JPH02196770A - ジーｔｅｒｔ―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体 - Google Patents
ジーｔｅｒｔ―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体Info
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- JPH02196770A JPH02196770A JP1015387A JP1538789A JPH02196770A JP H02196770 A JPH02196770 A JP H02196770A JP 1015387 A JP1015387 A JP 1015387A JP 1538789 A JP1538789 A JP 1538789A JP H02196770 A JPH02196770 A JP H02196770A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
発明の目的
星１」！ソｑ互
本発明は、医薬品の分野で利用きれうるジーｔａｒｔ−
ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体に関する。きらに
詳しくは、本発明は、低比重リポタンパク（Ｌ Ｄ Ｌ
： Ｌｏｗ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉ
ｎ）の変性を防止することによりマクロファージへの取
り込みを阻害する作用を有しており、抗動脈硬化剤とし
て、またそれ以外にも抗酸化作用による脂質酸化防止作
用、潰瘍抑制作用、リポキシゲナーゼ阻害作用などを有
しており、抗血管障害剤、抗潰瘍剤、抗炎症剤または抗
アレルギー剤などとしても使用きれうる飽和脂肪酸誘導
体を有するジーｔｅｒＬ−ブチルヒドロキシフェニルチ
オ誘導体に関する。
ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体に関する。きらに
詳しくは、本発明は、低比重リポタンパク（Ｌ Ｄ Ｌ
： Ｌｏｗ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉ
ｎ）の変性を防止することによりマクロファージへの取
り込みを阻害する作用を有しており、抗動脈硬化剤とし
て、またそれ以外にも抗酸化作用による脂質酸化防止作
用、潰瘍抑制作用、リポキシゲナーゼ阻害作用などを有
しており、抗血管障害剤、抗潰瘍剤、抗炎症剤または抗
アレルギー剤などとしても使用きれうる飽和脂肪酸誘導
体を有するジーｔｅｒＬ−ブチルヒドロキシフェニルチ
オ誘導体に関する。
疋來立弦オ
アテローム性動脈硬化は、大動脈および動脈の内膜に、
フレステロールを主成分とする脂質が沈着し、それに結
合組織の増生を伴って、動脈壁が肥厚し、硬化すること
によって起こる動脈硬化の重要な初期過程ときれている
。
フレステロールを主成分とする脂質が沈着し、それに結
合組織の増生を伴って、動脈壁が肥厚し、硬化すること
によって起こる動脈硬化の重要な初期過程ときれている
。
アテローム性動脈硬化の発症因子は、けっして単一でな
く、現在までに高血圧、高詣質血症、過度の喫煙、肥満
、糖尿病、高ズ酸血症、ストレス、遺伝、運動不足など
が危険因子としてあげられていて、長年の間にこれらの
危険因子が重積することによって起こると考えられてい
る。これらのうちでも特に注目されるのは、血液中のＬ
ＤＬとして存在するコレステロールの挙動である。こと
にＬＤＬの動脈壁への浸透とそこにおけるマクロファー
ジによる取り込み、その結果生じる内膜におけるコレス
テロールの蓄積および血管障害が重要である。一方ＬＤ
Ｌの肝臓への取り込み障害と肝臓中での代謝障害に伴う
血中コレステロールの増加、血液、赤血球の物性変化に
伴う血流の流体力学的状態、内皮細胞の損傷、動脈壁の
生理的ないし病的な肥厚、動脈組織内での脂質利用の低
下などの諸因子が、アテローム性動脈硬化症の発生を促
進すると考えられてきている。
く、現在までに高血圧、高詣質血症、過度の喫煙、肥満
、糖尿病、高ズ酸血症、ストレス、遺伝、運動不足など
が危険因子としてあげられていて、長年の間にこれらの
危険因子が重積することによって起こると考えられてい
る。これらのうちでも特に注目されるのは、血液中のＬ
ＤＬとして存在するコレステロールの挙動である。こと
にＬＤＬの動脈壁への浸透とそこにおけるマクロファー
ジによる取り込み、その結果生じる内膜におけるコレス
テロールの蓄積および血管障害が重要である。一方ＬＤ
Ｌの肝臓への取り込み障害と肝臓中での代謝障害に伴う
血中コレステロールの増加、血液、赤血球の物性変化に
伴う血流の流体力学的状態、内皮細胞の損傷、動脈壁の
生理的ないし病的な肥厚、動脈組織内での脂質利用の低
下などの諸因子が、アテローム性動脈硬化症の発生を促
進すると考えられてきている。
従来から、アテローム性動脈硬化症の薬物療法として、
ビリジノールカルバメートなどの抗動脈硬化剤、クロフ
ィブラート、ニコチン酸、α−チロキシン、コレスチラ
ミンなどの脂質低下剤、シピリダモーノ呟アスピリンな
どの血小板凝集抑制剤などが用いられてきた。また、特
公昭５２−２７１４４、特公昭６０−３９２６２、特公
昭６１−２６５３９、特開昭５２−１２５１７１などに
、抗動脈硬化作用を有するジーｔａｒｔ−ブチルフェノ
ール誘導体が開示きれている。
ビリジノールカルバメートなどの抗動脈硬化剤、クロフ
ィブラート、ニコチン酸、α−チロキシン、コレスチラ
ミンなどの脂質低下剤、シピリダモーノ呟アスピリンな
どの血小板凝集抑制剤などが用いられてきた。また、特
公昭５２−２７１４４、特公昭６０−３９２６２、特公
昭６１−２６５３９、特開昭５２−１２５１７１などに
、抗動脈硬化作用を有するジーｔａｒｔ−ブチルフェノ
ール誘導体が開示きれている。
また、抗酸化作用などを有する構造類似化合物は、特開
昭４９−７５５５１、特開昭４９−７５５５２、特開昭
５８−９０５４５、特開昭６１−１９１６７０、特開昭
６１−１９７５５４、特開昭６１−２１００７３、特開
昭６１−２１８５７０、特開昭６１−２６８６６４、特
開昭６３−３１０８２０、特開昭６３−３１０８２１、
米国特許４，０７６．８４１およびケミカル・アブスト
ラクト（Ｃ，Ａ、）、第９４巻、３０２９０ｃ、１９８
１年などに開示されている。
昭４９−７５５５１、特開昭４９−７５５５２、特開昭
５８−９０５４５、特開昭６１−１９１６７０、特開昭
６１−１９７５５４、特開昭６１−２１００７３、特開
昭６１−２１８５７０、特開昭６１−２６８６６４、特
開昭６３−３１０８２０、特開昭６３−３１０８２１、
米国特許４，０７６．８４１およびケミカル・アブスト
ラクト（Ｃ，Ａ、）、第９４巻、３０２９０ｃ、１９８
１年などに開示されている。
明が 決しようとする課題
マクロファージやクツバー細胞（Ｋｕｐｆｆｅｒ ｃｅ
ｌｌ）のような網内皮糸の細胞（スカベンジャー細胞）
において普通のＬＤＬは取込まれず、何らかの変性の起
こったＬＤＬが取り込まれる。これは変性ＬＤＬに対す
るレセプターが該細胞内に存在し、これを介して取込ま
れていると考えられている。
ｌｌ）のような網内皮糸の細胞（スカベンジャー細胞）
において普通のＬＤＬは取込まれず、何らかの変性の起
こったＬＤＬが取り込まれる。これは変性ＬＤＬに対す
るレセプターが該細胞内に存在し、これを介して取込ま
れていると考えられている。
また、変性ＬＤＬレセプターは、コレステロールが大量
に細胞内に蓄積してもレセプター数を減らさないため、
コレステロールが著しく蓄積され、これが原因となって
アテローム性動脈硬化の成因に関与する泡沫細胞への変
換が起こるのではないかと考えられている。
に細胞内に蓄積してもレセプター数を減らさないため、
コレステロールが著しく蓄積され、これが原因となって
アテローム性動脈硬化の成因に関与する泡沫細胞への変
換が起こるのではないかと考えられている。
これらのことから、変性ＬＤＬの生成を防ぐことで、ア
テローム性動脈硬化の予防および治療ができると考え、
変性ＬＤＬの生成を防ぐような医薬品の開発が望まれて
いるが、いまだ十分に満足できるものはなかった。
テローム性動脈硬化の予防および治療ができると考え、
変性ＬＤＬの生成を防ぐような医薬品の開発が望まれて
いるが、いまだ十分に満足できるものはなかった。
（以下余白）
課 を解決するための手段
