JPH02209888A - ビタミンｄ↓２関連化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は生物学的に活性な、ビタミンＤ、のヒドロキシ
誘導体の合成に有用な化合物に関する。

（従来の技術及び発明が解決しようとする問題点） ビタミンＤ類は動物及び人間に於るカルシウムやリン酸
塩の代謝の調節にとって非常に重要な薬剤であり、適正
な骨の発育と成長を保証するために長い間食事の補足物
質として臨床的に使用されてきている。これらのビタミ
ンの生体内活性、特にビタミンＤ、及びり、の生体内活
性がヒドロキシル化型への代謝作用による事が現在知ら
れている、したがってビタミンＤ、は生体内で２つの連
続したヒドロキシル化反応を受け、先ず２５−ヒドロキ
シビタミンＤ、へ次に１．２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ、へと変換されるのであり、この後者がビタミンＤ、
の既知の有益な効果を担う化合物であると真に考えられ
ているものである。同様に、食事の補足物質として一般
に使用されているビタミンＤ寡は類似の連続的ヒドロキ
シル化を受けて活性型へと変換され、先ず２５−ヒドロ
キシビタミンＤ、（２５−ＯＨ−Ｄ、）へ変換された後
１，２５−ジヒドロキシビタミンＤｔ（１゜２５　　　
（ＯＨ）ｌ　Ｄｓ　）へと変換される。これらの事実は
本技術分野で十分に立証されてよく知られている［例え
ば、須田ら、　Ｂｉｏｃ！ｉｅｍｉｓｔｒｙ　８゜３５
１５　（１９６９）及びジョーンズら、　Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ　１４゜１２５０（１９７５）を参照］。

ビタミンＤ、系列の代謝物質と同様に、上に上げたビタ
ミンＤ８のヒドロキシル化型はそれらの有効性及び他に
有益な特性の故に骨又は関連病の治療又は予防のために
非常に望ましい食事補足物質すなわち薬剤であり、それ
らの価値と可能な使用法はこれらの化合物に関する特許
中に承認されている。［米国特許第３，５８５，２２１
号並びに３，８８０，８９４号］。

ビタミンＤ、の代謝物質はすべて化学的合成で調製され
ているのに対して、ビタミンＤ２代謝物質の調製に関し
てはほんのわずかしか研究がなされていない。ビタミン
Ｄ８は、側鎖ヒドロキシル化り、化合物に適用できるの
とは異った合成物アプローチを要する側鎖構造（すなわ
ち二重結合や余分のメチル基の存在）を特徴とするので
、既知のり、系列代謝物質合成法は（特に側鎖ヒドロキ
シル化化合物の調製に関する限り）勿論−射的には対応
するビタミンＤ２代謝物質の調製に適さない。

構造的には２５−０Ｈ−Ｄ２に関連している２つの化合
物が調製されており、それらはすなわち２５−　ＯＨ−
Ｄ　ｘの２４−デスメチル類似体と考えられる２２−デ
ヒドロ−２５−ヒドロキシコレカルシフェロール（米国
特許第３，７８６．０６２号を参照）並びに２５　０Ｈ
Ｄｖの２４−ジヒドロキシ類似体である２４．２５−ジ
ヒドロキシビタミンＤ、［ジゴーンズら、　１３ｉ０ｃ
１１ｅｍＬｓｔｒｙ１．８．１０９４　（１９７９）　
］である、しかしながら、これらの報文中に提示されて
いる合成法は２５−０Ｈ−Ｄ、自体の調製には適用でき
ない、後者の化合物の合成法は文献中に表われておらず
、サモンらが書いた論文（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ、　１６９５−１６９８（１９７７）、　
ｐ、ｆ６９７及び脚注目参照）中に２５−０Ｈ−Ｄ、の
調製に成功した事が記述されているが、全体的方法に関
する情報は現在まで公表されていない。

したがって、本発明の目的は２５−ヒドロキシル化ビタ
ミンＤオ化合物の新しくて便利な合成に有用な化合物を
提供することにある。

（問題点を解決するための手段） ２５−ヒドロキシル化ビタミンＤ、化合物の新しくて便
利な合成法が開発されたが、ここにその全容が記載され
ている。この合成法は下記の構造（式中ＸＩとＸ２は水
素であり、Ｙはメチルである）を特徴とする２５−ヒド
ロキシビタミンＤ２（２５−ＯＨ−Ｄオ）及びその２４
−エピマーである２５−ヒドロキシ−２４−エビビタミ
ンＤ２（２５−ＯＨ−２４−エビＤ、）％ 並びに上記構造中Ｙがアルキル基又はアリール基である
事を特徴とする対応するアルキル又はアリール類似体及
びＸｌとＸ２のいずれか一方又は双方がアシルである上
記構造を特徴とするこれらの類似体のヒドロキシ基保護
誘導抹を提供し、本発明はこの合成に有用な化合物を提
供するものである。

すなわち、本発明は、 １、次式で表わされる化合物、 （式中、Ｘｌは水素又はアシルであり、Ｒは（式中、Ｘ
２は水素又はアシルであり、Ｙはアルキル又はアリール
基である。） からなる群から選ばれた基である。） ２、Ｘ、とＸ、が水素又はアセチルであり、Ｙはアルキ
ル又はアリール基である前記第１項記載の化合物、 ３、炭素２４の不整中心が（Ｒ）配列をもつ前記第１項
記載の化合物。

４、炭素２４の不整中心が（Ｒ）配列をもつ前記第１項
記載の化合物。

を提供するものである。

本明細書において使用されている「アシル」と言う言葉
は、炭素数１〜約６の脂肪族アシル基のすべての可能な
異性体形（例えば、ポルミル、アセチル、プロピオニル
、ブチリル、゛イソブチリル、バレリル等）、又はベン
ゾイル、異性体メチル−ベンゾイル、異性体ニトロ−又
はハローベンゾイル等の芳香族アシル基（アロイル基）
、あるいは２〜６の原子鎖長のジカルボン酸アシル基、
つまりＲＯＯＣ（ＣＨＩ　）、Ｃｏ−又はＲＯＯＣＣＨ
ｔ　−０−ＣＨＩ　Ｃｏ−型のアシル基を意味し、この
式中ｎは０〜４の間の値でありＲは水素又はオキサリル
、マロニル、スクシノイル、グルタリル、アジピル、ジ
グリコリルのようなアルキル基である。「アルキル」と
いう言葉は炭素数１〜６の低級アルキル基のすべての可
能な異性体形で、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、二級ブチル、ペンチル等を指し、「アリー
ル」という言葉はフェニル又は置換エニル基で例えばア
ルキルフェニル、メトキシフェニル等を意味する。

上記化合物の調製のために開発された全体的方法は２つ
の総体的な段階に分けることができる。

すなわち（ａ）側鎖フラグメントを適当なステロイド前
駆体に添加して中心中間体として５．７−ジエンステロ
イドを生成する段階と、（ｂ）この５．７−ジエンをビ
タミンＤ骨格に変換した後、さらに要求されるように側
鎖を修飾して目的の２５−ヒドロキシル化化合物を生成
する段階とである。この総体的スキームは特定の出発物
質の選択及び個々の方法過程の厳密な順序に幾分の融通
性を持たせており、この事が実際的にかなり有利で便利
な特徴である。

プロセス・スキームＩで示された反応経路は全体的方法
の一興体例を説明しているのに対して、プロセス・スキ
ームＩＩは合成の最後の４段階を遂行するのに利用でき
るいくつかの選択可能な経路を示している。

本発明に係る方法の出発物質は、ＪｊｌＨの二重結合が
適切な物質で保護されているステロイド２２−アルルデ
ヒドである。プロセス・スキームＩに示されているよう
に、好適な化合物は例えばＰＴＡＤ−ジエン−保護−２
２−アルデヒド（１）（ＰＴＡＤは図示のフェニルトリ
アゾリン−３゜５−ジオン−保護基を指す）又は式中Δ
１−二重結合がｉ−エーテル形成によって保護されてい
る３、５−シクロ−２２−アルデヒド（丘）である、こ
れらの化合物はいずれも既知の生成物であり（例えばバ
ートンら、　Ｊ、　Ｃｈｅ＋＋＋、　Ｓａｃ、　（Ｃ）
　１９６８（１９７１）及びヘイルら米国特許第２，６
２３，０５９号を参照）、両方とも本発明の各段階を通
じて基本的には類似の方法で進める事ができる。

