JPH02196721A - 抗癌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 木！明は、ベンゾイルウレア系化合物を有効成（式中、
Ｘはハロゲン原子またはニトロ基を、Ｙは水素原子、ハ
ロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオロメチル基を、
Ｚｌはハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を、Ｚ
２は水素原子またはハロゲン原子を、ＡはＣＨまたは窒
素原子を示す）で表されるベンゾイルウレア系化合物（
１）は、実質的に公知の化合物であり、優れた抗癌作用
を有することが知られている（特開昭５７−１０９７２
１号、特開昭６１−１６７０号および特開昭６１−９３
１６３号各公報）。

ベンゾイルウレア系化合物（１）は、水に対して難溶性
であるところから、たとえば消化管などからの吸収効率
が悪い、従って十分なる抗癌作用を発揮させるためには
、その投与量を多くする必要があり、大量投与による有
害反応が危惧されている。

そこで、ベンゾイルウレア系化合物（１）の消化管から
の吸収性に優れた医薬組成物が捷案されている（特開昭
６１−２７９６５号、特開昭６１−１９１６２３号、特
開昭６２−１８５０１３号、ＥＰ公開２６４９０４号の
各公報ないしは明細書）。

〔発明が解決しようとする課題〕

今回、本発明者らはこのベンゾイルウレア系化合物（１
）を抗癌剤として生体に投与する際、いかにして投与す
るのが薬理学的に効果的であるかを検討した結果、食後
に投与することにより、ベンゾイルウレア系化合物（１
）の血中への吸収性が増大し、生物学的にベンゾイルウ
レア系化合物（１）の利用率を改善できることを見出し
て本発明を完成した。

ｃ問題点を解決するための手段〕 本発明は、一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子またはニトロ基を、Ｙは水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ基また番よトリフルオロメ
チル基を、Ｚ−よ）１０ゲン原子また番よトリフルオロ
メチル基を、Ｚ、は水素原子またをまハロゲン原子を、
ＡはＣＨまたは窒素原子を示す）で表されるベンゾイル
ウレア系化合物（１）を有効成分とする食後投与用抗癌
剤である。

一般式（１）において、ノ＼ロゲン原子と番ま塩素原子
、臭素原子、沃素原子が例示される。

ベンゾイルウレア系化合物（１）として番よ、たとえば
次式で示され金化合物が例示される。

ベンゾイルウレア系化合物（１）は一般に公知化合物で
あり、たとえば特開昭５７−１０９７２１号公報に記載
の方法またはこれに準する方法によって製造される。

本発明の抗癌剤を調製する際、その方法としては公知の
手段、たとえば特開昭６１−２７９６５号公報、特開昭
６１−１９１６２３号公報、特開昭６１−１８５０１３
号公報、ＥＰ公開２６４９０４号明細書などに開示の方
法が挙げられる。

好ましくは次の方法が用いられる。即ち、ベンゾイルウ
レア系化合物（１）を分散剤を添加した水性懸濁液中で
粉砕した後に崩壊剤を添加して凍結乾燥する方法である
。

ベンゾイルウレア系化合物（１）は可及的に微細なもの
とすることが好ましいが、分散剤はベンゾイルウレア系
化合物（１）を水性懸濁液として微細化するに際しての
分散剤として機能するものである。使用する分散剤とし
ての非イオン系界面活性剤は、本発明の目的を達成しう
る限り特に限定されるものではなく、医薬用の添加剤と
して使用可能なものであればよい、特にそのＨＬＢ値（
ｌｙｄｒｏｐｈｉｌｅ−Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ　Ｂａ１ａ
ｎｃｅ）が３以上のものが好ましい、かかるものの具体
例としては、たとえばポリオキシエチレン硬化しマシ油
、ポリオキシエチレンポリオキシブロビレングリコール
、シラ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、
ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪
酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオ半ジエチ
レンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレング
リセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪
酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油などが例示さ
れる。