本発明者らは、以上のような課題を解決すべく、鋭意に
研究を行なった結果、一般式（Ｉ）：［式中、Ｒはシア
ン、カルバモイルまたは５−テトラゾリル；ｎは２ない
し６の整数を表わす（ただし、Ｒがシアンのとき、口が
２である場合をのぞく）］で示きれる化合物またはその
製薬上許容しうる塩を合成し、本発明を完成した。
研究を行なった結果、一般式（Ｉ）：［式中、Ｒはシア
ン、カルバモイルまたは５−テトラゾリル；ｎは２ない
し６の整数を表わす（ただし、Ｒがシアンのとき、口が
２である場合をのぞく）］で示きれる化合物またはその
製薬上許容しうる塩を合成し、本発明を完成した。
式（１）において、’ −（ＣＨ＝）ｎ−Ｊで示される
アルキレンとは、エチレン、トリメチレン、テトラメチ
レン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレンであり、Ｒ
がシアノを表わすとき、好ましいｎとして１．３ないし
６の整数を挙げることができる。
アルキレンとは、エチレン、トリメチレン、テトラメチ
レン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレンであり、Ｒ
がシアノを表わすとき、好ましいｎとして１．３ないし
６の整数を挙げることができる。
また、Ｒがカルバモイルを表わすとき、好ましいｎとし
て、２ないし６の整数を挙げることができ、とりわけ、
５が好ましい、Ｒが５−テトラゾリルを表わすとき、好
ましいｎとして、２ないし６の整数を挙げることができ
る。
て、２ないし６の整数を挙げることができ、とりわけ、
５が好ましい、Ｒが５−テトラゾリルを表わすとき、好
ましいｎとして、２ないし６の整数を挙げることができ
る。
本明細書において、５−テトラゾリルとは、５１Ｈ−テ
トラゾリルもしくは５−２Ｈ−テトラゾリルまたはそれ
らの混合物を意味する。
トラゾリルもしくは５−２Ｈ−テトラゾリルまたはそれ
らの混合物を意味する。
一般式（１）のＲが遊離のテトラゾリルを表わすときの
塩としては、リチウム、ナトリウムもしくはカリウムな
どのアルカリ金属；カルシウムもしくはマグネシウムな
どのアルカリ土類金属；トリエチルアミン、２−アミツ
ブクン、ｔａｒｔ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ｎ−ブチルメチルアミン、ｎ−ブチルジメチ
ルアミン、トリーｎ−ブチルアミン、ジシクロヘキシル
アミン、Ｎ−イソプロピルシクロヘキシルアミン、フル
フリルアミン、ベンジルアミン、メチルベンジルアミン
、ジベンジルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルベンジルアミン
、２−クロロベンジルアミン、４−メトキシベンジルア
ミン、１−ナフチルメチルアミン、ジフェニルベンジル
アミン、トリフェニルアミン、１−ナフチルアミン、１
−アミノアントラセン、２−アミノアントラセン、デヒ
ドロアビエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンもしくは
ピリジンなどの有機塩基；または、リジン、アルギニン
もしくはヒスチジンなどのアミノ酸；などとの塩を挙げ
ることができる。
塩としては、リチウム、ナトリウムもしくはカリウムな
どのアルカリ金属；カルシウムもしくはマグネシウムな
どのアルカリ土類金属；トリエチルアミン、２−アミツ
ブクン、ｔａｒｔ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ｎ−ブチルメチルアミン、ｎ−ブチルジメチ
ルアミン、トリーｎ−ブチルアミン、ジシクロヘキシル
アミン、Ｎ−イソプロピルシクロヘキシルアミン、フル
フリルアミン、ベンジルアミン、メチルベンジルアミン
、ジベンジルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルベンジルアミン
、２−クロロベンジルアミン、４−メトキシベンジルア
ミン、１−ナフチルメチルアミン、ジフェニルベンジル
アミン、トリフェニルアミン、１−ナフチルアミン、１
−アミノアントラセン、２−アミノアントラセン、デヒ
ドロアビエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンもしくは
ピリジンなどの有機塩基；または、リジン、アルギニン
もしくはヒスチジンなどのアミノ酸；などとの塩を挙げ
ることができる。
本発明化合物は、以下のように製造することができる。
（以下余白）
本発明化合物（１）（ま、２，６−シーｔａｒｔ−ブチ
ル−４−メルカプトフェノール（特開昭６１−２６８６
６４記較の化合物）に、アルキル化剤を反応させ、要す
れば、酸アミド形成反応、テトラゾール形成反応、およ
び／または塩形成反応に付すことにより製造することが
できる。即ち、式（■）：■ Ｒが−ＣＮを表わすとき
： で示される２、６−シーｔａｒｔ−ブチル−４−メルカ
プトフェノールにアルキル化剤を反応許せ、要すれば、
酸アミド形成反応、テトラゾール形成反応に付すことに
より、本発明化合物（Ｉ）を製造することができる。ま
た、所望ならば塩形成反応に付して、製薬上許容しうる
塩を得ることもできる。
ル−４−メルカプトフェノール（特開昭６１−２６８６
６４記較の化合物）に、アルキル化剤を反応させ、要す
れば、酸アミド形成反応、テトラゾール形成反応、およ
び／または塩形成反応に付すことにより製造することが
できる。即ち、式（■）：■ Ｒが−ＣＮを表わすとき
： で示される２、６−シーｔａｒｔ−ブチル−４−メルカ
プトフェノールにアルキル化剤を反応許せ、要すれば、
酸アミド形成反応、テトラゾール形成反応に付すことに
より、本発明化合物（Ｉ）を製造することができる。ま
た、所望ならば塩形成反応に付して、製薬上許容しうる
塩を得ることもできる。
以下に、本反応をさらに詳しく説明する。
（以下余白）
［式中、ｎは２ないし６の整数コ
本反応は、本発明化合物のうちのニトリル（ＩＡ）を得
る反応である。
る反応である。
本反応はアルキル化剤として、ハロゲノアルカノニトリ
ルを用いて、既知のスルフィド合成法に従って行なうと
よい。
ルを用いて、既知のスルフィド合成法に従って行なうと
よい。
本反応に用いるハロゲノアルカノニトリルとしては、３
−ブロモプロピオニトリル、４−ブロモブチロニトリル
、５−ブロモバレロニトリル、５−ブロモペンタンカル
ボニトリル、６−ブロモヘキサンカルボニトリルなどを
挙げることができる。
−ブロモプロピオニトリル、４−ブロモブチロニトリル
、５−ブロモバレロニトリル、５−ブロモペンタンカル
ボニトリル、６−ブロモヘキサンカルボニトリルなどを
挙げることができる。
反応は、塩基性物質（例えば、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カノウム、ピリジ
ン、トリエチルアミンなど）存在下、アルコール系溶媒
（例えば、メタノール、エタノール、プロパツール、ｔ
ａｒｔ −フタノールナト）、エーテル系溶媒（ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフランなど）またはＮ、Ｎ−
ジメチルアセトアミドなどの溶媒中、冷却ないしは室温
または還流下、１０分から数十時間で行なうことができ
る。水と混和し難い溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素
（ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなど
）または芳香族系溶媒（ベンゼンなど）の場合には、反
応を促進きせるために、相転移触媒、例えば、臭化ヘキ
サデシルトリーｎ−ブチルホスホニウム存在下に有機層
および水層の二層反応を行なってもよい。
化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カノウム、ピリジ
ン、トリエチルアミンなど）存在下、アルコール系溶媒
（例えば、メタノール、エタノール、プロパツール、ｔ
ａｒｔ −フタノールナト）、エーテル系溶媒（ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフランなど）またはＮ、Ｎ−
ジメチルアセトアミドなどの溶媒中、冷却ないしは室温
または還流下、１０分から数十時間で行なうことができ
る。水と混和し難い溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素
（ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなど
）または芳香族系溶媒（ベンゼンなど）の場合には、反
応を促進きせるために、相転移触媒、例えば、臭化ヘキ
サデシルトリーｎ−ブチルホスホニウム存在下に有機層
および水層の二層反応を行なってもよい。
（以下余白）
■ Ｒが５−ＩＨ−テトラゾリルおよび／またはその互
変異性体５−２Ｈ−テトラゾリルを表わすとき： ［式中、ｎは２ないし６の整数］ 本発明化合物（ＩＡ）からテトラゾール体（ＩＢ）を得
ることができる。
変異性体５−２Ｈ−テトラゾリルを表わすとき： ［式中、ｎは２ないし６の整数］ 本発明化合物（ＩＡ）からテトラゾール体（ＩＢ）を得
ることができる。
本反応は、エイ・ノハラら［（Ａ、 Ｎｏｈａｒａ ａ
ｔａｌ、 ） ％ ジャーナル・才プ・メディシナル・
ケミストリー（Ｊ、 Ｍｅｄ、 ＣｈｅＩｌｌ、 ）、
第２２巻、２９０頁、１９７９年］、ダブり２−・ジー
・フエネガンら［（Ｗ、 Ｇ、 Ｆｉｎｎｅｇａｎ ａ
ｔ ａｌ、 ）、ジャーナル・才ブ・アメリカン・ケミ
カル・ソサエティー（Ｊ、Ａａ＋、Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ
、 ）、第８０巻、３９０８頁、１９５８年］または、
イー・ピー・バセクら［（Ｅ。
ｔａｌ、 ） ％ ジャーナル・才プ・メディシナル・
ケミストリー（Ｊ、 Ｍｅｄ、 ＣｈｅＩｌｌ、 ）、
第２２巻、２９０頁、１９７９年］、ダブり２−・ジー
・フエネガンら［（Ｗ、 Ｇ、 Ｆｉｎｎｅｇａｎ ａ
ｔ ａｌ、 ）、ジャーナル・才ブ・アメリカン・ケミ
カル・ソサエティー（Ｊ、Ａａ＋、Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ
、 ）、第８０巻、３９０８頁、１９５８年］または、
イー・ピー・バセクら［（Ｅ。
Ｐ、 Ｖａｃｅｋ ｅｔ ａｌ、 ）、シンセシス（５
ｙｎｔｈｅｓｉｓ ）、１１３３頁、１９８７年］の方
法により行なうことができる。すなわち、反応は、アジ
化物塩、例えば、アジ化アンモニウム、アジ化ナトリウ
ム、アジ化リチウム、またはアジ化アルミニウムなどを
用い、溶媒として、例えば、ｌ−メチル−２−ピロリド
ン、ジメチルホルムアミド、ジエチルスルホキシドまた
はエーテル系溶媒（エチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン）を用い、触媒として、例えば、塩化トリエチルアン
モニウム、塩化アンモニウムまたは塩化テトラメチルア
ンモニウムなどを用い、数時間加熱することにより行な
うことができる。
ｙｎｔｈｅｓｉｓ ）、１１３３頁、１９８７年］の方
法により行なうことができる。すなわち、反応は、アジ
化物塩、例えば、アジ化アンモニウム、アジ化ナトリウ
ム、アジ化リチウム、またはアジ化アルミニウムなどを
用い、溶媒として、例えば、ｌ−メチル−２−ピロリド
ン、ジメチルホルムアミド、ジエチルスルホキシドまた
はエーテル系溶媒（エチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン）を用い、触媒として、例えば、塩化トリエチルアン
モニウム、塩化アンモニウムまたは塩化テトラメチルア
ンモニウムなどを用い、数時間加熱することにより行な
うことができる。
テトラゾール体（ＩＢ）は、公知の方法、例えば、溶媒
中で適当な塩基、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類
金属の水酸化物もしくは炭酸塩や、水酸化アンモニウム
、アンモニアまたは有機アミンを理論量ずつ反応させる
ことにより得られる。塩は、溶媒を凍結乾燥するかまた
は反応溶媒に充分に不溶であるならば、必要に応じて溶
媒を一部除去したのち濾過することにより単離すること
ができる。
中で適当な塩基、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類
金属の水酸化物もしくは炭酸塩や、水酸化アンモニウム
、アンモニアまたは有機アミンを理論量ずつ反応させる
ことにより得られる。塩は、溶媒を凍結乾燥するかまた
は反応溶媒に充分に不溶であるならば、必要に応じて溶
媒を一部除去したのち濾過することにより単離すること
ができる。
（以下余白）
■ Ｒがカルバモイル
［式中、ｎは２ないし６の整数］
本工程は、カルボン酸（ＩＩＩ）から、本発明化合物の
酸アミド体（ＩＣ）を得る反応である。
酸アミド体（ＩＣ）を得る反応である。
本工程は、次の３つの反応、すなわち、ａ）酸無水物法
、ｂ）酸ハライド法またはＣ）活性エステル法のいずれ
かを用いることができる。
、ｂ）酸ハライド法またはＣ）活性エステル法のいずれ
かを用いることができる。
酸無水物法では、カルボン酸（Ｉ［［）の酸無水物また
は一般的には、カルボン酸（ＩＩ）の混合酸無水物をア
ンモニアで処理することにより行なうことができる．混
合酸無水物は、カルボン酸（Ｉ）を有機塩基（例えば、
トリエチルアミンまたはピノジンなど）の存在下に、モ
ノアルキルクロロホルメート（例えば、エチルクロロホ
ルメート、イソブチルクロロホルメートなど）と塩素化
炭化水素系溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン）中、−２０℃から４０℃で反応き
せると得ることができる．またカルボン酸（ＩＩ）をト
リフロロ酢酸無水物で同様に処理しても得られる．得ら
れた混合酸無水物を濃アンモニア水またはアンモニアガ
スと、水に混和するエーテル系溶媒（ジオキサン、テト
ラヒドロフランなど）またはケトン系溶媒（アセトンな
ど）中で、常圧０℃から加圧下５０℃で処理して酸アミ
ド体（ＩＣ）に導くことができる。
は一般的には、カルボン酸（ＩＩ）の混合酸無水物をア
ンモニアで処理することにより行なうことができる．混
合酸無水物は、カルボン酸（Ｉ）を有機塩基（例えば、
トリエチルアミンまたはピノジンなど）の存在下に、モ
ノアルキルクロロホルメート（例えば、エチルクロロホ
ルメート、イソブチルクロロホルメートなど）と塩素化
炭化水素系溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン）中、−２０℃から４０℃で反応き
せると得ることができる．またカルボン酸（ＩＩ）をト
リフロロ酢酸無水物で同様に処理しても得られる．得ら
れた混合酸無水物を濃アンモニア水またはアンモニアガ
スと、水に混和するエーテル系溶媒（ジオキサン、テト
ラヒドロフランなど）またはケトン系溶媒（アセトンな
ど）中で、常圧０℃から加圧下５０℃で処理して酸アミ
ド体（ＩＣ）に導くことができる。
酸ハライド法では、カルボン酸（ｍ）を有機塩基の存在
下に、塩化チオニルもしくはホスゲンでまたはカルボン
酸（ＩＩＩ）のアルカリ塩（例えば、ナトリウム塩）の
微粉末を塩化オキザリルで、いずれもハロゲン化炭化水
素系溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジ
クロロエタンなど）中で処理して得られる酸ハライドを
、濃アンモニア水またはアンモニアガスで上記と同様に
処理して、酸アミド（ＩＣ）に導くことができる。
下に、塩化チオニルもしくはホスゲンでまたはカルボン
酸（ＩＩＩ）のアルカリ塩（例えば、ナトリウム塩）の
微粉末を塩化オキザリルで、いずれもハロゲン化炭化水
素系溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジ
クロロエタンなど）中で処理して得られる酸ハライドを
、濃アンモニア水またはアンモニアガスで上記と同様に
処理して、酸アミド（ＩＣ）に導くことができる。
活性エステル法では、カルボン酸（Ｉ）をジシクロへキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの縮合剤存在下、ア
ンモニア水と処理して直接に酸アミド（ＩＣ）に導くこ
とができる．また、カルボン酸（ＩＩＩ）の活性エステ
ルをアンモニア水またはアンモニアガスで水と混和する
エーテル系溶媒（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフ
ランなど）、アルコール系ｍ媒（メタノール、エタノー
ルなど）またはケトン系溶媒（アセトンなど）中、室温
で処理して酸アミド（ＩＣ）に導くことができる。