この方法の第１段階は適当な側鎖フラグメントの付加か
らなる。したがってアルデヒド（上）をアニニオンの形
でエーテル又は炭化水素溶媒中に存在するスキーム中に
示されているようなスルホニル側鎖フラグメント（スル
ホンＡ、さらに下記に記載）と縮合するとヒドロキシス
ルホン中間体（４）が得られる。

グロセス儂スキーム ■ ｂ：（２４Ｒ） スルポンＡ　Ｉｌｌ　ｔｎフラグメントのアニオンはス
ルボンをエーテル又は炭化水素溶媒中に溶解したリチウ
ムジエチルアミド、ｎ−ブチルリチウム又はエチルマグ
ネシウムプロミド（又は同様なグリニヤール試薬）のよ
うな強塩基で処理する事によって得られ、このスルホン
アニオンの溶ｊ夜に、その後ステロイドアルデヒド（化
合物上）のエーテル又は炭化水素溶液を添加する。この
反応はほぼ室温において有利に行う事ができ、不活性雰
囲気下で最も効果的に進められる。

類似の反応でアルデヒド（丘）にスルホンＡを添加する
とプロセス・スキームＩ中の構造（５Ｌ）で特徴化され
るヒドロキシ−スルホン中間体が得られる。

次の段階では、側鎖中のヒドロキシ基及びフェニルスル
ホニル基が除かれて２２　（２３）−五乏Ｚスー二重結
合が形成される。こうして、化合物（λ）をＮ　ａ　Ｈ
Ｐ　Ｏ４飽和メタノール溶液中で不活性雰囲気下に於て
ナトリウムアマルガムで処理すると、側鎖中の所望のト
ランス−２２−二重結合を特徴とする化合物（Ｒ）が生
成する。化合物（Ｒ）を類似の方法で処理すると２２−
オレフィン化合物（Ｒ）が生成する。もし望むなら、Ｎ
　ａ　／　Ｈｇ還元段階の前に化合物（ス）又は（Ｒ）
中の２２−ヒドロキシ基をアシル化するか又はスルホニ
ル化する事もできるが、これは−射的には必要ではない
。

プロセス・スキームエに示されているように、側鎖フラ
グメントであるスルホンＡのアルデヒド（±）又は（丘
）への付加は、炭素２０の不整中心のエピマー化を生ぜ
ず、すなわちその中心での立体化学性は要求されている
ように保持されている。所望によっては炭素２０での立
体化学性保持については合成の段階に於て中間体（Ｒ）
または（Ｒ）を元の出発物質であるアルデヒドへ変換す
る事によってチエツクされる。例えば化合物（Ｒ）を全
く型通りの標準的な条件を用いて還元的方法によりオゾ
ン分解にかけると、対応のＣ−２２−アルデヒド、つま
り構造（４）のアルデヒドを生じる。オゾン分解で得ら
れたアルデヒドな立体鏡及びクロマトグラフィーを用い
て元の出発物質と比較する事によってＣ−２０立体化学
性の保持が確認される。

この方法の第３操作ではこれらの環Ｂ−保護ステロイド
が目的の５，７−ジエン中間体（工）へ転換される。Ｐ
ＴＡＤ−ジエン−保護化合物（Ｒ）を還流温度のエーテ
ル溶媒中で強水素化物還元剤（例えばＬ　Ｌ　ＡＱ　Ｈ
４）で処理する事によって行われ、ジエン（ヱ）を生じ
る。この同じ物質化合物（ヱ）がｉ−エーテル誘導体（
Ｒ）から数段階で生成され、これらの段階のすべては本
技術分野において常套手段であり、よく知られている。

先ずＩ−エーテル（Ｒ）を氷酢酸中で還流で約２時間ソ
ルボリシスして対応の５−エン−３−アセテート誘導体
（ム）を生成する。この化合物は、還流温度の炭化水素
溶液（例えばヘキサン）中で好ましくは不活性雰囲気下
で、臭素化試薬（例えば１．３−ジブロモ−５，５−ジ
メチルヒダントイン）を用いて約２０分間その後処理さ
れ、その結果得られるＣ−７−ブロモ−中間体はキシレ
ン中に溶解して不活性雰囲気下で還流温度で塩基（例え
ばＳ−コリジン）を用いて約９０分間処理する事によっ
て直接に脱臭化水素化される。こうして得られた生成物
である５、７−レニン−３−アセテートはその後常法で
単離されて、高性能液体クロマトグラフィー又はシリカ
ゲル板上での薄層クロマトグラフィーで精製される。こ
のアセテートを簡単に加水分解（５％ＫＯＨのメタノー
ル溶液）にかけると次に５．７−ジエン（７）が得られ
る。しかしながら、５．７−レニン−３−オール（７）
と対応する３−０−アシレートのいずれもが引き続く生
成段階に使用できるので、この加水分解過程もまた省略
してよい。このような３−０−アシレートはいずれも勿
論化合物（７）を従来法に従って単にアシル化するだけ
でも速やかに得られる。

５．７−ジエン（工）の最終ビタミンＤ生成物への変換
は４段階から成り、厳密な順序は適宜変更してもよい、
プロセス・スキームＩに示されている経路では先ず５．
７−ジエン（ヱ）のエーテル又は炭化水素溶液を紫外光
で照射してプレビタミン類似体（Ｒ）を生成し、この化
合物（Ｒ）を適当な溶媒（例えば、エタノール、ヘキサ
ン）中で温める（５０〜９０℃）事によって異性化して
ビタミンＤ、類似体（Ｒ）へ変換する。次の段階である
ケタール保護基の除去は臨界的な反応である。何故なら
ば加水分解によりケタールを除去して対応のケト誘導体
（１０）を得る反応が２２（２３）位二重結合が異性化
されて共約２３（２４）位へ変換されるような事なく行
われなければならないからである。β、δ−不飽和ケト
ンの共役α、β−不飽和ケトンへの異性化はケタノール
加水分解条件下で容易に生じ得るが、この場合に於ては
全合成過程の目的が達成されない事になるので避けなけ
ればならない、この方法で、ケタノール（Ｒ）を酸触媒
作用下で水酸基溶媒中で１〜２時間加熱する事によって
ケタール除去が達成される。（粗反応混合物の定期的ク
ロマトグラフィー分析によって反応の進行を監視する事
が望ましい、ＨＰＬＣによる分析が適当で便利である。

）このよう番さシて得られた生成物であるケトン（１且
）は、次に最終段階でグリニヤール試薬（アルキルマグ
ネシウムハライド又はアリールマグネシウムハライド、
例えば本ケースではメチルマグネシウムプロミド）を使
用してアルキル化されて２５−ヒドロキシビタミンＤ、
化合物（１土）を生成する。メチルリチウム等のアルキ
ルリチウム試薬によるアルキル化もまた効果的で便利で
ある。第１段階で使用される側鎖フラグメントであるス
ルホンＡがラセミ体であり、すなわちその（Ｒ）及び（
Ｒ）鏡像異性体の混合物として存在すれば、化合物（１
１）は２つのＣ−２４−エビマー、つまり天然生成物に
相当する（２４Ｓ）−エピマー（１１ａ）と２５−０Ｈ
−２４−ＯＨ−エビ−Ｄ２である（２４Ｒ−エピマー（
ｌ１上）との混合物として得られる。これらのＣ−２４
−エピマーは効率の良い微粒子シリカゲルカラム上での
高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって都
合良く分離され、２５−０Ｈ−Ｄ、（１土りと２５−０
Ｈ−２４−エビ−Ｄ、（１上１）が純粋な形で得られる
。

側鎖出発物質としてラセミ体スルホンＡを使用した場合
には、初期の合成中間体、例えば化合物（Ｒ）【又は（
Ｒ）及び（ム）］並びに５．７−ジエン（ヱ）及び後続
の中間体（Ｒ）、（Ｒ）及び（↓旦）もまた２つのＣ−
２４−エピマーとして生成する事に注目すべきである。

所望により、また都合が良ければ、エピマーの分離はこ
れらら中間段階のいずれに於ても行うことができ、（２
４Ｒ）及び（２４Ｓ）エピマーはその後残りの段階を通
じて別々に進められ、目的の２５−０Ｈ−Ｄａ　　（上
上互）又は２５−０Ｈ−２４−エビ−Ｄｔ（ｌｌｂ）を
生成する。一般には最終生成物の段階で分離を行うのが
都合がよい。

