JPH02169516A - 生体内分解性薬物放出用剤、その調製法およびそれを用いた薬物の放出方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、生物学的に活性な薬物を哺乳動物宿主に投与
するための生体内分解性薬物放出用剤に関する。血流中
に送るための生物学的に活性な薬物の経口投与において
は、ある程度の保護および特異性のあるのが望ましい。

たとえば、全体的または部分的に胃で解離する制御放出
投与剤形は、胃腸管の刺激および／またはまずい味を含
む種々の副作用を引き起こし得る。同様に、生物学的に
活性な薬物の胃内での早期の溶解により該薬物の血流へ
の生体利用性（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉ　ｉ　１ｔｙ）
が減少ないし変化し、従って、該制御放出調製物の治療
価値が減少ないし変化する。さらに詳しくは、本発明は
、固体脂質粒子の形態からなる制御放出放出用剤、該微
細脂質粒子の調製法、および胃腸管を刺激から保護し生
物学的に活性な薬物の生体利用性を改善する仕方で生物
学的に活性な薬物を哺乳動物宿主に放出する方法に関す
る。

（従来の技術および発明が解決しようとする課題）これ
らの問題は当該技術分野でよく知られており、これらの
不利を克服するために種々の組成物および構築物が開発
されてきている。たとえば、−船釣な放出用剤は、生物
学的に活性な薬物を自存する顆粒または錠剤からなり、
これがロウや合成樹脂などの水不溶性物質でコーティン
グされたものである。たとえば、米国特許第３，０６２
，７２０号明細書参照。しかしながら、これらの組成物
は酵素による加水分解に供されて少なくとも部分的には
胃腸管内で分解し、その結果、胃腸管が刺激され薬物の
血流への生体利用性が低下する。

水不溶性物質の溶融物内に生物学的に活性な薬物が分散
した組成物が、米国特許第３，１４７，１８７号明細書
に記載されている。同様に、硫酸第一鉄のような生物学
的に活性な薬物の粒子に脂質物質をホットメルトコーテ
ィングとして添加した制御放出組成物が市販されている
。これらの制御放出組成物は、得られる粒子の固有の不
安定性、著しく凝集する傾向性、および比較的大きなサ
イズのために完全に満足のいくものとはいえず、これら
すべての欠点により薬物放出用剤として許容性が失われ
ている。

生物学的に活性な薬物の制御放出のためにより最近に開
示された方法としては、共重合させた生体内分解性小球
体（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ）内に巨大分子の薬物を
捕獲する方法（米国特許第４，７４１，８７２号明細書
参照）；乾燥直接圧縮法により生物学的に活性な薬物と
結合剤との混合物を錠剤に圧縮する方法（米国特許第４
，５９０，０６２号明細書参照）；リン脂質とリン脂質
不混和成分の微細貯蔵具（ｍｉｃｒｏｒｅｓｅｒｖｏｉ
ｒｓ）を生成する方法（米国特許第４゜２９８．５９４
号明細書参照）；および修飾された極性頭部部分を有す
ることによりホスホリパーゼ加水分解に対する抵抗性が
増加した合成ホスファチジル化合物内に医薬化合物を包
嚢する方法（米国特許第ＲＥ３１，６０９号明細書参照
）が挙げられる。

しかしながら、当該技術における数多くの教示および進
歩にもかかわらず、制御放出用剤、とりわけ経口摂取に
より投与される制御放出用剤の製造およびその放出の改
良法およびその効率を高めることの必要性が依然存在す
る。

（課題を解決するための手段） 本発明は、生体内分解性放出用剤、該薬剤の製遣方法お
よび、該薬剤を用い生物学的に活性な薬物を哺乳動物へ
制御下に放出する方法に関する。

すなわち、本発明は、体温で固体の脂質マトリックスお
よび該マトリックス中の生物学的に活性な薬物からなり
、最大直径が約５００ミクロンの微細粒子の形態である
ことを特徴とする、生物学的に活性な薬物の哺乳動物宿
主内での制御放出用に適合させた生体内分解性薬物放出
用剤；（ｉ）体温で固体として存在し、かつ非毒性で生
物学的適合性で水不溶性の担体流体を生成することので
きる脂質物質を融解させ、 （ｉｉ）該担体流体に生物学的に活性な薬物を加えて脂
質−薬物分散液を生成させ、ついで （ｉｉｉ）該脂質−薬物分散液を固化して、固体脂質担
体マトリックス中に該生物学的に活性な薬物が包埋され
最大直径が約５００ミクロンの脂質−薬物粒子を生成さ
せる ことを特徴とする、生体内分解性微細脂質放出用剤の調
製法：および 生物学的に活性な薬物を哺乳動物宿主中に制御下に放出
する方法であって、微細粒子内に含まれる生物学的に活
性な薬物を該宿主内に導入することからなり、その際、
該微細粒子は、体温で固体であり、最大直径が約５００
ミクロンであり、かつ脂質物質から生成されるため、該
生物学的に活性な薬物と胃腸管との間の接触が最小とな
るような構造となり、胃腸管を刺激から保護し、該薬物
の生体利用性が改善される仕方での制御放出を可能とす
る方法を提供するものである。