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの縮合剤存在下、ア
ンモニア水と処理して直接に酸アミド（ＩＣ）に導くこ
とができる．また、カルボン酸（ＩＩＩ）の活性エステ
ルをアンモニア水またはアンモニアガスで水と混和する
エーテル系溶媒（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフ
ランなど）、アルコール系ｍ媒（メタノール、エタノー
ルなど）またはケトン系溶媒（アセトンなど）中、室温
で処理して酸アミド（ＩＣ）に導くことができる。
カルボン酸（Ｉ［）は、式（Ｉ）で示される化合物をア
ルキル化剤と既知のスルフィド合成法に従って反応きせ
ることにより得ることができる。
ルキル化剤と既知のスルフィド合成法に従って反応きせ
ることにより得ることができる。
アルキル化剤としては、ハロゲン化脂肪酸、例えば、ハ
ロゲン化アルカンｍ（２−ブロムエタン酸、３−ブロム
ペンタン酸、４−ブロムブタン酸、５−ブロムペンタン
酸、または６−ブロムヘキサン酸）を挙げることができ
る。
ロゲン化アルカンｍ（２−ブロムエタン酸、３−ブロム
ペンタン酸、４−ブロムブタン酸、５−ブロムペンタン
酸、または６−ブロムヘキサン酸）を挙げることができ
る。
え里五羞１
本発明化合物は、マクロファージへのＬＤＬ取り込みに
対する優れた阻害作用、高い脂質酸化肪上作用、潰瘍抑
制作用および／またはりポキシゲナーゼ阻害作用などを
有しており、例えば、動脈硬化、胃潰瘍、アレルギー
リウマチ、心筋梗璽、白内障、肝障害、脳細胞障害、糖
尿病、甲状腺障害または炎症性疾患などの予防または治
療に有用である。
対する優れた阻害作用、高い脂質酸化肪上作用、潰瘍抑
制作用および／またはりポキシゲナーゼ阻害作用などを
有しており、例えば、動脈硬化、胃潰瘍、アレルギー
リウマチ、心筋梗璽、白内障、肝障害、脳細胞障害、糖
尿病、甲状腺障害または炎症性疾患などの予防または治
療に有用である。
本発明化合物は、経口的または非経口的に投与すること
ができる．経口投与による場合、本発明目的化合物は、
通常の製剤、例えば、錠剤、散剤ミカブセル剤もしくは
顆粒剤等の固形製剤あるいは水性もしくは油性懸濁剤、
シロップ剤またはエリキシル剤などの液剤のいずれの剤
型としても用いることができる．非経口投与による場合
、本発明目的化合物は、水性または油性懸濁注射剤とし
て用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦
形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、
懸濁化剤等いずれも用いることができ、また他の添加剤
、例えば、保存剤、安定剤等を含むものであってもよい
。
ができる．経口投与による場合、本発明目的化合物は、
通常の製剤、例えば、錠剤、散剤ミカブセル剤もしくは
顆粒剤等の固形製剤あるいは水性もしくは油性懸濁剤、
シロップ剤またはエリキシル剤などの液剤のいずれの剤
型としても用いることができる．非経口投与による場合
、本発明目的化合物は、水性または油性懸濁注射剤とし
て用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦
形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、
懸濁化剤等いずれも用いることができ、また他の添加剤
、例えば、保存剤、安定剤等を含むものであってもよい
。
本発明目的化合物（Ｉ）の投与量は、投与方法、患者の
年齢、体重、状態および疾患の種類によっても異なるが
、通常、経口的には、１日あたり５ｍｇ〜１０００ ｍ
ｇ、好ましくは２０ｍｇ 〜２００ｆｆ１ｇを、また非
経口的には、１日あたり１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましく
は５ｍｇ〜５０ｍｇを投与すればよい。
年齢、体重、状態および疾患の種類によっても異なるが
、通常、経口的には、１日あたり５ｍｇ〜１０００ ｍ
ｇ、好ましくは２０ｍｇ 〜２００ｆｆ１ｇを、また非
経口的には、１日あたり１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましく
は５ｍｇ〜５０ｍｇを投与すればよい。
以下に実施例を示し、本発明を更に具体的に説明するが
、これらによって本発明の範囲が限定きれるものではな
い。
、これらによって本発明の範囲が限定きれるものではな
い。
（以下余白）
参考例１
３−（３，５−ジーｔａｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシ
）フェニルチオプロパンニトリルＩｅ′２．６−シーｔ
ａｒｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール［１５ｇの
エタノール９０ ｍｌｉ 液ニ、窒素気流中氷冷下に５
Ｎ−水酸化ナトリウム１２．６ｍ１（１当量）を加える
。同温５分径３−ブロモプロピオニトリル５．２２ｍ１
（１当量）を加え、室温１時間攪拌する０反応液を水に
注ぎ込み酢酸エチル抽出する。有機層を水洗、硫酸マグ
ネシウム乾燥後減圧濃縮する。残渣をエチルエーテル−
ｎ−ヘキサンより再結晶するとｍｐ、９４．５〜９５℃
の第−晶１４．６３ｇ、更に母液よりｍｐ。
）フェニルチオプロパンニトリルＩｅ′２．６−シーｔ
ａｒｔ−ブチル−４−メルカプトフェノール［１５ｇの
エタノール９０ ｍｌｉ 液ニ、窒素気流中氷冷下に５
Ｎ−水酸化ナトリウム１２．６ｍ１（１当量）を加える
。同温５分径３−ブロモプロピオニトリル５．２２ｍ１
（１当量）を加え、室温１時間攪拌する０反応液を水に
注ぎ込み酢酸エチル抽出する。有機層を水洗、硫酸マグ
ネシウム乾燥後減圧濃縮する。残渣をエチルエーテル−
ｎ−ヘキサンより再結晶するとｍｐ、９４．５〜９５℃
の第−晶１４．６３ｇ、更に母液よりｍｐ。
９４〜９５℃の第二晶３．００ ｇを得る。収率９６．
１％ 元素分析（ＣＩｔＨｍｓＮＯＳ−２９１，４４！： シ
Ｙ：、 ）計算値（Ｘ） ： ｃ、ｙｏ、ｏｓ； ｎ、
ｓ、ｓｓ； Ｎ、４．８１Ｓ、１１．００ｉ 実測値（Ｘ） ： Ｃ，７０，０７ｉ Ｈ，８，６５ｉ
Ｎ、４．８１Ｓ、１１．０１゜ ＩＲｖ ｗａｘ（ＣＨＣ１＊） ｃｍ−’ ： ３６４
０．２２５０．１１５４゜ＮＭＲδｐｐｍ（ＣＤＣＩｍ
） ： １．４４（ｓ、 １８Ｈ）、 ２．５６（ｔ、
Ｊニア、６Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ３．００（ｔ、
Ｊ＝７．６Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ５．３５（ｓ、
ＩＨ）、 ７．３０（ｓ、 ２Ｈ）。
１％ 元素分析（ＣＩｔＨｍｓＮＯＳ−２９１，４４！： シ
Ｙ：、 ）計算値（Ｘ） ： ｃ、ｙｏ、ｏｓ； ｎ、
ｓ、ｓｓ； Ｎ、４．８１Ｓ、１１．００ｉ 実測値（Ｘ） ： Ｃ，７０，０７ｉ Ｈ，８，６５ｉ
Ｎ、４．８１Ｓ、１１．０１゜ ＩＲｖ ｗａｘ（ＣＨＣ１＊） ｃｍ−’ ： ３６４
０．２２５０．１１５４゜ＮＭＲδｐｐｍ（ＣＤＣＩｍ
） ： １．４４（ｓ、 １８Ｈ）、 ２．５６（ｔ、
Ｊニア、６Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ３．００（ｔ、
Ｊ＝７．６Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ５．３５（ｓ、
ＩＨ）、 ７．３０（ｓ、 ２Ｈ）。
［実施例１〜４の一船釣製造法］
２．６−シーｔａｒｔ−ブチル−４−メルカプトフェノ
ールＡ［重量］のエタノールＢ （ｍｌ）溶液に、窒素
気流中氷冷下に５Ｎ−水酸化ナトリウムＣ（ｍｌ）を加
え、同温５分径ブロモアルカノニトリルＤ［重量コを加
える。室温１時間攪拌後、反応液を水に注ぎ込み酢酸エ
チル抽出する。有機層を水洗、硫酸マグネシウム乾燥後
減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付しｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１０：
１〜４：１）溶出画分を集め、溶媒を減圧留去する。得
られた残渣をエチルエーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶
する。［Ｅ〔重量〕］、上記の一般的製造法に従い、第
