒ）−１−（１−メチル−ＩＨ−１，２
，４−トリアゾル−５−イル）ペンタン−１−オール、
融点１４４−１４５℃、が得られた；　　［、ｒｌ　”
Ｄ−−２６±１’　　（ｃ−１，１；メタノール）。 −緒にした母液の分画（５，４７ｇ）をウォーターズ・
ブレプ（Ｗａｔｅｒｓ　　Ｐｒｅｐ）５００装置でシリ
カゲルのカラムのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチ
ル−ジクロロメタン（２：　３）で溶離した。極性が低
いジアステレオマーを含有する分画を一緒にし、そして
エーテル／ヘキサンから結晶化すると、０．６７ｇ　（
７％の収率）の（Ｓ）２−（ｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ−４−メチル−（Ｓ）−１−（１−メチル−ＩＨ
ｌ、２．４−１−リアゾル−５−イル）ペンタン−１−
オールが結晶、融点１１４−１１６°０、として得られ
た；　　［、ｙｌ　”、−−３８±１°　（ｃ＝ｌ。 ｌ：メタノール）。 ３．５ｍ（２の酢酸エチル中の２．３４ｇの（Ｓ）２−
　（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−メチル−（
Ｒ）−１−（１−メチル−ＩＨ−１，２゜４−トリアゾ
ル−５−イル）ペンタン−１−オールの懸濁液に、２５
ｍ１２の無水２Ｎ塩酸を添加した。この溶液を室温にお
いて時間撹拌し、そして溶媒を真空除去した。残留物を
３ｍＱの水中に溶解し、そして１ｔｎＱの濃水酸化アン
モニウムを添加した。この混合物を３つの１２ｍａ１７
）部分のジクロロメタンで抽出した。エーテル抽出液を
乾燥し、そして溶媒を真空除去すると、１．７５ｇの５
）２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）−１−（１−メチル
−ＩＨ−１，２，４４リアゾル−５−イル）ペンタン−
１−オールが油として得られた。 参考例６１ Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニ
ルアラニル−し−ロイシル］　−（Ｓ）　−２アミノ−
４−メチル−（Ｒ）−１−（１−メチル−ＩＨ−１，２
，４−トリアゾル−５−イル）ペンタン−１−オール ３ｍＱのジクロロメタン中の１．１３ｇのＮ−ペンジル
オキシ力ルボニルー懸濁液に、０．３９ｍＱのトリエチ
ルアミンを添加し、次いで１．２１ｇのベンゾトリアゾ
リルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキ
サフルオロホスフェートを添加した。この溶液に、０．
５２ｇの（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル＝（Ｒ）−１
−（１−メチル−ＩＨ−１，２，４−トリアゾル−５−
イル）ペンタン−１−オールを添加した。３時間撹拌し
た後、残留物を酢酸エチル中に溶解し、そしてＩＮ塩酸
、１モルの重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した
。真空下に酢酸エチル溶液を濃縮すると、１．３６ｇの
油が得られ、これを５回シリカゲル板の２０Ｘ２０Ｘ０
．２ｃｍの調製用薄層クロマトグラフィーにかけ、酢酸
エチル中の展開し、そしてメタノールで溶離した。濃縮
しそして水性ケイ酸マグネシウムで濾過すると、０゜２
６ｇのガラスが得られた。［α］”、＝−７±１’　　
（ｃ＝１．０；メタノール）。 ′参考例６２ Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−７エニ
ルアラニルーＬ−２−（２−メチルプロポキシ）グリシ
ル）　−（Ｓ２）−アミノ−４−メチル−（Ｒ）ｌ−（
１−メチル−ＩＨ−１，２，４−トリアゾル−５−イル
）ペンタン−１−オールおよびＮ−（Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）−Ｌ−７エニルアラニルーＤ−２−（
２−メチルプロポキシ）グリシル］−（Ｓ２）−アミノ
−４−メチル−（Ｒ）ｌ−（１−メチル−ＩＨ−１゜２
．４−トリアゾル−５−イル）ペンタン−１−オール ６ｍ＋２のジクロロメタン中の２．３４ｇのＮ−（ベン
ジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−（Ｄ
、Ｌ）　−２−（２−メチルプロポキシ）グリシンめ撹
拌した懸濁液に、０−７８ｍＱのトリエチルアミンおよ
び２．４２ｇのベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリ
ス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェートを添加した。３分後、６ｍＱのジクロロメタン
中の１．０４ｇの（Ｓ２）−アミノ−４−メチル−（Ｒ
）ｌ−（１−メチル−ＩＨ−１，２，４−１リアゾル−
５−イル）ペンタン−１−オールを添加した。−夜撹拌
した後、この溶液を３０分間還流し、そして濃縮した。 残留物を５０ｍ１２の酢酸エチル中に溶解し、２５ｒｒ
＋２のＩＮ塩酸、ＩＮ！炭酸ナトリウム溶液およびブラ
インで洗浄した。有機層を乾燥し、そして濃縮すると、
４ｇのジアステレオマーの油状混合物が得られた。 シリカゲル調製用高圧液体クロマトグラフィーにかけ、
４：ｌヘキサン−酢酸エチルを使用すると、極性が低い
分画が得られた；０．６６ｇ１融点７０−７４°ｃ、　
　［ｅｌ　”Ｄ−−３４±１６（ｃ−１，２；メタノー
ル）、Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−
フェニルアラニル−し−２−（２−メチルプロポキシ）
グリシルｌ　−（Ｓ２）−アミノ−４−メチル−（Ｒ）
ｌ−（１−メチル−ＩＨ−１，２，４−トリアゾル−５
−イル）ペンタン−１−オールｔｏ同定された。 より極性の異性体、０．７ｇ、融点１３５−１３９℃、
［α］　”、−−４±２°　（ｃ−１；メタノール）は
、Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェ
ニルアラニル−Ｄ−２−（２−メチルプロポキシ）グリ
シル］　−（５２）−アミノ−４−メチル−（Ｒ）１−
（１−メチル−ＩＨ−１，２，４−トリアゾル−５−イ
ル）ペンタン−１−オールと同定された。 参考例６３ Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−７エニ
ルアラニルーＬ−２−（２−メチルプロポキシ）グリシ
ル］　−（Ｓ）２−アミノ−３−フェニル−（Ｒ）ｌ−
（２−チアゾリル）プロパン−１−オールおよびＮ−［
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニル−Ｄ−２−（２＝メチルプロポキシ）グリシル］　
−（Ｓ）２−アミノ−３−フェニル−（Ｒ）１−　（２
−チアゾリル）プロパン−１−オール ２ｍ（２のジクロロメタン中の０．５１ｇのＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−し−７エニルアラニルー（Ｄ、Ｌ
）−２−（２−メチルプロポキシ）グリシンの溶液を、
４ｍｆｆのジクロロメタン中の０．２６ｇの７ヱニルジ
クロロメタンおよび０゜４０ｇのイミダゾールの調製し
た溶液に添加した。 この溶液に、０．２４ｇの（Ｓ）２−アミノ−３−フェ
ニル−（Ｒ）ｌ−（２−チアゾリル）プロパン−■−オ
ールを添加し、そしてこの混合物を室温において２４時
間撹拌した。この混合物に２０ｍｇの０．５Ｎ塩酸およ
び３０ｍｇの酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、
そして１５ｍ（２の０．５Ｎ塩酸、３０ｍｇの飽和炭酸
カリウム溶液および１５ｍｇのブラインで洗浄した。有
機層を乾燥し、そして溶媒を除去すると、１．０４ｇの
固体が得られた。この固体をシリカゲル（２３０−４０
０メツシユ）の７ラツシユクロマトグラフイーにかけ、
酢酸エチル：ジクロロメタン（ｌ：ｌ）で溶離すると、
０．２８ｇのり、Ｌ異性体（第１分画’）：　　［ｅｌ
　”、−−２３±１’　　（ｃ−１，０４；クロロホル
ム）および０．ｌＯｇのし。 Ｄ異性体（第２分Ｐｉｌ）　；　　［ｇ］　”ｏ＝−４
３±２’　　（ｃ−０，５７；クロロホルム）。 参考例６４ Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニ
ル−Ｌ−２−　（２−メチルプロポキシ）グリシル］　
−　（Ｓ）２−アミノ−３−７二二ルー（Ｒ）ｌ−（２
−チアゾリル）プロパン−１−オール ０、５ｍｆｆのジクロロメタン中の０．１８ｇのＮ−’
［（フェニルメトキシ）カルボニル］　−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｎ−　［（Ｓ）−１−ホルミル−２−フェニ
ルエチル］　−Ｌ−２−　（２−メチルプロポキシ）グ
リシルアミドの撹拌した懸濁液に、０、５ｍｇのジクロ
ロメタン中の５　１ｍｇの２−トリメチルシリルチアゾ
ールを添加した。３時間後、ミルク状懸濁液を２ｍ１２
のジクロロメタンで希釈し、そして−夜撹拌した。この
混合物を１５分間還流させ、次いで水浴中で冷却した。 テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（０．５
ｍｇのテトラヒドロフラン中の２．５モル）を添加し、
そして溶液を１．５時間還流した。この溶液を濃縮し、
そして５ｍＭの酢酸エチル中の残留物を５ｒｎ２の２Ｎ
塩酸、１モルの重炭酸ナトリウムおよびプラインの各々
で洗浄した。この溶液を乾燥し、水性ケイ酸マグネシウ
ムの薄いパッドで濾過し、そして濃縮すると、０．１３
ｇのガムが得られた。このガムを３つの２０Ｘ２０ＸＯ
，２ｃｍの調製用シリカゲル板のクロマトグラフィーに
かけ、酢酸エチル：ジクロロメタン（１：　ｌ）で展開
し、そして酢酸エチルで溶離した。溶離溶媒（酢酸エチ
ル）を蒸発させると、２５ｍｇのガムが得られ、これは
参考例６３のり、Ｌ異性体と同一であった（ｐｍｒスペ
クトル）。シリカゲルの薄層クロマトグラフィーにより
酢酸エチル：ジクロロメタン（１：　ｌ）を使用して比
較すると、同一のＲ

【を示した。 参考例６５ Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−２−（シクロへキシルオキシ）グリシ
ル］　−（Ｓ）２−アミノ−４−メチル＝（Ｒ）ｌ−（
２−チアゾリル）ペンタン−１−オールおよびＮ−［Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニ
ル−Ｄ−２−（シクロへキシルオキシ）グリシル］　−
（Ｓ）２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）１−（２−チア
ゾリル）ペンタン−１−オール ６ｍＭのジクロロメタン中の２．３ｇのＮ−［Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｌ−７エニルアラニルー（
Ｄ、Ｌ）−２−（シクロへキシルオキシ）グリシンの懸
濁液に、０．７１ｍＱのトリエチルアミンを添加した。 この溶液に、２．２５ｇのベンゾトリアゾル−１−イル
オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフ
ルオロホスフェートを添加し、次いで２分後、１ｇの（
Ｓ）２−アミノ−４−メチル＝（Ｒ）ｌ−（２−チアゾ
リル）ペンタン−１−オールを添加した。 −夜撹拌した後、この溶液を１時間還流し、そして真空
濃縮した。残留物を５０ｍ＋２の酢酸エチル中に溶解し
、そして順次にＩＮ塩酸、１モルの重炭酸ナトリウムお
よびブラインで洗浄した。無色の溶液を乾燥し、水性ケ
イ酸マグネシウムの薄いパッドで濾過し、そして濃縮す
ると、油（４゜５５ｇ）が得られた。３０ｒｎ（２のヘ
キサン−酢酸エチル（１：　１）中の前の油を濾過し、
そして溶媒ヘキサン−酢酸エチル（１：　ｌ）を使用し
て、２つの直列のウォーターズ・プレグ（Ｗａｔｅｒｓ
　　Ｐｒｅｐ）５００シリカゲルカラムで高い圧力にお
いてクロマトグラフィーにかけた。保持バック体積４−
７（分画Ａ）および９−１２（分画Ｂ）は生成物を含有
した。溶液を別々に゛濃縮すると、分画Ａから１．１ｇ
のＮ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェ
ニルアラニル−し−２＝（シクロヘキシルオキシ）グリ
シル］　−（Ｓ）２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）ｌ−
（２−チアゾリル）ペンタン−１−オールがガラスとし
て得られた；　　［ｇｌ　”ｏ−５４土１’　　（ｃ−
１，３：メタノール）；ＲｆＴＬＣ（シリカゲルの板）
ヘキサン−酢酸エチル（Ｉ：４）で溶離した。 分画Ｂを濃縮すると、１．ｆｉｇのＮ−［Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−７ｚニルアラニル−〇−２
−（シクロへキシルオキシ）グリシル］　−（Ｓ）２−
アミノ−４−メチル−（Ｒ）ｌ−（２−チアゾリル）ペ
ンタン−１−オールがガラスとして得られた。　　［、
］　２２ｍ−一３±１０（ｃ＝１．４；メタノール）；
ＲｆＴＬＣ（シリカゲルの板）ヘキサン−酢酸エチル（
１：４）で溶離した。 参考例６６ Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオシホスフィニル）−り一フェニ
ルアラニルーＬ−２−（１−メチルエトキシ）グリシル
］　−（Ｓ）２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）！−（２
−−チアゾリル）ペンタン−１−オールおよびＮ−［Ｎ
−（ベンジルオキ・ンホスフイニル）−Ｌ−フェニルア
ラニル−Ｄ−２−（１−メチルエトキシ）グリシル］　
−（Ｓ）２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）ｌ−（２−チ
アゾリル）ベーンタン−１−オール ４ｒｒｌのジクロロメタン中の１．７ｇのＮ−［Ｎ−・
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル
−（Ｄ、Ｌ）−２−（１−メチルエトキシ）グリシンの
懸濁液に、０．５６ｍｆｆのトリエチルアミンを添加し
た。生ずる溶液に、１．８ｇのベンゾトリアゾル−１−
イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキ
サフルオロホスフェートを添加し、次いで２分後に、１
ｍ１２のジクロロメタン中の０．８ｇの（Ｓ）２−アミ
ノ−４−メチル−（Ｒ）ｌ−（２−チアゾリル）ｔ；ン
タンー１−オールを添加した。反応混合物を−・夜撹拌
し、３０分間還流させ、モして５Ｑｒｒｌの酢酸エチル
で希釈した。ｌＱｍ１２のＩＮ塩酸、１モルの重炭酸ナ
トリウムおよびブラインの各々で洗浄し、この溶液を乾
燥し、木炭ととも番こ水性ケイ酸マグネシウムの薄いバ
・ンドで濾過した。濾液を真空濃縮すると、２．５ｇの
ガムが得ら１．ｔ；。−・キサン−酢酸エチル（１：　
ｌ）中の高圧液体クロマトグラフィーは、２つの良好に
分離された（屈折率の検出）ピークを与えた。保持／（
・７り体積６−９（分画Ａ）は０．７５ｇのＮ−［Ｎ−
（ベンジルオシホスフィニル）−Ｌ−フェニルアラニル
Ｌ−２−（１−メチルエトキシ）グリシル］（Ｓ）２−
アミ／−４−メチル−（Ｒ）ｌ−（２−チアゾリル）ペ
ンタン−１−オールをガラス状泡として生成した；　　
［、］　”、−−５６±１°　（Ｃ−１，５；メタノー
ル）；ＲｆＯ，３２、ＴＬＣ（シリカゲル）ヘキサン−
酢Ｍエチル（１：　１）で溶離した。 保持バック体積１２−１５（分画Ｂ）を濃縮すると、０
．８３ｇのＮ−［Ｎ−（ベンジルオキ・ンホスフィニル
）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−２（ｌ−メチルエトキ
シ）グリシル］　　−（Ｓ）　２−アミノ−４−メチル
＝（Ｒ）Ｉ＝（２−チアゾリル）ペンタン−１−オール
が結晶として得られた、融点１６３−１６４°Ｃ；　　
Ｃａｌ　”ｏ−−８±２°　（ｃ＝０．５；メタノール
）、Ｒｆｏ、２０ＴＬＣ（シリカゲル）ヘキサン−酢酸
エチル（ｌ：１）で溶離した。 参考例６７ Ｎ−［Ｎ−（フェニルメトキシ）カルボニルＬ−フェニ
ルアラニル−し−ノ（レリル］　−　（Ｓ）＝２−アミ
ノ−４−メチル−（Ｒ）−１−　（２−チアゾリル）ペ
ンタン−ｌ−オール ２ｍＱのジクロロメタン中の０．４２ｇのＮ−［（フェ
ニルメトキシ）カルボニル１−Ｌ−フェニルアラニル−
し−バリンおよび０．１５ｍαのトリエチルアミンの混
合物に、０．４７ｇのベンゾトリアゾル−■ーイルオキ
シトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオ
ロホスフェートを添加した。２分後、０−　２０ｇの（
Ｓ）−２−アミノ−４−メチル＝（Ｒ）−１−（２−チ
アゾリル）ペンタン−ｌ−オールを添カロ゛した。この
混合物を一夜撹拌し、次いで真空濃縮乾固した。 残留物を４０ｍＱの酢酸エチル中に溶解し、そして２回
５ｍ１２のＩＮ塩酸、１モルの重炭酸ナトリウムおよび
飽和塩化ナトリウム溶液の各々で洗浄しＩ；。有機層を
乾燥し、そして溶媒を真空除去した。残留物水性ケイ酸
マグネシウムの薄いパッドで濾過した。パッドを酢酸イ
ンプロピルで洗浄した。濾液および洗液を一緒にし、冷
却そして固体を集めると、０．３７ｇの所望の化合物が
結晶として得られた、融点１８１−１８２°○；［ａ］
　”Ｄ−−４　２±１°　（ｃ＝１．０８２；メタノー
ル）。 参考例６８ Ｎ−　　（Ｎ−　（、フェニルメトキシ）カルボニルＬ
−トリプトフィル−Ｌ−ロイシル（Ｓ）−２−アミノ−
４−メチル−（Ｒ）−１−　（２−チアゾリル）ペンタ
ン−１−オール ２ｍＱのジクロロメタン中の０．４７ｇのＮ−〔（フェ
ニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−トリプトフィル−し
−ロイシルおよび１５ｍαの乾燥トリエチルアミンの混
合物に、０．４７ｇのベンゾトリアゾル−１−イルオキ
シトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオ
ロホスフェートを添加した。２分間撹拌した後、０．２
ｇの（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）−１−（
２−チアゾリル）ペンタン−１−オールおよび０。 ５＋ｎＱのジクロロメタンを添加した。この混合物を一
夜撹拌し、次いで０．５時間還流し、そして真空濃縮乾
固しｌ；。残留物を２０ｍ＜２の酢酸エチル中に溶解し
、そして５ｍαのＩＮ塩酸、１モルの重炭酸ナトリウム
および飽和塩化ナト１Ｊウム溶液の各々で洗浄した。有
機層を乾燥し、そして水性ケイ酸マグネシウムのパッド
で濾過した。このパッドを酢酸エチルで洗浄し、そして
−緒にした濾液および洗液を真空濃縮した。残留物をイ
ソプロピルエーテルから結晶化すると、０．２ｇの所望
の化合物が結晶として得られた、融点１６２−１６５℃
、［α］　”、−−３８±１’（ｃ＝１゜０２４；メタ
ノール）。 参考例６９ Ｎ−［Ｎ−（フェニルメトキシ）カルボニル］Ｌ−フェ
ニルアラニル−・Ｌ−メチオニル］　−（Ｓ）−２−ア
ミノ−４−メチル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）ペ
ンタン−１−オール ２ｍ１２のジクロロメタン中の０．４５ｇのＮ　−［（
フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−７エニルアラニ
ルーＬ−メチオニンおよび０．１５ｍＱの乾燥トリエチ
ルアミンの混合物に、０．４７ｇのベンゾトリアゾル−
１〜イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェートを添加した。１時間撹拌し
た後、この混合物（−夜撹拌し、次いで１５分間還流さ
せ、そして真空濃縮した。残留物を２０ｍＱの酢酸エチ
ル中に溶解し、そして５ｍ（２のＩＮ塩酸、１モルの重
炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液の各々で
洗浄した。有機層を乾燥し、そして水性ケイ酸マグネシ
ウムの薄いパッドで濾過した。 パッドを酢酸エチルで洗浄し、−緒にした濾液および洗
液を真空濃縮すると、油が得られた。この油をイソプロ
ピルエーテル−酢酸イソプロピルから結晶化すると、０
．３５ｇの所望の化合物が結晶として得られた、融点１
４５−１５０℃；［ｇｌ　”ｏ−３１：Ｉ−１’　　（
ｃ−１，０２４；メタノール）。 参考例７Ｏ Ｎ・−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシル−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｌ−メチオニル］−（Ｓ）−２−
アミノ−４−メチル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）
ペンタン−■−オール ４ｍＱのジクロロメタン中の０．９４ｇのＮ−［Ｎ−（
ｔ−ブトキシカルボニル）グリシル−し−７エニルアラ
ニル１−Ｌ−メチオニンおよび０゜２９ｒｒｌの乾燥ト
リエチルアミンの混合物に、０゜４７ｇのベンゾトリア
ゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホ
ニウムへキサフルオロホスフェートおよび２ｍＱのジク
ロロメタンを添加した。２分間撹拌した後、２ｍαのジ
クロロメタン中の０．６ｇの（Ｓ）−２−アミノ−４−
メチル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）ペンタン−１
−オールを添加した。この混合物を一夜撹拌し、次いで
真空濃縮乾固した。残留物に２０ｍａの酢酸エチルを添
加した。この溶液を５ｍｄのＩＮ塩酸、１モルの重炭酸
ナトリウノ、および飽和塩化ナトリウム溶液の各々で洗
浄した。有機層を乾燥し、そして蒸発させた。残留物を
ジクロロメタン中に溶解し、水性ケイ酸マグネシウムで
濾過し、そしてジクロロメタンで洗浄した。濾液および
洗液を一緒にし、真空濃縮し、そして残留物を１０ｍＱ
のイソプロピルエーテルおよびＬＯｍＱの酢酸イソプロ
ピルから結晶化すると、１．０９ｇの所望の化合物が得
られた、融点１７０−１７５°Ｏ；　　［ｚ］　”ｏ−
１８±１°　（ｃ−０，８７８；メタノール）。 参考例７１ （Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１
−（２−チアゾリル）−１−［（ｔ−ブチル）（ジメチ
ル）シリルオキシ１プロパン、および（Ｓ）−２−ｔ−
（ブトキシカルボニル）アミノ−３−シクロへキシル〜
（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）−１−［（ｔ−ブチル
）（ジメチル）シリルオキシ１プロパン Ａ）アルゴン雰囲気下に３０ｍ（２の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド中の１４．３ｇのｔ−ブチルジメチル
シリルクロライドの撹拌した溶液に、１８．８ｇのイミ
ダゾールを少しずつ添加した。 この混合物を１５分間撹拌し、次いで１５ｍ＋２のＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１５．８ｇの（Ｓ）−２
−ｔ　−（ブトキシカルボニル）アミノ−３−シクロへ
キシル−（Ｒ，５）−１−（２−チアゾリル）プロパン
−！−オール（参考例４１に記載するように調製した）
を添加した。この混合物を日間撹拌し、次いで６００ｍ
Ｑのヘキサンで希釈し、そして２Ｘ３００ｍ（ｌの水、
２Ｘ２００ｍＱの飽和重炭酸ナトリウム溶液および２０
０ｍＱの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を
乾燥し、そして真空蒸発させた。残留物をシリカゲルの
フラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル：ヘ
キサン（１：　ｌ　Ｏ）で溶離すると、１０．２８ｇの
（Ｓ）−２−ｔ−（ブトキシカルボニル）アミノ−３−
シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）−１
−［（ｔ−ブチル）（ジメチル）７リルオ、キシ］プロ
パンが無色ガムとして得られた；　　［ａ］　”ｏ−１
，２±１°　（Ｃ−１，１２２；メタノール）、そして
２．２４ｇの（Ｓ）−２−ｔ−（ブトキシカルボニル）
アミノ−３−シクロへキシル−（Ｓ）−１−（２−チア
ゾリル）−１−［（ｔ−ブチル）（ジメチル）シリルオ
キシ１プロパンが粘着性白色固体として得られた；　　
［ｆｆ］　”ｏ＝　　４３＝Ｉ：ｌ’　　（ｃ”１゜０
４７：メタノール）。 Ｂ）５０ｍｆｆのジクロロメタン中の９．８０ｇの（Ｓ
：Ｌ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロ
へキシル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル＞　−ｉ−ｔ
ｃｔ−ブチル）（ジメチル）シリルオキシ１プロパン中
の溶液を０℃に冷却し、そして１６．６ｍｆｆのトリフ
ルオロ酢酸を撹拌しながら添加した。次いで、この混合
物を室温において４時間撹拌し、撹拌しながら１２０ｍ
Ｄ、の氷２Ｎ水酸化ナトリウム中に注ぎ、そして１ｏＯ
ｒｒｌのジクロロメタ−／を添加した。水性層を分離し
、そして１００ｍ１２のジクロロメタンで抽出した。有
機層および抽出液を一緒にし、乾燥し、そして溶媒を真
空除去すると、７．５８ｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−
シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）−１
，−［（ｔ−ブチル）（ジメチル）シリルオキシ１プロ
パンが白色固体として得られた、融点６３−６５℃；　
［α］２″。−一２０士１’　　（ｃ＝ｉ、１１；メタ
ノール）。 参考例７２ Ｎ−（Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ａイシル）（Ｓ）−
２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２−
チアゾリル）−１−［（ｔ−ブチル）（ジメチル）シリ
ルオキシ１プロパン ！２０ｍＱのジクロロメタン中の１０．２ｇのイミダゾ
ールの溶液に、ｌＯｍρのジクロロメタン中の６−４６
基フエニルジクロロホスフエートを添加した。懸濁液を
０．５時間撹拌し、次いで一１５℃に冷却し、そして１
１．３４ｇのｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニル−Ｌ　−ロイシンを少しずつ添加した。この混合
物を一１５°Ｃにおいて１時間撹拌し、次いで２０ｍＱ
のジクロロメタン中の７．０８ｇの（Ｓ）−２−アミノ
−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル
）−１−［（ｔ−ブチル）（ジメチル）シリルオキシ１
プロパンの溶液をゆっくり添加した。有機層を分離し、
そして溶媒を真空除去した。 残留物を２５０ｍ１２の酢酸エチル中に溶解し、そして
順次にｌｏＯｍＱのＩＮ塩酸、１００ｍ（２の０．５Ｎ
の飽和塩化ナトリウム溶液、２Ｘ１００ｍ（ｌの部分の
０．５Ｎの水酸化ナトリウムおよび最後に５０ｍ１２の
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、
そして溶媒を真空除去すると、１．４．７２ｇのＮ−（
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル シル］　−　（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル
−（Ｒ）−１−　（２−チアゾリル）−１−　［（ｔー
ブチル）（ジメチル）シリルオキシ１プロパンが白色泡
状固体として得られた。 ３、７５ｇの部分の上の固体を１０ｍ１２のジクロロメ
タン中に溶解し、この溶液を０℃に冷却し、そして３．
９ｍ１２のトリフルオロ酢酸を添加した。 冷却浴を除去し、この混合物を室温において４時間撹拌
し、次いで撹拌しながら水冷２Ｎ水酸化ナトリウム中に
注ぎ、そしてジクロロメタンで希釈した。有機層を分離
し、、乾燥し、そして溶媒を除去すると、３．０４ｇの
所望の化合物が泡状自負固体として得られた。 参考例７３ （Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）ｌ−　（２−
チアゾリル）ペンタン−ｌ−オール ０、８１ｇの部分の（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−４−メチル−（Ｒ，Ｓ）−１−（２−フラニ
ル）ペンタン−１−オールを５ｍｇのジクロロメタン中
に溶解し、そして２．１ｍｇのトリフルオロ酢酸を添加
した。この混合物を３時間撹拌し、次いで撹拌しながら
１５ｍ４の水冷２Ｎ水酸化ナトリウム中に注いだ。この
混合物を２５ｍ（２のジクロロメタンで希釈し、有機層
を分離し、そして水性層を２０ｍ（ｌのジクロロメタン
で抽出した。有機層および抽出液を一緒にし、飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして溶媒を真空除
去した。残留物をシリカゲルカラムのりａマドグラフィ
ーにかけ、酢酸エチル−ヘキサン（１：　４）で溶離す
ると、０．７２ｇの白色固体が得られた：　［σ］　”
、−−１４１±２６（ｃ＝０．５７０；メタノール）。 ０．２３゛ｇの上のオキサゾリジオンを５ｍｇのエタノ
ール中に溶解し、モして５ｍｆｆのＩＮ水酸化ナトリウ
ムを添加した。この溶液を１６時間還流し、次いで真空
濃縮した。残留物を２つのｌＯｍＱの部分のジクロロメ
タンで抽出した。抽出液を一緒にし、乾燥し、そして溶
媒を真空除去すると、０．２ｇの所望の化合物が得られ
た。Ｒｆ−０，０４５［シリカゲル板−酢酸エチル：ヘ
キサン（１：２）］。 参考例７４ （Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）ｌ−（２−チ
エニル）プロパン−１−オール −７８℃に冷却したｌＯｍＱのジエチルエーテル中の１
．５７ｇのＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ″−ｔ−フト
キシカルボニル−し一シクロへキシルアラニンアミド（
参照、参考例２８）の溶液に、２．１ｍｆｆのヘキサン
中の２．３５モルのｎ−ブチルリチウムを添加した。１
時間撹拌した後、この混合物を０℃加温した。この溶液
に、エーテル中の２−リチオチオフェン（５ｍｇのエー
テル中の０．６４ｇのチオフェンおよび３．２ｒｒｌの
ヘキサン中の２．３５モルのｎ−ブチルリチウムから調
製し、０℃において１時間撹拌した）の溶液を添加した
。この混合物を０℃において２時間撹拌し、次いで１５
ｍｇのｌＮ塩酸で急冷し、そして２５ｒｒｌのエーテル
を添加した。有機層を分離し、順次に１５ｍｇのｌＮ塩
酸、ｌＯｍＱの水および１．５ｍＩ２の水性飽和重炭酸
ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして水性ケイ酸マ
グネシウムの薄いパッドで濾過した。濾過パッドをエー
テルで洗浄し、濾液および洗液を一緒にした。溶媒を真
空除去し、そして残留物をヘキサンで洗浄すると、１．
３８ｇの固体が得られた。この固体を５０ｇのシリカゲ
ルのカラムのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル：
ヘキサン（１：２０）で溶離すると、１．２ｇの固体が
得られた。この固体を微量のエーテルを含有するヘキサ
ンから結晶化すると、（Ｓ）−１，１−ジメチルエチル
−（ｌ−シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２−チ