上記方法で使用される側鎖フラグメントのスルホンＡ自
体がラセミ化合物であるとき、つまり、（Ｒ）と（Ｒ）
形の鏡像異性体１昆合物であるときには（２４旦）と（
２４Ｓ）のエピマーの混合物が生ずるので、所望により
、エピマー分離の必要性を光学的活性スルホンＡを使用
することによって回避する方法も可能である。このよう
にして、本発明法に於てスルホン（Ａ）の（Ｒ）−エピ
マーを使用すると特に２５−０Ｈ−Ｄよ（１１ａ）が生
成するのに対して、スルホン（Ａ）の対応の（Ｓ）−エ
ピマーな使用すると２５−０Ｈ−エビ−Ｄ、（１上よ）
並びに勿論夫々の中間体が純粋な（２４旦）又は（２４
Ｓ）形で得られる。そしてこのような光学的純粋スルホ
ン出発物質の使用は記述した方法段階の他のどんな修正
をも要しない。

５．７−ジエン（７）と両最終生成物との間の厳密な段
階経路は変更してもよい事に注目する事もまた重要であ
る。事実、３つの好都合な合成経路があり、いずれも順
序は違うが同じ反応段階から成っている。これらの代り
の経路はプロセス・スキームＨに示されており、構造図
中ｘ１とＸ２は水素又は例えばアセチル、プロピオニル
、ブチリル、ベンゾイル、置換ベンゾイルのようなアシ
ル基を意味する。

ジエン（７Ａ）（ＸＩ　＝Ｈの時にはプロセス・スキー
ムＩのジエン（ヱ）に相当する）から中間体（且）、（
９Ａ）へ、さらには最終生成物（１１）へと導く第１経
路（プロセス・スキームＩＩ中で文字Ａで表示されてい
る）は、上述で論議された反応順序を提示している。

別の反応順序としては、ジエン（工Δ）中のケタールを
先ず加水分解して（プロセス・スキームＩＩ中の経路Ｂ
を参照）そのスキーム中で化合物（７Ｂ）と表示されて
いるジエン−ケトンを生成し、この化合物に光照射して
プレビタミンケトン（１旦）を得た後、熱異性化してビ
タミンＤｔ−ケトン（工旦）へと変換し、このケトン（
上皿）を最後のグリニヤール反応によって２５−０Ｈ−
Ｄ８エピマー（上ユ）へと変換する。

第３経路（Ｃ）に於ては、５，７−ジエンーケトン（７
Ｕ）を先ずグリニヤール試薬と反応させ２５−ジヒドロ
キシ中間体（１旦）を生成し、これに光照射して対応の
２５−０Ｈ−プレビタミンＤｓ　　（８旦）を得た後、
最後の熱異性化で２５−０Ｈ−Ｄ、生成物（上止）を得
る。

こうして、これら３つの経路は特定の反応段階が行われ
る厳密な順序が異なるのみで、個々の段階の実験条件は
前述した方法に類似しており実施例で詳しく述べられて
いる通りである。３つの別法のうち、化合物（Ｌりや（
上皿）のような中間体が他のビタミンＤ８−類似体及び
／又は標識誘導体（下記参照）の調製に有用であること
から経路（Ａ）が−射的に好適である。

これら経路のいずれについても、５，７−ジエン（７）
を遊離ヒドロキシ化合物又はそのＣ−３−アシレートと
して使用してもよい、後続の反応経路によっては、最終
２５−０Ｈ−Ｄ、生成物は遊離ヒドロキシ化合物又は所
望によってはＣ−３−アシレート、Ｃ−２５−アシレー
ト又は３．２５−ジアジレートとして得られることにな
る。こうして、経路ＡとＢの両方に共通の最終グリニヤ
ール反応はどんなアシル基も取り除いてしまうので、こ
れらの経路に従う合成は遊離ヒドロキシ化合物として通
常２５−０Ｈ−Ｄ、生成物を与えるのであろう、経路Ｃ
は、使用される中間体によって、２５−０Ｈ−ＤＩエピ
マー（上上）を遊離ヒドロキシ化合物又は３−もしくは
２５−モノアシレート又は３．２５−ジアジレートとし
て生成するのに使用できる０例えばプロセスパスキーム
ＩＩに示されている５、７−ジエン中間体（１旦）は、
３−アシル、２５−アシルあるいは３，２５−ジアシル
誘導体として使用してもよく、これらは従来法に従って
３．２５−ジオールを塩化アシルか酸無水物試薬と反応
させる事によって得られる。

プロセス・スキーム ■ スルホン人 ［ こうして、３．２５−ジオール中間体（１旦）を室温で
ピリジン中に溶解した無水酢酸と反応させると３−アセ
テートが生じ、昇温下でさらにアシル化すると対応の３
．２５−ジアセテートが得られる。後者の化合物は室温
に赴いて希ＫＯＨ／ＭｅＯＨで選択的に加水分解され２
５−モノアセテートを生ずる。プロセス・スキーム■の
残りの段階〔化合物（ＳＣ）と（１土）への段階〕を介
してこのようなアシル中間体のいずれをさらに変換して
も、２５−０Ｈ−Ｄ、−エピマー（上上）がどんな望み
のアシル化された形ででも得られる。

個々の２５−０Ｈ−Ｄ、−エピマーである２５−　ＯＨ
−Ｄ　ｔ　　（上上１）又は２５−０Ｈ−２４−エビ−
Ｄ、（ｌｌｂ）が遊離ヒドロキシ形として得られた場合
には、これらもまた従来条件を使って酸無水物又は塩化
アシルと反応させる事によってＣ−３位、Ｃ−２５位又
は同位置で都合良くアシル化される。こうして、２５−
　ＯＨ−Ｄ　ｚ（上上りはアシル化されて例えば２５−
ＯＨ−Ｄ、−３−アセテート又は対応する３、２５−ジ
アセテートを生ずる。３−モノアセテートは同様の方法
で、別のアシル化試薬で処理してＣ−２５位をさらにア
シル化してもよく、あるいは穏やかな塩基（ＫＯＨ／Ｍ
ｅＯＨ）で３．２５−シアセードを選択的に加水分解し
て２５−モノアセテートを生成してもよく、本化合物は
所望によっては別のアシル基でＣ−３位を再アシル化す
ることができる。無水酢酸に加えで、適当なアシル化剤
は無水プロピオン酸、無水酪酸、無水ペンタン酸、無水
ヘキサン酸又はこれら番こ対応する酸塩化物、あるいは
安息香酸又は置換安息香酸の酸塩化物等のような芳香族
アシル化試薬、あるいは無水コハク酸、無水グルタル酸
、無水アジピン酸、無水ジグリコール酸等のようなジカ
ルボン酸の無水物、あるいはこれらのジカルボン酸モノ
エステルの塩化アシルである。

アシレート化合物に加λて、２５　０ＨＤｉ及び２５−
０Ｈ−２４−エビ−Ｄ　ｔの５．６−）１Ｚス異性体は
それらの重要なビタミンＤ一種活性のために医薬用に非
常に有用な化合物である。

これらの５．６−１−ランス化合物はベールーブら、　
Ｒｅｃ、　Ｔｒａｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ｐａｙｓ　Ｂａｓ
　７８．１００４（１９６９）の方法に従ったヨウ素を
触媒とした異性化によって５．６−’／ス異性体（つま
りＬ上！又は上上圭）から調製され、対応の３−及び／
又は２５−アシレートは対応の５．６−Ｅ／スーアシレ
ートの類似の異性化あるいは５．６−トランス−２５−
ＯＨ−Ｄ化合物のアシル化によって同様に得られる。

これもまた注目すべきことであるが、２５−ケト中間体
（つまりプロセス・スキームエ中の化合物（１０））を
基質として２５−０Ｈ−Ｄ□又はその２４−エピマーの
同位体で標識された形を得ることができ、すなわちケト
ンを市販の同位体標識グリニヤール試薬又はメチルリチ
ウム試薬と反応させて炭素２６が”ｃ、”Ｃ，”Ｈある
いは８Ｈで４Ｍ　ＲＨ付けされた２５−０Ｈ−Ｄ、化合
物を得るのである。

