JPH02180870A

JPH02180870A - キラル１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―カルボン酸、その前駆体化合物、及びこれらの製造方法

Info

Publication number: JPH02180870A
Application number: JP1279601A
Authority: JP
Inventors: Neil J O'reilly; ニール　ジェイ　オライリー; Henry C Lin; ヘンリー　シー　リン
Original assignee: Occidental Chemical Corp
Current assignee: Occidental Chemical Corp
Priority date: 1988-10-27
Filing date: 1989-10-26
Publication date: 1990-07-13
Also published as: DE3935910A1; GB2224277A; GB8921226D0; FR2638744A1; US4912221A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、光学的に純粋な、Ｌ−（Ｓ）一形態の１．２
，３．４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
化合物、光学的に純粋なＬ−フェニルアラニン前駆体化
合物から該化合物を製造する方法及び新規な触媒システ
ムを利用するそれらの製造に関する。

本発明によって最終的に製造される化合物は、アンジオ
テンシン（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ）転換酵素制御活性
を示す、米国特許第４．３４４．９４９号に開示されて
いるような、１．２．３．４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−カルボン酸の置換誘導体の製造において使用す
る中間体として使用される。

〔従来技術及びその解決すべき課題〕

特定の１．２．３．４−テトラヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸誘導体のＬ　（Ｓ）体は、米国特許第４．
３４４．９４９号に開示されているようなアンジオテン
シン転換酵素制御活性を有する化合物に関して、改善さ
れた生物学的活性を得るために必要とされていることが
知られている。しかしながら、キラル１．　２．　３．
　４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸中間
体の先行する合成技術では、９０％ｅｅを越える光学的
純度の許容レベルを有する生成物の生産を行うことはで
きなかった。光学純度％ｅｅ　（光学異性的過剰）は、
〔（％目的とする異性体−目的としない異性体）／％総
化合物〕を表わしている。

〔課題を解決するだめの手段）本発明は、光学的純粋物、すなわち、Ｌ　（Ｓ）１、　
２．　３．　４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸（ＩＱＣＡ）及びその製造方法に関する。本発明
に係る光学的に純粋なＬ　（Ｓ）　−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸は次の式で
表わされる：アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級ア
ルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ヒドロ
キシ、又はＲ１とＲ２がいっしょになってメチレンジオ
キシを表わす。Ｒ３及び／又はＲ２が低級アルキル基を
含む置換基である場合、好ましい置換基は、炭素原子数
が１〜４のものである。本発明の好ましい化合物はＬ　
（Ｓ）　−６゜７−ジメトキシ−１．２，３．４−テト
ラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸である。

本発明の化合物は、ホエフルら（Ｈｏｅｆｌｅ　ｅｔ　
ａｌ）の米国特許第４．３４４．９４９号に開示されて
いるアンジオテンシン転換酵素制御活性を有するキナプ
リル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）のような置換されたテトラ
ヒドロイソキノリンカルボン酸の製造における中間体と
して有用である。尚、上記米国特許の内容は文献として
本明細書に含まれる。

また、本発明は、本発明に係るＩＱＣＡ化合物の製造に
役立つ光学的に純粋な中間体及びその製造方法を提供す
る。これらの中間体は、次の式を有するＬ−フェニルア
ラニン誘導体を含む二（式中、Ｒ１及びＲ２は相互独立
に、水素、低級（式中、ＲはＣＨ，−又はＣｓ１ｌｓ−
であり、Ｒ１はＣＨ，−又はＨ−であり、Ｒ１及びＲ２
は前記のとおりである。）化合物（■）、つまり本発明に係るＬ−フェニルアラニ
ン誘導体の製造に次の方法を利用することができる。

（Ａ）（Ｂ）（式中、Ｒ，Ｒ’　、Ｒ，及びＲ２は前述のとおりであ
る。）その前駆体化合物から化合物（Ｄ）類似物の製造は、先
行技術において周知であり、プツチリックら（Ｂｕｔｔ
ｅｒｉｃｋ　ｅｔ　ａｌ）Ｃａｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、　５
２　、２８７３頁（１９７４）において例示されている
。

式（ｎ）の光学的に純粋なＬ−フェニルアラニン誘導体
は、新規要時調製陽性触媒システムを利用する不斉水素
化により、式（Ｄ）の対応するＲ及びＲ１置換化合物か
ら製造される。該水素化反応は、メタノール、テトラヒ
ドロフラン、エタノール、イソプロパツール、ジエチル
エーテル、ジオキサン等のような溶媒中で、他のすべて
の点で、通常の方法に従って行なわれる。

該要時調製陽性触媒システムは、少なくとも１つのキラ
ルホスフィンリガンドとともに非求核性陰イオンを有す
る陽性ビスジエン金属錯体を含む。

陽性ビスジエン金属錯体及び非求核性陰イオンは次の式
で示される：〔Ｍ（ジエン）２〕“Ｘ−・・・（Ｂ）（
式中、Ｍはロジウム、プラチナ、ルテニウム、パラジウ
ム及びニッケルから選ばれ；ジエンは、ノルボルナジエ
ン及びシクロオクタジエンのような好適なジエンを示す
、　Ｘ−ハＰＦ、−、ＣｌＯ４−及びＢＦ、−から選ば
れる非求核性陰イオンである。）本発明において用いる
キラルフォスフィンリガンド（Ｌ）は、アルドリッチ社
（Ａｌｄｒｉｃｈ）から市販されており、特に制限され
るものではないが、次のものを含む。

