JPH02164820A - イブプロフェン風味マスク法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はイブプロフェンその他の不快な風味をもつ物質
の風味マスク法に関する。特に本発明はイブプロフェン
とヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ−）　（
以後ＨＰＭｃＰともいう）の混合物をＨＰＭＣＰが少な
くとも１部分とけてイブプロフェンの風味を改良する様
な水性組成物と湿式粒状化する方法に関する。

（背景技術） イブプロフェンの不快風味は従来から周知であり、この
悪い味を防ぐ努力は多数なされている。その１方法はイ
ブプロフェンをアルミニウム塩とする方法であり、米国
特許第４．３６１、５８０号はこの方法の例である。

イブプロフェン風味をマスクする他の方法は不快風味を
もたないイブプロフェン誘導体の製造である。米国特許
第４．０４９、７００号１；１イブプロフェンｐ−ヒド
ロキシフェニルウレアエステルの製造を記載しているが
、米国特許第４．０４９．８９９号は同じ目的でイブプ
ロフェンｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドセミカルバゾ
ンエステルを開示している。

更に従来ある他の方法はイブプロフェンを風味マスク用
の水溶性エチルセルロースで被覆した錠剤の提案である
。米国特許第４．６９３．８９６号はこの方法の例であ
る。このほか特開昭５６−４６．８３７はβ−シクロデ
キストリン（即ちベーターシクロデキストリン）で被覆
したイブプロフェン粒子を開示している。

Ｃｈｅｍｉｃａｌ　人ｂｓｔｒａｃｔｓ、　　９５．　
３８２（１９８１）　　９５１５６５８０ｍを参照され
たい。しかしβ−シクロデキストリンは米国内では内科
用には認可されていない。これは日本および東欧諸国の
みに許されている。またβ−シクロデキストリンは非常
に高価であり、またその薬剤分子と複合物を生成する性
質のため薬剤の生物有効性をそこない変質する乙とが知
られている。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは米国
内、日本およびヨーロッパ諸国内で腸の被覆用ポリマー
として使用されている。それは米国薬品−覧表（ＮＦ）
にのせられ公認物質となっている。それはβ−シクロデ
キストリンに比べて比較的安価であり、入手容易であり
また食品および製薬工業に広く使われている。

（発明の開示） 今やイブプロフェンとＨＰＭＣＰの混合物を少なくとも
ＨＰＭＣＰの一部がとける水性粒状化組成物で湿式粒状
化することによってイブプロフェンの悪い味がうまくマ
スクされている非常に満足なイブプロフェン製品が製造
できることが発見されたのである。ＨＰＭＣＰは純水に
とけないので水性粒状化組成物のｐＨを５．５又はそれ
以上とする様にアルカリ化剤又は緩衝剤で調節する必要
がある。この方法で製造されたイブプロフェン粒はその
まま使用でき又は錠剤に圧縮できる。

これについては下記する。

湿式粒状化の概念およびこの方法で製造された粒子は製
薬分野ではよく知られている。湿式粒状化法において物
質は普通粉状であり粒状化剤の水性組成物で湿され粉状
物質は凝集する。この凝集生成物は次いで乾燥された後
普通粉砕されて使用に適する粒径とされる。普通この種
の方法は物質の製錠に使われる。

この方法で造粒された粒子は物質を大片からこの大きさ
に単に粉砕してえられた粒子と全く異なる。例えばこの
方法で製造された粒子はアルカリ化剤の存在で幾分可溶
性となるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト膜によってイブプロフェンの不快風味がマスクされる
ものと思われる。

本発明の風味マスク剤として使われるＨＰＭＣＰは無水
フタル酸でとドロキシプロピルメチルセルロースをエス
テル化してえられる。ＨＰＭＣＰは信越化学■から販売
され、二二−ヨーク州ニューヨーク市、ビドル　ソーヤ
−社の“ヒドロキシプロピルメヂルセルロースフタレー
１−１１−１ＨＰアペンディックス−２の技術報告”′
と題する出版物に詳細に記載されており、これは参考と
して本明細書に加えてお（。

この文献から明らかなとおりＨＰＭＣＰは少なくとも２
級、即ちＨＰ−５０とＨＰ−５５でえられる。これらは
セルロース骨格、即ち遊離フタル酸上の置換基、カルボ
キシベンゾイル基、メトキシ基およびヒドロキシプロピ
ル基の分析において互いに少しことなっている。