エニルエチル］カルバメートが得られた；［ａｌ　”ｏ
−＋２４ｆｌ’　　（ｃ＝１．１０　Ｈ）’１ノール）
。 ３ｒｒｌの乾燥テトラヒドロ７ラン中の０．５１ｇの上
のカルバメートの溶液をアルゴン雰囲気下に一７８℃に
冷却し、そして３ｍＭのテトラヒドロ７ラン中の１．５
モルのに一セレクトライド（Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）に
滴々添加した。このｉ１ｉ合物を一７８°Ｃにおいて４
時間撹拌し、次いで５ｍ０の水性飽和塩化アンモニウム
溶液で急冷した。 室温に加温した後、テトラヒドロフランを真空除去した
。水性残留物を５ｍｆｆの水で希釈し、モして２０ｍｆ
ｆ１の酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、順次に
２つの５ｍｆｆの水性飽和塩化アンモニウム、５ｍｇの
水性飽和重炭酸ナトリウム溶液および５ｍｇの飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして溶媒を真空除
去する・と、（Ｓ）−２−ｔ−７’トキシカルポニルア
ミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２−チエニ
ル）グロバンー１−オールがガムとして得られた。 ０℃に冷却した３３ｏｍｇのジクロロメタン中のｉ８．
４ｇの前のガムの試料に、１６．７５ｍｇのトリフルオ
ロアセテートを添加した。この溶液を一夜撹拌し、０℃
に冷却し、そして水冷ＩＮ水酸化ナトリウム（はぼ３０
０ｒｒｌ）を添加した。 有機層を分離し、そして水性層を２Ｘ３５０ｍ４の部分
のジクロロメタンで抽出した。有機層および抽出液を一
緒にし、２Ｘ２５０ｍＱの部分のブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空除去すると、
１４．５ｇの固体が得られた。 ２００ｍ１２の熱ヘキサンで粉砕し、室温に冷却し、そ
して濾過すると、７．５ｇの（４Ｓ−トランス）４−（
シクロヘキシルメチル）　−５−（２−チエニル）−２
−オキサゾリジノンが結晶として得られた、融点１０５
−１０８°００１３ｍＱのエタノールおよび１３２ｍ（
２のＩＮ水酸化ナトリウム中の７．０ｇの前の化合物の
混合物を、１７時間還流した。溶媒を真空除去し、そし
て残留物を２Ｘ２００ｍ（２のジクロロメタンで抽出し
た。−緒にした抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
て溶媒を真空除去すると、４．４６ｇの結晶が得られた
、融点６２−６４℃；［α］２“、−−３５±１’　　
（ｃ−１，１４５；メタノール）。 参考例７５ Ｎ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−
し−ロイシル］　−（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−
１−（２−チアゾリル）ペンタン−１−オール ２ｍ１２のジクロロメタン中の０．２６ｇのＮ−（１−
ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−し−ロイシンの混
合物に、０．１５ｒｒｌのトリエチルアミンおよび０．
４７ｇのベンゾトリアゾル−ｌ−イルオキシトリス（ジ
メチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
ト（Ｂ　ＯＰ　−試薬）を添加した。１分後、（Ｌ　２
０ｇの（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）−１−
（２−チアゾリル）ペンタン−１−オールを添加し、そ
してこの混合物を室温において一夜撹拌しｔ；。この混
合物を１５分間還流させ、２０ｍ１２の酢酸エチルで希
釈し、モして５ｒｎＱのＩＮ塩酸、および１モルの重炭
酸ナトリウムの各々で洗浄（２回）した。 有機層を水性ケイ酸マグネシウムの薄いパッドで濾過し
、そしてこのパッド酢酸エチルで洗浄した。 濾液を濃縮すると、０．４１ｇのガムが得られた。 ［α］鷹・。−一６８±３°　（ｃ＝０．３１５；メタ
ノール）ａ 参考例７６ Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル］　−（Ｓ）　−２ア
ミノ−４−メチル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）ペ
ンタン−１−オール ０．４１ｇのＮ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
Ｎ−メチル−し＝ロイシル］　−（Ｓ）−２−アミノ−
４−メチル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）ペンタン
−１−オールに、４ｍＩ２酢酸エチル中のの無水２Ｎ塩
酸を添加した。この混合物を２時間撹拌し、そして溶媒
を真空除去した。 残留物を水中に溶解し、そして濃水酸化アンモニウムを
添加した。固体が形成し、次いで冷水で洗浄すると、０
．０９５ｇの結晶が得られた、融点６ロー６７℃、Ｒｆ
Ｏ，０５、シリカゲルの板、酢酸エチル−メタノール（
９：　１）で溶離した。 試料を真空下に蒸留する（冷フィンガー上に）と、結晶
が得られｔ；、融点８６−８７℃、　　［、］　］１＠
Ｄ−−４１±１°（Ｃ−０，９４３、メタノール）。 参考例７７ Ｎ−（Ｌ−ロイシル）−（Ｓ）−２−アミノ−４−メチ
ル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）ペンタン−１−オ
ール １５ｍｆｆのジクロロメタン中の１．７６ｇのイミダゾ
ールの溶液に、５ｍαのジクロロメタン中の１．Ｉｇの
フエニルジクロロホスフェート（フェニルホスホジクロ
リゾート）を添加上、そしてこの溶液を０℃に冷却した
。６ｍ１２のジクロロメタン中の１．２５ｇのＮ“−Ｌ
−ブトキシカルボニル−し−ロイシン水和物の溶液を硫
酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を最初
の溶液に添加し、そしてこの混合物をＯ′Ｃにおいて１
時間撹拌した。この混合物に、１．０５ｇの（Ｓ）＝２
−アミ０ノー４−メチル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリ
ル）ペンタン−１−オールを添加した。 室温において一夜撹拌しＩ；後、この混合物を１時間還
流し、そして濾過した。濾液を１０ｍｆｆの２Ｎ塩酸、
１モルの重炭酸ナトリウムで洗浄し、そして硫酸マグネ
シウムで乾燥した。濾液水性ケイ酸マグネシウムの薄い
パッドで濾過し、そしてバツドをジクロロメタンで洗浄
した。濾液を真空濃縮すると、１．７１ｇのＮ−［Ｎ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル］　−（Ｓ
）−２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）−１−（２−チア
ゾリル）ペンタン−１−オールが油として得られた。 Ｒｆｏ、４’３、シリカゲルの板、酢酸エチル−ヘキサ
ン（１：　ｌ）の溶媒。 １ｍｇの酢酸エチル中の前の油（１，７１ｇ）に、１６
ｍＱの酢酸エチル中の無水２Ｎ塩酸を添加した。Ｖ温に
おいて３時間撹拌した後、１ｍｇのヘキサンを添加し、
そし２てこの混合物を冷却しく０°Ｃ）そして濾過する
と、１．４ｇの生成物が塩酸塩として得られた、融点１
３６−１４０℃。塩酸塩を水（４ｍｆｆ）中に溶解し、
そして水酸化アンモニウム（２ｍｇ）を添加した。冷却
すると、結晶が得られ、これを濾過し、冷水で洗浄する
と、０．９７ｇの生成物が結晶として得られた、融点１
１２−１１６°Ｃ０ジイソプロピルエーテルから再結晶
化すると、０．６７ｇの結晶が得られた、融点１１２−
１１４℃；　　［ａｌ　”ｏ＝　　３４±１’　　（ｃ
＝０．９７６；メタノール）。 参考例７８ ±Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−チエニ
ル）アラニン ２０ｍｆｆのジオキサン中の１．７ｇの３−（２−チエ
ニルアラニン）−Ｄ、Ｌ−アラニンの撹拌シタ混合物に
、ｌＯｍＱの水を添加した。この混合物を冷却（氷水浴
）し、そして２．４ｇの２−ｔ−ブトキシカルボニルオ
キシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（ＢＯＣ−
〇Ｎ）を添加した。 ０．５時間撹拌した後、この混合物を１５ｍ（２に濃縮
し、そして０．３５モルの硫酸水素カリウムでｐＨ２〜
３に酸性化した。分離する結晶を濾過し、冷水で洗浄し
、そして空気乾燥すると、２゜２ｇの結晶が得られた、
融点１１３−１１４°Ｃ０参考例７９ Ｎ−（Ｌ−ロイシル）−（Ｓ）−２−アミノ−３シクロ
へキシル−（Ｒ）−１−（２−ピリジニル）プロパン−
１−オール ジクロロメタン中の０．７５ｇのＮ”−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−ロイシン−水和物の溶液を無水ケイ酸マ
グネシウムとともに２時間撹拌し、濾過し、そして濾液
を０°Ｃに冷却し、そして０゜４８８ｇのＮ、Ｎ−カル
ボニルジイミダゾールを添加した。この溶液を０℃にお
いて１時間撹拌し、そして０．４６９ｇの（Ｓ）−２−
アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２−ピリ
ジニル）プロパン−１−オールを添加した。この混合物
を室温において一夜撹拌し、２回飽和重炭酸ナトリウム
溶液、水、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を真空除去すると、１．０ｇの白色の
泡が得られた。この泡をクロロホルム−メタノール（９
９：ｌ）中に溶解し、そして−緒にした濾液真空濃縮す
ると、０．９０ｇのＮ−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−り一ロイシル］　−（Ｓ）−２−アミノ−３−シ
クロへキシル−（Ｒ）−１−（２−ピリジニル）グロバ
ンー１−オールが透明な泡として得られた。 ５ｍ１２のジクロロメタン中の０．３０ｇの前の化合物
の試料に、０．５１６ｇのトリフルオロ酢酸を添加し、
そしてこの混合物を一夜撹拌した。 この溶液を氷冷水酸化ナトリウム（５ｍ１２の水中の１
．６１ｇの５Ｎ水酸化ナトリウム）中に注ぎ、撹拌し、
そして有機層を分離した。水性層を２回ジクロロメタン
で抽出し、そして有機層および抽出液を一緒にし、そし
て硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空除去した。 残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化し、そして
ジイソプロピルエーテルから再結晶化すると、Ｏ，１０
２ｇの白色結晶が得られた、融点９８−１００°Ｃ０参
考例８Ｏ Ｎ−（Ｌ−ロイシル）−（Ｓ）−２−アミノ−３−シク
ロヘキシル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）プロパン
−１−オール ０．２６ｇのＮ“−ｔ−ブトキシカルボニル−し−ロイ
シンを２ｍｇのジクロロメタン中で硫酸マグネシウムで
乾燥した。この混合物を濾過し、そして０．１５ｒｒｌ
の乾燥トリエチルアミンおよび０．４７ｇのベンゾトリ
アゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホス
ホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）を添加
した。１分後、０．２４ｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−
シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２〜チアゾリル）プロ
パン−１−オールを添加し、そしてこの混合物を一夜撹
拌し、そして２時間還流した。この混合物を濃縮し、そ
してＩＮ塩酸、炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗
浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃
縮すると、０．４４ｇの粗製Ｎ−（Ｎ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−り一ロイシル］　−（Ｓ）−２−アミノ
−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル
）プロパン−１−オールガラスとして得られた。 上の化合物を酢酸エチル中の５ｍαの２Ｎ無水塩酸に添
加し、そしてメトキシ２時間撹拌した。 この混合物（固体を含有する）を５ｍ（２のヘキサンで
希釈し、濾過し、そして固体をヘキサンで洗浄した。固
体を１ｍ１２の水中に溶解し、そして０゜７ｍΩの濃水
酸化アンモニウムを添加した。分離する固体を濾過し、
そして乾燥すると、０．２７ｇの固体が得られた、融点
１４０−１４１　’Ｏ０参考例８１ Ｎ−（Ｌ−ヒスチジル）−（Ｓ）−２−アミノ−４−メ
チル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）ペンタン−１−
オール ２４ｍｇのジクロロメタン中の２．４ｇのＮ−−ｔ−ブ
トキシカルボニル−し−ヒスチジンの溶液に、１．３ｍ
Ｑの］・リエチルアミンを添加し、次いで４，２ｇのベ
ンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェ−１−（ＢＯ
Ｐ）を添加した。 室温において２時間撹拌した後、１．７３ｇの（Ｓ）−
２−アミ６ノー４−メチル−（Ｒ）−１−（２−チアゾ
リル）ペンタン−１−オールを添加した。 この混合物を４日間撹拌し、１時間還流し、そして溶媒
を真空除去すると、油が得られた。２０ｍｇの酢酸エチ
ル中のこの油をｌｏｍＱの水および１モルの重炭酸ナト
リウムの各々で洗浄した。有機層を５ｍ１２の２Ｎクエ
ン酸、２０　ｍ’Ｑの１モルの重炭酸ナトリウム、ブラ
インで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を真空除去すると、２．７ｇのＮ−［Ｎ−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジル］　−（Ｓ）−２−
アミノ−４−メチル−（Ｒ）−１−（１−チアゾリル）
ペンタン−１−オールが泡として得られた。 上の化合物（２，７ｇ）をアルゴン雰囲気下に５ｍ１２
の酢酸エチル中に溶解し、そして３０ｍ１２の酢酸エチ
ル中の２Ｎ無水塩酸を注射器により添加した。２時間撹
拌した後、結晶が分離し、そしてこの混合物を３５ｍ１
２のヘキサンで希釈した。 この混合物を濾過すると、４．５ｇの固体が得られた。 この固体を９ｍＱの水中に溶解し、そして３ｍ１２の濃
水酸化アンモニウムで塩基性とした。 この混合物を酢酸エチルで抽出し、そして抽出液を硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空除去すると、Ｌ−
２３ｇの固体（泡）が得られた。試料は放置すると、結
晶を与えた、融点１１８−１２６℃。 参考例８２ Ｎ−（Ｌ−ヒスチジル）−（Ｓ）−２−アミノ−３−シ
クロへキシル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）プロパ
ン−１−オール ５ｍＱのジクロロメタン中の０．５９ｇのＮ“−ｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジ゛ンの懸濁液に、０．
３２ｍｇのトリエチルアミンおよび１．０２ｇのベンゾ
トリアゾル−Ｉ−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）
ホスホニウムへキサフルオロホスフェ−１−（ＢＯＰ）
を添・加した。１分間撹拌した後、０．５３ｇの（Ｓ）
−２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２
−チアゾリル）グａパン−１−オールを添加し、そして
この混合物を室温において一夜撹拌した。この混合物を
真空濃縮すると、油が得られた。２０ｍｇの酢酸エチル
中のこの油を５ｍ（２の水、３Ｘ５ｍＱの部分の１モル
の重炭酸ナトリウムおよび５ｍａのブラインで洗浄した
。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして８．０ｇ
の水性ケイ酸マグネシウムで濾過した。水性ケイ酸マグ
ネシウムを３Ｘ１５０ｒｒｌの部分の酢酸エチルで洗浄
した。 濾液および酢酸エチルの洗液を一緒にし、そして溶媒を
除去すると、ｌ、Ｏｇの固体が得られた。 この固体をジクロロメタン中に溶解し、そして溶液をケ
イ藻出で濾過した。濾液を真空蒸発させると、０．９８
ｇのＮ−［Ｎ′−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ビスチ
ジル］　’　（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル
−（Ｒ）〜１−（２−チアゾリル）プロパン−■−オー
ルが固いガラスとして得られた。１ｍ１２の酢酸エチル
中の上の化合物（０，９８ｇ）を、ｌＯｍＱの酢酸エチ
ル中の２Ｎ無水塩酸で処理した。２時間撹拌した後、ｌ
ＯｍＱのヘキサンを添加し、そしてこの混合物を濾過す
ると、結晶が得られた。この結晶３ｍＱの水中に溶解し
、モしてＯ−４ｍＱの１５Ｎ水酸化アンモニウムを添加
した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、そして抽出液
を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去すると、０
．４０ｇの固体が得られた。 参考例８３ （Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１
−（２−ピリジニル）プロパン−１−オールアルゴン雰
囲気下に一７８℃に冷却した２０ｍｇの乾燥テトラヒド
ロフラン中の２．１６ｇの２−ブロモピリジンの溶液に
、１１−６ｍｇのテトラヒドロフラン中の２．０モルの
ｎ−ブチルリチウムを添加した。５分後、２０ｍｆｆの
乾燥テトラヒドロ７ラン中の３．１４ｇのＮ−メトキシ
−Ｎ−メチル−Ｎ“−【−ブトキシカルボニル−し−シ
クロへキシルアラニンアミドを添加した。暗色溶液を一
７８℃において１時間撹拌した。この混合物に、２０ｍ
（２の飽和水性硫酸ナトＩＪウム溶液を添加した。室温
加温した後、この混合物を２０ｍ（ｌの水中に注ぎ、そ
して酢酸エチルで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を除去し
た。残留物シリカゲルのカラムのクロマトグラフィーに
かけると、２．Ｏｌｇの１．１−ジメチルエチル−（Ｓ
）［１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−（２
−ピリジニル）エチル］カルバメートが油として得られ
た。［、］”。−＋１３５±１ｏ　（ｃ＝ｏ、８１２　
；メタノール）。 上の化合物（６，４９）を８０ｍｆｆのテトラヒドロフ
ラン中に溶解し、そしてこの溶液を一７８℃に冷却した
。この溶液に、４０ｍｇのテトラヒドロフラン中の１．
０モルのホウ水素化リチウムトリー５ｅｅ−ブチルを添
加した。この混合物を一７８℃において３．５時間撹拌
し、そして室温に加温した。この溶液を一８℃に冷却し
、２０ｍｇの水で希釈し、そして２０ｍｇの過酸化水素
を嫡々添加した（温度は４５℃に上昇した）。この混合
物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして溶媒を除去すると、６．３８ｇの油が得られた。 この油をシリカゲルのカラムのクロマトグラフィーにか
け、酢酸エチル−ヘキサン（３：　７）で溶離すると、
３．１２ｇの（Ｓ）２−　（ｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２−ピリ
ジニル）プロパン−１−オールが油として得られた。こ
の油をヘキサンから結晶化すると、１．５ｇの結晶が得
られた、融点６８−６９℃；　［ａ］　！＠。−十９＝
Ｉ：１６　（ｃ−１，０７；メタノール）。 ２ｍＱのジクロロメタン中の１．０ｇの上の化合物の試
料に、２ｍ（２のトリフルオロ酢酸を添加した。６時間
撹拌した後、１５ｍｇの２Ｎ水酸化ナトリウムを添加し
た。この混合物を３回５ｍ１２の部分のジクロロメタン
で抽出し、そして−緒にしたエーテル抽出液を炭酸カリ
ウムで乾燥しｔ；。 溶媒を除去すると、０．５９ｇの油が得られ、これをジ
イソプロピルエーテルから結晶化すると、０．２７ｇの
生成物が結晶として得られた、融点５９−６０℃。 参考例８４ Ｎ−［Ｌ−ヒスチジル］　−（Ｓ）−２−アミノ−３−
シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２−ピリジニル）プロ
パン−１−オール ２ｒｎＱのジクロロメタン中の０．５６ｇのＮ＃−ｔ−
７’トキシカルボニルーし一ヒスチジンに、０．３０ｍ
Ｑのトリエチルアミンおよび０．９７ｇのベンゾトリア
ゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホ
ニウムヘキサフルオロホスフェートを添加した。２分後
、１ｍｇのジクロロメタン中の０．４７ｇの（Ｓ）−２
−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２−ピ
リジニル）プロパン−１−オールを添加した。この混合
物を一夜撹拌し、そして５分間還流した。この混合物を
真空濃縮し、モして１．Ｏｍ（２の酢酸エチル中の残留
物を２ｍｇの水、６ｍｇの２モルの炭酸ナトリウムおよ
び２ｍｇのブラインで洗浄した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残
留物をギ酸中に溶解し、そしてこの溶液をジクロロメタ
ンで抽出した。水性層を濃水酸化アンモニウムで処理し
、そしてこの混合物を濾過すると、０．８ｇのＮ−［Ｎ
−（ｔ−ブ］・キシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジル］　
−（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−
１−（２−ピリジニル）プロパン−１−オールが非晶質
固体として得られた。 ０℃に冷却しｆ：　２　ｍ　Ｑのジクロロメタン中の上
の化合物（１，０３ｇ）に、２ｍｇのトリフルオロ酢酸
を添加しｊ；。３時間後、１５ｍＱの２Ｎ水酸化ナトリ
ウムを添加し、その間水浴で冷却した。 この混合物を３回５ｍｇの部分のジクロロメタンで抽出
した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を
真空除去すると、０．４ｇの固体が得られた。この固体
を２０’Ｘ２０Ｘ０．２ｃｍの薄層クロマトグラフィー
にかけ、ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニ
ウム（９：１゜２：０−２）溶媒として使用すると、０
．１９ｇのこの実施例の生成物が非晶質固体として得ら
れた。［ｇｌ　”Ｄ−＋４°　（ｃ”１．ｏＯ；メタノ
ール）、。 ２ｍｇのテトラヒドロフラン中の０．４１ｇのＮ’−ｔ
−ブトキシカルボニル−し−ヒスチジンおよび０．２８
ｇのＮ、Ｎ−カルボニルジイミダゾールの混合物を１時
間撹拌し、そして短時間加温した。この溶液に、０．３
４ｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ
）−１−（２−ピリジニル）プロパン−１−オールを添
加した。 この混合物を一夜撹拌した。この混合物に、２時間撹拌
した０、２ｍｇのテトラヒドロフラン中の２８ｍｇのＮ
’−ｔ−ブトキシカルボニル−し−ヒスチジンおよび２
８ｍｇのＮ、Ｎ−カルボニルジイミダゾールを添加した
。この混合物を２時間撹拌し、そして溶媒を真空除去し
た。５ｍ０．の酢酸エチル中の残留物を３回２ｍｇの部
分の１モルの炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄
した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を除去す
ると、０．６６ｇの泡が得られた。この泡を１．３ｍｄ
のジクロロメタン中に溶解し、０℃に冷却し、そして１
．３ｍ１２のトリフルオロ酢酸を添加した。この溶液を
２日間撹拌し、そして２０ｍｆｆの２Ｎ水酸化ナトリウ
ムを添加した。混合物を３回１０ｒｒｌの部分のジクロ
ロメタンで抽出した。抽出液を真空濃縮すると、０．３
９ｇの固体が得られた。この固体を２０ｘ２０ｘ０．２
ｃｍのシリカゲル板の薄層クロマトグラフィ一番こかけ
、ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（
９：　１．２：０．２）を溶媒として使用すると、この
実施例の生成物が非晶質固体として得られた。 参考例８５ Ｎ−［Ｎ−ｔ−（ベンジルメチル ジル］　−　（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキ・ン
ルー（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）−１−　［（を−
ブチルジメチルシリルオキシ］ブロノ（ン３ｍＱのジク
ロロメタン中の１．１０ｇのＮ“−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｎ−ｒ−（ベンジルメチル）−Ｌ−ヒスチジンの
懸濁液に、０．４１ｍＱのトリエチルアミンを添加した
。この溶液番こ、１、２８ｇのベンゾトリアゾル−■ー
イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキ
サフルオ口ホス７エートを添加した。１．５分間撹拌し
た後、０．８７ｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへ
キシル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）−１−［（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ］プロパンおよび０．５
ｍＯ，のジクロロメタンを添加した。この混合物を室温
において一夜撹拌し、そ１７て溶媒を真空除去した。２
０ｍｆｆの酢酸エチル中の残留物を３回ＩＮ塩酸および
１モルの重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そして溶媒を除去し、そして残留物
を乾燥すると、１．６８ｇのガラス状固体が得られＩこ
　。 ２ｍｆｆのジクロロメタン中の前の固体（１，６８ｇ）
を０°Ｃに冷却し、モして２ｍｆｆのトリフルオロ酢酸
を添加した。この混合物を室温に加温し、そして−夜撹
拌した。溶媒を真空除去し、そして残留ガムをｌｏｍ（
２の酢酸エチル中に溶解した。 この溶液を２回１０ｍＱの７．５Ｎ水酸化アンモニウム
およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、そして溶媒を除去すると、１．４ｇの生成物が
非晶質固体として得られた。 参考例８６ Ｎ−（Ｌ−ヒスチジル）−（Ｓ）−２−アミノ−４−メ
チル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）ペンタン−Ｉ−
オール ５０ｍ１２のジクロロメタン中の３．４４ｇのＮ−１−
ブトキシカルボニル− −トシル−Ｌ−ヒスチジンン、１．４４ｇのジエチルシ
アノホスフェートおよび１．３ｒｒｌのトリエチルシラ
ンの混合物を０℃において１時間撹拌した．１．４ｇの
部分の（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）−１−
（２−チアゾリル）ペンタン−１−オールを添加し、そ
して０℃において２０時間、次いで室温において１時間
撹拌した。 この混合物をジクロロメタンで希釈し、そして５０％の
飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水性相を分離し
、そしてジクロロメタンで抽出した。 有機相および抽出液を一緒にし、水およびブラインで洗
浄し、乾燥し、そして真空蒸発させると、ガムが得られ
た。このガムを７０ｍＱのメタノール中に溶解し、そし
て２．８４ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを添
加した。この混合物を２１時間撹拌し、そして溶媒を真
空除去した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、ＩＮ水酸
化ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして溶媒
を真空除去した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロ
マトグラフィーにかけ、酢酸エチル中の５％のメタノー
ルで溶離すると，１．３３ｇのＮ“−ｔ−ブトキシカル
ボニル−し−ヒスチジル−（ＩＲ，２Ｓ）−２−アミノ
−４−メチル−１−（２−チアゾリル）ペンタン−１−
オールが得られた。 ［α］”、−−３４±１°　（ｃ＝０．８４８；メタノ
ール）。 １、１ｇの上の化合物を５ｍ＜２のジクロロメタンおよ
び１．９ｍ（２のトリフルオロ酢酸の混合物中に溶解し
、そして１６時間撹拌した。この溶液を塩化ナトリウム
で飽和した１５ｍｇのＩＮ水酸化ナトリウムで処理し、
モして３Ｘ３０ｍｆｆのジクロロメタンで抽出した。抽
出液を一緒にし、乾燥し、そして真空蒸発させた。残留
物をエーテル−ヘキサンで粉砕すると、Ｌ−ヒスチジル
−（ｌＲ，２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−１−（２
−チアゾリル）ペンタン−１−オールが固体として得ら
れた。 参考例８７ Ｎ−　（Ｌ−ヒスチジル）−　（Ｓ）−２−アミノ−３
−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）プ
ロパン−ｌ−オール アルゴン雰囲気下に１０ｍ１２のジクロロメタン中の０
．４５ｇの７エニルジクロロホス７エートおよび０．７
１ｇのイミダゾールの混合物を０。 ５時間放置し、次いで０℃に冷却し、そして０。 ８６ｇのＮ’−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−イミダゾ
ール−トシル−Ｌ−ヒスチジンンを添加した。この混合
物を０℃において２時間撹拌し、次いで２ｍＱのジクロ
ロメタン中の０．４８ｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−シ
クロへキシル−（Ｒ）−ｌ−（２−チアゾリル）プロパ
ン−１−オールを添加したａｔｔｘＯ℃において１７時
間撹拌し、次いで室温において１日間撹拌した。３０ｍ
１２の部分のジクロロメタンを添加し、そしてこの溶液
を３０ｍＱの５０％の飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄
した。水性層を分離し、そし−（２Ｘ２０ｍαのジクロ
ロメタンで抽出した。有機層および抽出液を一緒にし、
３０ｍＱの水および３０ｍ＋２のブラインで洗浄し、乾
燥し、そして溶媒を除去した。残留物を４ＸｌＯｍＱの
ヘキサン：エーテル（４：ｌ）で洗浄すると、１．３４
ｇの白色固体が得られた。 ３０ｍｆ２のメタノール中の１．２ｇの上の固体に、０
．７７ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加し
た。この混合物を２０時間撹拌し、次いで溶媒を真空除
去した。残留物を６０ｍ１２の酢酸エチル中に溶解し、