ＰＲＯＰＨＯ３（（Ｒ）−（＋）−１，２−ビス（ジフ
ェニルホスフィノプロパン）ＢＩＮＡＰ　　　（（Ｒ）−（＋）−２，２’　−ビス
（ジフェニルホスフィノ）−１，１’　ビナフチル）ＣＩＩＩＲＡＰＨＯ３（２Ｒ，３Ｒ）又は（２Ｓ、　３
Ｓ）　−（−）−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＩＲ，２Ｒ）又は（ＩＳ、　２Ｓ）−ビス（フェニル
−４−メトキシフェニルホスフィノ）−エタン（２Ｓ、　３Ｓ）又は（２Ｒ，３Ｒ）−ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）ビシクロ− ［２，２，１］−へブタ−５−エン（＋）又は（−）２．３−０−イソプロピリデン−２，
３−ジヒドロキシ−１゜４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｉｓ、　３Ｓ）又は（ＩＲ，３Ｓ）−ビス（ジフェニ
ルホスフィノメチル）−１，２゜３−トリメチルシクロペタン（２Ｓ、　４Ｓ）又は（２Ｒ，４Ｒ）−ビス（ジフェニ
ルホスフィノメチル）−１，３゜ −ジオクソランこれらの陽性ビスジエン金属錯体塩は、［：　ＲｈＣｆ
ＩＰＡＭＰＮＯＲＰＨＯ３ＩＯＰＣＡＭＰＨＯＳＩＯＸＯＰ（ノルボルナジエン）〕２のような中性ジエン金属錯体
をＡｇＢＦ　、のような非求核性陰イオン源と等量混合
することにより製造する。濾過により形成された塩化銀
を除いた後、ノルボルナジエンのようなジエン等量を加
える。該キラル要時調製陽性触媒は、次に、空気を厳格
に排除し、キラルフォスフィンリガンドをわずかに過剰
に加えることにより水素化フラスコ中で製造する。

したがって、式（Ｆ）で示されるように該要時調製陽性
触媒システムは安定かつ容易に製造されるビスジエン金
属錯体塩（Ｅ）及び市販されているキラルフォスフィン
リガンドから要時製造される。

〔Ｍ（ジエン）Ｌ〕＋ｘ−・・・・・・（Ｆ）（式中、
Ｍ１ジエン、Ｌ及びＸは前述のとおりである）本発明において使用する好適な触媒システムは、ＰＲＯ
Ｐ）ｆ（ｌｓ及び［Ｒｈ（ノルボルナジエン＞２）　”
　ｐｐ、−の混合物である。

要時調製陽性触媒システムは、基質（Ｄ）の投入前に１
気圧の水素ガスで処理される。この方法で、陽性水素化
触媒が要時に形成される。

新規な要時調製触媒システムの各成分、すなわち、陽性
ビスジエン金属錯体、非求核性陰イオン及びキラルホス
フィンリガンドは、成分（Ｄ）の０．５〜１０重量％、
好ましくは１〜３重量％、最も好ましくは２重量％で用
いることができる。

化合物（Ｄ）の接触還元によるＬ−フェニルアラニン化
合物（ＩＩ）の製造は、環境条件で、水素１気圧で、は
ぼ３〜２８０時間かけて行うことができる。特にオート
クレーブにおけるような、より高い圧力と温度は、利用
する溶媒の凝固点と沸点の間の還元温度の限度内で行う
ことができる。

触媒システムの選択、及びＬ−フェニルアラニン化合物
（ＩＩ）におけるＲ、Ｒ’　、Ｒ，及びＲ２の置換基に
依存して、化合物（Ｄ）の接触還元から回収されるＬ−
フェニルアラニン誘導体の光学純度は３〜９２％ｅｅの
範囲にすることができる。

例えば、キラルホスフィンリガンドとしてＰＲＯＰＨＯ
３及び触媒システムとして［Ｒｈ（Ｃ７Ｈ，）２］　”
　ＰＦ６−の両方を２重量％利用することにより、光学
純度７２〜９１％ｅｅの対応するし一メチルーＮ−ベン
ゾイルー３．４−ジメトキシフェニルアラニン化合物（
Ｆ）、又は光学純度８４〜９２％ｅｅのＬ−メチルーＮ
−アセチル−３，４−ジメトキシフェニルアラニン化合
物（Ｇ）を製造する。また、キラルホスフィンリガンド
としてＢ［ＮＡＰ　２重量％とともに利用することによ
り、光学純度２８〜５７％ｅｅの化合物（Ｆ）又は光学
純度３〜１１％ｅｅの化合物（Ｇ）を製造する。

接触還元工程で回収されるＬ−フェニルアラニン化合物
は、ヘキサン／塩化メチレン、ペンタン／トリクロロメ
タン、メタノール又は他の適切な溶媒のような溶媒シス
テム中で容易に再結晶され、触媒システムにおいてＰＲ
［１ＰＨＯ３を利用して、先に製造が行なわれていれば
、光学純度９６〜９８％ｅｅのＬ−メチル−Ｎ−ベンゾ
イル−３，４−ジメトキシフェニルアラニンのような再
結晶Ｌ−フェニルアラニン化合物（ＩＩ）が生成する。