さらに、ケト−ビタミンＤ化合物（１旦）はまた下に示
す式（１２）で表わされる２　５−　ＯＨ−Ｄ、Ｊｌ似
体の合成に都合のよい中間体である。

（式中、Ｘ、とｘ２は水素及びアシルから選ばれ、Ｙは
メチル以外のアルキル基又はアリール基である。） これらの化合物はケトン（１旦）を適切なアルキルグリ
ニヤール試薬、アリールグリニヤール試薬、アリールリ
チウム試薬又はアリールリチウム試薬と反応させること
によって調製される。例えばケトン（１旦）をエチルマ
グネシウムヨージドで処理すると上記生成物（１２）（
式中ｘＩ＝：＜、＝ＨでＹ＝エチル）を生じ、同様にケ
トン（ｌＯ）をイソプロピルマグネシウムプロミド又は
フェニルマグネシウムプロミドで処理すると上記構造（
１又）を有した、対応する２５−０Ｈ−Ｄ８同種化合物
（Ｙはそれぞれイソプロピル又はフェニル）が得られる
と共に類似の反応によって構造（上ｌ）を有する他のア
ルキル類似体（例えばＹがプロピル、ブチル、二級ブチ
ル、イソブチル、ペンチル）が調製される。上述で論議
された方法でこれらの生成物をアシル化するとＣ−３−
又はＣ−２５−０−アシレートあるいは、３，２５−ジ
ー０−アシレートが得られ、上述のベーラツブらの方法
に従って５．６−二重結合を異性化すると構造（１旦）
の化合物の５．６−Σ２之ｌ異性体及び／又はそのアシ
レートが生成する。Ｙがメチルの高級同族体である化合
物は一般的により親油性が高いので、上記構造（Ｒ）で
表わされるアルギル又はアリール同族体あるいはそれら
の５．６−トランス異性体はより高度の親油性が要求さ
れる用途に有用性が期待される。

必要とされる側鎖フラグメントであるスルホンＡそれ自
体はプロセス・スキーム１１１で示される方Ｌに従って
調製される。この合成は簡単であり、第１段階では市販
のヒドロキシ−３−メチル−ブタン−２−オンをｐ−ト
ルエンスルホニルクロリドと反応させて対応のトルエン
スルボニルエステルを形成する。この生成物は次に塩基
（例えばｔ−酪酸カリウム）の存在下でチオフェノール
で処理することによってトルエンスルホニル基を置換し
て対応のフェニルチオエーテルを形成する０次の段階で
は、本分野の技術で良く確立されている従来的条件を使
って酸触媒下でエチレングリコールと反応させる反応に
よってケトン基をエチレンケタールの形で保護する。こ
の生成物をへロカーボン溶液（例えばＣＨ＊　Ｃ４２ｍ
　）中で過酸（例えば過安息香酸またはｍ−クロロ過安
息香酸）を用いて酸化するとプロセス・スキーム■に示
されている所望のスルホン酸である標識骨はスルホンＡ
が得られる。

スルホンＡを光学的に活性な形で、つまり純粋な（Ｒ）
又は（Ｒ）エピマーとして得たいならば、光学的に活性
な出発物質例えば（３旦）−４−ヒドロキシ−３−メチ
ルブタン−２−オンのエチレンケタール又は（３Ｓ）−
４−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−オンのエチレ
ンクールを使うのが適切である。これらのエチレンケタ
ールの各々には次にプロセス・スキームＩＩＩの適切な
反応段階すなわちａ）トシル化、ｂ）フェニルスルイド
形成及びＣ）過酸酸化を経て、（Ｒ）ケタール出発物質
からはスルホンＡの（Ｒ）−鏡像異性体を生じ（Ｒ）−
ケタールからはスルホンＡの（Ｒ）−鏡像異性体を生ず
る。（Ｒ）及び（Ｒ）ケタール出発物質自体は、市販の
ラセミ体のα−メチルアセトアセテートエチルエステル
（エチル２−メチル−３−オキソ−ブトネート）から次
のようにして得られる。従来の方法を使った酸触媒の存
在下でケトンエステルをエチレングリコールと反応させ
てエチレンケタールエステルに変換した後、そのエステ
ル官能基を還元して（エーテルに溶解したＬｉＡＡＨ４
で）ラセミ体ケタール−アルコール（２，２−エチレン
−ジオキシ−３−メチルブタン−４−オール）を生成す
る。ラセミ混合物の分割はジアステレオマー混合物への
変換によってなし遂げられ（アルコール官能基を光学的
に活性なアシル化剤と反応させることによって）、それ
は分離される。例えばアルコールはピリジン溶液中で光
学的に活性な（＋）α−メトキシ−α−トリフルオロメ
チル−フェニル酢酸の塩化物と反応して対応のα−メト
キシ−α−トリフルオロメチルフェニルアセチル誘導体
（又は同様な光学活性アシレート）へと変換され得るの
であり（例えばゾールら、Ｊ、　Ｏｒｇ、　ＣｈｅＬｌ
ｌ、　３４．２５４３（１９６１）　；　　エグチら、
Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　５ａｌｅ。

ＵＳＡ　７８．６５７９　（１９８１）の方法に従って
）、このアシル誘導体のジアステレオマー混合物は今で
はＨＰＬＣ又は同様のクロマトグラフィー法でその２つ
の構成部分すなわち（Ｒ）＃！像異性体のアシレートと
（互）鏡像異性体のアシレートに分離する事ができる０
次に標準条件下で各化合物のアシル基を塩基加水分解に
よって取り除くと（３旦）−４−ヒドロキシ−３−メチ
ルブタン−２−オンのエチレンケタールと（３Ｓ）　−
４−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−オンのエチレ
ンケタールが得られ、これらの化合物は次に別々に反応
させて上述の各々のスルホン鏡像異性体へと変換される
。所望ならば光学的に活性なヒドロキシブタノン中間体
、つまり（３旦）−４−ヒドロキシ−３−メチルブタン
−２−オンと（３５）−４−ヒドロキシ−３−メチルブ
タン−２−オンもまた天然に生じる光学的活性物質から
調製することができる。このようにして、公知の（Ｓ）
−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（β−ヒドロ
キシイソ酪酸）をメチルリチウムと反応させて、（３Ｓ
）−４−ヒ・ドロキシ−３−メチルブタン−２−オンが
得られ、そしてその対応の（３旦）−ヒドロキシブタノ
ンは同じ（Ｓ）−ヒドロキシ−イソ酪酸から自明な通常
の方法によって官能基の転換、つまり、ヒドロキシメチ
ル基をメチルケトン官能基にして、そして酸をアルコー
ルに還元するようにして１作り上げること、によって調
製される。

（実施例） 本発明は、次に下記の説明的の実施例及び参考例によっ
てさらに説明される。これらの例において、特定の生成
物を指示する数字（例えば例１〜１２の化合物（１）、
（λ）、（Ｒ）など、又は例１３及び１４の化合物（Ｌ
Ａ）、（１旦）。

（８Ｃ））は、プロセス・スキームＩ又はＩＩにそのよ
うに番号が付された構造を示す。

監立土ユ Ｃ−２２アルデヒド（１）をエルゴステロールアセテー
ト（その中で環Ｂジエン系は４−フェニル−１，２，４
−トリアゾリン−３，５−ジオンのジールスーアルダー
付加により保護されている。）のデグラデーションによ
り、Ｂａｒｔｏｎらの方法（前記の通り）で得た。その
１−エーテルアルデヒ）：（４）はスティグマステロー
ルら米国特許第２，６２３，０５２号の方法によって得
られた。

ピリジン（１００ｍｊ２）中の４−ヒドロキシ−３−メ
チルブタン−２−オン（１２，７５ｇ；０．１２５モル
）の溶液に撹拌下でｐ−トルエンスルホニルクロリド（
ｐ−ＴｓＣＪＮ　　（３３，２５ｇ、０．１７５モル）
を分割して添加した。そして室温で１４時間放置した後
、その反応混合物を水に注ぎ、ＣＨ，Ｃ１，で抽出した
。抽出物をＣｕ５Ｏａ水溶液、次いで水で数回洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去
除去して粗トシル化合物を得たが、それは、次の反応に
直接使用される。ＤＭＦ　（１００ｍ！２）中に溶解し
たチオフェノール（１４ｇ）をｔ−ＢｕＯＫ　（１４ｇ
）で処理した。この薬剤に、そのトシレートを加え、室
温で１２時間後、反応混合物を水に注ぎ、ＣＨ＊Ｃρ２
で抽出した。抽出物をＮ　ａ　ｓ　ＣＯｊ水溶液と水で
洗浄後乾燥した。溶剤を蒸発させると、油状の残留物が
得られ、それは、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製される。純粋なフェニルスルフィドはベンゼンで
溶出する（収量１５ｇ）。