本発明は、生物学的に活性な薬物を生体内分解性脂質物
質中に組み込むことによって、従来の放出用剤よりも優
れた生体内分解性制御放出用剤を得ることかできるとい
う発見に基づくものである。

その後、脂質−薬物分散液を当該技術分野で知られた方
法により所望のサイズの固体微細粒子に加工処理するこ
とにより、該生物学的に活性な薬物を該固体脂質粒子内
に捕獲・包嚢する。

この脂質物質は体温で固体として存在し、タンパク質分
解酵素および胃腸管の酸性環境に対して高い耐性を示す
ので、この微細脂質粒子は経口摂取に対して優れた生物
学的特性を示す。この微細脂質粒子のサイズは小さいの
で、舌腺のリパーゼ酵素により消化されることはない。

従って、本発明の放出用剤は、生物学的に活性な薬物に
よって引き起こされることのある局所的な刺激から胃腸
管を保護し、さらに該薬物の宿主に対する高度で均一な
生体利用性を促進するという点で多くの利点が得られる
ものである。

従って、本発明の目的は、種々の生物学的に活性な薬物
と適合性、非毒性でかつ宿主系に対して生物学的適合性
を有する上記特性の担体マトリックスを有する生体内分
解性放出用剤を提供することにある。

本発明の他の目的は、胃腸管内での分解に抵抗すること
により胃腸管の刺激を最小にするとともに血流中への吸
収のための活性薬物の生体利用性を高めることのできる
生体内分解性放出用剤を提供することにある。

本発明のさらに他の目的は、経口摂取に特に適した改良
された生体内分解性薬物放出ビヒクルを提供することに
ある。

さらに、生体内分解性の制御放出薬物放出ビヒクルをＵ
、’］製する改良法を提供することが、本発明の他の主
要な目的である。

本発明のさらに他の目的は、生物学的に活性な薬物を温
血を准動物で制御放出するための手段として生体内分解
性微細脂質放出用剤を使用することにある。

以下、本発明をさらに詳しく説明する。

本発明の改良された放出用剤は、固体の生体内分解性脂
質粒子中に分散させた生物学的に活性な薬物からなる。

この微細脂質放出用剤の特性および構造により、包嚢さ
れた生物学的に活性な薬物は脂質マトリックスの性質を
呈し、放出されることなく胃腸管内を通過する。その後
、微細脂質粒子は胃腸管内で消化され、血流中への吸収
が非常に効率的になるような仕方で生物学的に活性な薬
物が放出される。

本発明の放出用剤は、粉末薬、圧縮錠剤、または粉末の
適当な液体投与形態中の分散液を含む種々の列形のいず
れであってもよい。放出用剤の性質は本発明にとって重
要ではないが、本発明の改良放出用剤は、成人における
鉄欠乏症の治療および／または予防のための薬物として
硫酸第一鉄を経口放出するのに特に適している。

一般に、本発明は、生体内分解性の脂質マトリックスを
生物学的に活性な薬物と組み合わせたところに特徴があ
る。本発明において放出用剤として有用な脂質物質は、
非毒性、生体内分解性で生物再吸収性のもの、すなわち
、その分解産物が生体に使用されるか、さもなければ既
存の生化学的経路を介して生体から除かれるものである
。脂質構成分は水性環境中で本質的に不溶性でなければ
ならず、体温で固体でなければならない。適当な脂質物
質としては、天然および合成のトリグリセリド、および
コレスチロールやコレスチロールエステルなどの天然お
よび合成のスチロールが挙げられる。これらの脂質物質
のうち好ましいのは、水素添加および部分的水素添加長
鎖トリグリセリドである。特に好ましいのは、ＣＩ４〜
Ｃ＋ｓ炭素数の脂肪酸鎖の大きい部分を有する長鎖トリ
グリセリドである。これらのトリグリセリドは公知の方
法によって合成的に製造することができ、または公知の
方法もしくは溶媒分画法を用いて天然源から単離するこ
とができる。