１表に示す条件で反応を行ない、下記および第２表に示
す化合物をそれぞれ得る。
ールＡ［重量］のエタノールＢ （ｍｌ）溶液に、窒素
気流中氷冷下に５Ｎ−水酸化ナトリウムＣ（ｍｌ）を加
え、同温５分径ブロモアルカノニトリルＤ［重量コを加
える。室温１時間攪拌後、反応液を水に注ぎ込み酢酸エ
チル抽出する。有機層を水洗、硫酸マグネシウム乾燥後
減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付しｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１０：
１〜４：１）溶出画分を集め、溶媒を減圧留去する。得
られた残渣をエチルエーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶
する。［Ｅ〔重量〕］、上記の一般的製造法に従い、第
１表に示す条件で反応を行ない、下記および第２表に示
す化合物をそれぞれ得る。
４−（３，５−ジーｔａｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシ
）フェニルチオブチロニトリル Ｉｎ２−（３，５−ジ
ーｔａｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシ）フェニルチオペ
ンタノニトリル ！ｂ６−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブ
チルー４−ヒドロキシ）フェニルチオヘキサノニトリル
Ｉｃ７−（３，５−ジーｔａｒｔ−ブチルー４−ヒド
ロキシ）フェニルデオヘプタノニトリル ｄ 第１表 （以下余白） 実施例５ ５−［２−（３，５−ジーｔＱｒｔ−ブチルー４−ヒド
ロキシ）フェニルチオエチルコテトラゾールｅ ３−（３，５−ジーｔａｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシ
）フェニルチオプロパノニトリルＩｅ二ｌＯｏｇの１−
メチル−２−ピロリジノン３００ｍ１溶液に、トリエチ
ルアミン・塩酸塩？、３ ｌｘ アジ化ナトリウム６．
７ｇを加え、攪拌下に１５０℃−夜前熱する０反応液を
水にあけ酢酸エチル抽出し、有機層を水洗、硫酸マグネ
シウム乾燥した後減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルにて溶出する
部分を集め酢酸エチル−トルエンより再結晶するとｍＢ
１８７〜１８８℃の目的物１ｅ２．７ｇが得られる。収
率２３．５％。
）フェニルチオブチロニトリル Ｉｎ２−（３，５−ジ
ーｔａｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシ）フェニルチオペ
ンタノニトリル ！ｂ６−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブ
チルー４−ヒドロキシ）フェニルチオヘキサノニトリル
Ｉｃ７−（３，５−ジーｔａｒｔ−ブチルー４−ヒド
ロキシ）フェニルデオヘプタノニトリル ｄ 第１表 （以下余白） 実施例５ ５−［２−（３，５−ジーｔＱｒｔ−ブチルー４−ヒド
ロキシ）フェニルチオエチルコテトラゾールｅ ３−（３，５−ジーｔａｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシ
）フェニルチオプロパノニトリルＩｅ二ｌＯｏｇの１−
メチル−２−ピロリジノン３００ｍ１溶液に、トリエチ
ルアミン・塩酸塩？、３ ｌｘ アジ化ナトリウム６．
７ｇを加え、攪拌下に１５０℃−夜前熱する０反応液を
水にあけ酢酸エチル抽出し、有機層を水洗、硫酸マグネ
シウム乾燥した後減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルにて溶出する
部分を集め酢酸エチル−トルエンより再結晶するとｍＢ
１８７〜１８８℃の目的物１ｅ２．７ｇが得られる。収
率２３．５％。
元素分析（ＣｌｔＨｍＪａＯ５＝ ３３４．４８として
）計算値（Ｘ） ： Ｃ，６１，０４ｉ Ｈ，７，８４
； Ｎ、１６．７５Ｓ、９．Ｓ９； 実測値（Ｘ） ： Ｃ，６１，２２； Ｈ，７，７６；
ｓ、ｔａ、ａａＳ、 ９．５６゜ ＩＲｖ ｗａｘ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３６０５．３１１
５．１５５４．１２４ｇ、 １２３６゜ＮＭＲＳｐｐｍ
（ＣＤｓＯＤ） ： １．３８（ｓ、 １８Ｈ）、 ３
．１７（ｓ、 ４Ｈ）。
）計算値（Ｘ） ： Ｃ，６１，０４ｉ Ｈ，７，８４
； Ｎ、１６．７５Ｓ、９．Ｓ９； 実測値（Ｘ） ： Ｃ，６１，２２； Ｈ，７，７６；
ｓ、ｔａ、ａａＳ、 ９．５６゜ ＩＲｖ ｗａｘ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３６０５．３１１
５．１５５４．１２４ｇ、 １２３６゜ＮＭＲＳｐｐｍ
（ＣＤｓＯＤ） ： １．３８（ｓ、 １８Ｈ）、 ３
．１７（ｓ、 ４Ｈ）。
７．１８（ｓ、 ２Ｈ）−
（以下余白）
［実施例６〜９の一船釣製造法］
３．５−ジーｔａｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェニ
ルチオアルキルニトリルＡ［重量］の１−メチル−２−
ピロリジノンＢ （ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン・
塩酸塩Ｃ［重量］、アジ化ナトリウムＤ［重量］を加え
攪拌下に１５０℃−夜前熱する。
ルチオアルキルニトリルＡ［重量］の１−メチル−２−
ピロリジノンＢ （ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン・
塩酸塩Ｃ［重量］、アジ化ナトリウムＤ［重量］を加え
攪拌下に１５０℃−夜前熱する。
室温に冷却後、反応液を水にあけ酢酸エチル抽出し、有
機層を水洗、硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮する。場
合によってはシリカゲルカラムクロマトに付し酢酸エチ
ルにて溶出する部分を集めて減圧濃縮する。残渣をベン
ゼン−ｎ−ヘキサンより再結晶して目的物Ｅ［重量］を
得る。
機層を水洗、硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮する。場
合によってはシリカゲルカラムクロマトに付し酢酸エチ
ルにて溶出する部分を集めて減圧濃縮する。残渣をベン
ゼン−ｎ−ヘキサンより再結晶して目的物Ｅ［重量］を
得る。
上記の一般的製造法に従い、第３表に示す条件で反応を
行ない、下記および第４表に示す化合物をそれぞれ得る
。
行ない、下記および第４表に示す化合物をそれぞれ得る
。
５−［３−（３，５−ジーｔａｒｔ−ブチルー４−ヒド
ロキシ）フェニルチオプロピルコテトラゾール１ユ ５−［４−（３，５−ジーｔａｒｔ−ブチルー４−ヒド
ロキシ）フェニルチオブチルコテトラゾール５−［５−
（３，５−ジーｔａｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシ）フ
ェニルデオペンチル］テトラゾール上上 ５−［６−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒド
ロキシ）フェニルチオヘキシルコテトラゾール１ユ （以下余白） 参考例２ ６−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシ
）フェニルチオヘキサン酸■（特願昭６３−１５７８４
９記載の化合物）の調製 ）にて溶出する部分を集め、エチルエーテル−ｎ−ヘキ
サンより再結晶するとｍｐ、 ５７〜５７．５℃の第−
晶１．７５ ｇ、更に母液よりｍｐ、 ５５〜５６℃の
第二晶４００ｍｇを得る。収率７２．７％実施例１０ ６−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシ
）フェニルチオヘキサンアミド１ユ ２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−メルカプトフェノ
ールＩＩ２．Ｏｇのエタノール１８ ｍｌ溶液ニ、窒素
気流中氷冷下に５Ｎ水酸化ナトリウム３．３６ｍ１を加
える。同温５分径５−ブロモペンタン酸１．６３ ｇを
加え１時間攪拌した後、室温−夜装置する０反応液を水