また、かかる非イオン系界面活性剤中、より好ましくは
、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレ
ンポリオキシプロピレングリコール、ポリグリセリン脂
肪酸エステルが用いられる。

崩壊剤は、主としてベンゾイルウレア系化合物（１）の
凍結乾燥時に製剤の製粒性および崩壊性を高めるために
配合される。

この崩壊剤としては、糖、糖アルコール、無水珪酸、非
イオン系界面活性剤などが挙げられる。

崩壊剤としての糖としては、単糖［１（ブドウ糖、果糖
など）、三糖類（蔗糖、麦芽糖、乳糖など）多糖類等（
デンプン、デキストリン、セルロースなど）が挙げられ
る。

崩壊剤としての糖アルコールとしては、たとえば、マン
ニトール、ソルビトールなどが挙げられる。

崩壊剤に関して無水珪酸としては、軽質無水珪酸などが
挙げられる。

崩壊剤に関して非イオン系界面活性剤としては、ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオ
キシプロピレングリコール、シラ糖脂肪酸エステル、グ
リセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、
プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン
脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポ
リエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レンヒマシ油などが例示される。

崩壊剤としては好ましくは、非イオン系界面活性剤が用
いられ、特に好ましくは、シＷｖｌ脂肪酸エステルまた
はポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール
が用いられる。

なお、分散剤としての非イオン系界面活性剤と崩壊剤と
しての非イオン系界面活性剤とは同一のものを兼用して
もよいが、別個のものを使用することが好ましい、たと
えば、分散剤としてポリグリセリン脂肪酸エステル（た
とえばデカグリセリンモノラウレート）またはポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油（たとえばポリオキシエチレン
硬化しマシ油６０）を使用した場合には、崩壊剤として
シー１ｔＩ脂肪酸エステルを使用することが好ましい。

本発明の製剤は、ベンゾイルウレア系化合物（１）を、
分散剤を添加した水性懸濁液中で粉砕した後に崩壊剤を
添加して凍結乾燥することにより好適に調製される。

粉砕は湿式粉砕によって実施することが好ましい、湿式
粉砕とは、被粉砕物を分散剤を含む液中でビーズ（特に
、ガラスピーズ）と共に回転または振盪することにより
粉砕する方法であり、ダイノミル（Ｉｌｉｌｌｙ　Ａ、
　Ｂａｃｈｏｆａｎ社、ＫＤＬ型）などの機械が用いら
れる。粉砕時のベンゾイルウレア系化合物（１）の水性
懸濁液中における濃度は１〜７０ｗ／ｖ％であり、より
好ましくは２０〜５０Ｗ　／　Ｖ％である。特に、ダイ
ノミルを用いる湿式粉砕時のベンゾイルウレア系化合物
（１）の水性懸濁液中における濃度は上述の通りである
ことが好ましい０分散剤としての非イオン系界面活性剤
の濃度は、１〜３０ｗ／ｖ％、より好ましい濃度は２〜
２０　ｗ　／　ｖ％である。用いるガラスピーズのビー
ズ径は通常０．１−１．５■φであり、好ましくは０．
２５〜０．５　ｗｍφである。粉砕時間は、通常５〜６
０分間程度である。

上記条件により湿式粉砕された組成物は、平均粒子径０
．２〜１．０＃ＩＩ（光散乱法）を有する。

湿式粉砕後に篩にてガラスピーズを除去する。

次いで、このベンゾイルウレア系化合物（１）の粉砕物
溶液に崩壊剤を添加して凍結乾燥を行う。

崩壊剤の濃度は１〜９０ｗ／ｖ％、好ましくは１０〜７
０ｗ／ｖ％である。

こうして得られる本発明の製剤は、たとえばベンゾイル
ウレア系化合物（り：分散剤：崩壊剤寓ｌ〜７０：１〜
３０：１〜９０（重量比）、好ましくは、２０〜５０８
２〜２０：１Ｇ〜７０（重量比）の組成比を有する。