これらＨＰＭＣＰのいずれの級も本発明の実施に使用で
きろ。ＨＰＭＣＰはまた商品名ＳＤユニーラジットし１
００として市販されている。

本発明の造粒において先ずイブプロフェンとＨＰＭＣＰ
の乾燥造粒前混合物をつくることが効果的であることが
判った。

次いで粒状化溶液を乙の造粒前混合物に加えて造粒し、
更に処理してそのまま投薬形として又は複合投薬形の１
成分等として使うに適した形と大きさの粒子をえろ。上
記造粒前混合物に含まれるイブプロフェン量は変わって
もよい。しかしその量は上記造粒前屈合物全重量を基準
として一般に約１０乃至約５０重量％、好ましくは約３
０乃至約４０重量％である。

同様に造粒前混合物中に含まれるＨＰＭＣＰ量も変わっ
てよい。普通ＨＰ　Ｍ　ＣＰは造粒前屈合物全重量を基
準として約５乃至約１５重量％、好ましくは約８乃至約
１０重量％を成す。イブプロフェンとＨＰＭＣＰの外に
造粒前混合物は普通この種の混合物に加えられる種々の
補助剤を含有できる。たとえば糖類、デキストロース、
ソルビトールおよびマンニトル；徹結晶セルロースの様
な充填剤；および澱粉などの補助剤の適当量も使用でき
る。他の普通の賦形剤も使用できる。

本発明で使う造粒用組成物はＨＰＭＣＰが少なくとも部
分的に可溶性である水性組成物である。ＨＰＭＣＰは純
水に不溶性であるので造粒用組成物に純水は適しない。

しかしＨＰＭＣＰはアルカリ性水溶液又はｐＨ約５、好
ましくは約５５又はそれ以上で緩衝された溶液に可溶で
ある。たとえｐＨ５であっても酸水溶液はＨＰＭＣＰを
溶解しないので造粒用溶液として使用できない。

一般に本発明に使用でき石造粒用組成物はアルカリ性水
溶液および水溶液ｐＨを５又はそれ以上に緩衝する１又
は２以上の緩衝剤を含む水溶液より成る群からえらばれ
た水性組成物ということができる。本発明に使われる造
粒用組成物ｐＨの上限は臨界的ではないが、実際にはｐ
Ｈ約８０を超えないであろう。

本発明の実施に特に有効な型の造粒用組成物はアルカリ
金属くえん酸塩、例えば（えん酸カリウムを水性担体に
とかしたｅｆ水性組成物である。この場合この組成物中
のアルカリ金属くえん酸塩濃度は一般に造粒用水性組成
物全重量を基準として約５０乃至約８０重量％、好まし
くは約６０乃至約７０重量％の範囲でよい。これは一般
に約４乃至約７、好ましくは約５乃至約６のｐＨとなる
。

本発明に使用する造粒用水性組成物はアルカリ化剤又は
緩衝剤の他に他の補助剤を含んでいてもよい。これらに
は香料、結合剤、処理剤等がある。これらの例にはサッ
カリン、アスパルタムの様な甘味料；合成および（又は
）天然香料；くえん酸および酒石酸；澱粉、ボヴイドン
の様な結合剤；マグナスウィートとプロスウィートの様
な味付は剤がある。使用量は組成物中のその機能に適し
た量である・本発明の方法の実施にはイブプロフェン、
ＨＰＭＣＰおよび望む補助剤の望む量を乾燥のまま十分
混合して造粒前乾燥混合物を製造する。次いで上記造粒
用水性組成物を造粒前混合物に加えて両者を混合して均
一造粒物がえられる。造粒前混合物と造粒用水性組成物
の相対量は変わってもよい。一般に造粒前混合物１重量
部当たり約００５乃至約０２重量部の水性組成物が使わ
れる。最適結果をえるには造粒前混合物１重量部当たり
造粒用水性組成物約０．０９乃至約０１部の割合でよい
。

上記のとおり製造された造粒物質は適当に粉砕乾燥され
る。

この工程にはこの分野で知られた装置と方法が使われう
る。

たとえば粉砕にはトルナトミル又は同様の装置が使用で
きる。

粉砕された粒子の乾燥には流動床乾燥機が使用できる。

他の普通の処理装置および（又は）方法も使用できる。

乾燥造粒生成物は知られたいずれかの方法を用いふるい
分けられる。最も適当とした】方法は１２乃至１６メツ
シ、のふるい網をもつ振動ふるいの使用である。同様に
粒子のサイジングはトルナトミル、フィッッミル又は迅
速篩別機等を用いてもできる。