このフェニルスルフィド誘導体（１５ｇ）に、ベンゼン
（１００ｍｎ）中で、エチレングリコール（６ｇ）及び
ｐ−ＴｓＯＨ（２０ｍｇ）が添加され、反応混合物をデ
ィーンースターク・トラップで３時間加熱した。冷却後
、それをＮａ。

ＣＯ１溶液と水で抽出し、乾燥し、溶剤を蒸発させた。

生成物の、目的のケタールは、クロマトグラフィー的に
は均一であり、さらに精製を行わずに、次の段階に使用
できた。

粗ケタールのジクロロメタン（２５０ｍ！２．）溶液を
反応混合物を３０”Ｃ以下に維持しながらｍ　−クロロ
過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（８０〜８５％、２７ｇ５
分割添加）で処理した。試薬の添加後、反応を室温で放
置下、時々振とうして行わせた０反応が終了した時（約
１．５時間）、その芳香族酸をＮＨ，水溶液で抽出して
除き、有機層を水で洗浄し、乾燥した。溶剤を蒸発させ
ると油状のスルホン（スルホンＡ）を本質的に定量的収
量（Ｊ、９ｇ）で得る。生成物は事実上純粋（ＴＬにで
均一）であり、さらに精製を行わずに使用できる。　’
Ｈ−ＮＭＲ、δ　：　１．１８　（ｄ、　Ｊ＝７　）１
ｚ、　３Ｎ、　ＣＨｓ−ＣＩＮ、　　１．１９　　（ｓ
、　　３ｔＬ　　Ｃｊｉ＊−Ｃ−）、　　３．８４　　
（ｎ、　　４Ｂ、　　ケクールー旧、　７．３−７．６
と７．６−７．９　（３Ｈ◆２Ｈ，芳香族プロトン）；
　　ＩＲ，ｙ、、、　　　：　　１３０５．　１１４７
．　１０８２ｃｍ−’　　；　　？ススベクトル　、　
　！！／ｚ　　（相対強度）　　：　　２２５　　（Ｍ
”−Ｍｅ、　　２１）。

１８４　（６６１，８７（８２）、　４３　（１００）
。

グリニヤール試薬をＭｇ　（５３５ｍｇ　；　２２゜２
２　ミリ（ル）とエチルプロミドとからエーテル（１０
ｍｊＮ中で調製し、それを激しくかきまぜた溶液をベン
ゼン（６ｍ２）中のスルホンＡ（６ｇ；２．２２　　ミ
リモル）で処理した。生成した沈殿物をスパチュラで降
ろしながら撹拌を続け、１５分後、アルデヒド（１）（
２，０ｇ）をベンゼン（１０ｍｎ）中で加えた１反応混
合物を室温で２４時間かきまぜ％　（ＮＨ４）ＲＳｏ４
水溶液に注ぎ、ベンゼンで抽出した。有機層を水で洗浄
後、蒸発させたところ、油状の残留物を与えるが、それ
をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。ベンゼ
ンーエーテルフラクシ式ン（８：２）中で゛過剰のスル
ホンが回収された（４．５ｇ）。

ベンゼン−エーテル（３：ｌ）での溶出では未反応のア
ルデヒド（１）（１，０ｇ）を与える０反応生成物（２
）はエチルアセテートで溶出する。

ステロイドａ−ヒドロキシスルホン（λ）の粗混合物を
Ｎａ　＠　ＨＰ　Ｏａで飽和させたメタノール（２００
ｍｌ中に溶解させた。ナトリウムアマルガム（５，６５
％、ｉｓｇ）を加え、反応混合物を４℃で１５時間かき
まぜた。

Ｎ　ａ　／　Ｈｇ還元の完了後、水銀を濾過して除き、
メタノールを減圧下で蒸発させ、水を加えて有機物質を
ベンゼンで抽出した。乾燥及び溶剤の蒸発後、油状残留
物をシリカゲルカラムの上でクロマトグラフィーにかけ
た。ベンゼン−エーテル（１：４）で抽出させて、無色
形の化合物（且）を得た。’Ｈ−ＮＭＲ，δ　：　０．
８０　（ｓ、　１ｇ−Ｈ）、　０．９７（ｓ、　　１９
−ｊｊ）、　　１．２２　　（ｓ、　　２６−ｊｉ）、
　　３．９３　　（ｍ、　　４Ｈ，ケタール−ＩＩ）、
　　４．４４　　（＋ａ、　　ｌ）ｌ、　　３−Ｈ）、
　　５゜２５−５．４５　（ｍ、　　２Ｈ，２２−Ｕと
２３−ｉｉ）、　６．２３と６．３９　（二重線、　Ｊ
＝８　Ｈｚ、　２ｘ　ｉｌ＋、　？−！ｌ！と６−）ｊ
）、　７．２５−７．４５　（ｍ、　５）１．−Ｃ−Ｈ
ｓ）；ＩＲ，γ□、ｌ；　３６０３　（０−Ｈ）、　　
１７４９．　１６９２　（Ｃ＝Ｏ）。

１４０６、　１０３８　　ＣＩ−’　　：　　？ススベ
クトル　、　　ｍＨｚ　　：　　４４０　　（Ｍ”トリ
１ゾリン　、　　２４）、　　８７　　（１００）。

（収量をあげるために未反応アルデヒド（１）の上記か
ら回収されたものを、スルホン付加を通してリサイクル
でき、生じたｍｌ−ヒドロキシスルホン（ス）は次いで
、上記のようにして、緩衝メタノール中でナトリウムア
マルガムで処理されて、追加のオレフィン（Ｒ）を与え
る。上記反応は、好ましくは、アルゴンのような不活性
雰囲気中で行われる。） 」互） グリニヤール試薬をＭｇ　（７５ｍｇ、３．　１　　ミ
リモル）とエチルプロミドからエーテル中で調製した。

かきまぜたエチルマグネシウムプロミドの溶液中に、ベ
ンゼン（５ｍｊ２）中のスルホンＡ（８９１ｍｇ、３．
３　ミリモル）を加えた。生成した懸濁物を室温で１５
分間かきまぜた後、アルデヒド（丘）（２９０ｍｇ）の
ベンゼン（５ｍ℃）中の溶液を添加した０反応を２．５
時間継続し、その後飽和（ＮＨ＜　）＊　ＳＯ４溶液（
５ｍＩ２）で反応を停止させ、エーテルで希釈した０分
離した有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。

（Ｒ）を含有する油状残留物を無水酢酸（２ｍ℃）とピ
リジン（２ｍＩ２）で処理した。反応混合物を２４時間
静置し、水中に注ぎ、ベンゼンで抽出した。ベンゼン抽
出物をＣｕ　Ｓ　Ｏ４の水溶液と水で洗浄し、乾燥後蒸
発させた。粗生成物（（Ｒ）のアセテート）をＮａｇ　
ＨＰＯ４で飽和させたメタノール中に溶解し、ナトリウ
ムアマルガム（５，６５％、８ｇ）を加えた０反応混合
物を４℃で１６時間かきまぜた０反応後、水銀を濾過し
て除き、メタノールを蒸発させ、水とベンゼンを加えて
残留物を溶解させた。ベンゼン層を乾燥後蒸発させた。

抽出残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ
た。ベンゼン−エーテル混合物（９３ニア）で溶出させ
ると化合物（Ｒ）（２０６ｍｇ　；　５４％）を与える
。　　’Ｈ−ＮＭＲ，δ：　０．７４　（ｓ、　１ｇ−
Ｈ）、　１．０４（ｓ、　１９−Ｑ）、　１．２５　（
ｓ、　２６−Ｈ）、　２．７８　（ｍ、　１）１．６−
■）、　３．３４　（ｓ、　３Ｈ，−０ＣＨａ）。