３ＸｌＯｍｉ２のＩＮ水酸化ナトリウムおよび１０ｍ＜
２のブラインで洗浄し、乾燥し、そして溶媒を除去した
。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー
にかけ、酢酸エチル中の５％のメタノールで溶離すると
、０゜６１ｇのｔ−ブトキシカルボニル− ルー（Ｉ　Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシ
ル−１−（２−チアゾリル）フロパン−１−オールが白
色固体として得られた；　［α］　２＠。 ＝５５±２”　　（ｃ＝０．４６；メタノール）。 ２ｍ＋２のジクロロメタンおよび０．８ｍＱのトリフル
オロ酢酸中の０．４８ｇの上の化合物を２０時間撹拌し
、次いで塩化ナトリウム飽和ＩＮ水酸化ナトリウムで処
理し、そして３Ｘ３０ｍ１２のジクロロメタンで抽出し
た。抽出液を一緒にし、乾燥し、そして蒸発させた。残
留物をエーテルーヘキチンで粉砕すると、０．３５ｇの
し一ヒスチジルー（ＩＲ，２Ｓ）　−２−アミノ−３−
シクロへキシル−１−（２−チアゾリル）プロパン−１
−オールが白色固体として得られた。［αコ２６ーー４
１±２°　（ｃ−０．５８８；メタノール）。 参考例８８ （Ｓ）−２−アミノ−４−（メチルチオ）−　（Ｒ）ｌ
−（２−チアゾリル）ブタン−ｌ−オール１５、０ｍ（
＋のジクロロメタン中の１７．６ｇのイミダゾールの混
合物に、酢酸エチル：ヘキサン（１　：　ｌ）で溶離す
ると、ｌ　１．Ｏｇのフエニルジクロロホスフェートを
添加した。この混合物を０℃に冷却し、モして６０ｍｆ
ｆのジクロロメタン中の１２．４ｇのＮ’−ｔ−ブトキ
シカルボニル−し−メチオニン反応温度を０〜５℃に維
持する速度で添加した。このｆｌｌ初物０℃において１
時間撹拌し、そして５．１ｇＣ７）Ｎ−メトキシ−Ｎ−
メチルアミン塩酸塩を添加した。この混合物を一夜撹拌
し、濾過すると、そして固体をジクロロメタンで洗浄し
ｔ；。濾液を１００ｍｇの２Ｎクエン酸、１モルの重炭
酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウム溶液の各々で洗浄し
、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に
除去すると、［ｇｌ　”−−−４　５±１０　（ｃ−０
．９８９；メタノール）。 上の化合物（１１．３ｇ）をアルゴン雰囲気下に３２０
ｍｇのエーテル中に溶解し、モしてｌ。 ８５ｇの固体の水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）
を少しずつ添加した（溶液は加温し、そして還流するよ
うになった）。０．５時間後、この溶液を水浴中で冷却
し、そして３２０ｍｍの１モルの硫酸水素カリウム（Ｋ
ＨＳＯ４）をゆっくり添加した。有機層を分離し、そし
て水性層を３回２００ｍ１２のエーテルで抽出した。有
機層および抽出液を一緒にし、３Ｘ１００ｍ１２の部分
の３ｎｈａ，２Ｘ１００ｍｆｆの部分の１モルの重炭酸
ナトリウムおよび５０ｍ１２のブラインで洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空
除去すると，８．６８ｇのＮ“−１−ブトキシカルボニ
ルーし一メチオニンが油として得られた。 ２０ｍ１２のジクロロメタン中の６．８ｇの上の化合物
の溶液に、５ｍ＋２のジクロロメタン中の４。 ７ｇの２−トリメチルシリルチアゾールを添加した（反
応温度は４２°Ｃ上昇した）。この混合物をアルゴン雰
囲気下に室温において一夜撹拌した。 この溶液を０℃に冷却し、そして１３ｍ＋２のテトラヒ
ドロ７ラン中のテトラブチルアンモニウムフルオライド
の１．０モルの溶液を滴々添加した。 この混合物を水蒸気浴で１．５時間加温し、そして溶媒
を真空除去した。４０ｍｎの酢酸エチル中の残留物を２
５ｍαの２Ｎクエン酸、１モルの重炭酸ナトリウム、ブ
ラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を除去すると、１０．４ｇの油が得られた。 １０ｍ４の酢酸エチル中の前のｙｕ　（１０，４ｇ）に
、酢酸エチル中のｌＯ当量の２Ｎ塩酸を添加した。室温
において２時間撹拌した後、この混合物を０℃に冷却し
、５０ｒｒｌのヘキサンで希釈し、冷却し、そして濾過
した。固体を１５ｍＱの水中に急速に溶解し、そして４
ｍＱの濃水酸化アンモニウムを嫡々添加した、。この混
合物を３回ジクロロメタンで抽出し、そして抽出液を硫
酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を除去すると、１
゜７２ｇの油が得られｌ；。２Ｎ塩酸−酢酸エチル処理
から母液をＩＮ水性塩酸で抽出し、そして水性層を濃水
酸化アンモニウムで処理した。この混合物をジクロロメ
タンで抽出すると、追加の０．８２ｇの油が得られた。 一緒にした油（１，７２ｇ＋０．８２ｇ）をＨＰＬＣに
よりウォーターズ・プレグ（Ｗａｔａｒｓ　　Ｐｒｅｐ
）５００装置でシリカゲルのカラムのクロマトグラフィ
ーにかけ、溶媒として３％のＮ−メチルモルホリンを含
有する酢酸エチル中の５％のメタノールを使用した。生
成物を含有する分画を一緒にし、そして得られた油の一
部をを昇華させて０．１５９ｇの結晶が得られた、融点
６３−６５℃；　［α］”Ｄ−−２９±０６　（ｃ−１
゜０１；メタノール）。 参考例８９ Ｎ−（Ｌ−ロイシル）−（Ｓ）−２−アミノ−４−（メ
チルチオ’）−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）ブタン
−Ｉ−オール １．６ｍ（＋のジクロロメタン（硫酸マグネシウムで乾
燥した）中の１．６ミリモルのＮ・−ｔ−ブトキシカル
ボニル−し−ロイシンの試料に、０゜２２ｍ１２のトリ
エチルアミンおよび０．７１ｇのベンゾトリアゾル−１
−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへ
キサフルオロホスフェートを添加した。１分後、０．３
２ｇの（Ｓ）−２−アミノ−４−（メチルチオ）−（Ｒ
）−１−（２−チアゾリル）ブタン−１−オールを添加
した。この混合物を一夜撹拌し、そして溶媒を真空除去
すると、０．６ｇのＮ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｌ−ロイシル］　−（Ｓ）−２−アミノ−４−（
メチルチオ）−（Ｒ）−１−（２チアゾリル）ブタン−
１−オールが油として得られた。 ２ｍＱの酢酸エチル中の上の化合物（０，６０ｇ）に、
７．５ｍｆ２の酢酸エチル中の２Ｎ塩酸を添加した。こ
の混合物を室温において２時間撹拌し、そして１０ｍ１
２のヘキサンを添加した。この混合物を冷却し、そして
濾過すると、黄色固体が得られた。この固体を２ｍＩ２
の水中に溶解し、そして０．３ｍＱの濃水酸化アンモニ
ウムを添加した。この混合物を濾過すると、０．９２ｇ
のこの実施例の生成物が結晶として得られた、融点８３
−８５℃。 参考例９Ｏ Ｎ−（Ｌ−ヒスチジル）−（Ｓ）−２−アミノ−４−メ
チル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）ペンタン−１−
オール ２４ｍＱのジクロロメタン中の２．４ｇのＮ１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−し−ヒスチジンの懸濁液に、１．３
ｍ１２のトリエチルアミンを添加し、次いで４．２ｇの
ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルア
ミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯ
Ｐ）を添加した。 この混合物をアルゴン雰囲気下に２分間撹拌し、そして
１．７３ｇの（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）
−１−（２−チアゾリル）ペンタン−１−オールを添加
した。この混合物を４日間撹拌し、そして溶媒を除去し
た。残留物を２０ｍ１１の酢酸エチル中に溶解し、そし
てこの溶液をｌＯｍＱの水、３ＸｌＯｍＱの部分の１モ
ルの重炭酸ナトリウム、５ｍαの２Ｎクエン酸および２
０ｍａの１モルの重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで水性ケイ酸マグネ
シウムの薄いパッドで濾過した（パッドを酢酸エチルで
洗浄した）。濾液を真空濃縮すると、２．７ｇのＮ−［
Ｎ−（ｔ−プトキシ力ルボニル）−Ｌ−ヒスチジル］　
−（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル＝（Ｒ）−１−（２
−チアゾリル）ペンタン−１−オールが泡として得られ
た。この泡（２，７ｇ）を５ｔｒｌの酢酸エチル中に溶
解し、そしてこの溶液に、３０ｍ１２の酢酸エチル中の
２ＮＪ！！＃を添加した。この混合物を２時間撹拌しく
￥結晶が分離した）、そして３５ｍＱのヘキサンを添加
しＩ；。この混合物を濾過すると、４．５５ｇのＮ−（
Ｌ−ヒスチジル）−（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−
（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）ペンタン−１−オール
が白色吸湿性結晶として得られた。結晶を９ｍ＜２の水
中に溶解し、そして３ｍＱの濃水酸化アンモニウムを添
加した。この混合物を酢酸エグールで抽出し、抽出液を
硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空除去する
と、１．２３ｇのＮ−（Ｌ−ヒスチジル）−（Ｓ）−２
−アミノ−４−メチル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル
）ペンタン−１−オールが泡として得られた。 参考例９１ Ｎ−（Ｌ−ヒスチジル）−（Ｓ）−２−アミノ−３−シ
クロへキシル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル’）−１
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン ２５ｍｆ２のジクロロメタン中の２５ｍＱの３゜９ｇの
イミダゾールの溶液に、１．７ｍＱの７エニルジクロロ
ホス７エートを添加した。窒素下に室温において２０分
間撹拌した後、この混合物を０°Ｃに冷却し、そして２
．９４ｇのＮ“−（−ブトキシカルボニル−し−ヒスチ
ジンを添加した。 この混合物を０℃において１時間撹拌し、そして５ｍ（
Ｉのジクロロメタン中の３．６８ｇの（Ｓ）−２−アミ
ノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリ
ル）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパ
ンを添加した。この混合物を室温において一夜撹拌し、
濾過し、モして濾液を真空濃縮した。５０ｍ（２の酢酸
エチル中の残留物ｔ−１０ｍ１２の２モルの炭酸ナトリ
ウム、ブラインで洗浄（３回）した。水性層を酢酸エチ
ルで抽出した。有機層および酢酸エチルエーテル抽出液
を一緒にし、そして溶媒を除去すると、７．０ｇの泡が
得られた（真空乾燥後）。この固体を１０ｍｆｆのジク
ロロメタン中に溶解し、そしてこの溶液を０℃に冷却し
た。この溶液に１０ｍａのトリフルオロ酢酸を添加した
。この溶液を室温において一夜撹拌し、次いで２時間還
流した。この溶液を０℃に冷却し、そして１３０モルの
２Ｎ水酸化ナトリウムに添加した。この混合物を濾過し
、そして有機層を分離しｌ；。水性層を酢酸エチルで抽
出した。有機層および抽出液を一緒にし、モして硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を真空除去すると、４．９３
ｇの固体が得られた。この固体をウォーターズ・プレグ
（Ｗａｔｅｒｓ　　Ｐｒｅｐ）５００ＨＰＬＣ装置でシ
リカゲルのカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロ
ロメタン−メタノール−トリエチルアミン（９５：４：
ｌ）を溶媒として使用した。生成物を含有する分画を一
緒にし、溶媒を除去し、そして固体を酢酸エチル中に溶
解した。この溶液を３回５ｍＱの部分のブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてケイ藻出で濾過し
た。濾液を濃縮し、そして残留物を真空乾燥すると、３
．９２ｇの泡が得られた。 ［ａｌ　”、＝　　４３±ｌ’　　（ｃ−１，０９９；
メタノール）。ＦＡＢ質量スペクトル−Ｍ＋Ｈ−４９２
゜ 参考例９２ （Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１
−（２−フラニル）プロパン−Ｉ−オールＡ、ｌ、ｌ−
ジメチルエチル（Ｓ）−［１−（シクロヘキシルメチル
）２−（２−フラニル）−２−オキソエチル］カルバメ
ート １５ｍＩ２の乾燥テトラヒドロフラン中の１．５ゝ７ｇ
のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ“−ｔ−ブトキシカル
ボニル−し−シクロへキシルアラニンアミドの溶液をア
ルゴン雰囲気下に一７８℃に冷却した。この溶液に５．
９ｍ１２のＳ−ブチルリチウム（ヘキサン中の０．８５
モル）を嫡々添加した。この粘性混合物を一７８℃にお
いて１．５時間撹拌し、次いで０℃に加温し、そして５
時間撹拌した。（溶液Ａ）。 ５ｍ＋２の乾燥テトラヒドロ７ラン中の０，７３ｍｇの
フランの溶液を０℃に冷却し、そしてｎ　−ブチルリチ
ウム（ヘキサン中の２．３５モル）を添加した。この黄
色懸濁液を０℃において１．７時間撹拌し、次いで室温
に１５時間加温した（黄色溶液Ｂ）。 黄色溶液Ｂを溶液Ａに添加し、そしてこの混合物を００
０において１．５時間撹拌した。この混合物を５ｍｒｌ
の水性飽和塩化アンモニウムで急冷し、そして溶媒のテ
トラヒドロフランを真空除去した。 残留物を５０ｍｆｆの酢酸エチルおよび２０ｍｇのＩＮ
塩酸で希釈した。有機相を分離し、順次に２０ｍｇのＩ
Ｎ塩酸、２ＱｍＱの水、２０ｍ（２の飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液、２０ｍｇのブラインで洗浄し、そして硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を真空除去すると、１．６３
ｇの淡褐色ガムが得られた。このガムをエーテル−へキ
サン（１：　５）中に溶解し、そして溶液を水性ケイ酸
マグネシウムの薄いパッドで濾過した。このパッドをエ
ーテル−ヘキサン（１：　５）で洗浄し、そして濾液を
濃縮した。残留物をヘキサンで粉砕すると、１゜２３ｇ
の淡黄色結晶が得られＩ；；［α］ｔ“。−一４１ｆｌ
’　　（ｃ−１，４；メタノール）。 Ｂ、（Ｓ）２−　（Ｎ−仁一ブトキシ力ルボニル）アミ
ノ−３−シクロへキシル−（Ｒ，５）−１−（２−フラ
ニル）プロパン−１−オール２ｍＱの乾燥テトラヒドロ
７ラン中の０．１６ｇの１．１−ジメチルエチル（Ｓ）
　−［１−（シクロヘキシルメチル）２−　（２−７ラ
ニル）−２−オキンエチル］カルバメートの溶液をアル
ゴン雰囲気下に０℃に冷却し、そして２３ｍｇのホウ水
素化ナトリウムを添加した。この溶液を０°Ｃにおいて
１時間撹拌し、そして２ｍ（ｌの水性飽和塩化アンモニ
ウムで急冷した。有機溶媒を真空除去し、残留物を５ｍ
１２の水で希釈し、そして１０ｍｇの酢酸エチルで抽出
した。有機層を分離し、順次に５ｍｆｆの０．５Ｎｍｍ
、５ｍｇの飽和重炭酸ナトリウム溶液、５ｍ＋２のプラ
インで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を真空除去すると、０−１９ｇのガム状固体が得られた
。 Ｃ，（４Ｓ−トランス）４−（シクロヘキシルメチル）
−５−（２−フラニル）−２−オキサシリジノン ３ｍｇのジクロロメタン中の０．２３ｇの（Ｓ）２−（
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３シクロへキシ
ル−（Ｒ，５）−１−（２−フラニル）プロパン−１−
オールの溶液に、０．０６ｍｇのトリフルオロ酢酸を添
加した。この溶液を室温において２３時間撹拌し、ＩＮ
水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして溶媒を真空除去すると、０．１７ｇの固体が得ら
れた。 Ｄ、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）
−１−（２−フラニル）プロパン−１−オール ０．１５ｇの（’４Ｓ−トランス）４−（シクロヘキシ
ルメチル）−５−（２−フラニル）−２−オキサゾリジ
ノンの試料を、３ｍαエタノールおよび３ｍｇのＩＮ水
酸化ナトリウムの混合物中ζこ溶解した。この溶液を１
７時間還流し、３ｒｒ＋Ｑの水で希釈し、そして真空濃
縮した。水性残留物を２つの５ｍｇの部分のジクロロメ
タンで抽出し、そして抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を除去すると、０．１５ｇの固体が得られ、こ
れをヘキサンで洗浄すると、０゜１３ｇの白色固体が得
られた；　　［ｆｆｌ　”、−−１０±２°　（ｃ−０
゜５７：メタノール）。 参考例９３ （Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）−１−（２−
チエニル）ペンタン−Ｉ−オール０．８１ｇの部分の（
Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル
−（Ｒ，５）−１−（２−チエニル）ペンタン−１−オ
ールヲ５ｍαのジクロロメタン中に溶解し、そして２．
１ｍｇのトリフルオロ酢酸を添加した。この混合物を３
時間撹拌し、次いで撹拌しながら１５ｍ１２の水冷２Ｎ
水酸化ナトリウム中に注いだ。この混合物を２５ｍ１２
のジクロロメタンで希釈し、有機層を分離し、そして水
性層を２０ｍ＜２のジクロロメタンで抽出した。有機層
および抽出液を一緒にし、、飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、乾燥し、そして溶媒を真空除去した。残留物を
シリカゲルのカラムのクロマトグラフィーにかけ、酢酸
エチル：ヘキサン（１：４）で溶離すると、０．７２ｇ
の（４Ｓ−１ランス）−４−（２−メチルプロピル）−
５−（２−チエニル）−２−オキサゾリジノンが白色固
体として得られた。［σ］８６゜−−１４１ｆ２°　（
ｃ−０，５７０Ｂメタノール）。 ０．２３ｇの上の化合物を５ｒｒｌのＩＮ水酸化ナトリ
ウム中に溶解した。この溶液を１６時間還流し、次いで
真空濃縮した。残留物を２ＸＩＯｍａの部分のジクロロ
メタンで抽出した。抽出液を一緒にし、そして溶媒を真
空除去すると、０．２ｇの所望の化合物が得られた。Ｒ
ｆｏ、０４５ＴＬＣ（シリカゲル）ヘキサン−酢酸エチ
ル（２：ｌ）で溶離した。 参考例９４ Ｎ−（Ｌ−ヒスチジル）−（Ｓ）−２−アミノ−３−シ
クロへキシル−（Ｒ）−１−（２−チエニル）プロパン
−１−オール ６ｍＩ２のクロロホルム中の１．１８ｇのＮ“ｔ−ブト
キシカルボニル−し−ヒスチジンおよび０．６５ｍ＜２
のトリエチルアミンの混合物を撹拌し、そして水蒸気浴
で固体の大部分が溶解するまで加温した。この混合物に
、２．５ｍ１２のクロロホルム中の２．０４ｇのベンゾ
トリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）
ホスホニウムヘキサフルオロホス７エー１−（ＢＯＰ）
を添加した。この混合物を加温し、そして１．０ｇの（
Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−
（２−チエニル）プロパン−１−オールヲ添加した。こ
の混合物を室温において一夜撹拌し、そして５分間還流
した。溶媒を真空除去し、そして残留物を２５ｒｒｌの
酢酸エチル中に溶解した。 溶液をｌＯｍＱの水、３ＸｌＯｍｆｆの部分の２モルの
シアノホウ水素化ナトリウムおよび１０ｍ１２のブライ
ンで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を除去し、残留物を真空下に乾燥すると、１．７ｇのＮ
−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジル
ｌ　−（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ
）−１−（２−チエニル）プロパン−１−オールが白色
泡として得られた。０℃冷却した１ｍｇのテトラヒドロ
フラン中の０．４０ｇの上の化合物の試料に、３ｍｇの
水冷４Ｎ塩酸を添加した。生ずる溶液を０〜４℃に７日
間冷却し、そして濾過した。濾液に１゜５ｍ＋２のＩＯ
Ｎ水酸化ナトリウムを添加した。この混合物を２回２ｍ
ｄのジクロロメタンで抽出し、そして抽出液を硫酸ナト
リウムで乾燥した。この溶液を２０Ｘ２０Ｘ０．２ｃｍ
シリカゲルのカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジク
ロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９：１
．２：０．０２）で展開した。生成物のバンドを除去し
、そしてメタノール中の１５％の濃水酸化アンモニウム
で抽出した。抽出液を真空濃縮すると、０゜２２ｇのこ
の実施例の生成物がガムが得られた。 参考例９５ （Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１
−２−［Ｎ−［２−（）リメチルシリル）エトキシ］メ
チル］イミダゾリル１プロパン−ｌオール アルゴン雰囲気下に９０ｍ＜１の乾燥テトラヒドロフラ
ン中の１７．８２ｇの１−［［２−（トリメチルシリル
）エトキシ］　−１Ｈ−イミダゾールの溶液（−７８℃
冷却した）を３６ｍＱのテトラヒドロフラン中のローブ
チルリチウム（２，５モル）をゆっくり添加し、そして
添加の完結後、この混合物を一７８℃において１時間撹
拌した（溶液Ａ）。 一７８℃冷却した１８０ｍＩ２の乾燥テトラヒドロフラ
ン中の１８．８４ｇのＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ”
−ｔ−ブトキシカルボニル−し−シクロへキシルアラニ
ンアミドの撹拌した溶液に、６７ｍαのヘキサン中のＳ
−ブチルリチウム（０゜８５モル）を添加した。添加後
、この混合物を一７８℃において１．５時間撹拌した（
溶液Ｂ）。 二重の先端の針の技術を使用して、溶液Ａを溶液Ｂに撹
拌しながら一７８℃において添加した。 この混合物を一７８℃において１時間撹拌し、０℃加温
し、モして０℃に１時間保持した（水浴）。 この混合物を１５０ｍＱの飽和塩化アンモニウムで急冷
し、そしてテトラヒドロフラン溶媒を真空除去した。残
留水性層を２回１５０ｍＱの酢酸エチルで抽出した。−
緒にした抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そ
して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去すると
、３５．０ｇの暗色オレンジ色油が得られた。この油を
（３５ｇ）をシリカゲルのカラムのクロマトグラフィー
にかけ、酢酸エチル−ヘキサン（１：　１０）で溶離す
ると、１７．８ｇの１．１−ジメチルエチル−（Ｓ）−
［１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２−（
２−（Ｎ−［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル
１イミダゾリル］エチル１カルバメートが黄色粘性油と
して得られた。 ［ａｌ８″、−＋１５±１’　　（ｃ−１，２３４；メ
タノール）。 ７８℃冷却した１７０ｍ１２の乾燥テトラヒドロフラン
中の１９．１２ｇの上の化合物の溶液に、８５ｒｒｌの
テトラヒドロ７ラン中のカリウムトリＳ−ブチルポロハ
イドライド（１，０モル）を添加した。添加後、この混
合物を一７８℃において２時間撹拌し、そして１７０ｍ
ｆｆの飽和塩化アンモニウムを添加した。この混合物を
室温加温し、そしてテトラヒドロフランを真空除去した
。水性残留物を５０ｒｒｌの過酸化水素（水中の３０重
量％）を滴々添加した（発熱）。添加の完結後、水浴を
除去し、この混合物を１時間撹拌した。反応混合物を０
℃に冷却し、９３ｇの硫酸ナトリウム６つの部分で添加
した。この混合物を１５分間撹拌し、有機層を分離し、
水性層を２００ｒｒｌの酢酸エチルで抽出した。有機層
および抽出液を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を除去すると、固体が得られた。固体を４００ｍ４の
ヘキサンおよび５０ｍ１２の酢酸エチルの混合物中に水
蒸気浴で加温しながら溶解した。冷却すると、１４゜１
３ｇの（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ− ［２−０リメチルシリル）エトキシ］　メチル］イミダ
ゾリル］プロパン−ｌ−オールが白色結晶として得られ
た。［ａｌ”ｏ＝＋８±１″　（ｃ−１、１５；メタノ
ール）。 ２０ｇの上の化合物の試料を１１０ｍＱのエタノール中
に溶解した。この日間撹拌した溶液に、１１０ｍ１２の
２Ｎ塩酸を添加し、溶液を油浴中で７０〜７５℃に２時
間加熱した。溶液を８５ｍ１２の水で希釈し、そして真
空濃縮してエタノールを除去した。水性残留物を０℃に
冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性とした。この混
合物を２×３０ｍｆ２の酢酸エチルで抽出し、抽出液を
一緒にした。抽出液を２５０ｍ１２のブラインで洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空除去した。 残留物を５５°Ｃ５時間で乾燥すると、ｔ４．１ｇの（
Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ）−１−
２−　［Ｎ−　［２−　（トリメチルシリル）エトキシ
］メチル］イミダゾリル］プロパン−１−オールが黄色
油として得られた。［α］　”、！−８±１’　　（ｃ
＝；メタノール）。 参考例９６ Ｎ−（Ｌ−ヒスチジル’）−　（Ｓ）−２−アミノ−３
−シクロへキシル−（Ｒ）　−１−２　（２−　［Ｎ［
２−０リメチルシリル）エトキシ１　メチル］イミダゾ
リル】プロパン−１−オール アルゴン雰囲気下に１５０ｍＱのクロロホルム中の３０
．４５ｇのイミダゾールの溶液に、５０ｍαのクロロホ
ルム中の１２．６０ｇのフエニルジクロロホスフェート
を添加し、次いで０℃に冷却した。冷却した混合物に、
１５．２４ｇのＮ“−１−ブトキシカルボニル−し−ヒ
スチジンを添加し、そしてこの混合物を２時間撹拌しｔ
；。この溶液に、４０ｍ１２のクロロホルム中の１４．
１ｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ
）−１−２−　［Ｎ−　［２−　（トリメチルシリル）
エトキシ］メチルＪイミダゾリル］プロパン−１−オー
ルを添加した。この混合物を０℃において４４時間撹拌
し、そしてＩＱの酢酸エチルで抽出した。抽出液を３５
０ｍＱの水、３５０ｍＱの飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、乾燥した。溶媒を除去すると、２９．０ｇの固体
が得られた。この固体を２００ｍ１２のメタノール中に
溶解し、ＩＱＱｍＱのＩＮ水酸化ナトリウムを添加した
。この溶液を室温において一夜撹拌し、１００ｍ（２の
水で希釈し、真空濃縮した。この混合物を２８３００ｒ
ｒｌの部分の酢酸エチルで抽出し、抽出液を２５０ｍＱ
のブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
真空除去すると、２４．６ｇのガラスが得られた。 参考例９７ Ｎ−（Ｌ−ヒスチジル）−（Ｓ）−２−アミノ−・３−
シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２−フラニル）プロパ
ン−１−オール 参考例９４に記載するように、１ｏｒｎ４のクロロホル
ム中の１．２８ｇのＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
Ｌ−ヒスチジン、０．７２ｍＱのトリエチルアミンおよ
び０．００５モルのベンゾトリアゾル−１−イルオキシ
トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロ
ホスフェートの混合物を加温し、そして３分間撹拌した
。この混合物に１．１２ｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−
シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２−フラニル）プロパ
ン−１−オールを添加し、この混合物を１６時間撹拌し
た。参考例９４に記載するように、を仕上げ、モしてＮ
−ｔ−ブトキシカルボニルのブロッキング基を除去する
と、０．２ｇの生成物がガラスとして得られた。 参考例９８ Ｎ−［Ｎ−（ペン・シルオキシカルボニルＬ−　［２−
　（２−メチルプロポキシ）グリシル］−　（Ｓ）−２
−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２−ピ
リジニル）プロパン−ｌ−オール ２００ｍＱのエーテル中の３０．３３ｇのベンジルクロ
ライド、２０．２ｇのグリオキシルおよび２００ｒｒｌ
のエーテルの混合物を室温において一夜撹拌した。溶液
を０℃に冷却し、を濾過し、そして固体をエーテルで洗
浄した。固体を乾燥すると，２８．２ｇのＮ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）−２−ヒドロキシグリシンが結晶
として得られた、融点１９４−１９８°Ｃ０ ８０ｍｍの２−メチルプロパツールおよび０。 ４ｍＱの濃硫酸中の上の化合物（４．０ｇ）の混合物を
室温において一夜撹拌した。この溶液を１００ｍＱの酢
酸エチルで希釈し、そして１０％の重炭酸ナトリウム、
水およびブラインで洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去した。 残留物（５．８ｇ）をクロロホルム中に溶解し、この溶
液を短いシリカゲルのカラムで濾過した。濾液を真空濃
縮すると、３．３６ｇの２−メチルプロピルＮ−（ベン
ジルオキシカルボニル）−２−　（２−メチルプロポキ
シ）グリシノエートが透明油として得られＩ；。 上の化合物（３．９ｇ）を１２０ｍ（２のメタノール中
に溶解し、１１．６ｍ４の１モルの水酸化ナトリウムを
添加した。この溶液を一夜撹拌し、３、９ｍＱの３Ｎ塩
酸を添加した。溶媒を除去し、残留物を１０％の重炭酸
ナトリウム中に溶解した。 混合物を２回エーテルで抽出した。水性層を６Ｎ塩酸で
酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン
の抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去する
と、２．９７ｇのＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−
２−　（２−メチルプロポキシ）グリシンが白色固体と
して得られた、融点６６−６８℃．１０ｍＱのテトラヒ
ドロフラン中の０．４３２ｇの上の化合物の溶液に、０
．２４９ｇのＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールを添加
した。室温において２時間撹拌した後、０．３０ｇの（
Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−
（２−ピリジニル）プロパン−１−オールを添加し、こ
の溶液を一夜撹拌した。溶媒を除去し、ジクロロメタン
中の残留物を１０％の重炭酸ナトリウムで洗浄した。水