したがって光学純度における十分な濃縮が、単純な再結
晶により達成される。

再結晶され光学的に純化されたＬ−フェニルアラニン化
合物（ｎ）を、希酸、好ましくは塩酸で加水分解する。

この加水分解による生成物はアミノ酸塩であり、塩酸で
加水分解された場合、構造式（Ｉ［Ｉ）で示される。

■ （式中、Ｒ，及びＲ２は前述したとおりである。）特に
制限されるものではないが、他の好適な酸には硫酸、硝
酸、臭化水素酸、酢酸、ピクリン酸、又はマレイン酸が
含まれる。該希酸は、５〜５０重量％、好ましくは２０
重量％、又は４０重量％未満で利用することができ、置
換基の開裂を防止する。この酸加水分解工程は、還流条
件下で行うのが好ましい。該加水分解は環境温度でも進
めることはできるが、当業者にとって明らかなように、
加水分解は、温度及び圧力が高まれば速やかに進行する
。

式（ＩＩＩ）の化合物は次に示されるようなピクテット
ーステングラー環（Ｐｉｃｔｅｔ−３ｔｅｎｇｌｅｒ　
ｒｉｎｇ）閉環を行うように処理される。：この方法において、アミノ酸塩化合物（ＩＩＩ）は閉環
反応に付され、目的とするキラルＬ　（Ｓ）ＩＱＣＡ化
合物（Ｉ）を生じる。該閉環反応は、アミノ酸塩化合物
（ＩＩＩ）をホルムアルデヒド又はその反応性誘導体と
反応させることにより行う。

この閉環反応は、酸の存在下で行うことが好ましい。適
当な酸には、例えば、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝
酸又は臭化水素酸）又は有機酸（例えば、酢酸、プロピ
オン酸又はピクリン酸）が含まれる。該反応は、溶媒を
使用し又は使用せず、室温、又は加温、又は加熱下で通
常行なわれる。適当な溶媒には、例えば、メタノール、
エタノール、ｎ−ブタノール、水、ベンゼン、クロロホ
ルム、ジオキサン等が含まれる。

最終的に回収される生成物（Ｉ）は、置換基及び用いら
れる触媒システムに依存して、光学的に純粋なＬ　（Ｓ
）形態で最適の光学純度９４〜９７％８Ｂである。

本発明を、構造式Ｉ及び■によって示される光学的に純
粋な化合物の合成、並びにそれらの合成に使用される前
駆体化合物を例示する下記の実施例により詳細に説明す
る。

実施例１この化合物は、バック及びアイド有機合成コレクティブ
（Ｂｕｃｋ　ａｎｄ　Ｉｄｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎ
ｔｈｅｓｉｓＣｏ　１１ｅｃｔ　１ｖｅ）第２巻５５〜
５６頁、Ｊ、ウィジンとサンズ（Ｊ、　Ｗｉｌｅｙ　ａ
ｎｄ　５ｏｎｓ）　　（１９４３）　ニューヨーク、記
載の手順により、３．４−ジメトキシベンズアルデヒド
及び馬尿酸から、単離収率６８％で製造され、融点は１
５２〜１５４℃（文献値、１５１〜１５２℃）であった
。

実施例２この化合物は、バック及びアイドの手順（実施例１と同
じ）の改良法により３．４−ジメトキシベンズアルデヒ
ド及びアセチルグリシンから単離収率４０％で製造され
、融点は１６８〜１７２℃（米国特許第３．８８２．１
７２号では融点１６５〜１６９℃と記載）であった。

実施例３この化合物は、サクセナら（Ｓａｘｅｎａ）、インジア
ンＪ、ケミストリイ（Ｉｎｄｉａｎ　Ｊ、　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ）　　１３゜２３（１９７５）の手順を使用し
、メタノール中で炭酸ナトリウムを用いて処理すること
により実施例１の生成物から収率８４％で製造された。

融点は１３５〜１３７℃であった。

実施例４ α−アセチルアミノ−３，４−ジメトキシケイ皮酸り型−ロフラスコに実施例２で製造したアズラクトン４
３．６８ｇ　（０，１７６７モル）、水１２５ｍＩ！及
びアセトン３２０ｍｊ！を入れた。この反応混合物を還
流下１７．５時間加熱し、次いで水２００＋ｔｌで希釈
し、さらに２３時間還流した。蒸留装置を装着し、アセ
トンを除去した。清浄な水３００ｍ１！を加えた後、こ
の反応混合物を還流下さらに２時間加熱し、濾過し、回
収した固体を沸騰した水５０＋ｎｆで２回洗浄した。濾
液を活性炭１０ｇとともに１５分間還流し、濾過し、こ
の活性炭を沸騰した水１００ｍ１で２回洗浄した。濾液
を室温まで冷し一晩放置した。得られた白色のかさ高い
沈殿を濾過により集め、氷水５０＋ｎＩ！で２回洗浄し
た。ポンプで乾燥した後、該生成物を真空デジケータに
おいて乾燥した（収量１８．０６ｇ）。

濾液を同様に操作することにより第２群の生成物（９，
７５ｇ）を得た。表題の化合物の総収量は、２７．８１
ｇ（５９％）であり；融点２１２〜２１４ｔ’　；　’
ＨＮＭＲ（ｄ６−ロＭＳ［］）の結果は、δ−１２，５
（ｂｒ。