イブプロフェンの悪い風味がマスクされているイブプロ
フェン錠剤を製造するために上記造粒法を用いることは
本発明の特徴である。最後に錠剤の製造を容易にし、そ
れに美感を付与し、又は錠剤の感覚受容性を増し又は錠
剤の増量剤として役立つため加えられる錠剤補助剤がこ
の造粒物質と混合される。これらの目的に使用できる多
数の錠剤補助剤がこの分野で知られている。これらには
安定剤、着色剤、充填剤等がある。便利な物質には直接
圧縮できる砂糖、デキストロース、ソルビトール又はマ
ンニトールの様な充填剤、圧縮助剤、例えば微結晶性セ
ルロース、澱粉；ステアレートの様な滑剤；ステアリン
酸；プロスウィート、マグナスウィート、くえん酸の様
な風味料と味付は剤がある。

本発明の錠剤製造に使用する上記イブプロフェン造粒生
成物量対錠剤補助物全量の比は変わってもよい。一般に
重量基準（錠剤組成物重量）においてイブプロフェン造
粒物約１部と約１乃至約３部、好ましくは約２乃至約３
部の全錠剤補助剤が混合される。

イブプロフェン造粒生成物と錠剤補助剤の最終混合物は
圧縮製錠機に供給されて錠剤となる。これは標準法であ
り、この分野の経験者にはよく知られており、ととで詳
述の要はないだろう。

イブプロフェンについてここでは論述したが他の不快風
味をもつ薬剤、例えばカイフエネシン、アセトアミノフ
ェン、カフェイン等も本発明の方法により風味をマスク
することができる。

次の実施例は更に本発明を例証するためのものである。

しかしこれによって本発明が限定されるものではないの
である。

１１亘工 調合物　２５８４ （１）造粒物 ■／錠剤撫　　　　　成分　　　　　　　　　　　重要
％５０．００　　１　　　イブプロフェン米国薬局方　
　　　　　　　　９．３４６３０．００　　　３ ４０．００　　４ セルロースマイクロクリスタリンＰＨ１０５ＮＦ　　５
．１１０７鼾用砂糖　６Ｘ　　ＮＦ　　　　　　　　　
　　　７．４７？脱イオン蒸留水 カルシウムサッカリン米国薬局方　　　　　　０３７４
くえん酸カリウム米国薬局方　　　　　　　　１４９５
■／錠剤 ３００、００ ９．６０ ２０、００ ５３５、０Ｏ Ｎ。

（２）最終混合物 成分　　　　　　　　　　　重要％ マンニトール粒状米国薬局方　　　　　　　　７６６３
圧縮できる砂糖（ＤｉＰａｅ−７ムスター）　ＮＦ　　
　Ｓ６．０７５力ルシウムサツカリン米国薬局方１．１
２１無水（えん澱粉米国薬局方　　　　　　　　　１．
７９５フルーツポンチフレーバー（ＦＭＣ）　　　　　
　０．５６１マグナスウイート１８０　　味付は剤　　
　　　　０．９３５ＦＤ＆Ｃ赤＃４０レーキ−１５％染
料　　　　０．０７５セルロースマイクロクリスクリン
Ｎ　１０１　ＮＦ　　＆　７３８ステアリン酸マグネシ
ウム米国薬局方　　　　１．４９５ｉｏｏ、　ｏｏ。

＝１１ 方法：（１）造粒法 工程Ａ：　Ｎｏ、１，２，３および４をホバート混合機
中で５分間混合する。（それぞれ塊りがあれば別々のふ
るＣ）をとおす） 工程Ｂ：Ｎｏ、６と７を５にとかしく５６８０ｇ造粒物
当たり５００ｍ　ｌ水を使用し）これを工程Ａに加え水
３０抛ｔを加えて造粒を完了する。均一造粒物となるま
で混合する。

工程Ｃ：工工程主生成物トルナトミルにとおした後入口
６０℃、出口３０℃の流動床乾燥機で乾かす。（約１５
％ＬＯＤ） 工程Ｄ：工程Ｃの乾燥粒を＃１６振動ふるいにとおす。

（２）乾燥混合および最終混合物 工程Ａ：　Ｎｏ、１０．１１．１２．１３．１４および
１５を３０メツシユふるい網にとおす。

工程Ｂ：工程Ａの混合物をインテンシファイヤー棒をも
つ小型ツウインシェル混合機に入れる。インテンシファ
イヤー棒を用い、毎回２回転で３回１５分間混合して排
出する。