性層をジクロロメタンで抽出した。有機層および抽出液
を一緒にし、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を真空除去した。残留物を真空乾燥すると、ガ
ムが得られた。質量スペクトル（Ｆ　ａ　ｂ）；計算値
（Ｍ十Ｈ）　、４９８．２９７８　：実測値。 （Ｍ＋Ｈ）、４９８．２９６８。 参考例９９ （Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル＝（Ｒ）−１
−（５−アセチル−２−フラニル）プロパン−１−オー
ル −７８°Ｃに冷却した８ｍ＋２のテトラヒドロフラン中
の１．５０ｇの（４Ｓ−１ランス）−４−（シクロヘキ
シルメチル）−５−（２−７ラニル）−２−オキサゾリ
ジノンの溶液に、１．８ｍ（２のヘキサン中のｎ−ブチ
ルリチウム（２，２モル）を添加した。１５分後、この
溶液を室温に加温し、１ｍ１２のテトラヒドロ７ラン中
のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドを添加した。 この混合物を室温において３時間撹拌し、４ｍＱの飽和
塩化アンモニウム溶液および４ｍＱの水で急冷した。 この混合物を真空濃縮してテトラヒドロフランを除去し
、次いで２０ｍ（２の酢酸エチルで抽出した。 抽出液を１０ｍＱのＩＮ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶
液およびブラインの各々で洗浄した。有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を除去すると、０．５８ｇの固体
が得られた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ
ーにかけ、溶媒として酢酸エチル−ヘキサン（１：　ｌ
）を使用すると、０゜２９ｇの（４Ｓ−トランス）　−
４−（シクロヘキシルメチル）−５−（５−アセチル−
２−７ラニル）−２−オキサゾリジノンクリム色固体と
して得られた。［α］　”ｏ＝−ｌｔ　ａ±１”　　（
ｃ−０゜７７３；メタノール）。 上の化合物を４ｒｒｌのエタノールおよび４ｍ４のＩＮ
水酸化ナトリウムの混合物中に溶解し、この溶液を８０
℃に６時間加熱した。この溶液を４ｍ（ｌの水で希釈し
、濃縮してエタノールを除去し、８ｍＱのジクロロメタ
ンで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を除去すると、０゜１１ｇの固体が得られた。シリカゲ
ルの７ラツシユクロマトグラフイーにかけ、ジクロロメ
タン中の１０％のメタノールで溶離すると、８５　ｍ　
ｇの生成物が黄色固体きして得られた。［σ］　！Ｚ、
、、＋６４±２°　（ｃ＝ｏ、４６４；メタノール）。 次ぎの参考例は参考例９９の手順により調製することが
できる。 Ｈ Ｎ 参考例１００ （Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１
−（５−メトキシカルボニル−２−チアゾリル）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン アルゴン雰囲気下に一７８℃において２ｍＱのテトラヒ
ドロフラン中の０．２３１のＮ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）
−１−（２−チアゾリル）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）プロパンの溶液に、０．４５ｍＱのへキ
サン中のｎ−ブチルリチウム（２，２モル）を添加した
。−７８℃において１．５時間後、この混合物を０℃に
加温し、０．５時間放置した。二酸化炭素ガスを０ａｘ
ｃ１時間撹拌した懸濁液に泡立てて通入し、この混合物
を２ｍＱの水および２’ｒｔｌの飽和塩化アンモニウム
で希釈した。この混合物を真空濃縮し、残留物を１５ｍ
１２のジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出液を
２回５ｒｒｌのＩＮＮ水化化ナトリウムよび５ｍ１２の
ブラインで洗浄した。 白色沈澱がエーテル層中に形成し、濾過し、そしてエー
テルで洗浄した。この白色沈澱を水酸化ナトリウム洗液
と一緒にし、この混合物を６Ｎ塩酸酸性化した。酸性化
した混合物を１５ｍＩ２の酢酸エチルで抽出し、抽出液
をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した
。溶媒を除去すると、固体が得られ、これをイソオクタ
ンから結晶化すると、０．２０ｇのＮ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル−
（Ｒ）−１−［２−（５−力ルポキシ）チアゾリル］　
−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパンが
得られた。 ０．５ｍ（２のテトラヒドロフラン中の上の化合物（０
，１３）を、アルゴン雰囲気下に０．５ｍｇのテトラヒ
ドロ７ラン中の４９ｍｇのＮ、Ｎ−カルボニルジイミダ
ゾールに添加した。この混合物を室温をこおいて１時間
撹拌し、０．５ｍ０．の乾燥メタノールを添加した。こ
の溶液を室温において１７時間撹拌し、溶媒を除去した
。１０ｍ＋２の酢酸エチル中の残留物を２Ｘ５ｍ１２の
部分の０゜５Ｎ塩酸、５ｎｌのＩＮ水酸化ナトリウム、
ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。 酢酸エチル溶液を水性ケイ酸マグネシウムの薄いパッド
で濾過し、そしてパッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液
を真空下に蒸発させると、０．１２ｇのＮ−ｔ−ブトキ
シカルボニル（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル
−（Ｒ）−１−（５−メトキシカルボニル−２−チアゾ
リル）　−１−（ｔ「ブチルジメチルシリルオキシ）プ
ロパンがガムとして得られた。 上の化合物（０，１２ｇ）を１ｒ１２のジクロロメタン
中に溶解し、０．１８ｍＱのトリフルオロ酢酸を添加し
た。溶液を室温において２２時間撹拌し、次いで３ｍＩ
２の水冷ｌＮ水酸化ナトリウム中に注いだ。この混合物
をｌＯｍ（２ジクロロメタンで抽出し、抽出液を硫酸ナ
トリウムで乾燥した。 溶媒を除去すると、０．０９５ｇの生成物が無色ガムと
して得られた。 参考例１０１ （４５−トランス”）−４−（シクロへキシルメチル）
−５−（２−ピリジニル）−２−オキサゾリジノン 参考例８３に記載するように、−７８℃において３００
ｍｇのテトラヒドロ７ラン中の２０．２７ｇの１．１−
ジメチルエチル−（Ｓ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル
）−２−オキソ−２−（２ピリジニル）エチルＪカルバ
メートを、−７８００に冷却した１５５ｍ１２のホウ水
素化カリウムトリー５ｅｃ−ブチル（０，１５５モル）
で還元した。−７８℃において５時間後、この混合物を
５０ｍ（ｉの水で急冷し、０℃に加温した後、追加の水
（２００ｍｇ）を添加した。この混合物を２×２５０ｍ
Ｑの部分の酢酸エチルで抽出し、そして抽出液をｒｔｍ
ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。残留物（４１ｇ
）を３０ｍＱのテトラヒドロフラン中に溶解し、１５０
ｍｇの６Ｎ塩酸を添加した。この混合物を室温において
５時間撹拌し、４０ｍＱの水で希釈し、５０ｍｆｆのエ
ーテルで抽出した。水性層を冷却し、１１０ｍ１２のＩ
ＯＮ水酸化ナトリウムをゆっくり添加した。この混合物
を３Ｘ２００ｍＱの部分のジクロロメタンで抽出し、抽
出液をブライン（２００ｍＲ）でで抽出し、無水炭酸カ
リウムで乾燥した。溶媒を除去すると、１５．０ｇの固
体が得られた。この固体をウォーターズ・プレグ（Ｗａ
ｔｅｒｓ　　Ｐｒｅｐ）５００カラムでシリカゲルのカ
ラムのクロマトグラフィーにかけ、溶媒としてジクロロ
メタン−メタノール−１・、リエチルアミン（９７：２
：１）を使用すると、９．Ｏｇの（Ｓ）−２−アミノ−
３−シクロへキシル＝（Ｒ）−１−（２−ピリジニル）
プロパツールが結晶として得られた、融点５３−５５℃
、および３゜Ｏｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへ
キシル−（Ｓ）−１−（２−ピリジニル）プロパツール
が油として得られた。 （Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｓ）−１
−（２−ピリジニル）プロパツールの２゜８ｇの試料を
２４ｍＱのジオキサン−水（１：　１）中に溶解し、そ
して１３ｍ１２のジオキサン中の３゜１４ｇの智−ブチ
ルピロカーボネートに撹拌しなから滴々添加した。この
溶液を１７時間撹拌し、２０ｍ（２の水で希釈し、２Ｘ
７５ｍＱの部分の酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラ
インで洗浄し１、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去
した。残留油をシリカゲルのカラムのクロマトグラフィ
ーにかけ、溶媒として酢酸エチル−ヘキサン（４：６）
を使用すると、３．０ｇのＮ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ
）−１−（２−ピリジニル）プロパン−１−オールが白
色結晶として得られた。 ［ｆｆｌ　”、−−１４±１’　　（ｃ＝ｏ、９８４；
クロロホルム）。１０ｍ＋２のジクロロメタン中の上の
化合物（０，３３４ｇ）に、０−２０ｍ＋２のトリエチ
ルアミンを添加し、この混合物を５°Ｃに冷却した。こ
の溶液にＯ−１０−１Ｏのメチルスルボニルクロライド
を添加し、この混合物を５℃において１．５時間撹拌し
た。溶媒を除去し、室温において２４時間放置した。こ
の混合物を２０ｍＭの水で希釈し、５０ｍＭの酢酸エチ
ルで抽出した。 抽出液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を除去すると、淡黄色油が得られた。シリカゲ
ルのカラムのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−
ヘキサン（２：　３）で溶離すると、０．１９５ｇの（
４Ｓ−トランス）−４−（シクロヘキシルメチル）−５
−（２−ピリジニル）−２−オキサゾリジノンが濃厚淡
黄色油として得られた。［ｆｆｌ　”、−−４６±１’
（ｃ−１゜０８；メタノール）。 上の化合物は、また、０．３００ｇの（Ｓ）−２−アミ
ノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１（２−ピリジニル
）プロパン−１−才−ル０．４９ｇのＮ、Ｎ−カルボニ
ルジイミダゾールと還流するテトラヒドロ７ラン（２５
ｍＭ）中でＩｎ間反応させることによって調製された。 参考例１０２ リジノン ０．２４ｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル
−（Ｒ）−（，２−チアゾリル）プロパン−１−オール
及び０．１１ｇのＮ、Ｎ−カルボニルジイミダゾールの
テトラヒドロフラン５ｍ１２中溶液を室温で１６時間撹
拌し、次いで５時間還流した。溶媒を取り除き、残渣を
１５ｍ！の酢酸エチル中に溶解した。溶媒を５ｍαのＩ
Ｎ塩酸、５ｍＱの重炭酸ナトリウム、５ｍ１２の塩水で
２回洗浄し乾燥した（　Ｎ　ａ　！　Ｓ　Ｏａ）。溶媒
を除き残渣をヘキサンで洗浄し、０．２６ｇの無色のガ
ラス状物を得た。［ａｌ”−８８°±１（ｃ−１゜０７
２、メタノール）。 参考例１０３ −２−イル　−２−オキサシリジノン ０．３５ｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル
−（Ｒ）−１−（２−［Ｎ−［２−（）リメチルーシリ
ル）エトキシ］−メチル］イミダゾリル）プロパン−１
−オールのジエチルカーボネート２ｍ（＋中溶液に０．
４１ｇの炭酸カリウム及び０．１６ｇのナトリウムメト
キサイドを添加した。懸濁液を８０℃で２１時間加熱し
かつ１００℃で６日間加熱した。混合物水５ｍｄで急冷
し、１５ｍＭの酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で
洗浄し、乾燥しく　Ｎ　ａ　１　Ｓ　０４）そして溶媒
を除いた。残渣をシリカゲル（２０ｇ）上でクロマトグ
ラフにかけたゆカラムをヘキサン（２００ｎｌ）で、次
いで酢酸エチル−ヘキサン（ｌ：ｌ）で溶離し、０３３
ｇの無色ゴム状物を得た。 ［、ｒ］　”−１３８＠±ｌ　（ｃ−１，０４２、メタ
ノール）。 参考例１０４ ル）エトキシ　−メチル　−ＩＨ−イミダゾール−シク
ロへキシル−（Ｒ）−１−（２−フラニル）２，３ｇの
Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシ）カルボ１．４ｇのイミダ
ゾールのジクロロメタン１８ｍＱ中溶液にジクロロメタ
ン６ｍ１２中のフエニルジクロロフォスフェート０−０
−９Ｏを添加した。 混合物を２０分間撹拌し、０°Ｃに冷却し、そして０．
６０ｇのイミダゾール、１．６０ｇのＮ“−［（ベンジ
ルオキシ）カルボニル］−り一ロイシンのテトラヒドロ
７ラン６ｍα及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液
を添加しｔ；。混合物を０℃で４０分間撹拌し、次いで
１．３０ｇの＜Ｓ＞−２−アミノ−３−シクロへキシル
−（Ｒ）−１−（２−７ラニル）プロパン−１−オール
を添加した。混合物を０℃〜２５℃（メルトせしめた水
浴）で−夜撹拌し、そして溶媒を除いた。残漬を酢酸エ
チル２０ｍρ中に溶解し、水、２Ｎクエン酸、重炭酸ナ
トリウム溶液で洗浄し乾燥した（Ｎａ　２　Ｓ　Ｏ４）
。溶液を含水ケイ酸マグネシウムの薄いパッドを通して
濾過し、そしてパッドを酢酸エチルで数回洗浄した。濾
液を真空下で濃縮してニルし一ロイシル］　−（Ｓ）−
２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２−
フラニル）プロパン−１−オールを油状で得た。 メタノール２４ｍＱ中窒素下の前記化合物（１，８５ｇ
）及び１．Ｏｇのギ酸アンモニウムをスチーム浴上で加
温し、次いで溶液を０℃に急した。混合物に（撹拌せず
に）エタノール５ｍｌ中に濾過したカーボン上の１０％
パラジウム０．９６ｇを（ピペットで）添加した。混合
物を０℃で１時間撹拌し、ケイソウ土を添加し、混合物
を濾過した。濾過パッドをメタノールで洗浄し、濾液を
蒸発乾燥した。残渣を水酸化アンモニウム及びジクロロ
メタン間で分割した。有機層を分離し、乾燥しくＮａ、
ＳＯ，）、そして溶媒を除き１．２４ｇのゴム状物を得
た。５ｍ（ｌのジイソプロピルエーテルから結晶化せし
めて０．７４ｇのＮ−（Ｌ−ロイシル）−（Ｓ）−２−
アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２−７ラ
ニル）ゾロパン−ｌ−オールを無色の結晶として得た。 融点８３〜８４℃。 参考例１０５ １２５ｇのイミダゾールの０．５ｍＱのジクロロメタン
中の混合物に５ｍｆｆのジクロロメタン中１．２ｇのフ
エニルジクロロフォスフェート０゜９０ｍＲを添加した
。２５分間撹拌後混合物をＯｏＣに冷却し、そして混合
物に１．６５ｇのＮ“−［（ベンジルオキシ）カルボニ
ル］−Ｌ−ヒスチジン及び０．５５ｇのイミダゾールの
乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド’１ｍＱ中加温溶液
を添加した。混合物１ジクロロメタンｌＯｍＱで希釈し
０℃で１時間撹拌した。混合物に１．２５ｇの（Ｓ）−
２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２−
７ラニル）−ゾロパン−１−オールを添加し、混合物を
Ｏ℃〜２５℃（メルトせしめた水浴）で−夜撹拌した。 混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル２ＯｍＱ中の残渣
を水５ｍ（２，ＩＭ重炭酸ナトリウム５ｍＱの３つの部
分の予備塩水で洗浄した。有機相を乾燥しくＮａ１ＳＯ
ａ）、溶媒を除去して、２．４ｇのＮ−［Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジル）−（Ｓ）−２
−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ）−１−（２−フ
ラニル）フロパン−１−オールをゴム状で得た。 前記ゴム（２，４ｇ）　、ギ酸アンモニウム１．５２ｇ
５ギ酸Ｃｏ−３７ｍＱ及びメタノール３　（１ｍａの混
合物を窒素下で０℃に急冷し、次いでエタノール中カー
ボン上ｌＯ％パラジウム１−２　ｇのスラリーをピペッ
トで添加した。冷却した混合物を２．５時間撹拌し、ケ
イソウ土を通してν過し蒸発せしめた。残渣に濃水酸化
アンモニウム１ｍＱを添加した。ａ合物をｌ　Ｏｍ　Ｑ
　ｓ　５　ｍα及び５ｍｆｆ１部分の酢酸エチルで次々
と抽出した。−緒にした抽出物を乾燥しくＮａ、ＳＯ，
）溶媒を除去して１．２ｇのガラス状物を得た。このガ
ラス状物を溶媒ジクロロメタンーメタノールートリエチ
ルアミン（９４：６：２）を用いシリカゲルカラム上で
クロマトグラフにかけた。生成物を含むカット（ｃｕｔ
ｓ）を−緒にし、濃縮乾燥し、そして１０ｍ＜２の２Ｎ
水酸化アンモニウム及び５ｍｆｆのジクロロメタン間で
分割した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタン５
ｍ＋Ｑの２部分で抽出した。有機層及び抽出物を一緒に
し、乾燥しくＮａ　２Ｓ　Ｏ４）　、溶媒を除去して０
．２２ｇの固体を得た；マススペクトル（ＦＡＢ）：計
算（Ｍ十Ｈ）、３６１゜測定（Ｍ十Ｊ（）　、３６１゜
参考例１０６ 分かけて添加した。溶媒を室温で４時間撹拌し、０℃に
冷却し、そして１２０ｍ４の氷で冷却した２Ｎ水酸化ナ
トリウムをゆっくり添加した。混合物に１００ｒｎｉ２
のジクロロメタンを添加し、有機相を分離した。水性層
をジクロメタンｌｏｏｍＱの２部分で抽出した。有機層
及び抽出物を一緒にし、乾燥し、（Ｎａ、５Ｏ４）％真
空下で溶媒を除去して、７．５ｇ（９６％）の結晶、融
点６３〜６５°Ｃ１を得た；　　［ａＪ　”；　１９°
ｆｌ（Ｃ＝１．０６２、メタノール）。 参考例１０７ アルゴン下で０℃に冷却したジクロロメタンＳｍＱ中１
０．０ｇの（Ｓ）　−２−（ｔａｒｔ−ブトキンカルボ
ニル）アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ）−１−（２
−チアゾリル）　−１−（ｔａｒｔ　−ブチルジメチル
シリルオキシ）プロパンの撹拌しり溶液に１５’、９ｍ
（２のトリフルオロ酢酸を１５７、ＯＯｇのｌ、ｉ−ジ
メチルｘ　ｆ　ルー　（Ｓ　）　−（２−シクロへキシ
ル−１−ホルミルエチル）カルバメート、４．９７ｇの
１＝ブヂルメチルシリルクロライド、７．０３ｇのシア
ン化カリウム及び０．１５０ｇのヨウ化亜鉛のアルゴン
下乾燥アセトニトリル１５０ｍＱ中混合物を激しく室温
で４８時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣をエ
ーテルでつぶし、濾過し、そして固体をニーチルで洗浄
した。ν液及び洗浄物を一緒にし、水及び塩化ナトリウ
ム飽和溶液で洗浄した。有機層を乾燥しくＮａｚＳＯａ
）、溶媒を除去して１０゜７ｇのゴム状物を得た。コノ
ゴム状物をウォーターブＬ／−／ブ（Ｗａｔｅｒ　−Ｐ
　ｒａｐ）　５００装置のＨＰＬＣによりシリカゲル上
で溶離液としてヘキサン中２．５％酢酸エチルを用いて
クロマトグラフにかけた。集めたＷｃｌのフラクション
を濃縮乾燥して３．２７ｇの１．１−ジメチルエチル（
１５，２Ｒ）［２−シアノ−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシ
リル］オキシ］エチル］カルバメートをゴム状で得た；
　　［ｉｒｌ　”　　２７＠＋ｌ　（Ｃ＝１．１４８、
メタノール）。カラムからの最後の７ラクシヨンを濃縮
して１．１−ジメチルエチル（ＩＳ、２Ｓ）［２−シア
ノ−１−（シクロヘキシルメチル）２−［［（１，１−
ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル】カ
ルバメートをゴム状で得た；［ａＪ”−５７”±ｌ　（
Ｃ−１，０２６７、メタノール）。 ０℃に冷却した、アルゴン下乾燥無水エーテル中、１．
７２ｇの１．ｌ−ジメチルエチル（Ｉｓ。 ２Ｒ）［２−シアノ−１−（シクロヘキシルメチル）−
２−［［（１，１−ジメチルシリル］オキシ］エチル１
カルバメートに（注射器により）エーテル中３．７ｍｍ
のヨウ化メチルマグネシウム（エーテル中２．３ＭＣ１
，ＭｇＢ　ｒ）を添加した。 冷却浴を除去し混合物を室温で２４時間撹拌した。 混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、３時間撹
拌し、そしてＩＮクエン酸Ｆ１［でｐＨ４゜０まで酸性
化した。混合物を室温で６．５時間激しく撹拌し、有機
層を分離し、乾燥しく　Ｎ　ａ　ｘ　ＳＯ，）、溶媒を
除去した。残渣（油状物１．９０２）を２−２−８ｃｍ
Ｘ２４のシリカゲルカラム上で溶離液として酢酸エチル
−ヘキサン（１：　９）　を用いてクロマトグラフにか
けた（２０ａ＋Ｑカツト）。 カット５〜７を一緒にし、溶媒を除去して、１゜４１２
の１．１−ジメチルエチル（ｌｓ、２Ｒ）［１−（シク
ロへキシル−メチル）−２−［［（１，１−ジメチルエ
チル）ジメチルシリル］オキシ］−３−オキツブチル］
カルバメートを青黄色のゴム状物として得た；　［α］
否−４４＠±１（ｃ＝１゜０７１１メタノール）；分析
、計算：Ｃ，ｆ３３゜９　；Ｈ，１０，５、Ｎ、３．４
゜測定：Ｃ，６３゜８　；Ｈ，Ｉ　Ｏ，４；Ｎ、３．４
゜ 前記化合物（１，４０１）のアルゴン下３ｎ＋Ｑのｔｅ
ｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン［プレプ
レツクの反応剤（Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ’　Ｒａａｇｅｎ
ｔ）］中溶液を室温で２６．５時間撹拌した。黄色の溶
液を高真空下で蒸発乾燥し黄色のゴム状物を得た。この
ゴム状物をシリカゲルカラム（２，８ｃｍＸ２１ｃｍ）
上で溶離液として酢酸エチル−ヘキサン（ｌ＋１）を用
いてクロマトグラフにかけた（３０ｍ１２カツト）。カ
ット４〜１５を一緒にし、溶媒を除去し、残渣を高真空
下４０℃で乾燥して、１．３８２の１．１−ジメチルエ
チル（Ｉｓ、２Ｒ）［１−（シクロヘキシルメチル）−
５−ジメチルアミノ’）−２−［［（１，１−ジメチル
エチル）ジメチルシリル］オキシ］−３−オキソ−４−
ペンテニルＪカルバメートを粘稠なシロップとして得た
：　〔α］竹＋３°±Ｉ（ｃ＝１．３７５、メタノール
）；分析、計算：Ｃ，６４，１；Ｈ，１０，３；Ｎ、６
．０；Ｓｉ６．０゜測定：Ｃ，６３，８；Ｈ，１０，２
；Ｎ、５．７　；Ｓ　ｉ、５．８゜１１ｍｆｆのエタノ
ール中の前記化合物（１，３８２）に０．１６２ｊのヒ
ドラジンハイドレート及び０．３４２＋＋１２の酢酸を
添加した。溶液をアルゴン下室温で２０時間撹拌し、溶
媒を真空下で除去して、１．２９１の（Ｓ）　−２−（
ｔａｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−シクロへ
キシル−（Ｒ）−１−（ＩＨ−ピラゾール−３−イル）
−１−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル
１オキシ１グロバンをゴム状物として得た。ヘキサンか
ら結晶化して白色結晶、融点１３６〜１３８℃、を得た
。 １０ｍｎのジ・クロロメタン及び２．３ｍｆｆのトリフ
ルオロ酢酸中の前記化合物（１，２７）を室温で４時間
撹拌した。溶液を１６．６ｍαの２Ｎ水酸化ナトリウム
で洗浄し、モして１５！ＩＩ４のジクロロメタンで希釈
した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタン１５ｎ
＋＜１の２部分で抽出した。有機層及び抽出物を一緒に
し、乾燥しくＮａ！５０４）、溶媒を除去した。残渣を
ヘキサンから結晶化して０゜７０２の結晶（２群で）を
得た。溶離液として酢酸エチルを用いシリカゲル上でク
ロマトグラフにかけて固体を得た。これをヘキサンから
結晶化して０．３７９９の（Ｓ）−２−アミノ−３−シ
クロへキシル−（Ｒ）−１−（１旦−ビラゾールー３−
イル’）−１−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチ
ルシリル１オキシ〕プロパンを白色結晶として得た。融
点１２５−１２７℃ｉ［，１Ｍ＋２２°±１’（ｃ＝１
．０８ｉ、メタノール）。 ラニン アルゴン下３０ｄの水及び２０−のエタノール中１６．
５ｊｌのＬ−フェニルアラニン及ヒ５０ｍＱのトリエチ
ルアミンの溶液を０°Ｃに急冷した。この撹拌した溶液
に４９＋ａＱの四塩化炭素中ジエチルホスファイト（１
３，８９）の溶液を滴下して添加した。添加後、混合物
を室温で３時間撹拌し、そして３Ｎ塩酸で酸性化した（
ｐＨ２）。、混合物を酢酸エチル２００ｍＱの３部分で
抽出し、抽出物を乾燥しくＮａ２ＳＯ２）、溶媒を真空
下で除去した。残渣を真空下で乾燥して、２３．５＆の
オレンジ色のゴム状物を得た；　［σ［＋１１’　±１
（ｃ＝１．０５６、クロロホルム）。 １５ｅｉｕ）水及びｌ　０ｒａ（ｉｆ）工９　／−ル中
８．２２のし一フェニルアラニン及ヒ２５ｏＩｆｆｉの
トリエチルアミンの溶液をアルゴン下Ｏ℃に急冷した。 この撹拌した溶液に２０ｍ１２の四塩化炭素中１３．１
１のジベンジルホスファイトを滴下して加えた。添加後
、混合物を室温で３時間撹拌し、混合物を真空下で濃縮
し、酢酸エチル（ｌｏＯｍｆｆ）で稀釈し、０℃に冷却
し、そして５０■αの３Ｎ塩酸を滴下した。有機層及び
抽出物を一緒にし、乾燥しくＮ　ａ　。 Ｓｏ、）、溶媒を除去した。残渣を真空下で乾燥して２
０．７２の黄色のゴム状物を得た。 参考例１１０ ジクロロメタン５５ｍ１２中のイミダゾール８．５ｇの
溶液に対し、ジクロロメタン１５ｎ＋Ｑ中フエニルジク
ロロホスフエート５．３ｇの溶液をアルゴンの下におい
て徐々に添加した。けん濁液を室温で０゜５時間かきま
ぜ、０℃に冷却し、かつジクロロメタン１５ｍ１２中Ｎ
−（ジフェニルオキシホスフィニル）−Ｌ−フェニルア
ラニンｉｏ、６２ｇの溶液ヲ徐々に加えた。０℃におい
て１時間かきまぜた後、Ｌ−ロイシンメチルエステルミ
Ｅ酸塩（４、５ｇ）　全少量ずつ添加した。混合物を０
℃において５時間かきまぜ、温度が室温まで上昇するに
任せた。混合物をＩＮ−塩酸で洗浄し、さらに水の層を
ジクロロメタンで抽出した。有機層と抽出物を合せて０
．５Ｎ−塩酸、水および飽和重炭酸ナリトウム溶液で洗
浄し、乾＊　（Ｎａｔ　ｓ　ｏ　ａ）　した。溶媒を除
去し、１１．２ｇのガムを得た。酢酸エチル−ヘキサン
（１：　１）溶媒、つづいて酢酸エチル−ヘキサン（２
：１）、溶媒を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに
より、４．５４ｇの固形物を得た。 ヘキサン（４０ａ＋１２）を用いる粉状化（ｔｒｉ　ｔ
ｕｒａｔ　ｉ。 ｎ）により、Ｎ−［Ｎ−（ジベンジルオキシホスフィニ
ル）−Ｌ−フェニルアラニル】　−Ｌ−ロイシンメチル
エステル４．２ｇを結晶として得た。 融点９０〜９２℃；［ｇ］１−１７°±１（ｃ−１，０
５９、メタノール） メタノール５０＋ｒｌ中の前述の化合物（４０ｇ）をＩ
Ｎ−水酸化ナトリウム１４−中に滴下し、混合物を５時
間かきまぜた。ＩＮ−水酸化ナトリウム７ｍαを追加し
、その混合物を室温で２．５時間かきまぜ４℃で２日間
保冷し、さらに真空下で濃縮した。水系中の残留物をエ
ーテル（３回、２０ｔＱ）で抽出し、さらに水性層を２
Ｎ−塩酸で酸性化し、かつ、ジクロロメタン各５０ｍｆ
ｆずつを２回使用して抽出した。抽出物を乾燥（Ｎ　ａ
ｌ　Ｓ　Ｏａ）し、溶媒を除去することにより、白色固
体３２ｇを得た。ヘキサンで粉状化することにより、白
色結晶２．７ｇを得た。 融点５０〜５３℃：［ａＨＪ−１１ｔｈ１（Ｃ−１，０
８４、メタノール） 参考例１１１ ジクロロメタン−３ｄ中のＮ、Ｎ−カルボニルジイミダ
ゾール ヒドロフランｌｌ中のＮ−［（フェニルメトキシ）カル
ボニル−し−フェニルアラニル−Ｄ，Ｌ　−　２　−（
１−メチルエトキシ）グリシン（０．３１ｇ）の溶液を
添加し、混合物を１時間かきまぜた。この溶液に対し、
テトラヒドロ７ランｌｄ中の（Ｓ）−２−アミノ−３−
シクロヘキシル−（Ｒ）　−　１　−（２−チアゾリル
）　−　１　−　（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）プロパン０．１　８ｇを加えた。混合物を室温で
２時間かきまぜ、水３ｍＱで希釈し、溶媒を除去した。 残留物を酢酸エチル２０ｍ＋２およびＩＮ−塩酸５−ａ
で希釈した有機層を分離し、０。 ５Ｎ−塩酸ｌＯ■Ｑ１飽和重炭酸ナトリウムｌｏＩ１ｇ
、塩水で洗浄し、乾燥（ＮａｔＳ　Ｏ　４）　シｆ；。 この溶液をヘキサン１０ｍｆｆｉで希釈し、ケイ酸マグ
ネシウムの薄いパッドを通して濾過した。このパッドを
酢酸エチル−ヘキサン（１：１）１０−で洗浄し、濾液
を乾固して泡状固体０．４ｇを得た。テトラヒドロ７ラ
ン１１１！：ｔおよび７ツ化テトラ（ｎ−ブチル）アン
モニウム０．３５■αの（テトラヒドロフラン中１．０
ｍＭ）中に入れたこの固体（０．２２ｇ）を室温で１時
間かきまぜ、水２鱈で希釈し、溶媒を除去した．残留物
を酢酸エチルｌＯ−で抽出し、抽出物を０．５Ｎ−塩酸
３ｍａ、飽和重炭酸ナトリウム３−、塩水で洗浄し、乾
燥（Ｎａ，Ｓｏ．）した。溶媒を除去し、残留物を、酢
酸エチルーヘキサン（２：　３）から酢酸エチル−ヘキ
サン（１：ｌ）′に至る傾斜溶離法によるシリカゲルク
ロマトグラフィにかけた。高移動速度成分を含む各分画
物を合一し、溶媒を除去することによって、実施例の生
成物０．１０ｇを白色固体として得た。［α１竹−３７
″±１（Ｃ−０，６６０、クロロホルム）。 低移動速度成分を含む各分画物からはＮ−（Ｎ−［（フ
ェニルメトキシ）カルボニル−し−フェニルアラニル−
Ｄ−２−（１−メチルエトキシ）−グリシジル］　−（
Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ）−１−
（２−チアゾリル）−プロパン−１−オール０．１０ｇ
を白色固体として得た。 ［α］ｒ３＋６＠±２　（Ｃ−０，６３９、りａａホル
ム） 参考例１１２ メチル−（Ｒ，）−１−（イソプロピルチオ）グリシル
］　−Ｃ３’）−２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）Ｎ−
［（フェニルメトキシ）カルボニル］　−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−２−ヒドロキシグリシン０．５ｇ、２−
プロパンチオール０．６２４ｍＱ、濃硫酸０−１５０＋
１が氷酢酸５社中に含まれる混合物をアルゴン中で室温
において３日間かきまぜた。 混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を合一して水洗し、溶媒を除去した。残留物を酢
酸エチルで溶解し、乾燥（ＮａｔＳＯａ）Ｌ、かつ溶媒
を除去した。残留物を固体水酸化カルラム上、高真空の
下で乾燥し、粘稠な油状物を得た。 この油状物を酢酸エチルに溶解し、溶媒を除去した。（
この処理を数回繰り返した。）高真空下で乾燥すること
により、Ｎ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ
−フェニルアラニル−ソプロピルチオ）グリシン０．４
６ｇを泡状物として得た。 質量スペクトル（ＦＡＢ）： 計算値（Ｍ＋Ｈ）、４３１ 実測値（Ｍ＋Ｈ）　、４　３　１ ジクロロメタン５＋ｖ２中に入れた前述の化合物（０。 １５ＩＯｇ）をアルゴン中に置き、Ｎ−エトキシカルボ
ニル−２−エトキシ−１．２−ジヒドロキノリン（ＥＥ
ＤＱ）８６．３ｍｇを添加した。１５分間かきまぜたの
