JPH0217172A - ビタミンａの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はビタミンＡ又はそのカルボン酸エステルの製造
方法に関する。ビタｉ　／Ａ及びそのアセｆ−）　、　
ノ＃　Ａ／　ｉテートに代表されるカルボン酸エステル
は医薬、飼料添加剤などとして多量に使用されている。

〔従来の技術〕

従来、ビタミン人を製造する方法として特開昭６２−８
７５６１号公報に記載のごとくハロスルホ／を炭化水素
系溶媒中、塩基で処理してビタミンＡを製造する方法が
知られている。

ハロスルホンをカリウムアルコキシドで処理Ｌ＊場合に
比較的良好な収率でビタミン人を得ることができるが、
カリウムアルコキシドは入手の容易き、価格面などの点
で問題があシ、またこの方法は反応成績で必ずしも満足
できるものではなく。

なお改善の余地がある。

しかして、本発明の目的は工業的に汎用でしかも安価な
塩基を使用して、ピタミ／Ａを好成績で製造する方法を
提供するにある。

〔課題を解決するための手段〕 本発明によれは、上記の目的は、−数式（す〔発明が解
決しようとする課題〕 上記従来の方法にしたがえば、反応原料である（式中、
Ｒ１は置換されていてもよいフェニル基を表わし　Ｒ２
は低級アシル基ヲ表わし　Ｘｌはハロゲン原子を表わす
） で示されるハロスルホンを炭化水素系溶媒あるいはエー
テル系溶媒中、−数式（２） （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は同一ま次は異なりそ
れぞれアルキル基又はアラルキル基であり、Ｘはハロゲ
ン原子、低級アルコキシ基、アシルオキシ基、硫酸水素
基又は水酸基を表わす）で示される第４級アンモニウム
塩と一般式（３）（式中、１７　、　Ｒ８、Ｒ９は同一
または異なりそれぞれ水素原子、酸素原子で置換されて
いてもよいアルキル基、アリール基またはアラルキル基
を表わす） で示されるアルコールの存在下水酸化カリウムで処理し
、必要に応じて生成するビタミンＡｆｔアシル化するこ
とによシ達成される。

上記−数式（υおよび（２）におけるＲ’、Ｒ２，Ｘ’
ＢＳ　、　Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＸを詳しく説明する
。

Ｒ’　Ｖｉ置換されていてもよいフェニル基ヲ表わし。

ここで置換基としてはメチル、エチル、１−プロピル％
ｎ−グロビル、ｌ−ブチル、ｎ−ブチルなどの低級アル
キル基；塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子；及び
メトキシ、エトキシ、ｌ−プロポキシ、ｎ−プロポキシ
、１−ブトキシ、ｎ−ブトキシなどの低級アルコキシ基
が例示される。

また、置換基は、オルト位、メタ位又は・やう位のいず
れの位置にあってもよく、１個又は２個以上の複数個で
あってもよい。Ｒ２はホルミル、アセチル、プロピオニ
ルなどの低級アシル基を表わす。

Ｘｌは塩素原子、臭素原子、ヨク素原子などのハロゲン
原子を異わす。

Ｒ３、１４、Ｒ５およびＲ６はアルキル基又はアラルキ
ル基を光わす、ここで、アルキル基としては直鎖状もし
くは分岐状の炭素数１〜２０のものが好適であり、メチ
ル基、エチル基、ｎ−グロビル基、１−ｆロピル基、ｎ
−グチル基、（メチル基、へキシル基、ヘプチル基、オ
クチル基、ノニル基。

デシル基、ドブフル基、トリデシル基、オクタデシル基
、ノナデシル基などが例示される。またアラルキル基と
してはペンシル基、１−フェニルエチル基、２−フェニ
ルエチル基、３−フェニルエチル基などが例示される。

Ｘはハロｒ／原子、低級アルコキシ基、アシルオキシ基
、ａｍ水ｓ基（Ｈ８Ｏ４−）又は水酸基を表わし、ハロ
ダン原子としては塩素、臭素、ヨウ素などが例示され、
低級アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、グ
ロポキシ基、ｎ−エトキシ基、ｔ−エトキシ基などが例
示され、アシルオキシ基としてはホルミルオキシ基、ア
セトキシ基、グロピオニルオキシ基等の低級アルキルカ
ルメニルオキシ基およびベンゾイルオキシ基等のアリー
ル力ルメニルオキシ基などが例示される。