３．９７　　（ｍ、　　４Ｈ，ケタール）、　　５．２
５−５．４５　　（ｍ、　　２Ｈ，２２−Ｈと２３−Ｑ
）；　　　ＩＲ，ｙ、、、　　　；３４７０　　（０−
１ｆ）、　　１０９５　　ｃｍ−’；？ススベクトル　
、！／乙　（相対強度）　　：　　４５６　　（Ｍ”、
　　１１．　４４１（Ｍ　−Ｍｅ、　４５）、　８７　
（１００）　、上に説明したアセチル化の段階は、必須
ではなく、所望により省いてもよいことに留意するべき
である。つまり、例３のようにヒドロキシスルホン（Ｒ
）は直接Ｎ　ａ　／　Ｈｇ−還元に向けてもよい、上記
反応は好ましくは例えばアルゴン等の不活性雰囲気下で
行われる。

化合物（Ｒ）（Ｉｇ）とＴＨＦ　（１２０ｍ１２）中の
リチウムアルミニウムハイドライド（１，８ｇ）を還流
下１０時間加熱した。冷却後、過剰の試薬を数滴の水で
分解させ、混合物をＭ　ｇ　Ｓ　０４上で乾燥し、濾過
し、溶剤を蒸発させ、無色の結晶状物質を得る。粗ジエ
ン（ヱ）をエタノールから繰り返し品出させた。最初と
２番目の収穫物を一緒にして（ヱ）を４．１．５　ｍ　
ｇ得た。母液をシリカゲルクロマトグラフィーに付した
ところ、ベンゼン−ニー・チル（’７：３）で、追加的
に（７）を与えた。全体収量５３５ｍｇ　（７９％）、
融点１３２〜１３４℃（エタノールから）　　　’ＩＩ
−ＮＭＲ，δ：　０．６３　（ｓ、　１８−ｊｊ）、　
０．９５　（ｓ、　１９−Ｕｊ）、　１．２３　（ｓ。

２６−ｆ（）、　　３．６３　　（ｍ、　　ＩＨ，３−
１１）、　　３．９５　　（＋＋＋、　　４ｔｌ、　　
ケクールー）１）、　５．２０−５．５０　（ｍ、　３
１１．２２−Ｈ、２３−Ｈと７−Ｈ）　。

５．５７　　（ｍ、　　ｌｔｌ、　６−旧、　ＩＲ，γ
１．。、　３４３０　（０−１１）。

１０６３、　１０３８　　ａｍ−’　　；　　マススペ
クトル　、！／！（相対強度）：　　４４Ｃ１（Ｍ”　
　５０）、　　４０７　　（Ｍ”　　　−Ｈ，Ｏ−Ｍｅ
、　　１１）、　　８７（１００）、　　　ＵＶ、　　
λｍｍｎ　　　！　　２８２　　ｎｆｆ１　　（ｇ＝１
１，０００）。

ジエン（７）（５０ｍｇ）のベンゼン−エーテル（１：
　４）１５０ｍ！２中の溶液を氷上で冷却し、アルゴン
で２０分間脱酸素した。反応混合物をアルゴン雰囲気中
で１８分間、ビコールフィルターを取付けた水銀アーク
ランプ（パノビア５Ａ−１）で光照射した。溶剤を蒸発
させ、残留物をＨＰＬＣ（６，２ｍｍＸ２５ｃｍの微粒
子シリカゲル、４ｍＡ２／ｍｉｎ、１４００　ｐｓｉ）
でクロマトグラフィーＩこかけ、ヘキサン中の２％−２
−プロパツールで溶出させたところ、プレビタミン（Ｒ
）２２ｇ　（４４％）で得た。　“）Ｉ−ＮＭＲ；　δ
：０．７３　（ｓ、　１８−！り、　１．２４　（ｓ、
　２６−ｊｉ）、　１．６４　（ｓ、　１９−■）、　
３．９６　　（ｍ、　　５１１．　　ククールーｌ　と
　３−）ｉ）、　　５．３５　　（ｍ、　　２１１゜２
２−ｊｉ　　と　２３−ｊｉ）、　　５．５０　　（ｍ
、　　ＩＨ，９−■）、　　５．６９　　と　５．９４
（二重線、　Ｊ＝ＩＬ５　Ｈｚ、　２　ｘ　ＩＨ，６−
Ｈと７−１１）、　ＵＶ。

λｓａｍ　　：　２６３　ｎｍ　（ε＝８，９００）　
。

−ｌ影Ｙ プレビタミン（ｆｉ）（２２ｍｇ）をエタノール（４０
ｍｊ２）中に溶解し、還流下で１５０分間（アルゴン雰
囲気中で）加熱した。生成物をＨＰＬＣで精製すると純
粋なビタミン（９）１８ｍｇを得る。　　’１４−ＮＭ
Ｒ、δ　：　０．７５　（ｓ、　１ｇ−ｊり、　１．２
４（ｓ、　　　２６−ｐ）、　　　３．９４　　（ｍ、
　　５Ｈ，ケクールー■　と　３−■）、　　４．８１
と　５．０４　　（２狭い　　ｍ、　　２　　ｘ　　Ｉ
ＩＩ、　　１９（Ｚ）　−と　１９　（Ｅ）−ｊｊｌ　
。

５．３３　４ｍ、　　２Ｈ，２２−Ｈと　２３−ＩＩ）
、　　６．０３　　（ｄ、　　Ｊ−１１Ｈｚ。

１）１．　７−ｊｆｉ）、　　６．２２　　（ｄ、　　
Ｊ＝１１　　Ｈｚ、　　ＩＨ，１３−ｊｉｌ；　　？ス
スヘクトル、ｍ／ｚ（相対強度）　＋　４４０　（Ｍ”
、　１７１．８７（１００１；ＵＶ、　　λｍｍ１ｌ　
　　：　　２６５　　ｎｍ　　（ｃ　＝１７，０００）
。

化合物（Ｒ）（１８ｍｇ）のエタノール（３５ｒｒ＋４
２）溶液中に、１）−トルエンスルホン酸（７５ｍｇ）
の水（１ｍ［）溶液を和犬、反応混合物を９０分間還流
加熱した（反応のコースはＨＰＬＣ，１監視した）、溶
液を蒸発させ、残留物をベンゼン中に解かし、水で抽出
した。ベンゼン溶液を乾燥しく無水Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　
）　、蒸発させて生成物（↓Ｏ）　　（１６ｍｇ；９９
％）を得た。　　’Ｈ−ＮＭＲ。

δ　：　０．５７　（ｓ、　ＬＲ−Ｈｌ、　１．Ｑ４　
（ｄ、　Ｊ＝７　Ｈｚ、　２ｌ−４ｔ）１．１３　（ｄ
、　Ｊ＝７　ｔｌｚ、２８−ｊｉ）、　　２．１．２　
（ｓ、　　３Ｈ，２６−ｊｉ）。

３．１．Ｏ（ｍ、　　１１！、　　２４−Ｈ）、　　３
．９６　　（ｍ、　　１８．　３−Ｈ）、　　４．８２
と　５．０５　　（２狭＆ｓ　　　ｍ、　　２　　ｘ　
　ＩＨ，１９（Ｚ）　−と　１９　（Ｅ）−Ｈ）。

５．２　−　５．５　　（ｍ、　　２Ｈ，２２−■　と
　２３−■）、　６．０３　　（ｄ、　　Ｊ＝１１．５
　Ｈｚ、　　１８．　７−１１）、　　６．２２　　（
ｄ、　　Ｊ＝１１．５　！（ｚ、　　Ｉｎ２Ｏ−ｊり；
　ＩＲ，ｙ、、、　　　３　：　３５９６　（０−１１
）、　　１７０９　ｃｍ−（Ｃ＝０）；　　マススペク
トル　　＋！／歪（相対強度）　　：　　３’ｌ１６　
　（１４”。

４１）、　３６３　（Ｍ”　−ＨｚＯ−Ｍｅ、　１３）
、　２７１　（Ｍ’−側鎖−１６）、　２５３　（Ｍ”
−側鎖）−１１□０．２３）、　１３６　（１００）、
　１１８（９５）：　　ＵＶ、　　１．−、、　　　　
：　　２６５　　ｎｍ　　（ｇ　＝１７，９００）。

ｎ伊しジ グリニヤール試薬をマグネシウム（２４０ｒｎｇ）とメ
ヂルヨージドから無水エーテル（２０ｍ℃）中で調製し
た。この溶液の１／１０（２ｍｊ２；０．５ＮのＣＨＭ
ｇＩ液）にエーテル（２＋ｎｊ２）中のケトン（ニーｑ
）（１６ｍｇ：Ｏ。