本明細書において「生物学的に活性な薬物」なる語は、
ビタミン、無機質、栄養補足物、治療薬物、タンパク質
、ホルモン、ペプチド、ワクチン、酵素、酵素抑制剤、
および他の医薬組成物を含めたものを意味する。第一鉄
イオンの種々の塩か、本発明の方法および装置により制
御放出するのに特に適していることがわかった。好まし
い塩としては、硫酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、グル
タミン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩などが挙げられる。

これらの第一鉄塩のうち好ましいのは、硫酸第一鉄であ
る。

上記物質に加えて、当該技術分野でよく知られているよ
うに、結合剤、放出剤（ｒｅｌｅａｓｅ　ａｇｅｎｔ）
、または吸収促進剤などの他の成分をさらに含んでいる
ことが望ましい。

本発明の微細脂質放出用剤の調製には、一般に、生物学
的に活性な薬物を脂質担体と組み合わせることが含まれ
る。脂質中に存在する生物学的に活性な薬物の重量％は
、約５％〜約５０％の範囲であり、脂質物質の重量％は
約５０％〜約９５％の範囲である。生物学的に活性な薬
物と混合するに先立って、脂質担体を溶融するまで加熱
する。本発明の好ましい態様においては、放出調製物の
液相は約８０〜約９０重俄％であり、生物学的に活性な
薬物は調製物の全重量に対して約ｌＯ〜約２０重量％の
量で存在する。生物学的に活性な薬物に対する脂質相の
比は、この制御放出用剤の所定の適用により保証される
機能的な特性を提供するべく調整することができる。

もし必要なら、脂質−薬物混合物をホモジナイズして懸
濁薬物粒子のサイズを小さくする。ついで、この混合物
をスプレー凍結または技術分野で知られた他の方法によ
り固化して所望のサイズの微細脂質粒子を生成させる。

この微細脂質粒子の好ましい最大直径は約５００ミクロ
ンである。粒径が約５０ミフロン〜約２５０ミクロンの
微細脂質粒子が特に好ましい。

本発明の組成物に基づく放出システムの放出速度は、固
体脂質マトリックスの性質、脂質粒子のサイズ、および
摂取した放出用剤の「生体内環境」の関数である。非多
孔質脂質マトリックスは体温で固体であり、胃の胃液の
酸／酵素環境中でも安定である。微細脂質粒子はサイズ
が小さいので、舌腺により分泌される酸リパーゼによっ
て消化されることはない。微細脂質放出用剤は薬物を運
搬する疎水性の領域を形作り、胃腸管を通過する間に薬
物が放出されるのを防ぐ。その後、脂質マトリックスは
、十二指腸の絨毛膜に存在する脂質溶解酵素によって消
化される。

本発明の好ましい態様において、脂質担体相を生成する
のに部分的水素添加長鎖トリグリセリドが用いられる。

この溶融したトリグリセリド中に硫酸第一鉄塩を約５重
量％〜約５０重量％の範囲で分散させる。ついで、この
液体の脂質−硫酸第一鉄混合物をスプレー凍結し、最大
粒径が約５００ミクロンの微細に分割された粒子を生成
させる。

本発明の組成物を薬物放出用剤として用いることにより
、経口または他の仕方で投与した薬物の放出に対して相
当程度の制御を行うことが可能となる。そのような制御
は、薬物の高度で均一な生体利用性速度を提供するのみ
ならず、種々の生物学的に活性な薬物に付随する不快で
刺激性の性質から胃腸管を保護するという重要な機能を
も果たす。

本発明による制御放出システムは経口摂取による投与に
特に適したものであるが、植え込みのような他の投与方
法も用いることができる。本発明の微細脂質粒子が単独
で粉末として、または乾燥した錠剤として投与でき、ま
た経口投与および通常の製薬の慣背に関して適当に選択
した液体懸濁液に加工処理することができることも、当
業者には明らかであろう。

つぎに本発明を実施例に基づいてさらに詳しく説明する
が、本発明はこれらに限られるものではない。

実施例！ 部分的水素添加脂質（ダーキー（Ｄ　ｕｒｋｅｅ）　０
７　Ｘ４５　ｋｇ）をステンレス鋼バットに加えた。こ
の脂質を溶融するまでバットの周囲にあるスチームジャ
ケットにより加熱し、バットを７５〜８５℃に加熱した
。ＦｅＳＦｅ５０４（５を加え、液体脂質と混合して脂
質中のＦ　ｅＳ　Ｏ４の均一な分散液を生成した。