一般式（２）で示される第４級アンモニウム塩の具体例
としては塩素化テトラエチルアンモニ９ム、４５を化テ
トラエチルアンモニ９ム、ヨウ素化テトラエチルアンモ
ニウム、塩素化テトラ−ｎ−グチルアンモニウム、臭素
化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、硫酸水素化テトラ
−ｎ−グチルアンモニウム、テトラ−ｎ−ブチルアンモ
二りムメトキシド、塩素化ペンシルトリメチルアンモニ
ウム。

塩素化ステアリルトリメチルアンモニウムなどが挙げら
れる。第４級アンモニウム塩の使用量は一般式（１）で
示されるハロスルホンに対して０．１〜１００　ｍｏｌ
チ、好ましくは１〜Ｓｍｏｌチの量である。

本発明の方法によりｇ造されるビタミン人のカルゲン酸
エステルとしては、例えばビタミンＡアセテート、ビタ
ミン人パルミテートなどが挙げられる。

本発明に従う一般式（１）で示亀される・・ロスルホン
をビタミンＡに誘導する反応において用いる水酸化カリ
ウムの使用量は、一般式（１）で示されるノ・ロスルホ
ン１モルに対して約２〜２０モルのｆｉｔ　カ好ましい
。この反応は望ましくは不活性ガス雰囲気下、炭化水素
系溶媒あるいはエーテル系溶媒中で行なう必要があシ、
炭化水素系溶媒としてはトルエン、ベンゼン、ヘキサン
、シクロヘキサンなとか、またエーテル系溶媒としては
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、イ、ングロピ
ルエーテル、ノブチルエーテル％　ｔ−ブチルメチルエ
ーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ゾエチ
レングリコールノメチルエーテル、トリエチレングリコ
ールツメチルエーテル、テトラエチレングリコールツメ
チルエーテルなどが挙げられる。

これらの中でもテトラヒドロフランの使用が特に好まし
い、溶媒は、−数的には反応原料であるノ・ロスルホン
の濃度が約０．０５〜２　ｍｏｌ　／　ｌとなる量で使
用されるが、この数値範囲は必ずしも限定的ではない。

一般式（３）におけるＲ７　、　Ｒ８およびＲ９は水素
原子、＃素原子で置換されていてもよいアルキル基、ア
リール基又はアラルキル基を表わす。アルキル基として
はメチル基、エチル基、グロビル基、ブチル基１インチ
ル基、ヘキシル基などが挙けられ。

炭素数１〜ａのものが好適である。酸素原子で置換され
ている場合のアルキル基としてはメトキシメチル基、２
−メトキシエトキシメチル基、２−（２−メトキシエト
キシ）エトキシメチル基などが挙げられる。アリール基
としてはフェニル基、トリル基、キシリル基などが例示
される。アラルΦル基トシテハヘンゾル基、１−フェニ
ルエチル基、１２−フェニルエチル基、３−７エニルグ
ロピル基などが例示される。

一般式（３）で示されるアルコール類の具体例としてハ
メタノール、エタノール、１−７’ロノ母ノール、ｔ−
１タノール、べ／ツルアルコール、エチレングリコール
モノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチル
エーテル、トリエチレングリコールモノメチルエーテル
などが挙げられ、これらの中でも特に一般式（４） ％式％ （式中、ｎは１，２または３の整数を表わす）で示され
るエチレングリコールモノメチルエーテル類の使用が好
ましい。これらのアルコール類の使用量は、一般式（す
で示されるハロスルホンＫｌｊして好ましくは０．０１
モルから３０モル量、さらに好ましくは、０．５モルか
ら２モル量である。

本反応で使用する水酸化カリウムの使用量は、一般式（
１）で示されるハロスルホンに対して１〜２０モル倍量
であシ、さらに好ましくは、３〜７モル倍量である。

本反応は、０〜１２０℃の温度範囲内で行なうことがで
きるが、０〜４０℃の温度範囲が特に好ましい。反応終
了後、反応混合物から必要に応じて沈殿瞼を濾別したの
ち、該反応混合物に水、食塩水溶液などを加え、有機層
全分離する。得られた有機層を再結晶、カラムクロマト
グラフィーなどの精製手段に付することによりビタミン
Ａを得ることができる。