工程Ｃ：適当なツウインシェル混合機に（１）の造粒物
、工程Ｂの生成物、Ｎｏ、８（予め＃１６メツシユふる
い網をとおした）およびＮｏ、９を装入し１５分間混合
する。

工程Ｄ：　Ｎｏ、１６　（予め＃３０メツシュふるい網
をとおした）を工程Ｃの混合物に加え５分間混合する。

工程Ｅ：：剤製造機で下記仕様で圧縮する。

パンチと形　１３７３２’Ｆ　Ｆ　Ｂ ］ｉＪ１　　１０錠＝５３５■±１０％！立　　０．１
８５±０．００５’ 硬立　　１Ｏ−１３ＳＣＵ ■　　１％以下 本発明の範囲から逸脱しない限り当業者が考えるであろ
う適当な本発明の修正法も本発明に包含される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、不快な風味をもつ薬剤の風味をマスクする方法にお
   いて、該薬剤およびヒドロキシプロピルメチルセルロー
   スフタレートより成る予め造粒された乾燥粒状混合物を
   該ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが少
   なくとも部分的に可溶性である水性造粒用組成物と共に
   湿式造粒して該薬剤の不快な風味がマスクされた薬剤含
   有粒状物を形成せしめることを特徴とする不快風味をも
   つ薬剤の風味マスク法。 ２、薬剤がイブプロフェンである請求項１に記載の方法
   。 ３、該水性造粒用組成物のｐＨをアルカリ化剤又は緩衝
   剤で調節してｐＨ約５．５又はそれ以上とする請求項２
   に記載の方法。 ４、該ｐＨをアルカリ金属くえん酸塩で調節する請求項
   ３に記載の方法。 ５、該ｐＨを約５．５乃至約８の範囲に調節する請求項
   ３に記載の方法。 ６、該ｐＨをアルカリ金属くえん酸塩で調節する請求項
   ５に記載の方法。 ７、（ａ）該イブプロフェンが予め造粒された混合物全
   重量を基準としてその約３０乃至約４０重量％含まれて
   おり；（ｂ）該ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
   タレートが予め造粒されている混合物全重量を基準とし
   てその約８乃至約１０重量％含まれており；かつ （ｃ）該くえん酸カリウムが水性造粒用組成物中にその
   全重量を基準として約６０乃至約７０重量％の濃度で含
   まれている請求項６に記載の方法。 ８、（ａ）不快風味をもつ薬剤およびヒドロキシプロピ
   ルメチルセルロースフタレートより成る予め造粒された
   乾燥粒状混合物を該ヒドロキシプロピルメチルセルロー
   スフタレートが少なくとも部分的に可溶性である水性造
   粒用組成物と共に湿式造粒して該薬剤を含有する粒状物
   とし；次いで（ｂ）該粒状物を含有する組成物から錠剤
   を製造することを特徴とする不快風味をもつがそれが効
   果的にマスクされている薬剤含有錠剤の製造法。 ９、薬剤がイブプロフェンである請求項８に記載の方法
   。 １０、錠剤補助剤を該イブプロフェン含有造粒物と混合
   し、次いでその混合物を圧縮製錠する請求項９に記載の
   方法。 １１、全錠剤補助剤重量がイブプロフェン造粒物約１部
   当たり約２乃至３部の比率である請求項１０に記載の方
   法。 １２該水性造粒用組成物のｐＨをアルカリ化剤又は緩衝
   剤を用いて約５．５又はそれ以上に調節する請求項１０
   に記載の方法。 １３、該ｐＨをアルカリ金属くえん酸塩を用いて調節す
   る請求項１２に記載の方法。 １４、該ｐＨを約５．５乃至約８の範囲に調節する請求
   項１２に記載の方法。 １５、該ｐＨをアルカリ金属くえん酸塩を用いて調節す
   る請求項１４に記載の方法。 １６、（ａ）該イブプロフェンが予め造粒された混合物
   全重量基準としてその約３０乃至約４０重量％含まれて
   おり；（ｂ）該ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
   タレートが予め造粒された混合物の全重量基準としてそ
   の約８乃至約１０重量％含まれており；かつ （ｃ）該くえん酸カリウムが水性造粒用組成物中にその
   全重量の約６０乃至約７０重量％の濃度で含まれている
   請求項１５に記載の方法。