０、５Ｈ，パー）、ｅｘｃｈ、）、　　９．４２　　（
ｓ、　　０．７Ｈ，バートｅｘｃｈ、）、　７．３１（
ｄ、Ｊ＝１．６５　Ｈｚ、　Ｅ）、　７．２３　（ｓ、
　ＬＨ）。

７．２０　（ｄｄ、　Ｊ＝８．４及び１．６５　Ｈｚ、
　ＬＨ）、　６．９９　（ｄ。

Ｊ＝８．４　Ｈｚ、　１）１）、　３．７９　（ｓ、　
３ｔｌ）、　３．７６　（ｓ、　３１（）。

２．０　（ｓ、　３Ｈ）であった。

実施例５この化合物はサクセナらの手順（実施例３と同じ）の改
良法により、メタノール中で炭酸ナトリウムを用いて処
理を行うことにより実施例２の生成物から製造した。ま
た別の方法として、α−アセチルアミノ−３，４−ジメ
トキシケイ皮酸のエステル化により作ることができた。

したがって、核酸９．６２　ｇを還流下、濃塩酸１ｍｌ
を含むメタノールｌｏｏ＋ｎｊ！中で１９時間加熱した
。水５００ｍ！で希釈した後、該溶液を１０％の炭酸す
）　ＩＪウム水溶液でアルカリ化し、ｐＨ８−９にした
。得られた固形物を濾過により回収し、水５０ｍ１で３
回洗浄し、ポンプで乾燥した。得られた粗生成物は、シ
リカゲルを用いたカラムクロマトグラフにより、塩化メ
チレン／メタノール（９９：　１〜９６：２）のグラジ
ェントで溶出し、さらに精製した。適切な両分から溶媒
を取り除いた後、ポンプで乾燥し、表題の化合物２．０
？、ｇ（２１％）を得ることができ、’　ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＬ、）の結果は、７．４２　（ｓ。

１ｔｌ）、　７．１０　（ｄ、　Ｊ＝８．５　Ｈｚ、　
ＬＨ）、　７．０７（ｓ、　ＬＨ）。

６．９９　（ｓ、　ＬＨ）、　６．８６　（ｄ、　Ｊ＝
８．５　Ｈｚ、　ＬＨ＞、　３．９１（ｓ、　３ｔｌ）
、　３．８６　（ｓ、　３Ｈ）、　３．８４　（ｓ、　
３Ｈ）、　２．１７（ｓ、　３Ｈ）　；融点は１９８〜
２００℃であった。推定された式Ｃ０旧、ＮＯ３の計算
値：Ｃ，６０，２；　Ｈ，６，１４；Ｎ、　５，０２．
実測値：Ｃ６０，４２；　Ｈ，５，７８；　Ｎ、　４．
５３実施例６ α−ベンゾイルアミノ−３，４−ジメトキシケイ皮酸この化合物は、ドロファ及びメンジベルズア（Ｄｅｕｌ
ｏｆｆｅｕ　ａｎｄ　Ｍｅｎｄｉｖｅｌｚｕａ）、（Ｚ
、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、Ｃｈｅｍ２１９．２３頁（１９３
３年））の方法に従って、２時間以上、２％ＮａＯＨ水
溶液で還流しながら、実施例１のアズラクトン生成物の
加水分解により製造した。収率は８７％、融点は１９８
〜１９９．５℃（ブチリック、Ｊ、Ｒｏ及びウンラウ、
　ＡｏＭ、（Ｂｕｔｔｅｒｉｃｋ。

Ｊ、Ｒ，ａｎｄ、　［Ｉｎｒａｕ、　Ａ、Ｍ、）　Ｃａ
ｎ、Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　５２２８７３頁（１９７４）に
記載された融点は１９６〜１９８℃）であった。

実施例７この製造は、シュロック及びオスポーン（Ｓｃｈｒｏｃ
ｋａｎｄ　０ｓｂｏｒｎ、　Ｊ、　Ａｍｅｒ　Ｃｈｅｍ
　Ｓｏｃ、　　９３．　３０８９（１９７１））に記載
の陽性ロジウム錯体を作る普及した手順に基づいて行っ
た。つまり、マグネットスターラーを装着した５０ｍ１
丸底フラスコに乾燥窒素雰囲気下において、ロジウムノ
ルボルナジエンクロライドニ量体（０，４８５５ｇ、　
２．１１ミリモル）及び乾燥した無酸素ＴＨＦ　１０ｍ
ｊ！を入れた。ＴＨＦ　Ｉ　Ｇｍｌ中にヘキサフルオロ
リン酸銀（０，５３３４ｇ、２．１１ミリモル）を含む
溶液をこの中に加えた。すぐに塩化銀の沈殿が形成され
、１４分間撹拌した後、これを乾燥箱中で濾過により集
め、ＴＨＦ２ｍｊｌ！で２回洗浄した。この暗い琥珀色
の濾液に、ＴＨＦ２ｍｊ！中に溶かした蒸留したばかり
のノルボルナジエン（０，１９５８ｇ、２．１３ミリモ
ル）を加えることにより、その色が深い赤／栗色に変り
、かつ沈殿が漸次形成された。該反応混合物を室温で一
晩（１６時間）撹拌した後、濾過により栗色固形物を集
め、ＴＨＦ２ｍｌで４回洗浄した。真空中（０，２ｍｍ
　Ｈｇ）で乾燥し、ブリックレッド固形物（０，４０４
９ｇ、　４７％）として、分析用純粋物質を得た。’Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤ、Ｃｊ’　、）の結果は、５．６５　（ｄ
ｄ、　Ｊ＝２．１　ａｎｄ　４．７　Ｈｚ、　４Ｈ）。