このＦｅ５０＋／脂質混合物をスプレー凍結塔に移し、
ポンプで圧力下（１０００〜ｌ　５００ｐｓｉ）にノズ
ルから微細な噴霧として押し出した。この物質は、微細
な自由流動性の粉末に凍結された。

この粉末を、２５０ミクロン網を有するふるいに通過さ
せた。得られたＦｅＳＯ４／脂質組成物のＦ８ＳＯ４含
量を原子吸光分析によりアッセイしたところ、全組成物
の９．０重量％と決定された。これを理論値０ｙｌＯ％
と比べた。

実施例２ 実施例１の手順に従って、Ｆｅ５０．（１０ｋｇ）を部
分的水素添加脂質（ダーキー０７０４０　ｋｇ）と混合
した。得られたｐｇｓＯａ／脂質組成物のＦｅ５Ｏ６含
量を原子吸光分析によりアッセイしたところ、全組成物
の１９．５重量％と決定された。これを理論値の２０％
と比べた。

亙皇匹１ 実施例！および２の方法に従って調製した生体内分解性
制御放出用剤の生体内試験を貧血症のイヌで行った。こ
の研究は、本発明により「Ｆｅｓ。

−ＭＬＤＪと名付けたＦ　ｅ　Ｓ　Ｏ４の微細脂質調製
物に付随する生体利用性および胃腸管刺激を、市販のＦ
ｅＳＯ４剤形であるＭＯＬ−ＩＲＯＮ硫酸第一鉄錠剤（
シェリング社（Ｓ　ｃｈｅｒｉｎｇ　Ｃｏｒｐ、））と
比較して評価したものである。

硫酸第一鉄−ＭＬＤ（微細脂質送達）調製物を７０％シ
ョ糖および０．１％キサン混合物中に懸濁し、１０ｚρ
アリコート中の元素鉄（１０５ｍ９）を生成した。投与
溶液は以下のようにして調製した。

第１表（硫酸第一鉄−ＭＬＤ調製物） この研究に用いたＭＯＬ−ＩＲＯＮ硫酸第一鉄錠剤は制
御放出調製物ではなかった。各ＭＯＬ−ＩＲＯＮｊＲ剤
は１９５巧の硫酸第一鉄（３９ｙの元素鉄）を含有して
いた。従って、−日当たりの鉄の投与を１０Ｆ＋＋９に
極めて近似させるために、３ｇのＭＯＬ−ＩＲＯＮ錠剤
（または＋１７ｚＬｊの元素鉄）を各イヌに経口で投与
した。

各硫酸第一鉄調製物から１０５ｍ９等量の元素鉄を１２
匹の親ビーグル犬に交差試験法で経口投与した。投与１
０時間後に血清試料を集め、フェロジン（Ｆ　ｅｒｏｚ
　１ｎｅ）法により鉄を分析した（ストゥーキー（Ｓ　
ｔｏｏｋｅｙ）、Ａｎａｌ、　Ｃｈｅ＋＋＋、　４２　
：　７７９．１９７０、パージン（Ｐｅｒｓｉｊｎ）ら
のＣＩｉｎ、　Ｃｈｅｍ、　Ａ　ｃｔａ、３５：９１．
１９７１）。基孕線値を超える鉄の血清レベルおよびそ
れに引き続く曲線下面積（ＡＵＣ）値を以下のように計
算した。

第■表 べて本発明のＦ　ｅ　Ｓ　Ｏ４Ｍ　Ｌ　Ｄ　ｔＪ８製物
が胃腸管刺激を減少させたことを示している。

さらに、第■表は、本発明により調製した鉄調製物を投
与したイヌで認められた胃腸管刺激の減少をおう吐およ
び下痢で示したものである。

第１図は、上記第１表および第■表に掲げた各Ｆｅ５０
．ｉＩＩ製物について、時間に対して血清ＦｅＳＯ２濃
度をプロットしたグラフである。第１図は、ＦｅＳ　０
４（１０５ｘｇ）に規格化した投与量での各Ｆ　ｅＳ　
ＯＡＦｌ製物についてのイヌ血清試料中での鉄の吸収の
程度および速度を示している。