に注ぎ込み酢酸エチル存在下に２Ｎ−塩酸酸性にする。
ロキシ）フェニルチオプロピルコテトラゾール１ユ ５−［４−（３，５−ジーｔａｒｔ−ブチルー４−ヒド
ロキシ）フェニルチオブチルコテトラゾール５−［５−
（３，５−ジーｔａｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシ）フ
ェニルデオペンチル］テトラゾール上上 ５−［６−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒド
ロキシ）フェニルチオヘキシルコテトラゾール１ユ （以下余白） 参考例２ ６−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシ
）フェニルチオヘキサン酸■（特願昭６３−１５７８４
９記載の化合物）の調製 ）にて溶出する部分を集め、エチルエーテル−ｎ−ヘキ
サンより再結晶するとｍｐ、 ５７〜５７．５℃の第−
晶１．７５ ｇ、更に母液よりｍｐ、 ５５〜５６℃の
第二晶４００ｍｇを得る。収率７２．７％実施例１０ ６−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシ
）フェニルチオヘキサンアミド１ユ ２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−メルカプトフェノ
ールＩＩ２．Ｏｇのエタノール１８ ｍｌ溶液ニ、窒素
気流中氷冷下に５Ｎ水酸化ナトリウム３．３６ｍ１を加
える。同温５分径５−ブロモペンタン酸１．６３ ｇを
加え１時間攪拌した後、室温−夜装置する０反応液を水
に注ぎ込み酢酸エチル存在下に２Ｎ−塩酸酸性にする。
酢酸エチル抽出後有機層を水洗、硫酸マグネシウム乾燥
、減圧濃縮すると油状残渣を得る。シリカゲルカラムク
ロマトを行ない、トルエン−酢酸エチル（９：１〜２：
１６−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキ
シ）フェニルチオヘキサン酸ｍ ２．Ｏｇのクロロホ
ルム４０ｍ１溶液に窒素気流中、水冷下にトリエチルア
ミン１．５８ｍ１、次いでエチルクロロホルメイト０．
６５ｍ１を加える。２５〜４０℃にて２時間攪拌した後
水冷下にアンモニアガスを４時間ゆっくり吹き込む６反
応液を減圧濃縮し、得られた結晶性残渣を水洗する。酢
酸エチルに溶解してシリカゲルカラムクロマトに付し、
酢酸エチルより溶出する部分を集め酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンより再結晶するとｍｐ、 １３８〜１４１℃の目
的物上ユを１．５８ｉ得る。収率７９．３％。
、減圧濃縮すると油状残渣を得る。シリカゲルカラムク
ロマトを行ない、トルエン−酢酸エチル（９：１〜２：
１６−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキ
シ）フェニルチオヘキサン酸ｍ ２．Ｏｇのクロロホ
ルム４０ｍ１溶液に窒素気流中、水冷下にトリエチルア
ミン１．５８ｍ１、次いでエチルクロロホルメイト０．
６５ｍ１を加える。２５〜４０℃にて２時間攪拌した後
水冷下にアンモニアガスを４時間ゆっくり吹き込む６反
応液を減圧濃縮し、得られた結晶性残渣を水洗する。酢
酸エチルに溶解してシリカゲルカラムクロマトに付し、
酢酸エチルより溶出する部分を集め酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンより再結晶するとｍｐ、 １３８〜１４１℃の目
的物上ユを１．５８ｉ得る。収率７９．３％。
元素分析（ｃｍ。Ｈａ ＪＯ＊Ｓ ” ０．２Ｈ＊Ｏと
して）計算値（Ｘ） ： Ｃ，６７，６４； Ｈ，９，
４８；Ｎ、３．９４Ｓ、 ９．０３； 実測値（Ｘ） ： Ｃ，６７，８２ｉ Ｈ，９，４３；
Ｎ、３．６４Ｓ、 ９．１０゜ ＩＲｖ ｍａｘ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３５６０．３４４
５．３３０５．３２４０．３２００゜１７３０、１６５
０．１６１４．１１３３゜ＮＭＲＳ ｐｐｍ（ｄ−ＤＭ
ＳＯ） ： １．３０〜１．６０（ｍ、 ２４Ｈ）、
２．００（ｔ、 Ｊ＝７）１ｚ、 ２Ｈ）、 ２．８０
（ｔ。
して）計算値（Ｘ） ： Ｃ，６７，６４； Ｈ，９，
４８；Ｎ、３．９４Ｓ、 ９．０３； 実測値（Ｘ） ： Ｃ，６７，８２ｉ Ｈ，９，４３；
Ｎ、３．６４Ｓ、 ９．１０゜ ＩＲｖ ｍａｘ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３５６０．３４４
５．３３０５．３２４０．３２００゜１７３０、１６５
０．１６１４．１１３３゜ＮＭＲＳ ｐｐｍ（ｄ−ＤＭ
ＳＯ） ： １．３０〜１．６０（ｍ、 ２４Ｈ）、
２．００（ｔ、 Ｊ＝７）１ｚ、 ２Ｈ）、 ２．８０
（ｔ。
Ｊ＝７Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ６．６７（ｂｒ、 ｓ。
２Ｈ）、 ７．０２（ｓ、 ２１）、 ７．２０（ｂｒ
、 ｓ、 ２Ｈ） 試験例１ ［ラット脳ホモジエネートのおける過酸化脂質生成の抑
制作用］ ＳＤ系う７ト〈体重的２００ｇ）を断頭層殺後、すみや
かに全層を摘出した。４倍量の０．０５Ｍリン酸−塩化
ナトリウム緩衝液（ｐＨ７，４）でホモシュネートとし
た後、１０００ｇで１０分間遠心分離し、上清を得た０
本品は使用時まで一８０℃で保存した。このホモシュネ
ート上清を２倍量の同じリン酸−塩化ナトリウム緩衝液
で希釈シ、この溶液０．４５ｍ１にビヒクル（エタノー
ル）あるいは最終濃度０．０１ｍＭとなるような量の被
験化合物を含むエタノール液３０μｌを加えて３７℃で
３０分間インキュベーションした。
、 ｓ、 ２Ｈ） 試験例１ ［ラット脳ホモジエネートのおける過酸化脂質生成の抑
制作用］ ＳＤ系う７ト〈体重的２００ｇ）を断頭層殺後、すみや
かに全層を摘出した。４倍量の０．０５Ｍリン酸−塩化
ナトリウム緩衝液（ｐＨ７，４）でホモシュネートとし
た後、１０００ｇで１０分間遠心分離し、上清を得た０
本品は使用時まで一８０℃で保存した。このホモシュネ
ート上清を２倍量の同じリン酸−塩化ナトリウム緩衝液
で希釈シ、この溶液０．４５ｍ１にビヒクル（エタノー
ル）あるいは最終濃度０．０１ｍＭとなるような量の被
験化合物を含むエタノール液３０μｌを加えて３７℃で
３０分間インキュベーションした。
０．１％ジーｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシトルエン溶液
２０μｍおよび２５％メタリン酸１２５μｌを加えて反
応を停止し、除たんばく後の上清について過酸化脂質の
生成量をＯｈｋａｗａら［アナリティ力ルバイオケミス
トリ−（Ａｎａｌ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、）、第９５巻、
３５１頁、１９７９年コの記載に従ってマロンアルデヒ
ドとしてチオバルビッール酸（ＴＢＡ）法により測定し
た。過酸化脂質生成量をエタノール添加群と比較し、％
コントロールとして表わした。
２０μｍおよび２５％メタリン酸１２５μｌを加えて反
応を停止し、除たんばく後の上清について過酸化脂質の
生成量をＯｈｋａｗａら［アナリティ力ルバイオケミス
トリ−（Ａｎａｌ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、）、第９５巻、
３５１頁、１９７９年コの記載に従ってマロンアルデヒ
ドとしてチオバルビッール酸（ＴＢＡ）法により測定し
た。過酸化脂質生成量をエタノール添加群と比較し、％
コントロールとして表わした。
結果を第５表に示す。
第５表
（以下余白）
１被験化合物番号は、
致する。
実施例中の化合物番号と−
試験例２
［塩酸−エタノール潰瘍に対する効果コ２４時間絶食し
たＪＣＬ−５Ｄ系雄性ラツト（体重２２０〜２７５ｇ）
に１５０ｍＭ塩酸−６０％エタノール１ｍｌを経口投与
し、１時間後に胃を摘出した。実体顕微鏡下に胃粘膜損
傷の長さを測定し、この総和を潰瘍係数とした。ビーク
ル（１−１０％エタノール）および被検化合物は、塩酸
−エタノール投与前３０分に腹腔内投与し、ビークル投
与群に対する被検化合物の抑制率（％）を算出した。結
果を表６に示す。
たＪＣＬ−５Ｄ系雄性ラツト（体重２２０〜２７５ｇ）
に１５０ｍＭ塩酸−６０％エタノール１ｍｌを経口投与
し、１時間後に胃を摘出した。実体顕微鏡下に胃粘膜損