４．８２　（ｂｒ　ｓ、　２Ｈ）、　１．６６　（ｔ、
　Ｊ＝１．５　Ｈｚ、　２Ｈ）；り’ＰＮＭＲ（ＣＤ、
Ｃ１２＞−１４３，８３（ｓｐ、　Ｊ＝７１１　Ｈｚ）
であった。また、推定される化学式はＣ＋Ｊ＋５ＲｈＰ
Ｆｓ　、計算値Ｃ，３８，９１：Ｈ，３，７３であり、
実測値はＣ３８，５６；Ｈ，３，６３であった。

実施例８マグネットスターラー、還流コンデンサー、ゴム球を装
着した２つの３ウエイストツブコツク（アルデリックケ
ミカル社、Ａｌｄｒｉｃｈ　ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐ
ａｎｙ）　、隔壁、及び窒素マニホールドを取り付けた
、乾燥した５００ｍｊ！丸底３つロフラスコに、乾燥Ｔ
ＨＦ（１０ｍｌ）中にロジウム（１）ビス（ノルボルナ
ジエン）ヘキサフルオロホスフェート（０，２５７９ｇ
、　５９．７μｍｏｌ、２．６重量％、０．２モル％）
を含む溶液を注入した。さらにＴＨＦ　１０ｍｊ２を使
用し完全な移行を確保した。

次に、この明るいオレンジ／赤のものに対して、乾燥Ｔ
ＨＦ５＋ｙ＋４！中にＲ−ＰＲＯＰＨＯ３（０，２４９
９ｇ、　６０．６μｍｏｌ　、　２．５重量％、０．２
モル％）の溶液を注入した。ＴＨＦ５ｍＩｌで２回すす
ぎ、移行を完全に行なった。該Ｒ−ＰＲＯＰＨＯ３を加
えたことにより色がすぐに変化し、明るいオレンジ／黄
となった。室温で１５分間撹拌した後、該フラスコを水
アスピレータ−を用いて吸引し、さらに水素をパージし
たくバルーンを介して）。この工程をさらに４回くり返
した。次いで該反応混合物を室温、水素雰囲気下で３０
分間撹拌した後、上線色は鈍いオレンジ／アンバーブラ
ウンに変っていた。このとき乾燥ＴＨＦ８０ｍｆ中に実
施例２の表題化合物（９，９９９８ｇ、　２９．３ミリ
モル）を含む溶液を、隔壁を介して注入した。ＴＨＦ１
５ｍｌにより２回すすぎ、完全な移行を確保した。

該化合物を加えることにより、その色は明（深い赤色相
を帯び、−該混合物を１時間撹拌することにより、ルビ
ー赤となった。該反応混合物を一晩中（１６時間）撹拌
した後、鈍いオレンジ／アンバーブラウン色に戻り、そ
して、該反応を、窒素ガスをパージすることにより止め
た。次いで浄化したＤｏＷｅＸ”　５０Ｘ２−４００　
　（−１０ｇ）を加え、続いて１時間撹拌した。次いで
、該反応混合物をシリカカラムの頂上部から加え、生成
物をＴＨＦにより溶離した。無水硫酸ナトリウム上で乾
燥した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、
油分を得た。この油分を０６０２〜０．０５＋ｎｍＨｇ
で１晩（１６時間）吸引したところ、クリーム／ライト
イエロー固体の粗生成物（１１，６４ｇ、ＬＣによるし
一異性体光学純度８９．８％ｅｅ）を得た。

生成物の濃縮該生成物を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶すること
により濃縮し、母液を除去し、再度処理して、純粋なし
一メチルＮ−ベンゾイルー３，４−ジメトキシ−フェニ
ルアラニンを計３群（５，６９ｇ、１．２５ｇ及び１゜
９０ｇ計８．８４ｇ、２５．７ミリモル、８７．７％、
ＬＣによるし一異性体の光学純度９５．９−９７．７％
ｅｅ）融点１２４〜１２５℃、１２５．５〜１２６．５
℃及び１２６〜１２６．５℃〔α］　ｏ２３　（Ｃ２，
４、ＣｔｌＣｊ！ｓ）＝＋８３　８６゜（セルヶ、Ｓ、
及びバラセジュス、Ｈｏ（Ｓｅｌｋｅ、　Ｈ及びＰｒａ
ｃｅｊｕｓ、　Ｈ）　ＤＯ西独特許第１４００３６号（
１９８０）旋光度＋５５．８〜７６．６°）を得た。

母液からの最終的な残留物はほとんど完全にラセミ物（
０，５９ｇ、　　１７２ミリモル、５．９％、ＬＣによ
るし一異性体の光学純度１．７％ｅｅ、融点１０５〜１
０７℃）であることが見い出された。

実施例９実施例８の手順を用いることにより、表題の化合物が１
．５時間の反応時間で、α−アセチルアミノ−３，４−
ジメトキシケイ皮酸から製造され、収率９８％かつ光学
純度９１．６％ｅｅであった。

実施例１０実施例８の手順を用いることにより、表題の化合物が５
．５時間の反応時間で、α−ベンゾイルアミノ−３，４
−ジメトキシシンナメートから製造され、収率１００％
かつ光学純度９０．９％ｅｅであった。