ちジクロロメタン１．３ｍＱ中の（Ｓ）−２−アミノ−
４−メチル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）ペンタン
−１−オール６９。 ｇｍｇを添加し、１夜室温でかきまぜた。混合物を３Ｎ
−塩酸、１０％重炭酸すトリウムおよび塩水で洗浄し、
乾燥（Ｎａ，ＳＯ４）した。溶媒を除去することにより
、泡状物０．１　８　０ｇを得た。酢酸エチル−ジクロ
ロメタン（２　：　３）を用いて試料０、４９ｇをシリ
カゲルクロマトグラフィーにかけることにより、２種の
ジアステレオマーが分離されＩ；。高移動速度化合物を
含む各分画物を合一し、溶媒を除去した。真空下で鴨燥
することｌこより、実施例の生成物０．１　６０ｇを透
明な泡状物［ｇｌＢ−５’±１　（Ｃ−１．０９７、メ
タノール）として、また、Ｎ−　（Ｎ−　（フェニルメ
トキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−２
−（イソプロピルチオ）グリシルＪ　−　（Ｓ）−２−
アミノ−４−メチル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）
ペンタン−ｌ−オール０．ＩＯｇを白色固体（ｙｌＷ−
３４°±ｌ（Ｃ−１．００、メタノール）として得た。 参考例１１３ ジクロロメタンｌｏｄ中のＮ−［（フェニルメトキシ）
カルボニル−し−フェニルアラニル−Ｄ。 Ｌ−２−　（１−メチルエトキシ）グリシン０．３０ｇ
８よびＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１．２
−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）０．１７９ｇからなる
混合物を３０分間かきまぜた。この溶液に対し、ジクロ
ロメタン２ｍ＋２中の（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロ
へキシル−（Ｒ）−１−（２−ピリジニル）プロパン−
１−オール０．１６９ｇを添加し、その混合物を１夜か
きまぜた。 この溶液を１０％重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳ０４）し、かつ溶媒を除去して固形物０．５
２０ｇを得た。試料１．４０ｇを、Ｗａｔｅｒｓ−Ｐｒ
ｅｐ５００ＨＰＬＣ装置により、酢酸エチル−ジクロロ
メタン（２：　３）溶媒を溶離剤とするシリカゲルクロ
マトグラフィにかけ、実施例の生成物０．１０ｇを白色
無定形固体［σ］Ｙ３−２７’±１（Ｃ−１，０５８、
メタノール）として、また、Ｎ−（Ｎ−［（フェニルメ
トキシ）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−２−
（１−メチルエトキシ）−グリシル］　　−（Ｓ）−２
−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ）−１−（２−ピ
リジニル）プロパン−１−オール０．０９６３ｇを白色
固体［α］廿＋２０±１（Ｃ−１，０５、メタノール）
として得た。 参考例１１４ Ｎ−（Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−
フェニルアラニル−Ｌ−２−（イソプロピルチオ）グリ
シル］　−Ｃ３）−２−アミノ−３−シクロへキシル−
（Ｒ）−１−（２−ピリジニル）プロパン−１−オール 乾燥テトラヒドロフラン１５−中のＮ−（Ｎ−［（フェ
ニルメトキシ）カルボニル１−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｄ、Ｌ−２−（イソプロピルチオ）グリシンの溶液に対
し、アルゴン中においてＮ。 Ｎ−カルボニルジイミダゾール０．２１９２を添加し、
混合物を室温において２．５時間かきまぜた。この溶液
に対し、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル−（
Ｒ）−１−（２−ピリジニル）プロパン−１−オールを
添加し、その混合物を室温で１夜かきまぜた。溶媒を除
去し、残留物をジクロロメタンに溶解し、さらにその溶
液を１０％重炭酸ナトリウムおよび塩水により洗浄しＩ
；。水性層をジクロロメタンで抽出し、有機層とその抽
出物を合体して乾燥（Ｎ　ａ３　Ｓ　Ｏａ）　シ、溶媒
を除去した。ジクロロメタン中酢酸エチル４５％の混合
溶媒を使用してその残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにかけた。高速度移動成分を含む各分画物を合体し
、実施例の精製物０．２Ｍを固形泡状物［ｆｆ１Ｗ＋１
８°±１　（ｃ−０，８６８、メタノール）としてよた
Ｎ−（Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ、
−フェニルアラニル−Ｄ−２−（イソプロピルチオ）グ
リシル］　−（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル
−（Ｒ）−１＝（２−ピリジニル）プロパン−１−オー
ル［、Ｉ萱−８’ｆ：１　（ｃ＝１．２０５、メタノー
ル）０．１９２を黄色固体泡状物として得た。 参考例１１５ チルシリル１オキシ］−３−オキソ−４−ペンテニル］
カルバメートＯ，ｌＯＯ＃を添加し、混合物を１夜還流
した。溶媒を除去し、酢酸エチル−ヘキサン（１：　ｌ
）混合溶媒を用いてシリカゲル厚膜積層板上で残留物を
クロマトグラフィーにかけることにより、生成物４ｍｇ
をガムとして得た。 質量スペクトル（化学的イオン化法）ＭＨ”−４参考例
１１６ ルバメート エタノール２−中のアセタミジンアセテート０゜０５０
２の懸濁液に対して、ナトリウム９．６ｔｘｇを添加し
た。ナトリウムが反応してしまった後、１．１−ジメチ
ルエチル（ｉｓ、２Ｒ，Ｓ）［１−（シクロヘキシルメ
チル）−５−（ジメチルアミノ）−２−［、［（１，１
−ジメチルエチル）ジメアセトニトリル２４ｄおよび四
塩化炭素２４−中の（４Ｓ−）ランス−４−（シクロヘ
キシルメチル）−５−（２−７クニル）−２−オキサシ
リジノンｉ、ｏｙの溶液に対して、水６０ａＪ中のメタ
ペリオデイツク酸ナトリウム８．５６９の溶液を添加し
、ついで二酸化ルテニウム−水利物４０鋤「を添加した
。混合物を室温で３時間激しくかきまぜ、珪藻土で濾過
し、ｐ層をジクロロメタン８０−で洗浄したａＦ液の有
機層を分離し、水性層をジクロロメタン８０−で抽出し
た。有機層と抽出物を合体し、乾燥（Ｎ　ａｔ　Ｓ　Ｏ
ａ）　Ｌ、溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル（３０
ｍＡ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムを１５−ずつ２
回用いて抽出した。塩基性の水性抽出物を６Ｎ−塩酸で
酸性化し、酢酸エチルを５０−！ずつ２回使用して抽出
した。酢酸エチル抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、珪藻
土で濾過し、炉液を蒸発させることにより、（４５−ト
ランス）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ
−５−オキサゾリジンカルボン酸０．９１２を泡状固体
として得た。 テトラヒドロフラン０．５社中の前記化合物（０゜１１
ｊＦ）に対してテトラヒドロフラン！＋ｉｉ中のＮ。 Ｎ−カルボニルジイミダゾール（８９ｍｇ）の溶液を添
加し、その溶液を室温で１時間かきまぜた。 この溶液にエチルイソシアノアセテート（７１ｍｇ）お
よび１．６−ジアザビシクロ［５，４，Ｏ］　ウンデク
−７−エンを渥加し、混合物を室温で２２時間かきまぜ
た。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル１０−に溶解し
た。この溶液をＩＮ−塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム
および塩水を各回５−ずつ用いて洗浄し、乾燥（ＮａＳ
Ｏ，）Ｌ、溶媒を除去した。残留物をヘキサンと共に粉
状化することにより、実施例の生成物６０ｍｇをガム状
固体として得た。［、］竹−４９″±２（ｃ−０，４０
９、クロロホルム） 参考例１１７ （Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ。 ５）−１−（５−インオキサシリル）−１−［［ｃｉ、
ｉ−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキソ］グロバ
ン １、ｌ−ジメチルエチル（Ｉｓ、２Ｒ，Ｓ）［１−シク
ロヘキシルメチル）−５−（ジメチルエチルアミノ）−
２−［（（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリンレ
］オキシ］−３−オキソ−４−ペンテニル］カルバメー
ト（０，ｊｏｇ）及び１４ｍｇのヒドロキシアミン塩酸
塩の混合物を２．５ｍｌのエタノール中で１時間還流し
溶媒を除去しｔ；。残渣を溶媒としてヘキサン−酢酸エ
チル（８５：１５）を用いてシリカゲルプレートの薄層
上でクロマトにかけてガムを得た。このガムを乾燥工夕
７−ル（２ｍｌ）中に溶解し、そしてジオキサン（４Ｎ
）中の塩化水素１５μＬを加えた。この混合物をアルゴ
ン雰囲気中４時間還流し、次いで溶媒を除去した。残渣
をジクロロメタン中に溶解し、溶媒を飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎ　ａ　ｚｓ　Ｏ
４）　Ｌ次いで溶媒を除去してガム様の実施例製品を得
た。マススペクトル（ＭＨ”　＞３３９゜ 参考例１１８ （４Ｓ−１ランス）−４−（シクロヘキシルメチル）−
５−（３−ピリダジニル−２−オキサゾリジノン 一５０℃に冷却された０、４２５ｇの炭酸すトリウムを
含む２５ｍ１のメタノール中に０，５０ｇの（４Ｓ−１
ランス）−４−（シクロヘキシルメチル）−５−（２−
フラニル）−２−オキサゾリジノンをアルゴン雰囲気中
で撹拌して溶解した溶液を、ｌｏｍｌのメタノール中の
０．１１ｍ１の臭素へ滴下した（３０分以上）。添加後
、溶液を室温に暖め（３０分）次いで溶液を濾過し、濾
液を乾燥して濃縮した。かくしてガム様の（４Ｓ−トラ
ンス）−４−（シクロヘキシルメチル）−５−（２，５
−ジメトキシ−２−フラニル）−２−オキサシリジノン
を得た（０．４８ｇ）。 前記化合物（０，４８ｇ）の化合物を３−のメタノール
中に懸濁させ％　　１０ｍ１の１％酢酸水溶液を加えた
。混合物を１０分間還流し、室温に冷却して１ｍｌのヒ
ドラジン水和物を加えた。この混合物を１時間還流し、
冷却して炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し
た。を機層を水、濃塩水で洗浄し、乾燥した（’　Ｎ　
ａ　２　ｓ　ｏ　ａ）　ａ次いで溶媒を除き、ガム（０
，３５ｇ）を得た。酢酸エチル：ヘキサン（３：　ｌ）
溶媒を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーの結果
０．１１０ｇの脱−白色（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）様（吸
湿性）の実施例製品を得た。ＴＲ：２９５０．２８５０
．１７６０．１５８０ｃｍ−’；マススペクトル（ＣＩ
）；　　（ＭＨ”　）２６２　；　　（Ｍ十ＮＨａつ、
２７９゜ 参考例６４で説明したように、参考例１１．２１１２７
の化合物は、２−トリメチルシリルチアゾールと反応し
、下記参考例化・合物が得られる。 Ｎ、（Ｎ−（（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−
フェニルアラニル−Ｌ−２−（２−メチルプロポキシ）
グリシル）−（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）
−１−（２−チアゾリル）べ〕８・タン−１−オール、 Ｎ、（Ｎ−［フェニルメトキシ）カルボニル１−Ｌ−７
エニルアラニルーＬ−２−（’１−メチルエトキシ）グ
リシル）−（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）−
１−（２−チアゾリル）ペンタン−１−オール、 Ｎ、（Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−
フェニルアラニル−Ｌ−２−（フェニルメトキシ）グリ
シル）−（Ｓ）　−２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）−
１（２−デアゾリル）ペンタン−１−オール、 以下の実施例により本発明の化合物の製造法を説明する
。 実施例１ Ｎ−（Ｎ−（ジェトキシホスフィニル）−Ｌ〜フェニル
アラニル−Ｌ−ロイシル）−（Ｓ）−２−アミノ−４−
メチル−（Ｒ）　　１−（２−チアゾリル）ペンタン−
１−オール、 １ｍｌのジクロメタン中に４６ｍｇのＮ−（Ｌ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−ロイシル）−（Ｓ）２−アミノ−４−
メチル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）ペンタン−１
−オールの溶液へアルゴン雰囲気下、１２ｍ１の乾燥ト
リエチルアミン及び２０ｍｇのジエチルホスホロクロリ
デート（ジクロロホスフェート）を加えた。混合物を１
８時間室温で撹拌ししかる後１０ｍ１の酢酸エチルで希
釈した。混合物を２ｍｌのＩＮ塩酸、２ｍｌの飽和重炭
酸ナトリウム溶液及び２ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を真空で除去して固
体を得、これをヘキサンで洗浄した。製品は白色固体様
で得られＩ；。 ［αＦ　、”−−４３’　　ｃｃ−ｏ。３２８：メタノ
ール） 実施例２ Ｎ−（Ｎ−（ジフェノキシホスフィニル）−■、−フェ
ニルアラニル−Ｌ−ロイシル）−（Ｓ）−２＝アミノ−
４−メチル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）ペンタン
−１−オール、 ２ｍｌのジクロロメタン中に６９ｍｇのＮ−（Ｌ−フェ
ニルアラニル−し−ロイシル）−（Ｓ）−２−アミノ−
４−メチル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）ペンタン
−１−オールをアルゴン雰囲気中で溶解した溶液へ、１
８ｍ１の乾燥トリエチルアミンＲ［４５ｍｇのジエチル
ホスホロクロリデート（ジフェニルクロロホスフェート
）ヲ加えた。この混合物を２日間室温で撹拌した（白色
沈殿が形成された）。この混合物を濾過し、固体を水及
びメタノールで洗浄した。固体を真空で乾燥し、白色固
体様の製品９０ｍｇを得た。 ［σｌ　Ｄ”　　２８”　　（ｃ＝０．４９、ジメチル
スルホキシド） 実施例３ Ｎ−［Ｎ−［［メトキシＪ　［フェノキシ］ホスフィニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル−し−ロイシル〕−（Ｓ）
−２−アミノ−４−メチル−（Ｒ，）−１−（２−チア
ゾリル）ペンタン−１−オール、２ｍｌのジクロロメタ
ン中に９２ｍｇのＮ−（Ｌ−フェニルアラニル−し−ロ
イシル）−（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）　
−１−（２−チアゾリル）ペンタン−１−オールを溶解
した溶液中に、４５ｍｇのホスホロクロリジン酸、メチ
ルフェニルエステルを加えた。この混合物を２７時間室
皿でアルゴン雰囲気下撹拌した。この混合物をＩＯＭＬ
の酢酸エチルで希釈し、ＩＮ塩酸（２部３ｍｌ）％飽和
重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し乾燥した。この溶液を含
水ケイ酸マグネシウムの薄いパッド（ｐ　ａ　ｄ）を通
して濾過し、このパッドを酢酸エチル（２部２ｍｌ）で
洗浄した。濾液を真空で濃縮し白色固体０．ｌ１ｇを得
た。 ［７Ｆ　］　Ｄ”　−４０°±２　（ｃ−０，６２２、
メタノール） 実施例４ Ｎ−［Ｎ−（ジブトキシホスフィニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−し−ロイシル）−（Ｓ）−２−アミノ−４−
メチル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）ペンタン−１
−オール、 １ｍｌのジクロロメタン中に４６ｍ１のＮ−（Ｌ−フェ
ニルアラニル−し−ロイシル）−（Ｓ）−２−アミノ−
４−メチル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）ペンタン
−１−オールをアルゴン雰囲気下溶解した溶液へ１２ｍ
ｇの乾燥トリエチルアミン及び０．１１ミリモルのジブ
チルボスホロクロリデートを加えた。この混合物を２４
時間室温で撹拌し、次いでｌ　Ｏｍ　１の酢酸エチルで
希釈した。この混合物をＩＮ塩酸２ｍ１部、飽和重炭酸
ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した
。有機層を乾燥し、溶媒を真空下除去して残渣をヘキサ
ンで粉末化し白色固体様の製品を得ｔこ。 実施例５ Ｎ−［Ｎ−（ジェトキシホスフィニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−ロイシル）−（Ｓ）−２−アミノ−４−
メチル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）プロパン−１
−オール、 ５０ｍ１のジクロロメタン中に０．３１ｇのＮ−（Ｌ−
フェニルアラニル−し−ロイシル）　−（Ｓ）−２−ア
ミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２−チアゾ
リル）−１−［（ｔ−ブチル）（ジメチル）シリルオキ
シ１プロパンを溶解した溶液へ０．０７ｇのトリエチル
アミン及び０．　　ＩＩｇのジエチルホスホロクロリデ
ートを加えｔ；。 この混合物を２８時間室温で撹拌し、その後３０ｍ１の
酢酸エチルで希釈した。この混合物を０゜５Ｎ塩酸６ｍ
１部で２度、ｌＯ％炭酸カリウム１０ｍ１で２度洗浄し
、乾燥した。溶液を含水ケイ酸マグネシウムの薄いパッ
ドを通して濾過しこのフィルターケーキを酢酸エチルで
洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせて真空下濃縮し、０
．４ｇの白いフオーム状固体を得た。［σｌ　ｏ”−４
０”±４　（ｃ＝０．２７２、メタノール）。 上記固体の０．３部を１ｍｌのテトラヒドロフランに溶
解し、それへテトラヒドロフラン中の０゜４４　ｍ　ｌ
の１Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドを
加えた。この溶液を５時間撹拌し、そしてｌＯ％重炭重
炭酸ナトリウム１０及＋酢酸エチル２０ｍ１で希釈した
。有機層を分離し、０゜５Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液それぞれ５ｍｌで洗
浄し、乾燥し、含水ケイ酸マグネシウムの薄いパッドを
通して濾過した。このパッドを酢酸エチルで洗浄し、濾
液を合わせて真空下濃縮して固体を得た。この固体をヘ
キサンで粉末化し白色固体様の所望の製品０．２５ｇを
得た。［α］。！＠５Ｑ−±２（ｃ＝０．５９０、メタ
ノール）。 実施例６ Ｎ−’［Ｎ−［［メトキシ］［フェニルメトキシＪホス
フェニル］−Ｌ−フェニルアラニル−し−ロイシル）−
（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１
−（２−チアゾリル）プロパン−１−オール ２ｍｌのジクロロメタン中に０．１２ｇのＮ−（Ｌ−７
エニルアラニルーＬ−ロイシル）−（Ｓ）−２−アミノ
−３−シクロヘキシル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル
）−１−［（ｔ−ブチル）（ジメチル）シリルオキシ１
プロパンを溶解した溶液へ８８ｍｇのホスホロクロリジ
ン酸、メチル７エ二ルエステル及び３２ｍｇの２．６−
シメチルビリジンを加えｔ；。この溶液を２時間アルゴ
ン雰囲気下撹拌し、０．２２ｇのホスホロクロリジン酸
メチルフェニルエステルを加えた。その混合物を２時間
撹拌し−Ｃ後、実施例５に記載したように操作して０．
１６ｇのフオーム状白色固体を得た。 上記操作を繰り返し、０．２４ｇのＮ−（Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−ロイシル）　−（Ｓ）　−２−アミノ−
３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２チアゾリル）−
１−［（ｔ−ブチル）（ジメチル）シリルオキシ］プロ
パン、Ｏ，１ｇのトリエチルアミン及び０．２２ｇのホ
スホロクロリジン酸メチルフェニルメチルエステルを使
用して０゜２７ｇの７オ一ム状白色固体を得た。 上記２゛つの固体を合わせて酢酸エチル：ヘキサン（１
：　ｌ）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフにかけ
、Ｏ，１８ｇのＮ−［Ｎ−（Ｒ）ｒ　［メトキシ］［フ
ェニルメトキシ］ホスフェニル］Ｌ−フェニルアラニル
−し−ロイシル］　−（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロ
へキシル−（Ｒ）　−１−（２−チアゾリル）−１−［
（ｔ−ブチル）（ジメチル）−シリルオキシ］プロパン
及び０．１８ｇのＮ−［Ｎ−（Ｓ）［［メトキシ］　［
フェニルメトキシ］ホスフィニル］−Ｌ−フェニルアラ
ニル−し−ロイシル］　−（Ｓ）−２−アミノ−３−シ
クロへキシル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）−１−
［（ｔ−ブチル）（ジメチル）−シリルオキシ］プロパ
ンをフオーム状白色固体として得た。 上記ジアステレオマーはいずれも別個に処理されたが、
下記のとおり同定された。８０ｍｇ部を０．５ｍｌのテ
トラヒドロ７ランに溶解し、その溶液を０℃に冷却し、
次いでテトラヒドロフラン中で１Ｍテトラ−ｎ−ブチル
アンモニウムフルオライド０．２ｍｌを加えた。それぞ
れの混合物を１．５時間撹拌した後、実施例５に記載し
たように操作して、５０ｍｇのＮ−［Ｎ−（Ｒ）［［メ
トキシ］　　［フェニルメトキシ］ホスフェニル１Ｌ−
フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル］　−（Ｓ）−２−ア
ミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２−チアゾ
リル）グロバンー１−オールを白色固体として［α］。 ■−４５°±２　（ｃ＝０゜４８、メタノール）、また
５０ｍｇのＮ−［Ｎ−（Ｓ）ｆ［メトキシ］［フェニル
メトキン１ホスフエニル］−Ｌ−フェニルアラニル−し
−ロイシル］　、−（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへ
キシル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）グロバンー１
−オールを白色固体として［σ１♂６−４５°±２（ｃ
−０，４８、メタノール）を得た。 実施例７ Ｎ−［Ｎ−（［ヒドロキシ］　　［フェノキシ］ホスフ
ィニル）−Ｌ−フェニル−アラニル−ニーロイシル］−
（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１
−（２−チアゾリル）プロパン−１−オール 実施例６に記載したのと同様にして、ジクロロメタン２
ｍｒｌ中のＮ−［Ｌ−フェニル−アラニル−し−ロイシ
ル］−（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ
）−１−（２〜チアゾリル）−１−［（ｔ−ブチル）（
ジメチル）シリロキシ１プロパン０．３１ｇとトリエチ
ルアミン６１＋ａｇとの混合物をホスホロクロリシック
酸０．１２ｇ１メチルフェニルエステルを反応させ、Ｎ
−［Ｎ−（［メトキシＪ　［フェノキシ］ホスフィニル
）−Ｌ−フェニルアラニル−ニーロイシル］−（Ｓ）−
２−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ）−１〜（２−
チアシリ′ル）−１−［（ｔ−ブチル）（ジメチル）シ
リロキシ１プロパンを泡状白色固体として得た。［ｇｌ
−”−４０±２°（ｃ＝０．４２９、メタノール）。 上記固体の一部０．３１ｇをテトラヒドロ７ラン０　、
５　ｒａ（ｌに溶解し、弗化テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウムのテトラヒドロ７ラン中の１Ｍ溶液０．４２ｍ！
ｌを加えた。その混合物を６時間撹拌し、次いで酢酸エ
チル２０ＩＩＩＱおよびｌＯ％炭酸水素ナトリウム溶液
５ｍＱで希釈した。有機層を０．５Ｎ塩酸、飽和次階水
素ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム各５−で洗浄し
た。有機層を乾燥し、真空下で溶媒を除去した。残渣を
乾燥ジエチルエーテルｌＯｎ＋Ｑと共に０．５時間撹拌
し、次いで濾過し、所望の生成物０．２２ｇを白色固体
として得た。 ［αｌ　ｏ”　　ａａｆｔ’　（ｃ−１，１５９、メタ
ノール）。 ＊ｍａｓ スフイニル］−Ｌ−フェニルアラニル−ニーロイシル］
−（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）−１−（２
−チエニル）ペンタン−１−オール （Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチ
ル（Ｒ、Ｓ　）−１−（２−チエニル）ペンタン−１−
オール（参照ｆ１５５）０．８１ｇをジクロロメタン５
−に溶解しトリフルオロ酢酸２−１　ｒｎＱを加えた。 この混合物を３時間撹拌し、次いで撹拌しながら氷で冷
やした２Ｎ水酸化ナトリウム溶液１５ｍＱ中に注入しｔ
；。混合物をジクロロメタン２５ｍＱで希釈し、有機層
を分離し、次いで水層をジクロロメタン２０ｍ１２で抽
出した。有機層および抽出層を一緒にし、飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を真空下で除去して
、白色固体１．０６ｇ得た。この固体の一部０．２３ｇ
をエタノール５ｍｍに溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム溶
液５ｍ１２を加えた。この溶液を１６時間還流し、次い
で真空下で濃縮した。 残渣ヲジクロロメタンｌＱｍｉ２で２回抽出した。抽出
層を一緒にし、乾燥し、真空下で溶媒を除去し、（Ｓ）
−２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）−１−（２−チエニ
ル）ペンタン−１−オール０．２０ｇを白色固体として
得た。 上記の白色固体の一部０．１ｇを、参照例４３に記載し
たＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−ロイシンと結合させて固体０．３１ｇを得た
。この固体をメタノール２ｍｆｆに溶解し、ＩＮ水酸化
ナトリウム溶液１．０ｍ（２を加えた。１時間撹拌した
後、混合物を水２＋１１２で希釈し、真空下でメタノー
ルを除去した。水性懸濁液を酢酸エチルで抽出した。抽
出層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、水和
ケイ酸マグネシウムの薄板で濾過した。その薄板を酢酸
エチルで洗浄し、濾液と洗浄液を一緒にした。溶媒を除
去し、残渣をヘキサンとともに粉砕し、Σ−［Ｎ−（ｔ
−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−ニー
ロイシル］−（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）
−１−（２−チエニル）ペンタン−１−才一ル０．２７
ｇを白色固体として得た。 この固体をジクロロメタン２ｖｓＱとトリフルオロ酢酸
１＋ｍ（！との混合物中で３時間撹拌した。この混合物
をジクロロメタンｌｏｍ４で希釈し、ＩＮ炭酸水素ナト
リウムで洗浄し、乾燥し、真空下で溶媒を除去した。残
渣を実施例６に記載したホスホロクロリシック酸、メチ
ルフェニルメチルエステルと反応させ、所望の生成物を
泡状白色固体として得　ｔこ　。 実施例９ 一アミノー４−メチルー（Ｒ）−１〜（２−チアゾリル
）ペンタン−１−オール Ｎ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリル
−ニーフェニル−アラニル−Ｌ−ロイシル］−（Ｓ）＝
２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリ
ル）ペンタン−１−オール（参照例４８）をトリフルオ
ロ酢酸をジクロロメタン（１：　ｌ）を用いて室温でデ
ブロックしくｄｅｂｌｏｃｋａｄ）、混合物を真空下で
濃縮した。残渣を、実施例１に記載したのと同様にして
、トリエチルアミンの存在下でジクロロメタン中でジエ
チルホスホロクロリデートと反応させ、所望の生成物を
固体として得た。 実施例ｌ０ Ｎ−［Ｎ−ジフェノキシホスフィニル−ニーフェニルア
ラニル−Ｌ−２−（２−メチルプロポキシ）グリシル］
−（ｌ　Ｒ，２５）−２−アミノ−３−シクロへキシル
−１−（２−チアゾリル）プロパン−１−オールＮ−［
（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−２−（２−メチルプロポキシ）グリシル−（
ＩＲ，２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル−１−
（２−チアゾリル）プロパン−１−オールを、氷酢酸中
で無水臭化水素を用いて室温でデブロックし、その混合
物を真空下で濃縮した。残渣を、実施例２に記載したの
と同様にして、ジクロロメタン中でトリエチルアミンの
存在下でジフェニルホスホロクロリデートと反応させ、
所望の生成物を固体として得た。 実施例１１ Ｎ−［Ｎ−（ジェトキシホスフィニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−し−ロイシル）−（Ｓ）−２−アミノ−４−
メチル−（Ｒ）−１−（１−メチル−Ｉ　Ｈ−１，２，
４−１−リアゾール−５−イル）ペンタン−１−オール
Ｎ−［Ｎ−（ベンジロキシカルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−ロイシルＩ−（Ｓ）−２−アミノ−４−
メチル−（Ｒ）−１−（１−メチル−ＩＨ−１，２，４
−トリアゾール−５−イル）ペンタン−１−オールを、
氷酢酸中で無水臭化水素を用いて室温でデブロックし、
その混合物を真空下で濃縮した。残渣を、実施例１に記
載しＩ；のと同様にして、ジクロロメタン中でトリエチ
ルアミンの存在下で室温でジエチルホスホロクロリデー
トと反応させ、所望の生成物を固体として得た。 実施例Ｉ２ ＼−（Ｎ−（ジェトキシホスフィニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−２−（２−メチルプロポキシ）グリシル
］−（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）−１−（
１−メチルｌ−オール Ｎ−［Ｎ−（ベンジロキシカルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−２−（２−メチルプロポキシ）グリシル
］−（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）−１−（
１−メチル−Ｉ　Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−
イル）ペンタン−１−オールを、エタノール中で水素雰