傷の長さを測定し、この総和を潰瘍係数とした。ビーク
ル（１−１０％エタノール）および被検化合物は、塩酸
−エタノール投与前３０分に腹腔内投与し、ビークル投
与群に対する被検化合物の抑制率（％）を算出した。結
果を表６に示す。
第６表
（以下余白）
９被験化合物番号は、
実施例中の化合物番号と−
致する。
以上の結果より本発明化合物は、脂質に対して優れた抗
酸化作用を有する。また変性ＬＤＬ（Ｃｕ″″による酸
化変性およびたばこ煙による変性）のマクロファージへ
の取り込みをも抑制する。このように本発明化合物は、
動脈硬化の初期過程であるアテローマ形成を阻害するこ
とが予想され、動脈硬化の進行を妨げることが期待され
る。
酸化作用を有する。また変性ＬＤＬ（Ｃｕ″″による酸
化変性およびたばこ煙による変性）のマクロファージへ
の取り込みをも抑制する。このように本発明化合物は、
動脈硬化の初期過程であるアテローマ形成を阻害するこ
とが予想され、動脈硬化の進行を妨げることが期待され
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒはシアノ、カルバモイルまたは５−テトラゾ
リル；ｎは２ないし６の整数を表わす（ただし、Ｒがシ
アノのとき、ｎが２である場合をのぞく）］で示される
化合物またはその製薬上許容しうる塩。
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|---|---|---|---|
| JP1015387A JP2627003B2 (ja) | 1989-01-25 | 1989-01-25 | ジーｔｅｒｔ―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体 |
| US07/451,743 US4954514A (en) | 1989-01-25 | 1989-12-18 | (Di-tert-butylhydroxyphenyl)thio derivatives and antiarterioschlerosis compositions thereof |
| KR1019890020496A KR900011754A (ko) | 1989-01-25 | 1989-12-30 | (디-3급-부틸히드록시페닐)티오 유도체 |
| DE90300764T DE69004984T2 (de) | 1989-01-25 | 1990-01-24 | Di-tert-butyl-hydroxyphenylthioderivate, deren Herstellung und Verwendung. |
| DK90300764.9T DK0380331T3 (da) | 1989-01-25 | 1990-01-24 | Anvendelse af di-tert.butylhydroxyphenylthioderivater til fremstilling af et lægemiddel til behandling eller forebyggelse af arteriosklerose eller atherosklerose |
| AT90300764T ATE98227T1 (de) | 1989-01-25 | 1990-01-24 | Di-tert-butyl-hydroxyphenylthioderivate, deren herstellung und verwendung. |
| EP90300764A EP0380331B1 (en) | 1989-01-25 | 1990-01-24 | (Di-tert-butylhydroxyphenyl)-thio derivatives, their preparation and use |
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|---|---|---|---|
| JP1015387A JP2627003B2 (ja) | 1989-01-25 | 1989-01-25 | ジーｔｅｒｔ―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体 |
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| JP2627003B2 JP2627003B2 (ja) | 1997-07-02 |
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ID=11887332
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| JP (1) | JP2627003B2 (ja) |
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| AT (1) | ATE98227T1 (ja) |
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| DK (1) | DK0380331T3 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103896815A (zh) * | 2014-03-26 | 2014-07-02 | 安徽师范大学 | 一种邻位巯基苯酚衍生物及其制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
| US5071876A (en) * | 1985-02-04 | 1991-12-10 | G. D. Searle & Co. | Novel disubstituted 4-hydroxyphenylthio anilides |
| US5192791A (en) * | 1988-09-26 | 1993-03-09 | Biofor, Ltd. | Fused ring heterocycles and pharmaceutical compositions containing same |
| WO1994001433A1 (en) * | 1992-07-13 | 1994-01-20 | Japan Tobacco Inc. | Novel thiazolidinedione compound and use thereof |
| US5326907A (en) * | 1992-12-18 | 1994-07-05 | G. D. Searle & Co. | 2-aminoethanesulfonic acid derivatives of 3,5-disubstituted-4-hydroxyphenolic thioethers |
| EP0960096B1 (en) * | 1997-01-22 | 2005-04-06 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted beta-thiocarboxylic acids |
| US6670398B2 (en) * | 1997-05-14 | 2003-12-30 | Atherogenics, Inc. | Compounds and methods for treating transplant rejection |
| US6852878B2 (en) * | 1998-05-14 | 2005-02-08 | Atherogenics, Inc. | Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1 |
| TR199902803T2 (xx) * | 1997-05-14 | 2000-07-21 | Atherogenics, Inc. | VCAM-1' in te�hisinin daralt�lmas� i�in bile�ikler ve metodlar. |
| KR20010020611A (ko) * | 1997-07-01 | 2001-03-15 | 아테로제닉스, 인코포레이티드 | 항산화제에 의한 과증식질병 치료의 향상 |
| EP1127882A1 (en) * | 2000-01-25 | 2001-08-29 | Pfizer Products Inc. | Tetrazole compounds as thyroid receptor ligands |