各イヌ群について胃腸管刺激値を決定したところ、上記
第■表に示す通りとなった。

第■表 これらの結果は、従来のＦｅＳＯ４市販製品に比（注）
＊Ｄ−下痢 Ｅ−おう吐 し−軽度 Ｍ−中位 Ｈ＝重度 上記表は、本発明のＦｅ５０．−Ｍｌ、ＤｔＪｌａ製物
の網形で鉄を経口で投与したイヌが、ＭＯＬ−ＩＲＯＮ
硫酸第一鉄調製物に比べて経口鉄投与に対してより優れ
た耐性を示したことを示している。

これらの結果は、本発明のＦ　ｅ　Ｓ　ＯＡ　　Ｍ　Ｌ
　Ｄ　Ｒ製物により、宿主に対する全鉄の生体利用性が
等価もしくは改善され、それと同時にＦｅ５Ｏａの経口
投与に付随する胃腸管刺激も減少することを示している
。

以上、本発明を幾分詳細に記載したが、本発明の範囲か
ら逸脱しない限り多数の変更および変化を加え得ること
は当業者には容易に理解されるであろう。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明に従って調製した組成物（ＦｅＳＱ、
−ＭＯＬ　ｌおよびＰｅ５ｏ、−ＭＯＬ２）および従来
のＦｅ５Ｏａ組成物（ＭＯＬ−ＩＲＯＮ）を経口投与し
た後における、種々の時間間隔での全鉄のイヌ血清レベ
ル（μ９／ｄＱ）の規格化値（鉄１０５１９に対して）
を示すグラフである。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）体温で固体の脂質マトリックスおよび該マトリッ
   クス中の生物学的に活性な薬物からなり、最大直径が約
   ５００ミクロンの微細粒子の形態であることを特徴とす
   る、生物学的に活性な薬物の哺乳動物宿主内での制御放
   出用に適合させた生体内分解性薬物放出用剤。
2. （２）脂質マトリックスが、スチロールおよびトリグリ
   セリドおよびそれらの組合わせよりなる群から選ばれた
   ものである請求項（１）記載の薬剤。
3. （３）トリグリセリドが、部分水素添加長鎖トリグリセ
   リドおよび水素添加長鎖トリグリセリドおよびそれらの
   組合わせよりなる群から選ばれたものである請求項（２
   ）記載の薬剤。
4. （４）生物学的に活性な薬物が、ビタミン、無機質、栄
   養補足物、タンパク質、ホルモン、ペプチド、ワクチン
   、酵素および医薬組成物よりなる群から選ばれたもので
   ある請求項（１）記載の薬剤。
5. （５）生物学的に活性な薬物が、硫酸第一鉄、フマル酸
   第一鉄、コハク酸第一鉄、グルタミン酸第一鉄、グルコ
   ン酸第一鉄および乳酸第一鉄よりなる群から選ばれたも
   のである請求項（１）記載の薬剤。
6. （６）（ｉ）体温で固体として存在し、かつ非毒性で生
   物学的適合性で水不溶性の担体流体を生成することので
   きる脂質物質を融解させ、 （ｉｉ）該担体流体に生物学的に活性な薬物を加えて脂
   質−薬物分散液を生成させ、ついで （ｉｉｉ）該脂質−薬物分散液を固化して、固体脂質担
   体マトリックス中に該生物学的に活性な薬物が包埋され
   最大直径が約５００ミクロンの脂質−薬物粒子を生成さ
   せる ことを特徴とする、生体内分解性微細脂質放出用剤の調
   製法。
7. （７）脂質−薬物分散液中に生物学的に活性な薬物が約
   ５〜約５０重量％の範囲で存在し、脂質物質が約５０〜
   約９５重量％の範囲で存在する請求項（６）記載の調製
   法。
8. （８）脂質−薬物分散液を固化して粒子を生成する工程
   が、該分散液をスプレー凍結することからなる請求項（
   ６）記載の調製法。
9. （９）請求項（６）記載の方法により製造した生体内分
   解性微細脂質放出用剤。
10. （１０）生物学的に活性な薬物を哺乳動物宿主中に制御
    下に放出する方法であって、微細粒子内に含まれる生物
    学的に活性な薬物を該宿主内に導入することからなり、
    その際、該微細粒子は、体温で固体であり、最大直径が
    約５００ミクロンであり、かつ脂質物質から生成される
    ため、該生物学的に活性な薬物と胃腸管との間の接触が
    最小となるような構造となり、胃腸管を刺激から保護し
    、該薬物の生体利用性が改善される仕方での制御放出を
    可能とする方法。