実施例１１実施例８の手順及び溶媒としてメタノールを使用するこ
とにより、表題の化合物が６．５時間の反応時間でメチ
ルα−アセチルアミノ−３，４−ジメトキシシンナメー
トから製造され、収率は１００％で、光学純度は８４．
３％ｅｅであった。

実施例１２実施例８の手順及び溶媒としてメタノールを使用するこ
とにより、表題の化合物が２時間の反応時間でメチルα
−ベンゾイルアミノ−３，４−ジメトキシシンナメート
から製造され、収率９９．３％かつ光学純度８５．１％
ｅｅであった。

実施例１３実施例８の手順及び溶媒としてメタノールを使用するこ
とにより、表題化合物が反応時間１３６時間で、α−ベ
ンゾイルアミノ−３，４−ジメトキシケイ皮酸から製造
され、収率８４％かつ光学純度７２．１％ｅｅであった
。

実施例１４実施例８の手順及び溶媒としてメタノールを使用するこ
とにより、表題化合物が反応時間３．４時間で、メチル
α−アセチルアミノ−３，４−ジメトキシケイ皮酸から
製造され、収率１００％かつ光学純度８８．６％ｅｅで
あった。

実施例１５実施例８の手順及び触媒としてＲ−ＢＩＮＡＰを使用す
ることにより、表題化合物が反応時間２４３時間で、α
−アセチルアミノ−３，４−ジメトキシケイ皮酸から製
造され、収率はぼ７０％かつ光学純度３．１％ｅｅであ
った。

実施例１６実施例８の手順及び触媒としてＲ−ＢＩＮＡＰを使用す
ることにより、表題化合物が反応時間５．５時間で、α
−ベンゾイルアミノ−３，４−ジメトキシケイ皮酸から
製造され、収率１００％かつ光学純度５０．２％ｅｅで
あった。

実施例１７実施例８の手順及び触媒としてＲ−ＢＩＮＡＰを使用す
ることにより、表題化合物が反応時間２７９時間で、メ
チルα−アセチルアミノ−３，４−ジメトキシシンナメ
ートから製造され、収率３６％かつ光学純度１Ｏ６５％
ｅｅであった。

実施例１８実施例８０手順及び触媒としてＲ−ＢＩＮＡＰを使用す
ることにより、表題化合物が反応時間５時間で、メチル
α−ベンゾイルアミノ−３，４−ジメトキシシンナメー
トから製造され、収率９９．２％かつ光学純度５７．３
％ｅｅであった。

実施例１９実施例８の手順で、触媒としてＲ−ＢＩＮＡＰを、溶媒
としてメタノールを使用することにより、表題化合物が
反応時間１５０時間で、メチルα−アセチルアミノ−３
，４−ジメトキシシンナメートから製造され、収率７６
％かつ光学純度６．５％ｅｅであった。

実施例２０実施例８の手順で、触媒としてＲ−８１ＮＡＰを、溶媒
としてメタノールを使用することにより、表題化合物が
反応時間１３６時間で、α−ベンゾイルアミノ−３，４
−ジメトキシケイ皮酸から製造し、収率６４．０％かつ
光学純度２７．９％ｅｅであった。

実施例２１実施例８の手順で、触媒としてＲ−ＢＩＮＡＰを、溶媒
としてメタノールを使用することにより、表題化合物が
反応時間３．４時間で、メチルα−アセチルアミノ−３
，４−ジメトキシケイ皮酸から製造され、収率９６．６
％かつ光学純度１０．８％ｅｅであった。

実施例２２　（比較例）メチルα−ベンゾイルアミノ−３，４−ジメトキシシン
ナメート（２（Ｉｇ）を、水素雰囲気下（１気圧）、メ
タノール（４００ｍｊ２）中でパラジウム１０％を有す
る炭素（２ｇ）で３日間処理した。次いで、該反応混合
物を濾過し、溶媒を除去して表題の化合物（１８，９０
ｇ、９５％）、融点１０６〜１０７℃を得た。

実施例２３Ｌ−３，４−ジメトキシフェニルアラニン塩酸塩の製造ここで使用される手順はラセミ体の加水分解を行うため
のサクセナら（Ｓａｘｅｎａ　ｅｔ　ａｌ）　（前述）
の方法に基礎を置いた。つまり、２βの丸底三ツロフラ
スコに、実施例８で製造したし一メチルーＮ−ベンゾイ
ルー３．４−ジメトキシフェニルアラニン（光学純度９
８．８％ｅｅ）　　１２．０１ｇ　（３５，２ミリモル
）、水１．０８β及び濃塩酸２７６ｍｊｌ！を入れた。

該反応混合物を還流下で２０時間加熱し、室温まで冷却
した。次いで、濾過を行い、収集した固形物を水２５ｍ
１で２回洗浄した。また、濾液を塩化メチレン２００ｍ
ｊ！で５回抽出した。水層をロータリーエバポレータニ
で除去し、残留物をポンプで乾燥し、表題の生成物を得
た（８．７３ｇ　９４．８％）、融点２１８〜２１９℃
（ヤマト、Ｈ２及びハヤカワ、Ｔ、ポリマー（１９７８
）１９．９６３頁、報告された融点２２０℃）。またＮ
ＭＲのデータは次のとおりである；　’ＨＮＭＲ（ｄ６
−ＤＭＳＯ）８．５２　（ｓ、　３Ｈ，ｅｘｃｈ、　Ｄ
２０　）、　６．９８　（ｄ、　Ｊ＝１，５　Ｈｚ。