０４　　ミ！Ｉ（ル）を加えた。反応混合物を不活性雰
囲気中室温で２時間かきまぜ、それから、ＮＨ。

０℃の水溶液で反応を停止後、ベンゼンで希釈し、水で
洗浄した。有機層を分離後、乾燥し、蒸発させた。粗生
成物ははじめにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ベンゼン中の２０％エーテル中での溶出）で精製し、そ
してそれで得られた（上止上）と（上止上）との混合物
（１６ｍｇ　：９６％）を溶離液として、ヘキサン中の
２％２−プロバノールを用いるＨＰＬＣ：カラム上で繰
り返しクロマトグラフィーにかけ、２４−立体異性体、
２４−エビ−２５−０）１−Ｄ、（上止上）及び２５−
　ＯＨ−Ｄ　＊　　（上上皿）を分離した。各立体異性
体をクロマトグラフィーにかけると（ｌｌｂ）が４ｍｇ
　（６８ｍｊ２で集める）、（ｌｌａ）が４ｍｇ　（７
４ｒｒ＋ｊ２で集める）及び両エピマーの混合物が７ｍ
ｇ得られた。エピマーの混合物２ｍｇをピリジン溶液中
の過剰の無水酢酸で室温で一晩処理し、続いて標準的な
工程を行って、対応の３−〇−アセテートを得る。

２５−Ｏｆｆ−Ｄ＊　　（ｌｌａ）　　：　　［ａｌ、
　　　　＋　　５６．８　　（Ｃ＝０．２　　エタノー
ル中）；　　　’Ｈ−ＮＭＲ，δ　：　　０．５７　　
（ｓ、　　１８−■）、　　１．００　　（ｄ。

オＩ　Ｈｚ、　　２ｇ−Ｈ）、　　１．０４　　（ｄ、
　Ｊ：１１（ｚ、　　２ｌ−ｊｊ）、　　１．１５と１
．１７　（２−ｊｉ線、　２６−Ｈと２７−！ｌｊ）、
　３．’９５　（ｍ、　ＩＨ。

３−Ｈ）、　　４．８２　　と　５．０５　　（２狭い
　ｍ、　　２　　ｘ　　ＩＨ，１９（Ｚ）−と　１９（
Ｅ）−１４）、　　５．２３−５゜４３　　（ｍ、　　
２１（、２２−Ｑ　　と　２３−ｊ４）。

６．０５　と　６．２２　　（２二重１１．　　Ｊ＝１
１　　Ｈｚ、　　２　　ｘ　　ｉｔ（、７−Ｈと　６−
■）；　　ＩＲ，γ□、　　　：　　３４０１　　（０
−）１）、　　１６４５．　１６３１（Ｃ＝Ｃ）、　　
９７１　　ｃｍ−’　　（）ランス　Ｃ＝Ｃ）；　　？
ススベクトル　　　ｍＨｚ、　　：（相対強度）二３９
６　（Ｍ”、　６３）、　３９４　（Ｍ”　−Ｈｚｏ。

１０）、　３７９　（Ｍ”　−Ｈｚ０−Ｍｅ、　２３）
、　２７１　（Ｍ’−側鎖３７）。

２５３　（１＋！’−側鎖）−８，０，４３）、　１３
６　（１００）、　１１８　（８６）５９　　（９９）
；　　ｕｖ、λａｍａｘ　　　：　　２６５　ｎｍ　　
（ｇ１７，９００）。

２４−エビ−２５−ＯＢ−Ｄ、　　（ｌｌｂ）　　：　
　（α１゜　　　＋　５０．７　　（Ｃ＝０．２　エタ
ノール　中）；　　　　’Ｈ−ＮＭＲ，δ　：　　０，
５７　　（ｓ、　　１８−Ｈ）。

０．９９　（ｄ、　　Ｊ＝７　Ｈｚ、　　２ｇ−Ｈ）、
　　１．０３　（ｄ、　Ｊ＝７　Ｈｚ、　　２ｌ−ｕ）
、　１．１４と１．１６　（２−重線、　２６−Ｈと２
７−Ｈ）、　３．９４（ｍ、　　ｌ）Ｉ、　　３−！ｌ
り、　　４．８２　　と　５．０３　　（２狭いｍ、　
　２　　ｘ　　１）１゜１９（Ｚ）−と１９（ε１−ｊ
ｉ）、　５．２０−５．４０　（Ｉ！＋、　２Ｈ，２２
−■と２３−４ｊ）、　６．０４と６．２２　（２二重
線、　Ｊ＝ｌｌ　）Ｉｚ、　２　ｘＩＨ，７−Ｑ　　と
　６−Ｑ）；　　ＴＲ，ｒ、、、　　　：　　３４０１
　　（０−１１）。

１６４３、　１６３０　　（Ｃ＝Ｃ）、　　９７１　　
ｃｍ−’　　（）ランス　Ｃ＝Ｃ）；　　？ススベクト
ル！／！　：　（相対強度）　：　４１２　（Ｍ”、　
６２）、　３９４　（Ｍ”−ｕ＊ｏ、　　１２）、　３
７９　（Ｍ”　−ＨｚＯ−Ｍｅ、　３１）、　２７１　
（Ｍ′″−側鎖　４４）、　２５３　（Ｍ”−側鎖）−
Ｈ，０，５５）、　１３６　（１００）。

１１８　　（６７）、　　５９　　（３８）、　ＵＶ、
　　λＩ＠ＩＩＸ　　　：　２６５　ｎｍ　（ｔ＝１７
．９００）。

純粋なプロビタミン（ヱ）からさらに合成（つまり、光
照射、異性化、脱ケタール化及びグリニヤール反応段階
）を、中間体のクロマトグラフィー精製を行わずに達成
することができることに留意すべきである。Ｈ’ＰＬＣ
上での最終分離の前にシリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィーを注意深く行うことにより、全ての副生成物を
取り除くことができる。

２５−０Ｈ−Ｄ、（１１ａ）の、次のアシル化剤、無水
酢酸、無水プロピオン酸、ベンゾイルクロリド及び無水
コハク酸の各々との通常の条件下での反応によって、そ
れぞれ ２５−０Ｈ−Ｄオー３−アセテート ２５−０Ｈ−Ｄ、−３，２５−ジアセテ−１・２５−０
Ｈ−Ｄ！　−３−プロピオネート２５−０Ｈ−Ｄ、−３
，２５−ジプロピオネート ２５−ＯＨＤ＊　−３Ｋンゾｊ−−ト ２５　０ＨＤ＊−３，２５−ジベンゾエート ２５−０Ｈ−Ｄ、−３−ヘミスクシネートが得られる。

２５−０Ｈ−２４−エビ−Ｄ、（上止上）を、それぞれ
、無水酢酸、ベンゾイルクロリド及び無水ジグリコール
酸で穏やかな通常の条件下での反応によってそれぞれ ２５−０Ｈ−２４−エビ−Ｄｔ　　３，２５−ジアセテ
ート ２５−０Ｈ−２４−エビーＤ、−３−ベンゾエート ２５−０Ｈ−２４−エビーＤ、−３−ヘミジグリコレー
ト が得られる。

罠施豊ユ アルデヒド（１）を光学的に活性な次式の（Ｒ）−スル
ホンＡとカップリングさせてそして、その生成物を、引
き続いて参考例３に説明された実験の条件によって、Ｎ
　ａ　／　Ｈｇ還元に付すと、次の構造で示される（２
４Ｓ）配列を側鎖に有する化合物（Ｒ）が得られ 例５と６の条件に従って、引き続いて、熱異性化を行う
と連続的に（２４Ｓ）配列をもつプレビタミンＤ化合物
（Ｒ）とプレビタミンＤ化合物（Ｒ）が得られる。こう
して得られた化合物（Ｒ）を参考例７の条件に従って加
水分解すると（２４旦）−ケトビタミンＤ化合物（１旦
）が得られ、この生成物を参考例８によるグリニヤール
反応に付すと２５−０Ｈ−Ｄ、（プロセススキームエに
おける構造（１工ａ））ｈｓ得られ６゜衷皿五１ 次の構造をもつ光学的に活性な（Ｒ）−スルホンＡを用
いて この生成物を、実施例１の条件でＬｉＡβＨ４で処理す
ると２４−１−側鎖配列の５，７−ジエン（７）が得ら
れる。この生成物を光照射し、参考参考例３の説明の反
応において、下記に示す（２４Ｒ）−側鎖構造をもつ化
合物（Ｒ）が得られ、この化合物を実施例１の条件に従
って還元すると（２４Ｒ）配列をもつ５．７−ジエン（
工）を与える。（２４旦）−（ヱ）を参考例５に従って
光照射すると、（２４旦）配列のプレビタミンＤ類似体
（Ｒ）を与え、これを引き続いて参考例６の条件に従っ
て熱異性化して、（２４旦）側鎖配列をもつビタミンＤ
化合物（Ｒ）を得る。参考例７の条件に従ってケタール
加水分解すると、（２４Ｒ）−２５−ケトビタミンＤ（
１０）を生じるが、この生成物を参考例８の条件に従っ
てメチルグリニヤール試薬と反応させると２５−ヒドロ
キシ−２４−エビ−ビタミンＤ、（プロセススキームＩ
の構造（上止上））を得る。