囲気において活性炭に担持させたパラジウムとともに撹
拌することによってデブロックした。この混合物を窒素
下で濾過して触媒を除去し、濾液を真空下で濃縮した。 残渣を、実施例１に記載したのと同様にして、ジクロロ
メタン中でトリエチルアミンの存在下で室温でジエチル
ホスホロクロリデートと反応させ、所望の生成物を固体
として得た。 実施例１３ Ｎ−［Ｎ−（ジェトキシホスフィニル）−Ｈニーフェニ
ル−（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−（Ｒ）−１−
（２−チアゾリル）プロパン−１−オール Ｎ−［Ｎ−（ベンジロキシカルボニル ルアラニル−Ｌ−２−（２−メチルプロポキシ）グリシ
ル］−（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−（Ｒ）−１
−（２−チアゾリル）プロパン−ｌ−オール（参考例６
３）を、エタノール中で水素雰囲気において活性炭に担
持させたパラジウムとともに撹拌することによってデブ
ロックした。この混合物を窒素下で濾過し、濾液を真空
下で濃縮した。残渣を、実施例１に記載したのと同様に
して、ジクロロメタン中でトリエチルアミンの存在下で
室温でジエチルホスホロクロリデートと反応させ、所望
の生成物を固体として得た。 実施例１４ ＼−［Ｎ−（ジェトキシホスフィニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−２−（シクロへキシルオキシ）グリシル
］−（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）川−（２
−チアゾリル）ペンタン−１−オール Ｎ−［Ｎ−（ベンジロキシカルボニル ルアラニル−Ｌ−２−（シクロヘキシル）グリシル］−
（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）−１−（２−
チアゾリル）ペンタン−１−オール（参考例６５）を、
エタノール中で水素雰囲気において活性炭に担持させた
パラジウムとともに撹拌することによってデブロックし
た。この混合物を窒素下で濾過し、濾液を真空下で濃縮
した。残渣を、実施例１に記載しだのと同様にして、ジ
クロロメタン中でトリエチルアミンの存在下でジエチル
ホスホロクロリデートと反応させ、所望の生成物を固体
として得た。 ルアラニルーＬ−２−（１−メチルエトキシ）グリシル
］−（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）−１−（
２−チアゾリル）ペンタン−■ーオール Ｎ−［Ｎ−（ベンジロキシカルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−２−（１−メチルエトキシ）グリシル］
（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）−１−（２−
チアゾリル）ペンタン−１〜オール（参考例６６）を、
エタノール中で水素雰囲気において活性度に担持させた
パラジウムとともに撹拌することによってデブロックし
た。この混合物を窒素下で濾過し、濾液を真空下で濃縮
した．残渣を、実施例２に記載したのと同様にして、ジ
クロロメタン中でトリエチルアミンの存在下でジエチル
ホスホロクロリデートと反応させ、所望の生成物を固体
として得た。 実施例１６ フェニルアラニル−ニーメチオニル］−（Ｓ）−２−ア
ミノ−４−メチル−（Ｒ）−１−（２〜チアゾリル）ペ
ンタン−１−オール ジクロロメタン３ｍ１２とトリフルオロ酸ｍ３ｍＱとの
混合物中のＮ−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリ
シル−ニーフェニルアラニル−ニーメチオニル］−（Ｓ
）−２−アミノ−４−メチル）−（Ｒ）−１−（２−チ
アゾリル）ペンタン−１−オール（参考例７０）０．３
１７ｇの懸濁液に乾燥したテトラヒドロフラン３ｍ＋２
を加えた。この混合物を１時間乾燥し、次いで真空下で
濃縮して油とした。この油をＩＮ水酸化ナトリウム溶液
３ｍＱとともに粉砕して、固体を回収し水で洗浄して固
体０．１５ｇを得た。この固体をテトラヒドロ７ラン２
ＩＩＩＱに溶解し、ジエチルホスホロクロリデート３４
ｍｇおよびトリエチルアミン０．０５ｄを加えた。この
混合物を２時間撹拌し、次いで真空下で溶媒を除去して
ガムを得た。ガムを酢酸エチル２ｎ＋ｆｆに溶解し、２
Ｎクエン酸溶液およびＩＮ炭酸水素ナトリウム溶液で洗
浄した。有機層を乾燥し溶媒を除去して、ガム０．１４
ｇを得た。このガムを厚層シリカゲル板上で溶媒として
酢酸エチルコニり、ノール（１９：ｌ）を用いて精製し
、所望の生成物４０＋ｇを得た。 元素分析 計算値・Ｃ，５１，９；　Ｈ，６，８：Ｎ、、１０．４
　；Ｐ、４．６゜ 実測値：Ｃ，５２，２；Ｈ，６，６；Ｎ、９．３　；Ｐ
、４．５゜ 実施例１７ Ｎ−［Ｎ−［（５−メトキシ−１，，３，２−ジオキサ
ホスホリン−２−イル）−Ｐ−オキシド］−Ｌ−フェニ
ルアラニル−し−ロイシル］−（Ｓ）−２−アミノ−３
−シクロヘキシル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）プ
ロパン−１−オール Ｎ　−（Ｌ　−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル）−（
Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−
（２−チアゾリル）−１−［（ｔ−ブチル）（ジメーチ
ル）シリルオキシ］プロパン０．１２ｇのジクロロメタ
ン２ｍ１２中の溶液に、トリエチルアミン４０ｍｇ５続
いて２−クロロ−５−メトキシ−１，３゜２−ジオキサ
ホスホリノン、２−オキシド５６ｍｇを加えた。この混
合物を１５時間攪拌し、次いで酢酸エチル１５ｍａで希
釈し、ＩＮ塩酸５ｍ１２％　ｌＯ％炭酸ナトリウム２Ｘ
５ｍ１２及び飽和塩化ナトリウム溶液５ｍαで洗浄した
。有機層を乾燥し、蒸発させた。残留ガムをヘキサンで
洗浄し、真空中で乾燥して発泡性白色固体０．１９ｇを
得た。 この固体をテトラヒドロ７ラン１ｍＱに溶解し、次いで
０℃に冷却し、テトラヒドロ７９７９１Ｍテトラ−ｎ−
ブチルアンモニウムフルオライド、０．２ｍｇを加えた
。この混合物を０℃で２時間攪拌し、次いでｌＯ％炭酸
水素ナトリウム溶液５ｍα及び酢酸エチル１０ｍｇで希
釈した。有機層を分離し、０．５Ｎ塩酸５ｍ１２ｓ飽和
炭酸水素ナトリウム溶液５ｍ＋２、飽和塩化ナトリウム
溶液５ｍＱで洗浄し、そして乾燥した。溶媒を真空中で
除去しそして残留物をエーテル−ヘキサンで摩砕して、
所望の生成物０．１６ｇが白色固体として得られた。［
ｇ］！−４６°±１（ｃ−０，７１８，メタノール）。 参考実施例２５．３７．４５．４６．４８．５７．５８
及び５９の化合物を参考実施例４９に記載の如くして保
護基を除去し、実施例１に記載の如くしてジエチルホス
ホロクロリデートと反応させて下記の化合物を得た。 Ｎ−［Ｎ−（ジェトキシホスフィニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−し−ロイシル］−（Ｓ）−２−アミノ−９３
−７エニルー（Ｓ）−１−（２−チアゾリル）プロパン
−１−オール、 Ｎ−［Ｎ−（ジェトキシホスフィニル）　−Ｌ　−フェ
ニルアラニル−Ｌ−ロイシル］−（Ｓ）−２−アミノ−
３−７エニルー（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）プロパ
ン−１−オール、 Ｎ−［Ｎ−（ジェトキシホスフィニル）　−Ｌ　−−ｙ
エニルアラニルーＬ−ヒスチジル］−（Ｓ　）−２−ア
ミノ−４−メチル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）ペ
ンタン−１−オール、 Ｎ−［Ｎ−（’；エトキシホスフィニル）−Ｌ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−ヒスチジル］−（Ｓ）−２−アミノ−
３−シクロヘキシル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）
プロパン−■−オール、 Ｎ−［Ｎ−（ジェトキシホスフィニル）−Ｌ−グロリル
ーＬ−フェニルアラニル−し一ロイシル］−（Ｓ）−２
−アミノ−４−メチル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル
）フロパン−１−オール、Ｎ−［Ｎ−（ジェトキシホス
フィニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル］−
（Ｓ　）−２−アミ／−４−メチル−（Ｒ、ｓ　）　−
１−（２−フラニル）ペンタン−１−オール、 Ｎ−［Ｎ−（ジェトキシホスフィニル）−Ｌ　　フェニ
ルアラニル−Ｌ−ロイシル］−５−４（Ｓ）　−２−ア
ミノ−（Ｒ，５）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチ
ル］−２−チオフエンカルボキザミド、Ｎ−（Ｎ−（ジ
ェトキシホスフィニル）Ｌ−７ｘニルアラニル−Ｌ−ロ
イシル］−（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−（Ｒ，５
）−１−（２−チエニル）ペンタン−１−オール。 実施例１８ Ｎ−［Ｎ−（ジェトキシホスフィニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−し−ロイシル］−（Ｓ）−２−アミノ−３−
シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２−７ラニル）グロバ
ンー１−オール Ａ、１．１−ジメチルエチル（Ｓ）−［１−（シクロヘ
キシルメチル）−２−（２−フラニル）−２−オキソエ
チル１カルバメート 乾燥テトラヒドロフラン中１．５７ｇのＮ−メチル−Ｎ
−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−し−シクロ
へキシルアラニンアミドの溶液を、アルゴン下に一７８
℃に冷却した。この溶液に第ニブチルリチウム（ヘキサ
ン中０．８５Ｍ）５．９ｍＱを滴下により加えた。粘稠
な混ｉ物を一７８℃で１．５時間攪拌し、次いで０℃に
加温しそして５分間攪拌した（溶液Ａ）。 乾燥テトラヒドロフラン５ｍａ中０．７３ｍｆｔ（１）
フランの溶液を０℃に冷却しモしてｎ−ブチルリチウム
（ヘキサン中２．３５Ｍ）３．８ｒｎＱを加えた。この
黄色の懸濁液を０℃で１．７時間攪拌し、次いで１５分
間室温に加温させた（黄色溶液Ｂ）。 黄色溶液Ｂを溶液Ａに加え、混合物を０℃で１゜５時間
攪拌した。混合物を飽和水性塩化アンモニウム５ｎＪで
クエンチングし、溶媒のテトラヒドロ７ランを真空下に
除去した。残留物を酢酸エチル５０ｍＭ及びＩＮ＊酸２
０ｎｌで希釈した。有機相を分離し、ＩＮ塩酸２０ｍａ
、水２０ｍ１２、飽和炭酸水素ナトリウム２０ｍα、ブ
ライン２０ｍ１２で順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を真空下に除去して、淡褐色ガム１．６３
ｇを得た。このガムをエーテル−ヘキサン（１８５）に
溶解し、この溶液を含水ケイ酸マグネシウムの薄いパッ
ドに通して濾過した。このパッドをエーテル−ヘキサン
（１：５）で洗浄しそしてｐ液を濃縮した。残留物をヘ
キサンで摩砕して淡黄色結晶１゜２３ｇを得た一ｏ　　
［ｇｌＷ＋−４ｔ”　　±１（ｃ−１，１４、エタノー
ル）。 Ｂ　、　（Ｓ　）　−２−（Ｎ−ｔａｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ，５）−
１−（２−フラニル）プロパン−１−オール乾燥テトラ
ヒドロ７ラン２ｍ＜＋及びメタノール０．２ｍｆｆ中１
．１−ジメチルエチル（Ｓ）−Ｎ−（シクロヘキシルメ
チル）−２−（２−フラニル）−２−オキソエチル１カ
ルバメー）０．１６ｇの溶液をアルゴン下に０℃に冷却
しそして水素化ホウ素ナトリウム２３ｍｇを加えた。こ
の溶液を０°Ｃで１時間攪拌し、飽和水性塩化アンモニ
ウム２ｍｆｆでクエンチングした。有機溶媒を真空下に
除去し、残留物を飽和水性塩化アンモニウム５ｍＱで希
釈した。有機溶媒を真空下に除去し、残留物を水５ｍＱ
で希釈し、酢酸エチル１ｏｒｒｌで抽出した。有機層を
分離し、０．５Ｎ塩酸５ｍｆｆ、飽和炭酸水素ナトリウ
ム５ｍα、ブライン５ｍ＋２で順次に洗浄し、そして硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下に除去してガム
状固体０．１９ｇを得た。 Ｃ，（４Ｓ−）ランス）−４−（シクロヘキシルメチル
）−５−（２−フラニル）−２−オキサゾリジオン ジクロロメタン３ｍ１２中の（Ｓ　）−２（Ｎ　−ｔｅ
ｒ＋−ブトキシ力ルボニル）アミノ−３−シクロヘキシ
ル−（Ｒ，５）−１−（２−フラニル）グロバンー１−
オール０．２３ｇの溶液に、トリフルオロ酢酸０．０６
ｍＱを加えた。この溶液を室温で２３時間攪拌し、硫酸
ナトリウムで乾燥しそして溶媒を除去して固体０．１７
ｇを得た。 Ｄ、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）
−１−（２−７ラニル）プロパン−１−オール。 （４Ｓ−トランス）−４−（シクロヘキシルメチル）−
５−（２−７ラニル）−２−オキサゾリジノンの試料０
．１５ｇをエタノール３ｍｍとＩＮ水酸化ナトリウム３
ｍ（ｌの混合物に溶解した。この溶液を１７時間還流し
、水３ｍ＋２で希釈し、真空下に濃縮してエタノールを
除去した。水性残留物を５ｍ１２ずつのジクロロメタン
で２回抽出しそして抽出物をｆＩｔ酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を除去して固体０．１５ｇを得、この固体を
ヘキサンで洗浄して、白色固体０−１３ｇを得た。 ［α］萱−１０″±２（ｃ＝０．５０７、メタノール）
。 Ｅ、ジクロロメタン２．５ｍＱ中の７エニルジクロロホ
スフエート０．１２ｇ及びイミダゾ・−ル０、ｔ２ｇの
混合物を室温で１時間攪拌し、次いで一１５℃にアルゴ
ン下に冷却した。Ｎ　−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ　−ロイシン（０，２
１ｇ）を分量して加え、混合物を１時間攪拌した。上記
混合物に、ジクロロメタン０．５ｍ４中の（Ｓ）−２−
アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２−フラ
ニル）フロパン−１−オール８０ｍｇを加えた。この混
合物を一１５℃で２３時間攪拌し、酢酸エチル１５ｍ１
２及び０．５Ｎ塩ａ５ｍ（ｌで希釈した。有機層を分離
し、０．５Ｎ塩酸５ｍ１１％　ＩＮ水酸化ナトリウム５
ｍｄ、ブライン５ｒｒｌで順次に洗浄しそして硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を真空下に除去して固体０．２
４ｇを得た。この固体をメタノール２ｍＱ及びＩＮ水酸
化ナトリウム１ｍａに溶解し、この混合物を１時間攪拌
した。混合物を水４ｍＱで希釈し、濃縮してメタノール
を除去した。残留物を酢酸エチル１０ｍＩ２で抽出し、
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出物を含水ケイ
酸マグネシウムの薄いパッドに通して濾過し、パッドを
酢酸エチルで洗浄した。炉液を真空下に濃縮して固体０
．１６ｇを得、この固体をヘキサンで洗浄して、白色固
体として実施例の生成物０．１５ｇを得た。［ａｌ　Ｙ
ｊ　　３１”　±２（ｃ−０，５８、メタノール）。 参考実施例４９に記載の如くして、ジクロロメタン中の
前記化合物を、トリフルオロ酢酸で処理して、Ｎ−（Ｌ
−フェニルアラニル−Ｌロイシル）−（Ｓ）−２−アミ
ノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２−フラニル
）プロパン−１−オールが固体として得られた。ジクロ
ロメタン中のこの固体（０，ｌＯｇ）を実施例１に記載
の如くしてジエチルホスホロクロリデートと反応させて
白色固体を得た。 実施例１９ Ｎ−（Ｎ−’；エトキシホスフィニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−し−ロイシル］−（Ｓ　）−２−アミノ−４
−メチル−（Ｒ）−１−（２−イミダゾリル）ペンタン
−１−オール アルゴン下のテトラヒドロフラン８０ｍＱ中の１−［［
２−（トリメチルシリル）エトキシコメチル１−ＩＨ−
イミダゾール１８．４ｇの溶液を、−７８℃に冷却し、
この溶液にヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２，５Ｍ
）３７．２ｍ（ｌを加えた。 ７８℃で１．５時間攪拌した後、冷却浴を５分間除去し
、この混合物を飽和塩化アンモニウム溶液３０ｍ１ｌで
クエンチングしだ。テトラヒドロフランを真空下に除去
し、水性残留物を水３０ｍαで希釈しそして酢酸エチル
３００ｍαで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍα）、飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄しそして乾燥した（Ｎａ、ＳＯ
，）。溶媒を真空下に除去してこはく色の油２９．０ｇ
を得た。酢酸エチル−ヘキサン（３：２）によるシリカ
ゲルでのクロマトグラフィーにより固体８．２ｇを得た
。この固体を溶離剤として酢酸エチル−ヘキサン（３：
２）によるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて
、（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４
−メチル−（Ｒ）−１−（２−［Ｎ−［２−（トリメチ
ルシリル）エトキシ］メチル１イミダゾリル）ペンタン
−１−オール４．１４ｇが白色固体として得られた。 ［ａ］！＋８’±２（ｃ−０，５８３、メタノール）。 ジクロロメタン１ｍ（２中の前記化合物０．２１ｇに、
トリフルオロ酢酸０．３９ｍ１２を加え、この溶液をア
ルゴン下に室温で２時間攪拌した。混合物ヲジクロロメ
タンＬＯｍＱで希釈しそして水冷ＩＮ水酸化ナトリウム
に注いだ。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで
抽出した。有機層と抽出物を一緒にし、乾燥しくＮａ、
Ｓｏ、）そして溶媒を除去して、（Ｓ）−２−アミノ−
４−メチル−（Ｒ）−１−（２−［Ｎ−［２−０リメチ
ルシリル）エトキシ］メチル１イミダゾリル）ペンタン
−１−オール０．１５ｇが白色固体として得られた。 ジクロロメタン４ｍ！２中のフエニルジクロロホスフェ
ートＯ，１３ｇ及びイミダゾール０．２０ｇの混合物を
０．５時間攪拌し、次いで一１５℃に冷却した。この混
合物に、ジクロロメタン０．５ｍα中のＮ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｌ　−７ｘニルアラニル−Ｌ−ロイシン
０．２３ｇを加えそしてこの混合物を一１５℃で１．５
時間攪拌した。 この混合物に、ジクロロメタン０．５ｍα中の（Ｓ）−
２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）　−１−（２−［Ｎ−
［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］イミダ
ゾリル）ペンタン−１−オール０．１５ｇを加えた。こ
の混合物を一１５℃で１８時間及び室温で３時間攪拌し
た。混合物を、酢酸エチル３０ｍαで希釈し、水、１０
％炭酸水素カリウム、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
そして乾燥した（Ｎａ！Ｓｏ、）。溶媒を真空下に除去
して、Ｎ　−［Ｎ　−（ｔ　−ブトキシカルボニル）−
Ｌ−フェニルアラニル−し−ロイシル］−（Ｓ　）−２
−アミノ−４−メチル−（Ｒ）−１−（２−［Ｎ−［２
−０リメチルシリル）メトキシ］メチル］イミダゾリル
）ペンタン−１−オール０．２４ｇが白色固体として得
られた。 前記の化合物をテトラヒドロフラン１ｍ６に溶解した。 この溶液に、テトラヒドロフラン中のテトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウムフルオライド（ｌ。 ＯＭ）１ｍ１２．　　トリエチルアミン０．２ｍ１２及
び水０．２ｍ１２を加えた。この混合物を２４時間還流
した。追加のテトラヒドロフラン中のテトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウムフルオライド（ＩＭ）１ｍｆｆを加えそ
して混合物を２４時間攪拌した。水１ｍＱを除去した後
、テトラヒドロフランを真空下に除去し、水性残留物を
酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、乾燥しくＮ　ａ　１Ｓ０４）そして
溶媒を除去した。残留物を溶離剤として酢酸エチルによ
るシリカゲル１５ｇでのクロマトグラフィーにかけて、
Ｎ−［Ｎ−（ｔ−７’トキシカルボニル）−Ｌ−７エニ
ルアラニルーＬ−ロイシル］−（Ｓ）−２−アミノ−４
−メチル−（Ｒ）−１−（２−イミダゾリル）ペンタン
−１−オール６０ｍｇが白色固体として得られた。 ジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸中の前記固体を室
温で２０時間攪拌し、そして参考例４９で述へた如くし
て処理して、Ｎ−（Ｌ−フェニルアラニル−し−ロイシ
ル）−（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）−１−
（２−イミダゾリル）ペンタン−■−オールが白色固体
として得られた。実施例１の如くして、前記化合物をジ
エチルホスホロクロリデートで処理して、実施例の生成
物が白色固体として得られた。 実施例２Ｏ Ｎ−（Ｎ−（ジイソプロピルオキシホスフィニル）−Ｌ
−フェニルアラニル−し−ロイシル］−（Ｓ）−２−ア
ミノ−４−メチル−（Ｒ）−１−（２−イミダゾリル）
ペンタン−１−オール ジクロロメタン１ｍｆｆ及びトリフルオロ酢酸０゜１８
ｍ１２中のＮ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ
−フェニルアラニル−し−ロイシル］−（Ｓ）−２−ア
ミノ−４−メチル−（Ｒ）　−１−（２−［Ｎ−［２−
（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］イミダゾリル
）ペンタン−１−オールの試料０．１０ｇを、２０時間
攪拌しそして参考例４９の如くして処理してＮ−（Ｌ−
フェニルアラニル−Ｌ　−ロイシル）−（Ｓ）−２−ア
ミノ−４−メチル−（Ｒ）−１−（２−［Ｎ−［２−（
トリメチルシリル）エトキシ］メチル］イミダゾリル）
ペンタン−１−オール５５ｍｇを白色固体として得た。 前記化合物を実施例１に記載の如くしてジイソプロピル
ホスホロクロリデートと反応させて、Ｎ−［Ｎ−（ジイ
ソプロピルオキシホスフィニル）−Ｌ−フェニルアラニ
ル−し−ロイシル］−（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル
−（Ｒ）　−１−（２−［Ｎ　−［２−（トリメチルシ
リル）エトキシ］メチル］イミダゾリル）ペンタン−１
−オールが白色固体として得られた。 前記化合物（５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン１ｍαに
溶解し、テトラヒドロフラン中のテトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウムフルオライド（１，０ＭＮｍａ、　　＋−リ
エチルアミン０．２ｍ１２及び水０．２ｍ１２を加えた
。混合物を２４時間還流し、溶媒を真空下に除去した。 水中の残留物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水、飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄しそして乾燥した。溶媒を真
空下に除去し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフ
ィーにかけて、本実施例の生成物が白色固体として得ら
れた。 実施例２１ Ｎ−［Ｎ−（ジェトキシホスフェニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−し−ロイシル］−（Ｓ）−２−アミノ−４−
メチル−（Ｒ’）−１−（２−ピリジニル）ペンタン−
１−オール Ａ−（Ｓ）　　２−ｃｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−４−メチル−（Ｒ、ｓ）　−１−（２−ピリジニル
）ペンタン−１−オール 一７８℃でアルゴン下のテトラヒドロフラン２０ｍ＋２
中の２−ブロモピリジン（３，１６ｇ、２０ｍ１）に、
テト・ラヒドロ７ラン中の２Ｍｎ−ブチルリチウムｌ　
ｌ　、　２ｍ１２（２０ｍｍ）をゆっくりと加えた。 溶液を５分間攪拌し、次いでテトラヒドロフラン１０ｍ
（２中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−ロイ
シチール２．１　ｇ（１０ｍｍ）を加えた。混合物を３
５分間攪拌し、次いで飽和硫酸ナトリウム溶液１０ｍ１
２でクエンチングし、室温に加温しそして水５０ｍｇに
注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。淡黄色有機層
を乾燥しく硫酸ナトリウム）そして減圧下に蒸発させた
。生成物を、ヘキサン中ｌＯ％酢酸エチル、続いてヘキ
サ２９５０％酢酸エチルによるシリカゲルでのクロマト
グラフィーにかけて、黄色油０．６２０ｇを得た。 ［α］舌−２ピ±３（ｃ＝０．３２９、ジクロロメタン
）（ジアステレオマーの混合物）。 Ｂ　、　（Ｓ）　−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−４−メチル−（Ｒ）−１−（２−ピリジニル）
ペンタン−１−オール、０−アセテート及び（Ｓ）−２
−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−
（Ｓ）−・１−（２−ピリジニル）ペンタン−ｌ−オー
ル、Ｏ−アセテート。 無水酢酸５ｍ１２及び塩化メチレン１５ｍ（２中の（Ｓ
）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メ
チル−（Ｒ、Ｓ　’）−１−（２−ピリジニル）ペンタ
ン−１−オール（１１２ｇ）を、室温で２２時間攪拌し
た。過剰の無水酢酸を減圧下に除去した。 残留物を塩化メチレンに溶解しそして飽和水性炭酸水素
ナトリウムで洗浄した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥しそして溶媒を真空下に除去した。残留物をヘ
キサン中の３０６％酢酸エチルによる２００’−４００
メツシユのシリカゲルでのりＯ？トゲラフイーにかけて
、（Ｓ　）　−２−ｔａｒｔ　−ブトキシカルボニルア
ミノ−４−メチル−（Ｓ）−１−（２−ピリジニル）ペ
ンタン−１−オール、〇−アセテート１．５５ｇが結晶
、融点８３−８５”Ｏ：［ａｌｌ−６２”±１（ｃ＝１
．Ｏｔ、ジクロロメタン）として得られ、そして（Ｓ　
）　−２−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−
メチル−（Ｒ）−１−（２−ピリジニル）ペンタン−１
−オール。 ０−アセテート１．４ｇがこはく色の油；［ａｌｌ＋３
°±１（ｃ−１，０６６、メタノール）、として得られ
た。 Ｃ，（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−（Ｓ）−１−（
２−ピリジニル）ペンタン−１−オール、二塩酸塩及び
（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）＝１−（２−
ピリジニル）ペンタン−１−オール、二塩酸塩。 （Ｓ　）　−２−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−４−メチル−（Ｓ）−１−（２−ピリジニル）ペンタ
ン−１−オール、０−アセテート（１，３５ｇ）を、エ
タノール３ｍＱと５Ｎ水酸化ナトリ７ム８ｍＱ、との混
合物に溶解し、得られる混合物を室温で２時間攪拌した
。混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥しそ
して溶媒を除去して固体１．　１７ｇを得た。２０ｍＱ
のジクロロメタン中のこの固体に、無水塩酸で飽和した
ジクロロメタン５ｍｆｆを加えた。溶媒を除去し、固体
をエタノールに溶解した。エーテルで希釈しそして急冷
すると、０゜３６ｇの結晶、融点２１１−２１３℃（二
塩酸塩）が得られた。 （Ｓ　）　−２−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−４−メチル−（Ｒ，）−１−（２−ピリジニル）ペン
タン−１−オール、０−アセテート（３，３２ｇむをメ
タノール３ｍｕと５Ｎ水酸化ナトリウム８ｍ４の混合物
に溶解した。混合物を１０℃で２時間攪拌し、ジクロロ
メタンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥しそ
して溶媒を真空下に除去して油２．６９ｇを得た。この
油に、酢酸エチル中の２Ｎ無水塩酸１５ｍ＜１を加えた
。室温で一夜攪拌の後、溶媒を真空下に除去して、２゜
４ｇの（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）−１−
（２−ピリジニル）ペンタン−１−オール、二塩酸塩、
融点１５２−１５４℃、が得られた。 Ｄ　、　Ｎ　−［Ｎ　−（Ｌｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｌ−フェニルアラニル−し−ロイシル］−（Ｓ）
−２−アミノ−４−メチル−（Ｓ）−１−（２−ピリジ
ニル）ペンタン−１−オール及びＮ　−［Ｎ　−（Ｌｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）　−Ｌ　−フェニルアラニ
ル−し−ロイシル］−（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル
−（Ｒ）−１−（２−ピリジニル）ペンタン−１−オー
ル。 アルゴン下の一１Ｏ℃のテトラヒドロ７ランｌＯｍ＋２
中にＮ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−フェニ
ルアラニルーし一ロイシン０．７６９ｇを含有する溶液
に、Ｎ−メチルモルホリン０．６６０ｍ（２（６ｍｍ）
を加えた。数分の後インブチルクロロホルメー）（０，
２６８ｍＮ）と（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−（Ｒ
）−１−（２−ピリジニル）ペンタン−１−オール、二
塩酸塩０．５４２ｇを加えた。混合物を、−１０℃で１
．５時間、次いで室温で５時間攪拌した。この塩を濾過
し、炉液を減圧下に蒸発させた。残留物を５０１５０酢
酸エチル−ヘキサンによる２００−４００メツシユのシ
リカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、白色結晶、
融点１５４−１５６℃；［σ］舌−１３０±１（ｃ＝０
．６３０、メタノール）（２Ｓ、ＩＲ）ジアステレオマ
ー　０．３６０ｇを得た。 同様にして、Ｎ−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニル−し−
フェニルアラちルーム−ロイシンｔ−１（Ｓ）−２−ア
ミノ−４−メチル−（Ｓ）−１−（２−ピリジニル）ペ
ンタン−１−オール、二塩酸塩にカップリングさせて、
Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フ