このようにして得られたビタミンＡを通常の方法により
アシル化することによりビタミンＡのカルゲン酸エステ
ルに６導することができる。このアシル化反応は上記の
ビタミンＡの生成反応によって得られた反応混合物から
分離されたビタミン人と含有する有機層又は該有機層か
ら分離精製されたビタミンＡに好適には有機溶媒中で８
ｇ３級アミン又は、アルカリ金属炭酸塩の存在下にアシ
ル化剤を作用きせることにより行なわれる。アシル化剤
としては、例えば、無水酢酸、塩化アセチル、塩化・ｆ
ルミトイルなどが使用される。アシル化剤の使用量はビ
タミンＡに対して約１〜１０当着が好ましい。有機溶媒
としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素
類；塩化メチレン、工、２ノクロルエタンなどのハロゲ
ン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ノイソゾロビルエ
ーテルなどのエーテル類；酢酸エチル、酢酸ブチルなど
のエステル類などが使用され、これらの有機温媒はビタ
ミンＡの濃度が約０．１〜５モル／ｌとなる程度の鎗を
使用することが好せしい。第３級アミンとしては、例え
ば、トリエチルアミン、ピリノンなどが使用される。こ
れらの第３級アミ７ｆ′ｉビタミンＡに対して約１〜１
０当童用いることが好ましいが、さらに過剰量を用いる
ことによって該第３級アミンに有機温媒としての役割を
兼ねさせることもできる。アルカリ金属炭酸塩を用いる
場合は、たとえは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸リチウムなどが使用きれ、その使用量はアシル化剤に
対して０１〜５当量が好ましい。

反応は約−１０℃〜５０℃の温度範囲で行なうのが好適
である。反応終了後、反応混合物から必要に応じて沈殿
物を濾別したのち、該反応混合物に希硫酸、水、飽和炭
酸氷菓す）　リウム水溶液、水ｆ浚化ナトリウム水溶液
などを加え、有機ｊ−を分離する。得られた有機層を再
結晶、カラムクロマトグラフィーなとのｉｌ１手段に何
することによりビタミンＡのカルがン酸エステルを得る
こトカできる。

本発明において原料となる一般式（１）で示きれるハロ
スルホンの合成法は、特開昭６２−８７５５９号公報に
記載の方法にしたがって製造される。すなわち、一般式
（５） （式中、Ｒ１は前記定義のとおりである）で示される化
合物と一般式（６） （式中、Ｒ２は前記定義のとおりである）で示きれる化
合物とをグリニヤ試薬、アルキルリチウムなどのアニオ
ン化剤の存在下で反応させて製造される一般式（７） （式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである）で
示されるヒドロキシスルホンに塩化チオニル等のハロゲ
ン化剤を作用きせることにより製造することができる。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれ
らの実施例により限定される本のではない。

実施例１ テトラヒドロフラン溶媒を用いた例 ＨＦ 音素置換した３　００　ｍｌフラスコに１−アセトキシ
−６−クロロ−３，７−ノメチルー９−　（２，６，６
−）！Ｊ、”Ｆ−ルー１−シクロヘキセン−１−イル）
−９−フェニルスルホニル−２，７−ノナジェン２２、
３２　ｇ　（４４ｍｍｏｔ）及びＴＨＦ７５＋＋１ｊを
入れ、しばらく攪拌したのち、塩素化テトラエチルアン
モニウム３７０４（１，７６ｍｍｏｔ）、２−メトキシ
エタノール３．３４１　（４４ｍｍｏｔ　）　、水酸化
カリウム（純度９５％　）１３．９　（２２０ｍｍｏｔ
）を加え、３０℃で６．５時間攪拌した。反応液にトル
エン１００　ｒｒ、ｌ及び５壬食塩水５０ゴを加え、分
液した。