ＬＨ）、　６．８９　（ｄ、　Ｊ＝８．２　Ｈｚ、　１
）１）、　６．７８　（ｄｄ、　Ｊ＝８．２及び１．５
　Ｈｚ、　ＩＨ）、　４．１１　（ｍ、　ＬＨ）、　３
　（ｓ、　３Ｈ）。

３．７３　（ｓ、　３）１）、　３．１１　（ｍ、　２
Ｈ）；　ＩＲ（にＢｒ）　３６１２−３３４３ｍ、　３
２９０−２４００　ｓ、　１７４０　ｍ、　１６０８　
ｍ、　１５１７　ｓ。

１２５０　ｓ、　１１４４　ｍ、　１０２２　ｍ　ｃｍ
−’実施例２４　（比較例）ラセミ３，４−ジメトキシフェニルアラニン塩酸塩の製
造実施例２３の手順を用いることにより、ラセミメチルＮ
−ベンゾイル−３，４−ジメトキシフェニルアラニンを
加水分解し、収率９３％で表題の化合物を得た。

実施例２５製造ここで使用される手順は、ディーン（Ｄｅａｎ）及びラ
ボボー）　（Ｒａｐｏｐｏｒｔ）　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃ
ｈｅｍ　、　　４３゜２１１５、（１９７８）及びラセ
ミシステムに関するサクセナら（Ｓａｘｅｎａ　ｅｔ　
ａｌ）　（前述）による方法に基礎を置いている。した
がって、５００ｍＡ’の丸底−ロフラスコにＬ−３，４
−ジメトキシフェニルアラニン塩酸塩７．００ｇ（２６
，９ミリモル）、製塩Ｒ５ｍＬ水９５ｍｆｌ及び３７％
ホルムアルデヒド水溶液４．２ｍｌ１を入れた。該反応
混合物を窒素雰囲気下で、９０℃の浴温で、３時間加熱
した。

次いで、室温まで冷却し、冷蔵庫（陶０℃）で−晩（１
６時間）放置した。さらにフラスコを冷蔵庫で氷が形成
されるまで冷却し、さらに生成物を沈殿させた。次いで
そのクリーム色の沈殿を濾過によって回収し、氷水５ｍ
ｌで２回洗浄した。吸引乾燥した後、該生成物を５酸化
リンを用いた真空デシケータ中でさらに乾燥し、クリー
ム色の粉末状の表題の化合物６．２６ｇ（８５％）を得
た。

該化合物の特性は次のとおりである：融点２７８〜２７
９℃ｄｅｃ　（クラチコ、Ｓら（Ｋｌｕｔｃｈｋｏ、　
Ｓｅｔ　ａｌ）Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ（１９８６）
、　　２９．（１９５３）の報告によると融点２８１〜
２８２℃ｄｅｃ、）；［α］　　、”−９２，１°　（
Ｃ２，４５、ＩＮＨ［ニア、（クラチコ、Ｓら）　〔α
〕。”−９８（Ｃ２，５、ＩＮＨＣｊり光学純度９４．
０％ｅｅ；ＮＭＲは、’ＨＮＭＲ（ＣＦ、Ｃ００Ｄ）９
．０６　　（酸ピーク）、　６．９０　（ｓ、　　ＩＨ
）　。

６．８３　　（ｓ、　　ＩＨ）、　　４．６４　　（Ａ
Ｂ、　　Ｊ＝１５，８ｔｌｚ、　　Ｉｆ（）、　　４．
６０（ＡＢ、　Ｊ＝１５．８　Ｈｚ、　　ＩＨ）、　４
．５７　（ｄｄ、Ｊ＝１０．０及び５．５Ｈｚ、　　Ｉ
Ｈ）、　　３．９６　（ｓ、　　３１（）、　　３．９
４　（ｓ、　　３８）、　　３．５７（ｄｄ、　Ｊ＝１
７．０及び５．５　Ｈｚ、　ＬＨ）、　　３．４４　（
ｄｄ、　Ｊ＝１７．０及び１０．０　Ｈｚ、　　１）１
）：　ＩＲ（ＫＢｒ）　３５６１−３３０４　ｓ。

３２５６−２３６７　ｓ、　　１７３４　ｓ、　　１５
２２　ｓ、　　１２６７　ｓ、　　１２２４Ｂ、　１１
２１　ｓ　ｃｍ−’であった。０．ＩＮ熱塩酸水溶液か
ら再結晶させることにより、分析用試料を得た（回収率
７２％、融点２７９〜２８０℃ｄｅｃ）。分析による推
定式Ｃ，３１１，，ＣｌＮ０．：　Ｃ５２，６６：Ｈ５
，８９：Ｎ５．１２実測値［：　５２．６３：）Ｉ　５
．６３：Ｎ　５．１２であった。