ェニルアラニル−し−ロイシル］−（Ｓ）−２−アミノ
−４−メチル−（Ｓ）−１−（２−ビリジニル）ペンタ
ン−１−オールが結晶、融点１４１−１４２℃；［α１
Ｗ−４２°±２（ｃ−０，４０１，メタノール）、とし
て得られた。 参考例４９に記載の如くして、ジクロロメタン中のＮ　
−［Ｎ　−（ｔａｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フ
ェニルアラニル−し−ロイシル］−（Ｓ　）−２−アミ
ノ−４−メチル−（ＥＲ）−１−（２−ピリジニル）ペ
ンタン−１−オールの試ＮＯ，２０ｇを、トリフルオロ
酢酸で処理して、Ｎ（Ｌ−７ｚニルアラニル−Ｌ−ロイ
シル）−（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）−１
−（２−ピリジニル）ペンタン−１−オールが固体とし
て得られた。この固体を精製しないで、実施例１に記載
の如くしてジエチルホスホロクロリデートと反応させて
本実施例の生成物が白色固体として得られた。 実施例２２ Ｎ−［Ｎ−（ジェトキシホスフィニル）−Ｌ−７エニル
アラニルーＬ−ロイシル］−（Ｓ）−２−アミノ−３−
シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２−ビリジニル）プロ
パン−１−オール。 アルゴン下に一７８℃に冷却した乾燥テトラヒドロ７ラ
ン２０ｒ１２中の２−ブロモピリジン３゜１６ｇの溶液
に、テトラヒドロ７ラン中の２．０モルｎ−ブチルリチ
ウム］、１．６ｍｆｆを加えた。５分の後、テトラヒド
ロフラン２０ｍ＜１中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルＮ’
−ｔ−ブトキシカルボニル−し−シクロへキシルアラニ
ンアミド（３，１４ｇ）を非常に乾燥した条件下に加え
た。得られる暗色の溶液を一７８℃で１時間攪拌した。 混合物を飽和水性硫酸ナトリウム溶液（２０ｍ１２）で
クエンチングし、室温に加温しモして水５０ｍ１２に注
いだ。 混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下に除去した。残留物
を、溶媒として酢酸エチル−ヘキサン（１：ｌ）による
シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、ｌ
、ｌ−ジメチルエチル（Ｓ）［１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−オキソ−２−（２−ピリジニル）エーテル
］カルバメート２゜０１ｇが、油；［σ］萱＋３５＠　
±Ｉ（ｃ−０−８１２、メタノール）、として得られた
。 アルゴン下の乾燥テトラヒドロ７ラン３ＯｍＱ中の前記
化合物１．３５ｇの溶液を、−７８℃に急冷しそしてテ
トラヒドロ７ラン中のリチウムトリー５ｅｃ−ブチルボ
ロハイドライド（１，ＯＭ）７゜５ｍ１２を加えた。こ
の混合物を一７８℃で５時間及び室温で１２時間攪拌し
た。冷却した混合物（水浴）を水（８ｍｆｆ）でクエン
チングしそして３０％過酸化水素８ｍＱをゆっくりと滴
下により加えた。 混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、溶媒を真空下に除去した。残留物を、酢酸エチル−ヘ
キサン（２：３）によるシリカゲルカラムでのクロマ）
・グラフィーにかけて、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−３−シクロへキシル−（Ｓ）−１
−（２−ピリジニル）−プロパン−１−オール０．２７
ｇが白色固体；［α］竹＋４°±１（ｃ＝１．１８、メ
タノール）、として得られ、（４Ｓ−トランス）−４−
（シクロヘキシルメチル）−５−（２−ピリジニル）−
２−オキサゾリジノン０．２５ｇが透明な油：ｆａＪ？
３　４０＠±１（ｃ＝１．Ｉ６、メタノール）、として
得られた。前記油の試料３．２ｇをエタノール６０ｍ（
２及びＩＮ水酸化ナトリウム６０ｍ１２に溶解した。混
合物を１７時間還流し、水６０ｍｇで希釈し、濃縮して
エタノールを除去した。混合物をジクロロメタン（３Ｘ
８０ｍ１２）で抽出しそして抽出物を硫酸ナトリウムで
乾燥した３゜溶媒を除去して、（Ｓ）−２−アミノ−３
−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２−ピリジニル）−
プロパン−１−オール２．５４ｇが結晶、融点５３−５
６℃、として得られた。 乾燥テトラヒドロ７ラン１Ｏｒｒｌ中のＮ−ｔａｒｔ−
ブトキシカルボニルーし一フェニルアラニルーＬ−ロイ
シン（０，７６９ｇ）をアルゴン下に一１Ｏ℃に冷却し
、Ｎ−メチルモルホリン０．６６ｍＱを加えた。２分間
の攪拌の後、イソブチルクロロホルメート０．２６８ｍ
Ｑを加え、次いで（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキ
シル−（Ｒ）−１−（２−ピリジニル）−プロパン−１
−オール０．５３４ｇを加えた。混合物を一１０℃で１
時間攪拌し、次いで室温で５時間攪拌した。固体を濾過
し、炉液を真空下に蒸発させた。残留物を、溶離剤とし
て酢酸エチル−ヘキサン（３ニア）、次いで酢酸エチル
−ヘキサン（１：ｌ）によるシリカゲルでのクロマトグ
ラフィーにかけて、生成物を溶離させた。生成物を含む
両分を濃縮して、Ｎ−［Ｎ−ｔａｒＬ−７’トキシカル
ボニルーＬ−フェニルアラニル−し−ロイシル］−（Ｓ
　）−２−アミノ−３−シクａヘキシル−（Ｒ）−１−
（２−ピリジニル）プロパン−１−オール０．４１ｇが
結晶、融点１４〇−１４２℃；　［ａｌ　Ｗ−２０’　
±１（ｃ−１，０５、メタノール）、として得られた。 参考例４９に記載の如く、ジクロロメタン中の前記化合
物の試料０．２０ｇを、トリフルオロ酢酸と反応させて
、Ｎ−［Ｌ−フェニルアラニル−し−ロイシルＩ−（Ｓ
）−２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（
２−ピリジニル）プロパン−１−オールが固体として得
られた。この固体を実施例１に記載の如くジエチルホス
ホロクロリデートと反応させて、白色固体；　［ｇｌ　
’Ｂ−４６＠±２（ｃ＝１．ｏ、メタノール）、を得た
。 実施例　２３ １０ｒａＱの酢酸エチルに溶解した１　、９３９の（Ｓ
）　−２−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニルアミノ−３
シクロへキシル−（Ｓ）−１−（２−ピリジニル）プロ
パン−■−オールの溶液に酢酸エチル中の２Ｎの無水塩
酸２５１１１２を添加した。混合物を４５分間撹拌し、
ヘキサンで希釈し、固体を濾過した。固体をヘキサンで
洗浄すると、１．０４ｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−シ
クロへキシル−（Ｓ）−１−（２−ピリジニル）プロパ
ン−１−オール、塩酸塩が結晶として得られた。 一１０℃で１０ｍ（２の乾燥テトラヒドロフランに溶解
した０、３７８ｇのＮ　−ｔａｒｔ、−ブトキシカルボ
ニル−し−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシンの溶液に、
アルゴン気流下で０−３３０＊ＱのＮ−メチルモルホリ
ンを添加した。溶液にＯ，１３４ｍ１２のイソブチルク
ロロホルメートを添加し、次し）で＜５）−２−アミノ
−３−シクロヘキシル−（Ｓ）−１−（２−ピリジニル
）プロパン−１−オール、塩酸塩を添加した。混合物を
−ｌＯ°Ｃで２時間撹拌し、固体を濾別し、濾液を真空
下で乾燥した。 残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：　ｌ）を用いてシリ
カゲル上でクロマトグラフにかけると、０゜１２２ｇの
Ｎ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−し−ロイシル］　−（Ｓ）−２−アミノ−３
−シクロへキシル−（Ｓ）−１−（２−ピリジニル）プ
ロパン−１−オールが油状物として得られる；　［ａ　
］Ｄ”−−４３°ｆｌ（ｃ＝１．ｌＯｌ、メタノール）
。 実施例４９に記載されるように、ジクロロメタン中の前
記の化合物試料０．１０ｇをトリ７ルオロ酢ｅで処理す
ると、Ｎ−［Ｎ−Ｌ−フェニルアラニル−し−ロイシル
］　−Ｃ３）−２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｓ
）−１−（２−ピリジニル）プロパン−１−オールが固
体状に得られる。 この固体を実施例１に記載されたようにジエチルホスフ
ォロクロリデートと反応させると、白色の固体が得られ
る。 実施例　２４ ５ｍ＋２のジクロロメタンに入れた０、５９ｙのＮ−ｔ
−ブトキシカルボニル−し−ヒスチジンの混合物に０．
３２ｒａＱのトリエチルアミン及び１．０２９のベンゾ
トリア−ルーｌ−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）
ホスフォニウムヘキサフルオロホスフェートを添加した
。１分間撹拌後、０．５３ｇの（Ｓ）−２−アミノ−シ
クロへキシル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）プロパ
ン−１−オールを添加した。混合物を一夜撹拌し、溶剤
を除去した。残渣を２０ｙａＱの酢酸エチル中に溶解し
、５ｍ（ｔの水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和
塩化ナトリウム溶液で順次洗浄した。有機層を乾燥しく
Ｍｇ５０４）、水利珪酸マグネシウムの短いパッドを通
した。パッドを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空下で濃
縮すると、１．１ｇの固体が得られた。固体をジクロロ
メタンに溶解し、珪藻土を通して濾過した。濾液を真空
下で濃縮すると、０．９８ｇのＮ−［Ｎ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−Ｌ−ヒスチジル］　−（Ｓ）−２−ア
ミノ−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル
）プロパン−１−オールが固体状（ガラス状）に得られ
た。１肩ａの酢酸エチルに溶かしたこのガラス状物を、
酢酸エチル中の２Ｎ無水塩酸ｌｏｗ（！で処理した。混
合物を１ＯＩＩＩａのヘキサンで希釈し、冷却し、濾過
すると結晶が得られた。結晶を３ｙａ（ｌの水に溶解し
、１５Ｎの水酸化アンモニウム０．４ｍａを添加した。 混合物をジクロロメタンで、次いで酢酸エチルで抽出し
た。抽出物を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、溶剤を
除去すると、０．４９のＮ−［Ｌ−ヒスチジル］　−（
Ｓ）−２−アミノ−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２
−チアゾリル）プロパン−１−オールが得られた。 ３．３ｇのし一フェニルアラニン、１０ｍａのトジメチ
ルアミノ、６−の水及び４Ｉｌ１２のエタノールの混合
物をアルゴン中で０℃に冷却した。混合物を撹拌しつつ
、８ＩＩＱの四塩化炭素に入れた２、７６ｇのジエチル
ホスファイトの混合物を滴下して加えた。混合物を一夜
（１６時間）撹拌し、３Ｎ塩酸でｐＨ２まで酸性化した
。混合物を４０鱈の酢酸エチルで三日抽出し、抽出物を
乾燥（ＭｇＳＯ，）し、真空下に溶剤を除去すると５．
４９のＮ−（ジェトキシホスフィニル）−Ｌ−フェニル
アラニンが粘稠な油状として得られた。 ジクロロメタン（５ｙｔｒ（１）中の前記の化合物試料
（ｌモリモル）に、−１０℃でトリエチルアミン（２，
５ｍｇ）を添加し、次いで５ｍｇのジクロロメタンに溶
かしたＮ、Ｎ−ジクロロヘキシルカルボジイミド シンイミド（１ミリモル）を滴下して加える。この混合
物に１ｒｚＱのジクロロメタンに溶かした１ミリモルの
Ｎ−［Ｌ−ヒスチジル］　−　（Ｓ）−２−アミノ−シ
クロへキシル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）プロパ
ン−１−オールを添加する。この混合物を２０°Ｃで５
時間撹拌し、濾過し、濾液を水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム、水で洗浄し、乾燥する。溶剤を除去すると、白色固
体が得られる；　［ａｌＤ”　　２６’±ｌ（ｃ−１．
０、りｏｏホルム） １５°Ｃに冷却された６ｒＲＱのテトラヒドロフラン中
の０．３２４ｇのＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−ロ
イシンの溶液に０．１２９ＩＱのＮ−メチルモルホリン
を添加した。１分後、０．１４７ＩＱのイソブチルクロ
ロホルメートを添加し、次しゝで０．３９９ｇの（Ｓ）
−２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−　（
２−ピリジニル）プロパン−ｌ−オール、塩酸塩を添加
した。混合物をー１５℃で１時間撹拌し、室温で２時間
撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で蒸発しＩ；。 残留する油状物（０．３　０９　）を酢酸エチル−ヘキ
サン（２　：　３）を用いてシリカゲル上でクロマトグ
ラフにかけると、０．２５９のＮ　　［Ｎ−（ｔｅｒｔ
．−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−し
−ロイシル］　−　（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへ
キシル−（Ｒ）−１−（２−ピリジニル）プロパン−ｌ
−オールが結晶として得られる、融点５２−５４℃；［
α］．”−５１±３　Ｃｃ−０−３６１、メタノール）
。 参考実施例４９に記載されたように、ジクロロメタン中
の前記の化合物をトリフルオロ酢酸で処理すると、Ｎ−
（Ｌ−ロイシル）−　（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロ
へキシル−（Ｒ）−１−　（２−ピリジニル）プロパン
−１−オールが固体として得られる。この化合物をＮ−
（ジイソプロピルオキシホスフィニル）−Ｌ−フェニル
アラント反応させ、参考実施例１１０に記載されたよう
にフエニルジクロロホスフェートで活性化すると、白色
の固体が得られる。 実施例　２６ Ｎ−　［Ｎ−（ジェトキシホスフィニル）−Ｌ−フエ２
４ｍＱのジクロロメタン中の２．４９のＮｆｆ　　、−
ブトキシカルボニル−し−ロイシンの懸濁液に、１、３
＋ｍｆｆのトリエチルアミンを添加し、次１，％で４。 ２ｇのベンゾトリアゾール−１−イルオキシド１ノス（
ジメチルアミノ）ホスフォニウムヘキサフルオロホス７
エー）　（ＢＯＰ）を添加した。混合物をアルゴン中で
２分間撹拌し，１．７３９の（Ｓ）−２−アミノ−４−
メチル−（Ｒ）　−１−（２−チアゾリル）ペンタン−
１−オールを添加しｌこ。 混合物を４日間撹拌し、溶剤を除去した。残渣を２Ｑｒ
ａＱの酢酸エチルに溶解し、溶液をｌＱｍ（２の水で、
１０鶴づつで三日に分けて１Ｍ炭酸水素ナトリウムで、
及び２Ｎクエン酸５＋＊（２で、及び２０１ＩＱのｌ　
ｒｖ’ｌ炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥
（Ｍ　ｇ　Ｓ　０　４）　シ、次いで水利珪酸マグネシ
ウムの薄いパッドを通して濾過した（ノクツド酢酸エチ
ルで洗浄された）。濾液を真空下で濃縮すると、２．７
９のＮ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ヒス
チジル］　−（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）
−１−（２−チアゾリル）ペンタン−１−オールが泡状
として得られる。泡状物Ｃ２，’７ｇ）を５ｍ４の酢酸
エチルに溶解し、酢酸エチルに溶かした２Ｎ無水塩酸３
０ＷＬＱを溶液に添加した。混合物を２時間撹拌しく結
晶が分離した）、３５罰のヘキサンを加えた。混合物を
濾過すると、４．５５ｇのＮ−（Ｌ−ヒスチジル）−（
Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）−１−（２−チ
アゾリル）ペンタン−１−オール、二塩酸塩が白色吸湿
性結晶として得られた。結晶を９＊（２の水に溶解し、
３ｍＩ２の濃厚水酸化アンモニウムを添加した。混合物
を酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ
ａ　）　Ｌｌ、溶剤を真空下で除去すると、１．２３９
のＮ−（Ｌ−ヒスチジル）（Ｓ）−２−アミノ−４−メ
チル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）ペンタン−１−
オールが泡状物として得られた。 ５ｍＱのＮ−（Ｎ−（ジェトキシホスフィニル）−Ｌ−
フェニルアラニン試Ｎ３．０１９　　（ＩＩ造法につい
ては実施例２４参照）を、２５顧のジクロロメタンに３
．４０９のイミダゾール、２．２９の７エニルジクロロ
ホス７エートを入れた混合物（水浴中で冷却）に撹拌し
ながら徐々に添加した。混合物を０°ｃ”ｃ’１時間撹
拌し、次いでｌＯミリモルのＮ−（Ｌ−ヒスチジル）−
（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）−１−（２−
チアゾリル）ペンタン−１−オールを添加する。混合物
を０℃で５時間撹拌し、室温で１時間撹拌する。混合物
をジクロロメタンで希釈し、水、１Ｍ炭次階素ナトリウ
ム、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機層
を乾燥し、溶剤を除去すると、固体が得られる。 実施例　２７ ダゾリル　プロパン−１−オール アルゴン下で９０ｓＱの乾燥テトラヒドロフランに溶か
した１７．８２９の１−［［２−（トリメチルシリル）
エトキシ］メチル］−１８−イミダゾールの溶液（−７
８℃に冷却）にテトラヒドロフラン中のｎ−ブチルリチ
ウム（２，５モル）３６Ｉｉ２を徐々に添加した。添加
の終了後、混合物を一７８℃で１時間撹拌した（溶液Ａ
）。 アルゴン下で一７８℃に冷却された１８０ｍ＋２の乾燥
テトラヒドロフランに溶かした１　８．８４ｙのＮ−メ
トキシ−Ｎ−メチルＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−
シクロへキシルアラニンアミドの溶液を撹拌しながら第
ニブチルリチウムのヘキサン溶液（０，８５モル’）６
７ｙａＱを添加した。添加後、混合物を一７８℃で１．
５時間撹拌した（溶液Ｂ）。 二重先端式針（ｄｏｕｂｌｅ−ｔｉｐｐｅｄ　ｎｅｅｄ
ｌｅ）技術を使用して溶液Ａを溶液Ｂに一７８℃で撹拌
しながら添加した。混合物を一７８℃で１時間撹拌し、
放置して０℃に加温し、０℃で１時間保持する（水浴）
。混合物を１５０ａＱの飽和塩化アンモニウム溶液で急
冷（ｑｕｅｎｃｈ）　Ｌ／て減圧下で溶剤のテトラヒド
ロ７ランを除去した。残留する水層を１５０ｍｆｆ１の
酢酸エチルで二回抽出した。抽出物を一緒にして飽和塩
化ナトリウムで洗浄し、乾燥（Ｎａ、５Ｏ６）した。溶
剤を真空下で除去すると、３５．０９の暗檀色の油状物
が得られる。この油状物（３５９）を酢酸エチル−ヘキ
サン（ｌ：１０）を用いてシリカゲルカラム上でクロマ
トグラフにかけると、１７．８２９の１．ｌ−ジメチル
エチル（Ｓ）−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−
オキソ−２−（２−［Ｎ−（トリメチルシリル）エトキ
シ］メチル］イミダゾリル）エチル】カルバメートが黄
色粘稠油状物として得られる。 −７８℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン中の前記の
化合物９．０２９の溶液に、テトラヒドロフラン中のト
リー第ニーブチル水素化硼素カリウム（１，０Ｍ）４０
ｍ（ｌを滴下して加えた。添加後、混合物を一７８°Ｃ
で２時間撹拌し、８０ｒａＱの飽和塩化アンモニウム溶
液を添加した。混合物を放置して室温に加温し、テトラ
ヒドロ７ランを真空中で除去した。水性残渣を２０ｍｇ
の水で希釈し、２００ｍ１２の酢酸エチルで抽出した。 抽出液を８０諺αの飽和塩化アンモニウム溶液、８０鱈
の飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び８０ｔａＱの塩化ナ
トリウム溶液で二回洗浄した。有機層を乾燥（Ｎ　ａ　
、５０４）　Ｌ、溶剤を除去すると、１５．２ｇの粘稠
なガムが得られた。１００ｍｆｆの酢酸エチル及び８０
ｄの水の混合物中のこのガムを水浴中で冷却し、２０Ｉ
！Ｑの３０％過酸化水素を徐々に添加した。混合物を室
温で１時間撹拌し、水浴中で冷却し、次いで固体状の硫
酸ナトリウム（４５ｇ）を少しづつ徐々に添加した。有
機層を分離し、水層を１００−の酢酸エチルで抽出した
。有機層を一緒Ｉこし、抽出物を乾燥（ＮａｇＳＯ６）
　し、溶剤を除去すると、淡黄色の固体（ｌ　０．Ｏｓ
ｉ　）が得られた。この固体を酢酸エチル−ヘキサン（
２：　３）を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラ
フにかけると、４．５ｇの（Ｓ）　−２−ｔａｒｔ、−
ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ
）−１−（２−［Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エト
キシ］メチル１イミダゾリル）プロパン−１−オールが
白色固体状として得られた；［α］Ｄ！＄＋９”　ｆｌ
　（ｃ−１，０３４、メタノール）。 ジクロロメタン中の前記化合物を参考実施例４９に記載
されたようにトリフルオロ酢酸で処理すると、（Ｓ）−
２−アミノ−４−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２−
［Ｎ−［２−０リメチルシリル）エトキシコメチル］イ
ミダゾリル）プロパン−■−オールが固体状として得ら
れる；［ａｌ−”−８’　±ｌ　　（ｃ＝１．０５、メ
タノール）。 ２５ｍｇのジクロロメタン中の３．４０ｇのイミダゾー
ル溶液に、アルゴン下で、５ＭＱのジクロロメタンに溶
かした２、２０ｇのフエニルジクロロホスフェートの溶
液を徐々に添加した。懸濁液を０．５時間撹拌し、次い
で水浴で０℃まで冷却した。混合物に５１１Ｑのジクロ
ロメタンに溶かした３゜０１９のＮ−（ジェトキシホス
フィニル）−Ｌ−７エニルアラニンの溶液を添加した。 混合物を０℃でｔ時間撹拌し、ｌ　−８２ｙのＬ−ロイ
シンメチルエステル塩酸塩を少しづつ添加した。混合物
を０°Ｃで５時間、及び室温で１時間撹拌した。混合物
をジクロロメタンで希釈し、３０Ｉ１１２の０．５Ｎ＃
１酸で洗浄した。水層を２０−のジクロロメタンで抽出
し、有機層と抽出層とを一緒にした。 緒にした抽出物を２０ｉｔｇの０．５Ｎ塩酸、１０ｍｇ
の水、２０Ｉｌ１１２の飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
洗浄し、乾燥した。溶剤を真空下で除去すると、３゜５
ｇのガムが得られた。溶離剤として酢酸エチル−ヘキサ
ン（１：　Ｉ）を用いてシリカゲルカラム上でこのガム
をクロマトグラフにかけると、２゜１１９のＮ−（Ｎ−
（ジェトキシホスフィニル）−Ｌ−フェニルアラニル１
−Ｌ−ロイシンメチルエステル、融点９２−９４℃が得
られる；［ａｌ、”−２７＠±１　（ｃ＝１．０３５、
メタノール）。 ８ｍ１２のメタノール中の１．７１ｙのＮ−［Ｎ−（ジ
ェトキシホスフィニル）−Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ
−ロイシン　メチルエステルの溶液に４．８ｍ（ｔのＩ
Ｎ水酸化ナトリウムを添加した。混合物をアルゴン下で
０℃で２２時間撹拌した。真空下でメタノールを除去し
、水性残渣を６０罰の酢酸エチル中でＩＮ塩酸を用いて
ｐＨ１まで酸性化した。酢酸エチル層を分離し、２０ｒ
ａＱの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。 溶剤を除去し、固体をヘキサンで洗浄すると、■、６６
９のＮ−［Ｎ−（ジェトキシホスフィニル）−Ｌ−フェ
ニルアラニル］−り一ロイシンが白色固体状として得ら
れた；　［ａｌｏ”−２１’　±１（ｃ−１，１１Ｌメ
タノール）。 この固体試料（１ミリモル）を、上記のように、ジクロ
ロメタン中のフエニルジクロロホスフェート及びイミダ
ゾールで活性化し、混合物に（Ｓ）−２−アミノ−３−
シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２−［Ｎ−［２−（）
リメチルシリル）エトキシＩメチル］イミダゾリル）グ
ロバンー１−オールを添加する。混合物を一夜撹拌し、
溶剤を真空下で除去する。残渣に水と酢酸エチルを加え
る。 有機層を分離し、水、ＩＮ塩酸、１Ｍ炭酸水素ナトリウ
ム、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして乾燥する
。溶剤を真空下で除去し、残渣にテトラヒドロフラン、
テトラヒドロフラン中の弗化テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウム（１，０Ｍ）、水及びトリエチルアミンを添加す
る。混合物を２４時間還流し、溶剤を除去し、水中の残
渣を酢酸エチルで抽出する。抽出物を水及び飽和塩化ナ
トリウムで洗浄し、乾燥し、溶剤を除去すると、生成物
が固体状として得られる；［σＩＤｚ６−２５±１、（
ｃ−１，０、メタノール）。 実施例　２８ Ｌｙｒ、Ｑのジクロロメタン中の０．６５９のフエニル
ジクロロホスフェートに、アルゴン下で１２ｍ４のジク
ロロメタンに溶かした１、０２ｇのイミダゾールを添加
した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで−１５
℃に冷却した。この混合物を撹拌しつつ、１．２４ｇの
Ｎ−（Ｎ−（ジェトキシホスフィニル）−Ｌ−７エニル
アラニル］−Ｌ−ロイシンを添加し、混合物を一１５℃
で１時間撹拌した。この混合物に２鱈のジクロロメタン
中の０．７１ｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキ
シル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル）−１−［（１−
ブチル）（ジメチル）シ、リル１オキシ］−プロパンを
添加し、混合物を一１５℃で２９時間撹拌した。水（１
０ｍ（２）を添加し、ジクロロメタンを真空下で除去し
た。水性残渣に３０ｒａＱの酢酸エチルを添加した。有
機層を分離し、ｌＯｍＱのＩＮ塩酸、２０ｍＱの０．５
Ｎ塩酸、５ｍ＜２の食塩水、１０ｍ１２づつのＩＮ水酸
化ナトリウム２回、及び５ｄの食塩水で洗浄し、た。有
機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、水利珪酸マグネシウ
ムの薄いパッドを通した。パッドを酢酸エチルで洗浄し
、濾液を真空下で濃縮すると、１．５３ｇのＮ−［Ｎ−
（ジェトキシホスフィニル）−Ｌ−フェニルアラニル−
し−ロイシルｌ　−（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへ
キシル−（Ｒ）　−１−（２−チアゾリル）−１−［（
ｔ〜ブチル）（ジメチル）シリルＪオキシＪ、−プロパ
ンが泡状固体として得られた；［ａｌＤ”−４０’±１
（ｃｃ−１，０６７、メタノール）。０℃に冷却された
５−のテトラヒドロフラン中の前記の化合物の試料（１
，４０ｇ）に、テトラヒドロフラン中の２　、１　ｍＱ
の弗化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＩＯＭ）を添
加した。 混合物を室温で２時間撹拌し、５ｍＭの飽和炭酸水素ナ
トリウムで希釈した。真空下でテトラヒドロフランを除
去し、残渣を４ＱｒａＱの酢酸エチル及びＬＯｙａＱの
水の間に分配した。有機層を分離し、ｌＯＩの０．５Ｎ
塩酸、ｌＯ＋ｍｆｆの飽和炭酸水素ナトリウム、ｌＯｍ
Ｑの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
した。濾液を水利珪酸マグネシウムの薄いパッドを通し
、そしてパッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下
で濃縮すると、固体が得られ、それをヘキサンで洗浄す
ると、１６１７９の生成物が白色固体状として得られた
、融点１６４−１６５℃；［α１．”−５０”±２（ｃ
−１，０、メタノール）。 実施例２８に記載されたようにして、下記の実施例２９
−３３が製造された。 実施例　２９ −１−オール Ｎ−［（ジェトキシホスフィニル）−Ｉ、−フェニルア
ラニル−Ｌ−ロイシン（０，１２９）を（Ｓ）−２−ア
ミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（５−メトキ
シカルボニル−２−チアゾリル）−１［［（ｔ−ブチル
）（ジメチル）シリル］オキシＪ−プロパン（０，１６
ｇ）と反応させると、０．１６９のＮ−（Ｎ−（ジェト
キシホスフィニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイ
シル】−（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−（
Ｒ）−１−（５−メトキシカルボニル−２−チアゾリル
）　−１−［［（ｔ−ブチル）（ジメチル）シリルＪオ
キシ］−プロパン（０，１ｆＨＦ　）が得られた；［ｇ
ｌｏ”−６４＠±ｌ　（ｃ−０，７８８、メタノール）
、前記の化合物（０，１１９）とテトラヒドロフラン中
の弗化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１，０Ｍ）と
の反応により、本実施例の生成物０．０９０９が白色粉
末状として得られた；　［ｅｌＩ、”　−９２°±２　
（ｃ−０，５６０，メタノール）。 Ｎ−（ジェトキシホスフィニル）−Ｌ−フェニルアラニ
ル−Ｌ−ロイシン（０，１４ｇ）を（Ｓ）＝２−アミノ
−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（５−アセチル−
２−７ラニル）プロパン−１−オール（０，０６９）と
反応させると、本実施例の生成物０．１０９が白色固体
状として得られる；［ａ］♂６＋３＠±Ｉ　Ｃｃｃ−０
，６８９０、メタノール）。 東裏亘−ユ土 Ｎ−［Ｎ−（ジェトキシホスフィニル）−り一フェニル
アラニルーし一ロイシル］　−（Ｓ）−２−アＮ−［Ｎ
−（ジェトキシホスフィニル）−Ｌ−７エニルアラニル
ーＬ−ロイシン（０，６２ｇ）を（Ｓ）−２−アミノ−
３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２−フラニル）プ
ロパン−１−オール（０，２２９）と反応させると、本
実施例の生成物０．６０９が白色固体状として得られた
；［ｃｒ］ｏ”−３４’±ｌ　　（ｃ−１，０５、メタ
ノール）。 Ｎ−［Ｎ−（ジェトキシホスフィニル）−Ｌ−７エニル
アラニルーＬ−ロイシン（０，１９ｙ　）を（Ｓ）−２
−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（ＩＨ−
ピラゾール−３−イル）−１［［（１，１−ジメチルエ
チル）−ジメチルシリル］オキシＪ−プロパン（０，１
０９）と反応させるど、Ｎ−（Ｎ−（ジェトキシホスフ
ィニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル］　−
（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ）−１
−（ＩＨ−ピラゾール−３−イル）−１−［［（１、ｌ
−ジメチルエチル）−ジメチルシリル］オキシ】−プロ
パン（０，１２９）が白色固体として得られた；　［ａ