本発明の抗癌剤、たとえば凍結乾燥剤は、常套手段によ
って任意の医薬製剤として製剤化することができる。医
薬製剤としては、たとえば散剤、細粒剤、顆粒剤、カプ
セル剤、錠剤、液剤等の経口用製剤が挙げられる。

〔作用・効果〕

本発明の抗癌剤は、哺乳動物（たとえば、ヒト、ウマ、
ウシ、イヌ、マウス、ラットなど）に対して、その有効
成分であるベンゾイルウレア系化合物（１）の血中への
吸収性が改善されており、従って極めて優れた抗癌活性
を示すものである。

本発明の抗癌剤は、通常経口的に投与される。

投与量は症状、性別、体重、剤形などによって変わりう
るが、たとえばヒト悪性リンパ腫や肺癌に対して、本発
明の抗癌剤を経口投与する場合、ベンゾイルウレア系化
合物（１）として、通常成人−日当たり１〜１００ｍｇ
／ｋｇ体重程度を食後に投与する。

ここで食後とは食事直後から食後２時間程度までを意味
する。また１日１回投与するよりも、１日２回または３
回に分割して投与することが好ましい、これを１週間に
つき１〜３度程度の投与スケジュールで行う０食物とし
ては、高脂肪食が好ましい。

本発明の抗癌剤によれば、ベンゾイルウレア系化合物（
１）の血中への吸収性が改善され、効果的に血中濃度が
上昇する。その結果、ベンゾイルウレア系化合物（１）
の生物学的利用率を高めることが可能である。このこと
は、マウスを用いた実験癌モデルによる後記の実験例か
らも明らかである。

従って、本発明の抗癌剤は臨床的に極めて有効なもので
ある。

実験例１ イヌにおける血漿中濃度を推定し、食餌の種類の違いに
よる吸収率の影響を調べた。

試験群は高脂肪食摂餌群（ｎ＝５）、標準食摂餌群（ｎ
−３）、絶食群（ｎ＝３）の３群とした。

動物としてはピーグル大（１１１、体重的９ｋｇ）を用
いた。投与量は化合物３として２５■１５ｄ水／廟体重
を経口投与した。

摂餌条件は以下の通りである。

摂餌群は投与２４時間前より絶食し、薬剤投与３０分前
に指定の食餌を与え、薬剤投与２４時間後まで指定の食
餌の自由摂餌とし、以後は標準食の自由摂餌とした。ま
た、絶食群は薬剤投与２４時間前および薬剤投与８時間
後まで絶食とし、以後は標準食の自由摂餌とした。

なお、標準食としては日本タレア社製ＣＤ−１飼料を用
い、高脂肪食としては標準食に脂肪分を添加したものを
調製して用いた。

血漿中濃度は採取した血漿を前処理後にＨＰＬＣ（Ｃ１
ｓ系逆相カラム、移動相ニアセトニトリル−水ｌ；ｌの
混液、検出：ＵＶ２６５ｎａ）にかけて測定した。その
結果を第１表に示す。

第　　１　　表 （ｈｒ）　　高脂肪食摂取群　　標準食摂取群　　絶食
群実験例２ 投与スゲジュールとベンゾイルウレア系化合物（１）の
血漿中濃度の関係をイヌを用いて調べた。