実施例２６　（比較例）３．４−ジメトキシフェニルアラニン塩酸塩を還化して
、理論量で表題の化合物を得たく融点２７３〜２７５℃
）。

製造

Claims

【特許請求の範囲】（ I ）（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる第１の前駆体化合物を陽性触媒の存在下で
水素化することにより、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はＨ又はＣＨ＿３、ＲはＣ＿６Ｈ＿５又
はＣＨ＿３）で表わされる水素化化合物を製造し、（ｂ）該水素化化合物を加水分解して、光学的に純粋な
アミノ酸塩を製造し、（ｃ）該アミノ酸塩のピクテット−スペングラー環の閉
環を行うことにより、光学的に純粋なＬ（Ｓ）−１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
化合物を得ることを特徴とする、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は相互独立に、水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アル
キルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ヒドロキ
シ、又はＲ＿１とＲ＿２がいっしょになってメチレンジ
オキシを示す）で表わされるＬ（Ｓ）−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸を含む光
学的に純粋な化合物の製造方法。（２）要時調製陽性触媒が、（ａ）キラルホスフィンリガンド及び（ｂ）〔Ｍ（ジエン）＿２〕＾＋Ｘ＾− （式中、ＭはＲｈ、Ｒｕ、Ｐｔ、Ｐｂ及びＮｉから成る群より選ばれ、ジエンはノルボルナジエン又はシクロオクタジエンであり、Ｘ＾−は、ＰＦ＿６−、ＣｌＯ＿４−及びＢＦ＿４
−から成る群より選ばれる）を含む請求項（１）記載の方法。（３）キラルホスフィンリガンドが（Ｒ）−（＋）−２
，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビ
ナフチルである請求項（２）記載の方法。（４）キラルホスフィンリガンドが（Ｒ）−（＋）−１
，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンである請
求項（２）記載の方法。（５）触媒成分（ｂ）が〔Ｒｈ（Ｃ＿７Ｈ＿■）＿２〕
＾＋Ｘ＾−である請求項（２）記載の方法。（６）Ｘ＾−がＰＦ＿６−である請求項（５）記載の方
法。（７）キラルホスフィンリガンドがＣＨＩＲＡＰＨＯＳ
、ＤＩＰＡＭＰ、ＮＯＲＰＨＯＳ、ＤＩＯＰ、ＣＡＭＰ
ＨＯＳ及びＤＩＯＸＯＰから成る群より選ばれた請求項
（２）記載の方法。（８）触媒成分（ａ）が（Ｒ）−（＋）−１，２−ビス
（ジフェニルホスフィノ）プロパンで触媒成分（ｂ）が
〔Ｒｈ（Ｃ＿７Ｈ＿■）＿２〕＾＋ＰＦ＿６−である請
求項（２）記載の方法。（９）請求項（１）記載の方法で製造された光学的に純
粋な化合物Ｌ（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１，２，３
，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸。（１０）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は相互独立に、水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アル
キルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ヒドロキ
シ、又はＲ＿１とＲ＿２がいっしょになってメチレンジ
オキシを表わし、Ｒ＾１はＨ又はＣＨ＿３、ＲはＣ＿６
Ｈ＿５又はＣＨ＿３である。）で表わされる前駆体化合物を、陽性触媒の存在下で水素
化することを特徴とする、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる光学的に純粋なＬ−フェニルアラニン化合
物の製造方法。（１１）要時調製陽性触媒が、（ａ）キラルホスフィンリガンド及び、（ｂ）〔Ｍ（ジエン）＿２〕＾＋Ｘ＾− （式中、ＭはＲｈ、Ｒｕ、Ｐｔ、Ｐｂ及びＮｉから成る群より選ばれ、ジエンはノルボルナジエン
又はシクロオクタジエンであり、Ｘ＾−は、ＰＦ＿６−
、ＣｌＯ＿４−及びＢＦ＿４−から成る群より選ばれる
）を含む請求項（１０）記載の方法。（１２）キラルホスフィンリガンドが（Ｒ）−（＋）−
２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−
ビナフチルである請求項（１１）記載の方法。（１３）キラルホスフィンリガンドが（Ｒ）−（＋）−
１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンである
請求項（１１）記載の方法。（１４）キラルホスフィンリガンドがＣＨＩＲＡＰＨＯ
Ｓ、ＤＩＰＡＭＰ、ＮＯＲＰＨＯＳ、ＤＩＯＰ、ＣＡＭ
ＰＨＯＳ及びＤＩＯＸＯＰから成る群より選ばれる請求
項（１１）記載の方法。（１５）触媒成分（ｂ）が〔Ｒｈ（Ｃ＿７Ｈ＿■）＿２
〕＾＋ＰＦ＿６−である請求項（１３）記載の方法。（１６）Ｌ−フェニルアラニン化合物が、Ｌ−Ｎ−アセ
チル−３，４−ジメトキシフェニルアラニン、Ｌ−メチ
ル−Ｎ−アセチル−３，４−ジメトキシフェニルアラニ
ン、Ｌ−Ｎ−ベンゾイル−３，４−ジメトキシフェニル
アラニン及びＬ−メチル−Ｎ−ベンゾイル−３，４−ジ
メトキシフェニルアラニンから成る群より選ばれる請求
項（１０）記載の方法。（１７）（ａ）キラルホスフィンリガンド及び（ｂ）〔
Ｍ（ジエン）＿２〕＾＋Ｘ＾− （式中、ＭはＲｈ、Ｒｕ、Ｐｔ、Ｐｂ及びＮｉから成る群より選ばれ、ジエンはノルボルナジエン又はシクロオクタジエンであり、Ｘ＾−は、ＰＦ＿６−、ＣｌＯ＿４−及びＢＦ＿４
−から成る群より選ばれる）を含む触媒組成物。（１８）製造されたＬ−フェニルアラニン化合物を再結
晶により濃縮する請求項（１６）記載の方法。