］ｏ”　　３３”±２（ｃ−０，４１７、メタノール）
。 （０，１１ｇ　）と反応させると、０．２ＢｙのＮ−［
Ｎ−（ジベンジルオキシホスフィニル’）−Ｌ−フェニ
ルアラニル−し−ロイシル］　−（Ｓ）　−２−アミノ
−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル
）−１−［［（ｔ−ブチル）（ジメチル）シリル】オキ
シｊ−プロパンが白色固体として得られた；　［ｇ　］
、”−３１＠±ｌ　（ｃ−０，７９７、メタノール）。 １ｍ（２のテトラヒドロ７ラン中の前記の化合物（０，
２１ｇ）とテトラヒドロフラン中の弗化テトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウム（１，０Ｍ）０．２９＋＊Ｑとを型温
で１時間反応させると、本実施例の生成物０．１８ｉｐ
が白色固体として得られた；〔α］。！藝−３８”±ｉ
　（ｃ＝０．６０８、メタノール）。 Ｎ−［Ｎ−（ジベンジルホスフィニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−ロイシン（０，２４ｙ　）を（Ｓ）−２
−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２−チ
アゾリル）−１−（［（ｔ−ブチル）（ジメチル）シリ
ル１オキシ】−プロパン一ル ＬｍＱのメタノール中のＮ−［Ｎ−（ジェトキシホスフ
ィニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル］　−
（Ｓ）−２−アミノ−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（
５−メトキシカルボニル−２−チアゾリル）プロパン−
１−オール（４０１Ｒ９）及び１ｍｆｆ１のＩＮ水酸化
ナトリウムを室温で２時間撹拌し、真空下に濃縮した。 水性残渣をＩＮ塩酸で酸性化し、懸濁液を１０ｍ１２の
酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥
し、蒸発すると、３２＋１ｇの生成物が固体として得ら
れた；［α］Ｄ１−８９＠±２　（ｃ−０，４８５、メ
タノール）。 実施例　３５ １ａＱのジクロロメタン中のＮ−（ジェトキシホスフィ
ニル）−Ｌ−フェニルアラニン（０，６２ｇ）の溶液を
６ａＱのジクロロメタン中の０．４３りのジエチルクロ
ロホスフェート及び０．６８９のイミダゾールの冷却さ
れた（０°Ｃ）混合物に添加し、混合物を０℃で４５分
間撹拌した。溶液に２１１Ｑのジクロロメタン中の０．
３０ｇのＮ−（Ｌ−ヒスチジル）−（Ｓ）−２−アミノ
−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２−ピリジニル
）プロパン−１−オールを添加し、混合物を０℃で２３
時間撹拌した。混合物にｌ□＋ｆｆのＩＮ水酸化ナトリ
ウムを添加し、ジクロロメタンを真空下で除去した。水
層をデカントしてガム状沈澱を分離し、ガムを水１０ｉ
ｆｆづつで２回洗浄した。ガムを６＋ｍｆｆのメタノー
ルに溶かし、３１１ＩＱのＩＮ水酸化すトリウムを添加
した。０．５時間撹拌後、３ｙｓＱの水を加え、メタノ
ールを真空下で除去した。水層を沈澱した固体からデカ
ントして分離し、固体を２５ｍｇの酢酸エチルに溶かし
た。この溶液を５１１Ｉ２のＩＮ水酸化ナトリウム、ｌ
Ｑ＋ｉＱの食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ　２５　ｏ、）
　Ｌ／、溶剤を除去すると０．４４ｇの固体が得られた
。エーテルで摩砕すると０゜４２９の白色固体が得られ
、これをシリカゲル上で溶離液としてジクロロメタン−
メタノール−水酸化アンモニウム（１０：１：０．５）
を用いてクロマトグラフにかけると、０．４０９の白色
固体が得られた；［α］。工’−１２＠±ｌ　（ｃ＝０
．９１０、メタノール）。 実施例　３６ 実施例３４に記載されたように、Ｎ−（ジェトキシホス
フィニル）−Ｌ−フェニルアラニン（０゜３０ｇ）をＮ
−（Ｌ−ヒスチジル’）　−（Ｓ）　−２−アミノ−３
−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２−［Ｎ−［２−（
トリメチルシリル）エトキシＪメチル］イミダゾリル）
プロパン−１−オール（０，１８９）とカップリングさ
せると、実施例３４にのように処理した後にＯ，１３ｇ
の固体が得られた。この固体をヘキサメチルホス７オル
アミド（２１１２）及び０．０７ｍｇのエチレンジアン
ミンに溶かし、テトラヒドロ７ラン中の弗化テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウムの溶液（１，０Ｍ）０．８５ｍｇ
を添加した。混合物を室温で２．５日撹拌し、濃縮した
。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０＋Ｉ２
）に撹拌しながら添加した。懸濁液を濾過し、固体を２
鱈の水で２回洗浄し、空気中で乾燥した。ジエチルエー
テル−酢酸エチル（２：ｌ）で摩砕すると、６０ｍｇの
生成物が白色固体として得られｆ；；　［ａ　ｌｏ”−
ｔ　７　″　±２　（ｃ−０，４９５、メタノール）。 実施例　３７ ５ｄのメタノール中の０．２５９のＬ−３−（１″−ナ
フチル）アラニンの溶液を０℃で無水塩素化水素ガスで
飽和させ、次いで一夜撹拌した。 溶剤を真空中で除去し、メタノールを添加し、数回除去
した。ジエチルエーテル中の残渣を冷却し、沈澱を濾別
すると、０．２６０ｇのメチル−Ｌ−３−（１″−ナフ
チル）アラニン塩酸塩が白色固体として得られた；　［
ａ）ｏ”＋２９”±１（ｃ−１，０３６、メタノール）
。 ５５鱈のジクロロメタン中の前記の化合物（１゜２７ｇ
）のスラリに、アルゴン下で１−４６ｍ＜２のトリエチ
ルアミン及び０．７６３９の塩化ジエチルホスフォリル
を添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで１０％
炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄した。溶剤を
除去し、残渣を酢酸エチル−ジクロロメタン（１：　Ｉ
）中に溶解し、溶液を水和珪酸マグネシウムの薄いパッ
ドを通して濾過した。パッドを酢酸エチル−ジクロロメ
タン（１：　ｌ）で洗浄し、濾液を濃縮すると１．７６
ｇの結晶が得られた。ジイソプロピルエーテルから再結
晶すると、１．６２９のメチルＮ−（ジェトキシホスフ
ィニル）−Ｌ−３−（１’　−ナフチル）アラネートが
白色固体として得られた、融点１１０−１１２℃；［、
］♂・−２３″±１　（ｃ−１，０９３、メタノール）
６ ｉ５ｄのメタノール中の前記の化合物（０，３５０ｇ）
にＩＭの水酸化ナトリウムを添加し、混合物を室温で２
．５時間撹拌した。混合物が酸性となるまで酸（ＨＣＩ
）を添加し、溶剤を除去した。残渣をジクロロメタンで
抽出し、抽出物を乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シて溶剤
を除去すると、Ｎ−（ジェトキシホスフィニル）−Ｌ−
３−（１’　−す７チル）アラニンが得られた。 前記の化合物−（残渣）をアルゴン下で１２ｙｒＱのジ
クロロメタンに溶解し、９６．９１９のトリエチルアミ
ン及び０．４２４ｙのペンゾトリアゾーリー１−イルオ
キシトリス（ジメチルアミノ）ホスフォニウムヘキサフ
ルオロホスフェート（ＢＯＰ）を添加した。１分後、Ｎ
−（Ｌ−ロイシル）−（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロ
へキシル−（Ｒ）−１−（２−フラニル）プロパン−１
−オールを添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。溶剤
を除去し、酢酸エチル中の残渣を２Ｍのクエン酸、ｉ０
％の炭酸水素ナトリウム、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ
＋：）した。溶剤を除去すると、０．６０りの黄褐色の
固体が得られた。この固体を酢酸エチル中に溶解し、シ
リカゲルのパッドを通して濾過した。パッドを酢酸エチ
ルで洗浄し、濾液を蒸発すると０．４７ｇの結晶が得ら
れた：［α］。オ６−４６＠±１（ｃ−１，１３４、メ
タノール）。；質量スペクトル（ＦＡＢ）：計算値６９
２．３４４１；実測値：６９２．３４２８゜ 上記の方法に従って、下記の化合物が製造できる： Ｎ−［Ｎ−（シュドキシホスフィニル）　−Ｌ−３−（
１’　〜ナフチル）アラニル−し−ロイシル１−　（Ｓ
）−２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（
５−アセチル−２−フラニル）プロパン−１−オール Ｎ−［Ｎ−（ジェトキシホスフィニル）　−Ｌ−３−（
１′、−ナフチル）アラニル−Ｌ−ロイシル］−（Ｓ）
−２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（５
−エトキシカルボニル−２−７ラニル）プロパン−１−
オール Ｎ−［Ｎ−（ジェトキシホスフィニル）　−Ｌ−３−（
１’−ナフチル）アラニル−Ｌ−ロイシル］−（Ｓ）−
２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（５−
クロ”ｏ　−２−フラニル）プロパン−１−オール Ｎ−［Ｎ−（ジェトキシホスフィニル）　−Ｌ−３−（
１”−ナフチル）アラニル−Ｌ−ロイシル］−（Ｓ）−
２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（５−
トリフルオロアセチル−２−７ラニル）プロパン−１−
オール 実施例　３８ ０．８８９のし−（４−メトキシフェニル）アラニンメ
チルエステル塩酸塩の４０罰のジクロロメタン中のスラ
リをアルゴン下で撹拌しつつ、１゜０９履ａのトリエチ
ルアミン及び０．５７２ｍｆｆの塩化ジエチルホス７オ
リルを添加した。混合物を一夜撹拌し、次いで１０％の
炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄した。有機層
を真空下で濃縮した。酢酸エチル−ジクロロメタン（１
：　ｌ）中の残渣を水利珪酸マグネシウムの薄いパッド
を通して濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮すると、結晶
化する油状物となった。結晶性をジイソプロピルエーテ
ルで再結晶すると０．９３２ｇのメチルＮ−（ジェトキ
シホスフィニル）−Ｌ−（４−メトキシフェニル）アラ
ネートが得られた、融点５８．５−６０．５°ｃ　；　
Ｃａ　］ｏ”−ａ　”±ｌ　（ｃ−０゜９４７、メタノ
ール）。 １０ｍ１２のメタノール中の前記の化合物（０，１７９
ｇ）に１．３０ｍ１２のＩＭの水酸化ナトリウムを添加
し、溶液を１．５時間撹拌した。ＩＭの水酸化ナトリウ
ムを追加して加え、４５分間後に、混合物が酸性になる
まで３Ｎの塩酸を添加し、溶剤を除去した。残渣をジク
ロロメタンで抽出した。 抽出物を乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＊）　シ、溶剤を除去す
るとＮ−（ジェトキシホスフィニル）−Ｌ−（４−メト
キシフェニル）アラニンがガム状として得られｌこ。 このガムをアルゴン下で６ｒａＱのジクロロメタンに溶
解し、５２．３１１９のトリエチルアミン及び０゜２２
９ｇのペンゾトリアゾーリー１−イルオキシトリス（ジ
メチルアミノ）ホス７オ二ウムへキサフルオロホスフェ
ート（ＢＯＰ）を添加した。 １分間撹拌後、０．１４５９のＮ−（Ｌ−ロイシル）−
（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）　−
１−（２−フラニル）プロパン−１−オールを添加し、
混合物を一夜撹拌しｔ；。溶剤を除去し、酢酸エチル中
に溶解した残渣を水で洗浄すな。有機層を乾燥（Ｍ　ｇ
　Ｓ　Ｏ４）　Ｌ、溶剤を除去した。溶離剤として溶剤
である酢酸エチル−ジクロロメタン（１：　ｌ）から酢
酸エチルまで（グラジェント溶離）を用いてシリカゲル
上でクロマトグラフにかけた。生成物を含む画分を一緒
にし、溶剤を除去すると０．１７０ｇの白色泡状物が得
られた：　［ｇｌＤ”−３０”±ｌ　（ｃ　−１，００
，メタノール）。 上記の方法に従って、下記の化合物が製造できる： Ｎ−［Ｎ−（ジェトキシホスフィニル）−Ｌ−（４−メ
トキシフェニル）アラニル−Ｌ−ロイシル］−（Ｓ）−
２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（５−
プロモー２−７ラニル）プロパン−１−オール Ｎ−［Ｎ−（ジェトキシホスフィニル’）　−Ｌ−（４
−メトキシフェニル）アラニル−Ｌ−ロイシル］−（Ｓ
）−２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（
５−アセチル−２−フラニル）プロパン−１−オール Ｎ−［Ｎ−（ジェトキシホスフィニル）　−Ｌ−（４−
メトキシフェニル）アラニル−Ｌ−ロイシル］−（Ｓ）
−２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（５
−クロロ−２−フラニル）プロパン−１−オール Ｎ−［Ｎ−（ジェトキシホスフィニル）　−Ｌ−（４−
メトキシフェニル）アラニル−し−ロイシル〕−（Ｓ）
−２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（５
＝トリフルオロアセチル−２−７ラニル）プロパン−１
−オール Ｎ−［Ｎ−（ジェトキシホスフィニル）　−Ｌ−（４−
メトキシフェニル）アラニル−し−ロイシル】−（Ｓ）
−２−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ）−１−（５
−イングロボキシヵルボニルー２−７ラニル）プロパン
−１−オール Ｎ−［Ｎ−（ジェトキシホスフィニル）　−Ｌ−（４−
メトキシフェニル）アラニル−し−ロイシル］−（Ｓ）
−２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（５
−７ランー２−カルボキシアミド）。 本発明の主な特徴および態様は、 次の通りであ る。 式 式中、 Ｒ，は ［アルキル（ｃ　ｔ−ｃ　ｏ）ｏｌ＊ｐ−１（フェニル
−０）。 曹 Ｐ−１［アルキル＜Ｃ、＋　Ｃａ）］［アルキル（Ｃ＋
普 ル＊Ａ−（Ｃ，−Ｃ，）Ｏ３［フェニル−０ＩＰ−１［
フ ェニル（ｃＨ，） ｎｌ［アルキル（ＣＩ−Ｃｍ）ＯＩＰ−［フェニル（Ｃ
Ｈｔ）ｎｌ［フェニル−０］Ｐ−１［アルキシ（ＣＩ−
ＣＩ）］［］フェニルメチルー〇ＩＰ（フェニル−０）
−Ｐ−１Ｒ−Ｌ−グロリル、ＲＨ −Ｌ−チオプロリル、Ｒ−Ｌ−セリル、Ｒ−Ｌ−メチオ
ニル、Ｒ−Ｌ−アラニル、Ｒ−Ｌ−フェニルアラニル、
Ｒ，−Ｌ−（Ｓ−ベンジル）システイニル、Ｒ−Ｌ−ヒ
スチジルまたはＲ−グリシルであり、ここでｎは１〜４
の整数であり：ｍは２〜４の整数でありモしてＲはＲ１
により定義される基の１つから選択され；Ｒ２はフェニ
ルメチル、−ＣＨｔ　（２−チエニル）、−〇Ｈ，（３
−インドリル）、４−メトキシベンジルまたはまたは−
ＣＨ，−ナフチルであり；ＲＳは水素またはメチルであ
り；Ｒ４は４−（イミダゾリル）ＣＨ，Ｘ−、アルキル
（ＣＩ−ＣＩ）、−（ＣＨ，）　、ＮＨ，、フェニルメ
チル、シクロヘキシルメチル、−ｘ−アルキル （ＣＩ−ＣＩ）　、−Ｘ−シクロヘキシル、−（ＣＨ，
）、−Ｘ−アルキル（Ｃ＊−Ｃｓ）　、−Ｘ　−ＣＨ，
ｃＨｔＮ　　［アルキル（ＣＩ−ＣＳ）］　＊（ここで
Ｘは一〇−または−３−である）および式：でありモし
てＡは の部分であり：Ｒ，は水素またはメチルであり；Ｒ６は
アルキル（Ｃｔ　−ＣＩ　）　、　７　、ｘ、ニルメチ
ル、シクロヘキシルメチル、　　（ＣＨｔ）−Ｘ−アル
キル（ｃｔ−Ｃ，）または であり、 ここでＲ２は水素、 アルキル（Ｃ＋ Ｃ３）、Ｂｒ、ＣＩ、ＦまたはＣＯＲ，であり、ここで
Ｒ１はＨ，ＣＦｓＳＮＨ，、ＯＨ，−０アルキル（ＣＩ
−Ｃ４）、−ＮＨ−アルキル（ＣＩ−〇、）、アルキル
ＣＣｒ−Ｃｓ）　、ＣＨｔｏ　Ｈ１−Ｎ［アルキル（Ｃ
Ｉ−ＣＩ）　］　！またはであり、そして星印は不斉炭
素原子を示す、の化合物。 ２、ａ−アミノ酸は自然のし立体配置を有する、上記第
１項記載の化合物。 ３、Ｃ末端単位は 式中、 璽 ［アルキル（ｃｒ−ＣＩ）ＯＩＩＰ−１（フェニル−０
）。 Ｐ−１［アルキル（ＣＩ−ＣＩ））［アルキル（Ｃ４−
○ 厘 ルキシ（ｃ　ｒ−ｃ　５）ｏｌ［フェニル−〇ＩＰ−１
であり；Ｒ２はフェニルメチル、（３−インドリル）Ｃ
Ｈ，−１（２−チエニル）ＣＨ，−またはＣＨ。 −す７チルであり；Ｒ１は水素であり；Ｒ１はアルキル
（ｃｒ　−ｃｍ　）、 一〇−アルキル（Ｃ，−Ｃ，）　、−ｓ−アルキル（Ｃ
Ｉ−Ｃｓ）または−〇−ＣＨ，ＣＨ，Ｎ　［アルキル（
ｃｔｃｉ）Ｉｔであり；Ｒｓは水素であり；Ｒ６はアル
キル（ＣＩ　　Ｃｍ）シクロヘキシルメチルまたは である、 である、上記第１項記載の化合物。 ４、Ｎ−（Ｎ−（ジェトキシホスフィニル）＝Ｌ−フェ
ニルアラニルーし一ヒスチジル］　−（Ｓ）２−アミノ
−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２−イミダゾリ
ル）プロパン−１−オールである、上記第３項記載の化
合物。 ５、Ｎ−（Ｎ−（ジェトキシホスフィニル）−Ｌ−フェ
ニルアラニル−し−ロイシル］　−（Ｓ）−２−アミノ
−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２−チアゾリル
）プロパン−１−オールである、上記第３項記載の化合
物。 ６、Ｎ−［Ｎ−（ジェトキシホスフィニル）−Ｌ−フェ
ニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル］−（Ｓ）−２−アミノ
−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２−チエニル）
プロパン−１−オールでアル、上記第３項記載の化合物
。 ７、Ｎ−［Ｎ−（ジェトキシホスフィニル）−Ｌ７ｚニ
ルアラニル−し一ヒスチジル］　−（Ｓ）−２−アミノ
−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２−フラニル）
プロパン−１−オールである、上記第３項記載の化合物
。 ８、Ｎ−［Ｎ−（、ジベンジルオキシホスフィニル）−
Ｌ−フェニルアラニル−し−ヒスチジル］−（Ｓ）−２
−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−（２−チ
アゾリル）プロパン−１−オールである、上記第３項記
載の化合物。 ９、Ｎ−（Ｎ−（ジェトキシホスフィニル）−Ｌ−３−
（１’−ナフチル）アラニル−Ｌ−ヒスチジル］　−（
Ｓ）−２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）−１−
（２−イミダゾリル）プロパン−１−オールである、上
記第３項記載の化合物。 １０１式 ％式％ 式中、Ｒ，は ニル−ｏ）−ｐ−１Ｒ−Ｌ−プロリル、Ｒ−Ｌ−ｃＨ 箇 ［アルキル（ｃ、−ｃｓ）ｏｌ＊ｐ−１（フェニル−〇
）よ チオプロリル、Ｒ−Ｌ−セリル、Ｒ−Ｌ−メチオニル、
Ｒ−Ｌ−アラニル、Ｒ−Ｌ−フェニルアラニル、Ｒ，−
Ｌ−（Ｓ−ベンジル）システイニル、Ｒ−Ｌ−ヒスチジ
ルまたはＲ−グリシルであり、Ｐ−１［アルキル（ｅ　
ｌ−ｃ　ａ）］［アルキルここでｎは１〜４の整数であ
り；ｍは２〜４の整数でありモしてＲはＲ，により定義
される基の１ル（Ｃ　、　−　Ｃ　、）Ｏ　］［７　ｘ
　＝ルーＯ　ＩＰ−、［フェニル （ＣＨＷ） 襲 ｎｌ［アルキル（Ｃ，　−　Ｃ　ａ）Ｏ　ＩＰ−、［フ
ェ ニル（ＣＨＩ） ｎｌ　［フェニル−０１Ｐ−、 Ｌアルキル 「 （ｅ　１−　Ｃ　ｉ）］［フェニルメチル−〇］Ｐ−（
フエ つから選択され；Ｒ２はフェニルメチル、−ＣＨ。 （２−チエニル）　、−ＣＨ３Ｉ−インドリル）、４−
メトキシベンジルまｔ；はまたは−ＣＨ，−す７チルで
あり：Ｒ，は水素またはメチルであり；Ｒ．は４−（イ
ミダゾリル）ＣＨ．Ｘ−、アルキル（ＣＩ　　Ｃｍ　）
　、−　（ＣＨｚ）、ＮＨｚ、フェニルメチル、シクロ
ヘキシルメチル、−Ｘ−アルキル（ｃｉ−ｃｉ）、　　
ｘ−シクロヘキシル、−（ＣＨ，）、−Ｘ−アルキル（
ｃ，−ｃ，）　、−ｘ−ｃＨ　＊　Ｃ　Ｈ　＊　Ｎ　［
アルキル（ＣＩ　−ＣＳ　）］　＊（ここでＸは一〇−
または一Ｓ−である）および式：の部分であり；Ｒ．は
水素またはメチルであり；Ｒ．はアルキル（ＣＩ−ｃｍ
）、フェニルメチル、シクロヘキシルメチル、−（ＣＨ
．）−−Ｘ−アルキル（ｃｉ　　ｃｓ）または である、 でありそしてＡは の化合物を調製する方法であって、 式 の化合物を、ペプチドカップリング試薬Ｎ，Ｎ’ジシク
ロヘキシルカーポジイミド、Ｎ，Ｎ−ジシクロへキシル
カーポジイミド＋Ｎ−ヒドロキシスフランイミド、Ｎ、
Ｎ’−ジシクロへキシルカーポジイミド＋１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール、１−ベンゾトリアゾリルジエチ
ルホスフェート、ｌ−クロロ−Ｎ、Ｎ−２−トリメチル
−１−プロパン＝１−アミン、ジフェニルホスホリルア
ジドジエチルホスホロクロリデート、ジ−低級アルキル
（ｃｉ　　ｃａ）ホスホロクロリデート、ジフェニルホ
スホロクロリデート、フェニルホスホロジクロリデート
、ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチル
アミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスフェート、Ｎ
，Ｎ’−ビス［２−オキソ−３−オキサゾリジニル］ホ
スホロジアミドクロライド、ジフェニルホスフィニルク
ロライド、ジェトキシホスホリルシアニド、Ｎ，Ｎ−カ
ルボニルジイミダゾール、またはインブチルクロロホル
メ−）＋Ｎーメチルモルホリン、２−クロロ−１−メチ
ルビリジニウムイオダイドで活性化して、式 （ここでＸは活性化部分である） の中間体を生成し、この中間体をーｌＯ°Ｃ〜２５℃に
おいてテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタ
ン、酢酸エチルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中
で、ｌ−アミノ−２−ヒドロキシ化合物 式中、Ｙは水素またはトリメチルシリル、１−ブチルジ
メチルシリル、テトラヒドロピラニル、アセチル、また
はベンゾイルの除去可能なブロッキング基であり、モし
てＹが保護基であるとき、ヒドロキシル保護基を除去す
る、 と反応させることを特徴とする方法。 特許出願人　アメリカン・サイアナミド・カンパニー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１は ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ 、▲数式、化学式、表等があります▼ 、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
   、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ−Ｌ−プロリル
   、Ｒ −Ｌ−チオプロリル、Ｒ−Ｌ−セリル、Ｒ−Ｌ−メチオ
   ニル、Ｒ−Ｌ−アラニル、Ｒ−Ｌ−フェニルアラニル、
   Ｒ＿１−Ｌ−（Ｓ−ベンジル）システイニル、Ｒ−Ｌ−
   ヒスチジルまたはＲ−グリシルであり、ここでｎは１〜
   ４の整数であり；ｍは２〜４の整数でありそしてＲはＲ
   ＿１により定義される基の１つから選択され；Ｒ＿２は
   フェニルメチル、−ＣＨ＿２（２−チエニル）、−ＣＨ
   ＿２（３−インドリル）、４−メトキシベンジルまたは
   または−ＣＨ＿２−ナフチルであり；Ｒ＿３は水素また
   はメチルであり；Ｒ＿４は４−（イミダゾリル）ＣＨ＿
   ２Ｘ−、アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿８）、−（ＣＨ＿２）
   ＿ｎＮＨ＿２、フェニルメチル、シクロヘキシルメチル
   、−Ｘ−アルキル （Ｃ＿１−Ｃ＿８）、−Ｘ−シクロヘキシル、−（ＣＨ
   ＿２）＿ｎ−Ｘ−アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、−Ｘ−
   ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｎ［アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）］＿
   ２（ここでＸは−Ｏ−または−Ｓ−である）および式：
   ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ の部分であり；Ｒ＿５は水素またはメチルであり；Ｒ＿
   ６はアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿５）、フェニルメチル、シ
   クロヘキシルメチル、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｘ−アルキ
   ル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）または ▲数式、化学式、表等があります▼ でありそしてＡは ▲数式、化学式、表等があります▼、 または▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでＲ＿７は水素、アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ３）、Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＣＯＲ＿８であり、ここで
   Ｒ＿８はＨ、ＣＦ＿３、ＮＨ＿２、ＯＨ、−Ｏ−アルキ
   ル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）、−ＮＨ−アルキル（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４）、アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）、ＣＨ＿２ＯＨ、
   −Ｎ［アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）］＿２または▲数式
   、化学式、表等があります▼ であり、そして星印は不斉炭素原子を示す、の化合物。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１は ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ−Ｌ−プロリル
   、Ｒ−Ｌ− チオプロリル、Ｒ−Ｌ−セリル、Ｒ−Ｌ−メチオニル、
   Ｒ−Ｌ−アラニル、Ｒ−Ｌ−フェニルアラニル、Ｒ＿１
   −Ｌ−（Ｓ−ベンジル）システイニル、Ｒ−Ｌ−ヒスチ
   ジルまたはＲ−グリシルであり、ここでｎは１〜４の整
   数であり；ｍは２〜４の整数でありそしてＲはＲ＿１に
   より定義される基の１つから選択され；Ｒ＿２はフェニ
   ルメチル、−ＣＨ＿２（２−チエニル）、−ＣＨ＿２（
   ３−インドリル）、４−メトキシベンジルまたはまたは
   −ＣＨ＿２−ナフチルであり；Ｒ＿３は水素またはメチ
   ルであり；Ｒ＿４は４−（イミダゾリル）ＣＨ＿２Ｘ−
   、アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿８）、−（ＣＨ＿２）＿ｎＮ
   Ｈ＿２、フェニルメチル、シクロヘキシルメチル、−Ｘ
   −アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿８）、−Ｘ−シクロヘキシル
   、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｘ−アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３
   ）、−Ｘ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｎ［アルキル（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿３）］＿２（ここでＸは−Ｏ−または−Ｓ−である）
   および式：▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ の部分であり；Ｒ＿５は水素またはメチルであり；Ｒ＿
   ６はアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）、フェニルメチル、シ
   クロヘキシルメチル、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｘ−アルキ
   ル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）または ▲数式、化学式、表等があります▼ でありそしてＡは ▲数式、化学式、表等があります▼、 または▲数式、化学式、表等があります▼ である、 の化合物を調製する方法であって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を、ペプチドカップリング試薬Ｎ，Ｎ′−ジシ
   クロヘキシルカーボジイミド、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシ
   ルカーボジイミド＋Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ
   ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカーボジイミド＋１−ヒドロ
   キシベンゾトリアゾール、１−ベンゾトリアゾリルジエ
   チルホスフェート、１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチ
   ル−１−プロパン−１−アミン、ジフェニルホスホリル
   アジド、ジエチルホスホロクロリデート、ジ−低級アル
   キル（Ｃ＿１−Ｃ＿８）ホスホロクロリデート、ジフェ
   ニルホスホロクロリデート、フェニルホスホロジクロリ
   デート、ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジ
   メチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
   ト、Ｎ，Ｎ′−ビス［２−オキソ−３−オキサゾリジニ
   ル］ホスホロジアミドクロライド、ジフェニルホスフィ
   ニルクロライド、ジエトキシホスホリルシアニド、Ｎ，
   Ｎ−カルボニルジイミダゾール、またはイソブチルクロ
   ロホルメート＋Ｎ−メチルモルホリン、２−クロロ−１
   −メチルピリジニウムイオダイドで活性化して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＸは活性化部分である） の中間体を生成し、この中間体を−１０℃〜２５℃にお
   いてテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン
   、酢酸エチルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で
   、１−アミノ−２−ヒドロキシ化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｙは水素またはトリメチルシリル、ｔ−ブチルジ
   メチルシリル、テトラヒドロピラニル、アセチル、また
   はベンゾイルの除去可能なブロッキング基であり、そし
   てＹが保護基であるとき、ヒドロキシル保護基を除去す
   る、 と反応させることを特徴とする方法。