襲亙拠旦 ５６−ドーンスー　Ａ　の ２５−　ＯＨ−Ｄ　、　　（化合物上１旦）を−滴のピ
リジンを含むエーテ中に溶解し、ヘキサン中のヨウ素（
約０．５ｍｇ／ｍｊ２）の溶液で１５分間処理した。ナ
トリウムチオサルフェートの水溶液を添加し、有機層を
分離し、溶剤を蒸発させると、残留物を生じ、それから
、微粒子シリカゲルカラムと溶離剤として２−プロパツ
ールの２％ヘキサン溶液を用いるＨＰＬＣによって目的
の２５−ヒドロマシ−５，６−）ランス−２４−ビタミ
ンＤ２が単離される。

同様の方法で、２５−ヒドロキシ−２４−エビ−ビタミ
ンＤ８か、ら、対応のトランス異性体、つまり２５−ヒ
ドロキシ−５，６−１−ランス−２４−エビ−〇、が得
られる。

２５−０Ｈ−Ｄ、−３−アセテートから２５−０Ｈ−５
，６−トランス−Ｄ２−３−アセテート、そして２５−
　ＯＨ−２４−エビーＤｓ−３−アセテートから２５−
０Ｈ−５，６−トランス−２４−エビーＤ、−３−アセ
テートが、上記の異性化手法を適用して得られる。

通常の条件下での２５−０Ｈ−５，６−１乏２ス一〇、
又は２５−　ＯＨ−５、６−Ｌ？２２−２４−エビ−Ｄ
、のアシル化によってそれぞれのアシル化物、例えば ２５−０Ｈ−５，６−Σ之之スーＤｍ−３−アセテート ２５−０Ｈ−５，６−トランス−Ｄ、−３゜２５−ジア
セテート ２５−０Ｈ−５，６−トランス−Ｄ、−３−ベンゾエー
ト ２５−０Ｈ−５，６−Σ之之Δ−Ｄ、−３−アセテート
ー２５−ベンゾエート ２５−０Ｈ−５，６−トランス−２４−エビーＤ、−３
−アセテート ２５−０Ｈ−５，６−ドランスーエビーＤ。

−３，２５−ジベンゾエート を与える。

火路±１ 参考例７に説明した条件を用いて５．７−ジエン−２５
−ケタール（化合物（７Ａ）　、ただしＸ、＝Ｈ）を加
水分解すると３β−ヒドロキシ−２４−メチル−２７−
ノルコレスタ−５，７，２２−トリエン−２５−オン（
化合物１旦、ただしＸＩ　＝Ｈ）を与える。この生成物
を参考例５と類似の条件で光照射すると、構造（ｌ旦）
によって特徴付けられる２５−ケトプレビタミンＤＩ　
　（ただしＸ、＝Ｈ）を与える。（Ｒ」、）を参考例６
の条件に従ってエタノール溶液中で加熱すると２５−ケ
トビタミンＤ、生成物（化合物旦、ただしＸＩ　＝Ｈ）
を与える。

夾癒■二 実施例４で得られた３β−ヒドロキシ−２４−メチル−
２７−ノルコレスタ−５，７，２２−トリエン−２５−
オン（化合物（７Ｂ）、ただしＸ、＝Ｈ）をメチルマグ
ネシウムプロミドと参考例８の条件に従って反応させる
と、２４−メチルコレスタ−５，７，２２−トリエン−
３β、２５−ジオール（化合物（工旦）、ただしＸＩ　
＝Ｈ）を与える。この生成物を参考例５の条件に従って
光照射すると、構造（８Ｇ、ただしＸ＋＝Ｘ＊＝Ｈ）で
特徴づけられる２５−ヒドロキシプレビタミンＤ、生成
物を与える。このプレビタミンを参考例６の条件を用い
て熱異性化すると２５−ヒドロキシビタミンＤ８化合物
（１１、ただしＸ、＝Ｘｓ　＝）（）を得る。

２４−メチルコレスタ−５，７，２２＝）ツエン−３β
、２５−ジオール−３，２５−ジアセテート（化合物７
Ｃ１ただしＸ　＋　＝Ｘ　＊　＝アセチル）を光照射及
び熱異性化からなる反応ステップによって参考例５及び
６の条件に従って処理すると、それぞれ、その２５−０
Ｈ−ＤＩ−３，２５−ジアセテートエピマー（化合物（
１土）、ただしＸ　１＝　Ｘ　ｘ　＝アセチル）を与え
る。

１１皿１旦 参考例８の類似の条件を用いて、Ｍｇを下記のハライド
と反応させ、エチルヨーシト、プロピルヨーシト、イソ
プロピルプロミド、ブチルプロミド、’５ｅｃ−ブチル
ヨーシト、イソブチルヨーシト、ペンチルヨーシト、フ
ェニルプロミド、対応のグリニヤール試薬を得る。

各試薬なケトン（１旦）と参考例８に類似の手順に従っ
て、反応させると、それぞれ、次の生成物が得られる。

化合物（１２）ただしＸ、＝Ｘ、＝Ｈ，Ｙ＝エチル 化合物（上ｌ）ただしＸ、＝）（＊　＝）（、Ｙ＝プロ
ピル 化合物（上ｌ）ただしＸ、＝Ｘ、＝Ｈ，Ｙ＝イソプロピ
ル 化合物（上ｌ）ただしＸ、＝Ｘ２　＝Ｈ，Ｙ＝ブチル 化合物（上ｌ）ただしＸ、＝Ｘ、＝Ｈ，Ｙ＝ｓｅｃ−ブ
チル 化合物（１２）ただしＸＩ　＝Ｘ＊　＝Ｈ，Ｙ＝イソブ
チル 化合物（上ｌ）ただしＸＩ　＝Ｘ、＝Ｈ，Ｙ＝ペンチル 化合物（１２）ただしＸ、＝Ｘ、＝Ｈ％Ｙ＝フェニル ケトン（１旦）を同位元素で標識づけしたメチルグリニ
ャール試薬、すなわち”ＣＨｘ　Ｍ　ｇ　Ｉ、ｌ４ＣＨ
ｓ　Ｍｇ　Ｉ、Ｃ”Ｈｓ　Ｍｇ１．Ｃ”Ｈ）ＭｇＩ、と
参考例８の条件と類似の条件で反応させると、それぞれ
、次の生成物が得られる。

化合物（１２）ただしＹ＝”ＣＨ３、ＸＩ　＝ｘ、　＝
Ｈ 化合物（１２）ただしＹ＝”ＣＨ，、Ｘ、＝Ｘヨ＝Ｈ 化合物（１又）ただしＹ＝Ｃ”Ｈ，、Ｘ、＝Ｘ、＝）（ 化合物（１２）ただしＹ＝Ｃ’Ｈ，，ＸＩ　＝Ｘａ”Ｈ であって、その分子の炭素２６のメチル基が同位元素置
換で特徴づけられる生成物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式で表わされる化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１は水素又はアシルであり、Ｒは▲数式、
   化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿２は水素又はアシルであり、Ｙはアルキル
   又はアリール基である。） からなる群から選ばれた基である。） ２、Ｘ＿１とＸ＿２が水素又はアセチルであり、Ｙはア
   ルキル又はアリール基である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ３、炭素２４の不整中心が（￥Ｒ￥）配列をもつ特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ４、炭素２４の不整中心が（￥Ｓ￥）配列をもつ特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。