動物としてはピーグル犬（ａ、体重的１０ｋｇ）を用い
た。投与量は各群とも化合物３として２５■１５−水／
ｋｇ＃重となるように経口投与した。

投与条件は１回／日（単回投与群）、２回７日（２回分
割投与群）、３回／日（３回分割投与群）とし、各群３
匹とした。

摂餌条件は実験例１におけると同じ標準食摂餌条件下で
行い、薬剤投与前２４時間より絶食し、投与３０分前に
食餌を与え、以後は自由摂餌とした。

血漿中濃度の測定は実験例１に準じた。結果を第２表に
示す。

〔以下余白〕

ｍｌ、ｈｒ ±　　、３７ ±８９３２９ ±　６　　’１８４４ 第 表 投与後時間 （ｈｒ） 単回投与群 血漿中濃度（ｎｇ／ｄｉ） ２回分割投与群　３回分割投与群 １３１．６±　２４．７　　１６３．８±　５３．８　
　２１２．２±３３．５ （ｕｇ／ｍ１．ｈｒ） 上２゜１９７　　　　　　　上８゜９８２±５．９１１ 第２表に示した結果より、ＡＵＧ　（血中濃度下面槽）
においては単回投与群を１００％とすると、２回分割投
与群は１２３％、３ｖｉ１分割投与群は１５４％であっ
た。即ち、総投与量が同じでも、分割投与によりベンゾ
イルウレア系化合物（１）の血中への移行が増加する傾
向にあることが判明した。

（実施例） 本発明をより詳細に説明するために、実施例をあげるが
、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない
。

実施例１ 化合物３　（２０ｇ）を５　ｗ　／　ｖ％ポリオキシエ
チレン硬硬化ヒマ抽油ＨＣＯ−６０）水溶液５〇−に懸
濁し、ガラスピーズ（０，２５〜０．５ａｍφ）５０ｇ
を使用し、ダイノミルによる湿式粉砕（３０００ｒｐｍ
、４５分間）を行った。粉砕終了後、篩にてガラスピー
ズを除去し、化合物３の湿式粉砕製剤を得た。

この液状製剤５０ｍにシラ糖脂肪酸エステル（Ｐ１６７
Ｇ、三菱化成社製）２０ｇを加え、ドライアイス・メタ
ノールで凍結後、２４時間真空乾燥し、水を除去して凍
結乾燥製剤を製造した。当該製剤をカプセルに充填し、
カプセル製剤とした。

実施例２ 化合物３（１５ｇ）を５　ｗ　／　ｖ％ポリオキシエチ
レンポリオキシプロピレングリコール（プルロニックＦ
６８）水溶液５０Ｊｄに懸濁し、ガラスピーズ（０，２
５〜０．５１φ）５０ｇを使用し、ダイノミルによる湿
式粉砕（３０００ｒｐｍ、４５分間）を行った。粉砕終
了後、篩にてガラスピーズを除去し、化合物３の湿式粉
砕製剤を得た。

この液状製剤５０−にシ５糖脂肪酸エステル（Ｐ１６７
０、三菱化成社製）３０ｇを加え、ドライアイス・メタ
ノールで凍結後、２４時間真空乾燥し、水を除去して凍
結乾燥製剤を製造した。当該製剤をカプセルに充填し、
カプセル製剤とした。

実施例３ ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールの
代わりに、デカグリセリンモノラウレート（デカグリン
ＩＬ、日光ケミカル社製）を使用する以外は実施例２に
準じて処理し、乾燥製剤を得た。

実施例４ 実施例１における化合物３の代わりに化合物ｌを使用す
る以外は、実施例１と同様に処理してカプセル製剤を製
造した。

実施例５ 実施例１における化合物３の代わりに化合物２を使用す
る以外は、実施例１と同様に処理してカプセル製剤を製
造した。

実施例６ 実施例１における化合物３の代わりに化合物４を使用す
る以外は、実施例１と同様に処理してカプセル製剤を製
造した。

実施例７ 実施例１における化合物３の代わりに化合物５を使用す
る以外は、実施例１と同様に処理してカプセル製剤を製
造した。

実施例８ 実施例１における化合物３０代わりに化合物６を使用す
る以外は、実施例１と同様に処理してカプセル製剤を製
造した。

特許出願人　株式会社　ミドリ十字

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘはハロゲン原子またはニトロ基を、Ｙは水素
   原子、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオロメチ
   ル基を、Ｚ＿１はハロゲン原子またはトリフルオロメチ
   ル基を、Ｚ＿２は水素原子またはハロゲン原子を、Ａは
   ＣＨまたは窒素原子を示す）で表されるベンゾイルウレ
   ア系化合物を有効成分とする食後投与用抗癌剤。
2. （２）１日に２または３回食後に分割投与するための請
   求項（１）記載の抗癌剤。