| US20030064967A1 (en) * | 2001-04-11 | 2003-04-03 | Jayraz Luchoomun | Methods to increase plasma HDL cholesterol levels and improve HDL functionality with probucol monoesters |
| JP2005514344A (ja) * | 2001-10-25 | 2005-05-19 | アセロジエニクス・インコーポレイテツド | 移植拒絶治療のための化合物と方法 |
| AU2002352826B2 (en) * | 2001-11-09 | 2009-05-28 | Atherogenics, Inc. | Methods of reversing and preventing cardiovascular pathologies |
| CA2492433A1 (en) * | 2002-07-12 | 2004-01-22 | Artherogenics, Inc. | Organic amine salts of poorly soluble probucol esters and ethers |
| US20040110803A1 (en) * | 2002-09-13 | 2004-06-10 | Hossein Dovlatabadi | Methods and compositions for the use of D-malic acid to decrease serum triglyceride, cholesterol and lipoprotein levels |
| WO2005112914A2 (en) | 2004-04-20 | 2005-12-01 | Atherogenics, Inc. | Phenolic antioxidants for the treatment of disorders including arthritis, asthma and coronary artery disease |
| US7294737B2 (en) | 2004-04-20 | 2007-11-13 | Atherogenics, Inc. | Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof |
| CN101686676A (zh) | 2007-03-26 | 2010-03-31 | 沙路特里亚制药有限责任公司 | 用于治疗糖尿病的方法和普罗布考衍生物的组合物 |
| WO2008118946A1 (en) * | 2007-03-27 | 2008-10-02 | Atherogenics, Inc. | Methods and compositions using certain phenolic derivatives for the treatment of diabetes |
| US7897776B2 (en) | 2007-04-23 | 2011-03-01 | Salutria Pharmaceuticals Llc | Sulfonamide containing compounds for treatment of inflammatory disorders |
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|---|---|---|---|---|
| US3337576A (en) * | 1966-01-20 | 1967-08-22 | Bristol Myers Co | Arylthioalkyltetrazoles |
| DE1936463A1 (de) * | 1969-07-17 | 1971-02-04 | Boehringer Sohn Ingelheim | Substituierte Phenole |
| CA1037964A (en) * | 1973-02-14 | 1978-09-05 | Eugene R. Wagner | 2-((3,5-di-tert-buryl-4-hydroxyphenyl)thio)alkanoic acids and derivatives and esters |
| US4029812A (en) * | 1976-02-18 | 1977-06-14 | The Dow Chemical Company | Novel hypolipidemic 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)thio carboxamides |
| AU584669B2 (en) * | 1985-02-04 | 1989-06-01 | G.D. Searle & Co. | Novel disubstituted 4-hydroxyphenylthio anilides |
| US4755524A (en) * | 1986-01-31 | 1988-07-05 | G. D. Searle & Co. | Novel phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase |
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1989
- 1989-01-25 JP JP1015387A patent/JP2627003B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-18 US US07/451,743 patent/US4954514A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-30 KR KR1019890020496A patent/KR900011754A/ko not_active Application Discontinuation
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1990
- 1990-01-24 DK DK90300764.9T patent/DK0380331T3/da active
- 1990-01-24 AT AT90300764T patent/ATE98227T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-24 DE DE90300764T patent/DE69004984T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-24 EP EP90300764A patent/EP0380331B1/en not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
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|---|
| IZV.VYSSH.UCHEBN.ZAVED.KHIM.KHIM.TEKHNOL=1977 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103896815A (zh) * | 2014-03-26 | 2014-07-02 | 安徽师范大学 | 一种邻位巯基苯酚衍生物及其制备方法 |
| CN103896815B (zh) * | 2014-03-26 | 2016-03-30 | 安徽师范大学 | 一种邻位巯基苯酚衍生物及其制备方法 |
Also Published As
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|---|---|
| EP0380331A1 (en) | 1990-08-01 |
| DE69004984T2 (de) | 1994-04-07 |
| KR900011754A (ko) | 1990-08-02 |
| JP2627003B2 (ja) | 1997-07-02 |
| ATE98227T1 (de) | 1993-12-15 |
| US4954514A (en) | 1990-09-04 |
| EP0380331B1 (en) | 1993-12-08 |
| DE69004984D1 (de) | 1994-01-20 |
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