この有機層に無水酢酸２０．２ｒｎｌ（２１３ｍｍｏｔ
）及び炭酸ナトリウム１．８１９を加え４０℃で３時間
攪拌し友。１０’ｌの水酸化す）　ＩＪウム水浴液２０
０ｍ１を反応液に加えた後、有機層を分離し、さらにこ
の有機Ｊ−を５壬食塩水１００ｄで２回洗浄し、溶媒を
留去することにより、赤色の油状物２２１！を得た。

この油状物を高速液体クロマトグラフィーを用いて定量
したところ、ビタミンＡアセテートの収率は１−アセト
キシ−６−クロロ−３，７−ツメチルー９−　（２，６
，６−ドリメチルー１−シクロヘキセン−１−イル）−
９−フェニルスルオ、ニル−２，７−ノナノニンを基準
として８２．４９６であり、またビタミンＡアセテート
中の全トランス体比率は、９４．６壬であった。

実施例２．トルエン溶液を用い九例 窒素置換した３　００　ｍｌフラスコに１−アセトキン
−６−クロロ−３，７−ノメチルー９−　（２，６，６
−ドリメチルー１−シクロヘキセン−１−イル）−９−
フェニルスルホニル−２＋７−ノナノニン２２．３２　
ｇ　（４４ｍｍｏｔ）及びトルエン１００　ｍ／！金入
れ、しけらく攪拌したのち、臭素化テトラ−ｎ−ブチル
アンモニウム５６７ｍＩ？（１，７６ｍｍｏｔ）メタノ
ール１．４１１　（４４ｍｍｏｔ）、水酸化カリウム（
純度９５％）１３ｆ！（２２０ｍｍｏｔ）を加え、４０
℃で１１時間攪拌した。反応液に５壬食塩水５０−を加
え分液した。この有機層に無水酢酸２０．２ｍｌ　（２
１３ｍｍｏｔ）及び炭酸ナトリウム１．８７１を加え４
０℃で３時間攪拌した。１０係の水酸化す）　ＩＪウム
水溶液２００＃Ｉｔを反応液に加えた後有機層を分離し
、さらにこの有機′層を５４食塩水ｌｏｏｍ／で２回洗
浄し、溶媒を留去することにより赤色の油状物２３．０
１９を得た。この油状物を高速液体クロマトグラフィー
を用いて定量したところ、ビタミンＡアセテートの収率
は１−アセトキシ−６−クロロ−３，７−−／メチルー
９−　（２，６，６−ドリメチルー１−シクロヘキセン
−１−イル）−９−フェニルスルホニル−２，７−ノナ
ジエンを基準として７９．８４であり、またビタミンＡ
アセテート中の全トランス体比率は、９２．０９６であ
った。

〔発明の効果〕

本発明の方法によれば上記の実施例から明らかなとおり
安価にかつ容易に入手できる工業原料から好収率でかつ
容易にビタミンＡ、−Ｊらにはそのアセテートを製造す
ることができる。

特許出願人　　株式会社　り　ラ　し

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、Ｒ＾１は置換されていてもよいフェニル基を表
   わし、Ｒ＾２は低級アシル基を表わし、Ｘ＾１はハロゲ
   ン原子を表わす） で示されるハロスルホンを炭化水素系溶媒あるいはエー
   テル系溶媒中、一般式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） （式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６は同一または
   異なりそれぞれアルキル基又はアラルキル基であり、Ｘ
   はハロゲン原子、低級アルコキシ基、アシルオキシ基、
   硫酸水素基又は水酸基を表わす） で示される第４級アンモニウム塩と一般式（３）▲数式
   、化学式、表等があります▼（３） （式中、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９は同一または異なりそ
   れぞれ水素原子、酸素原子で置換されていてもよいアル
   キル基、アリール基またはアラルキル基を表わす） で示されるアルコールの存在下水酸化カリウムで処理し
   、必要に応じて生成するビタミンＡをアシル化すること
   を特徴とするビタミンＡ又はそのカルボン酸エステルの
   製造法。 ２、一般式（３）で示されるアルコールが一般式（４）
   ▲数式、化学式、表等があります▼（４） （式中、ｎは１、２または３の整数を表わす）で示され
   るエチレングリコールモノメチルエーテルである請求項
   １記載の方法。 ３、エーテル系溶媒がテトラヒドロフランである請求項
   １記載の方法。