JPH021488A

JPH021488A - β―ラクタム抗生物質、その製造方法およびその医薬における使用

Info

Publication number: JPH021488A
Application number: JP1020928A
Authority: JP
Inventors: Gunter Dr Schmidt; グンター・シユミツト; Wolfgang Hartwig; ボルフガング・ハルトビツヒ; Wilfried Schroeck; ビルフリート・シユレツク; Rainer Endermann; ライナー・エンダーマン; Karl G Metzger; カルル・ゲオルク・メツツガー; Ingo Haller; インゴ・ハラー; Hans-Joachim Zeiler; ハンス―ヨアヒム・ツアイラー
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1988-02-03
Filing date: 1989-02-01
Publication date: 1990-01-05
Also published as: ATE80629T1; FI890482A0; CA1329198C; DD283329A5; PT89582B; EP0326887A1; ZA89811B; KR890013055A; AU616453B2; NO890287L; IL89126A0; DE3803169A1; AU2776389A; HUT49886A; CN1035511A; US4980348A; HU204825B; PT89582A; EP0326887B1; NO890287D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はβ−ラクタム抗生物質、その製造方法ならびに
その医薬としての、および医薬における、特に抗バクテ
リア性経口活性抗生物質としての使用に関するものであ
る。

分子の３−位に異なる置換基を有する種々の７一α−ア
ミノアシルセファロスポリンの代表例、たとえばセファ
レキシン（ｃｅｆａｌｅｘｉｎ）　　［７−（Ｄ−ｉｒ
−フェニルグリシルアミド）−３−メチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸１およびセファクロール（ｃｅｆａ
ｃｌｏｒ）［７−（Ｄ−α−フェニルグリシルアミｌ’
　）−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸］が
抗生物質として作用することは公知の事実である（英国
特許第１．１７４．３３５号、ＤＥ−Ｏ３（西ドイツ公
開明細書）第２．４０８．６９８号およびＤＥ−Ｏ５（
西ドイツ公開明細書）第２，７２８，５７８号を参照）
。

さらに、Ｃ１−置換セファロスポリンはＤＥ−ＯＳ（西
ドイツ公開明細書）第３，５０８，２５８号およびＤＥ
−Ｏ３（西ドイツ公開明細書）第３．５０９，６１８号
に経口活性化合物として記載されている。

本発明は一般式（１）式中、Ｒ１は式（これらの式において、ＹがＮ　もしくはＣＲｌ　７を表すか、または基ｙ−Ｒ１８が＞Ｃ−Ｏもしくは＞Ｃ−ＮＲ６を表し、Ｚ　はＯｌＳ　または−Ｎ　Ｒｌ　Ｂを表し、ＡはＯ，
Ｓ　　または−ＮＲｌ　９を表し、Ｂ　はＯまたは−Ｎ
　Ｒｌ　６を表し、Ｒ７は水素を表すか、またはヒドロキシルもしくはアミノを表すか、またはいずれもハロゲン、置換されていることもあるアミノ、
ヒドロキシル、シアノもしくはＣ、−Ｃ、。−アリール
により置換されていることもある、１０個以内の炭素原
子を有する直鎖の、枝分かれのある、もしくは環状のア
ルキルもしくはアルケニルを表すか、または置換されて
いることもある　Ｃ６−Ｃ、。−アリールを表し、Ｒ８は水素を表すか、または置換されていることもある　Ｃｂ　”’　Ｃｒ。−アリ
ールを表すか、またはいスレモハロゲン、ヒドロキシル、いずれも６個以内の
炭素原子を有するアルコキシもしくはアルコキシカルボ
ニル、シアノ、カルボキシル、置換されていることもあ
る　Ｃａ’−ＣＩ。−アリール、スルホにより、もしく
は置換されていることもあるアミノ基により置換されて
いることもある、１０個以内の炭素原子を有する直鎖の
、枝分かれのある、もしくは環状のアルキルもしくはア
ルケニルを表すか、またはＲ７と　Ｒａとが合一して二重結合を完成していてもよ
く、Ｒ′と　Ｒ９’　とは同一であっても異なっていてもよ
く、水素を表すか、またはいずれも８個以内の炭素原子を有する直鎖の、枝分かれ
のある、もしくは環状のアルキル、アルコキシもしくは
アルキルチオを表すか、まｔ；はトリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシを表
すか、またはヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、シアノもしくはハ
ロゲンを表すか、または置換されていることもあるアミン基を表し、Ｒｌｏと　
Ｒ１１とは同一であっても異なっていてもよく、水素を表すか、または置換されていることもある　Ｃａ−Ｃ＋。−アリールを
表ずか、または置換されていることもあるアミン基を表すか、またはヒドロキシルを表すか、または８個以内の炭素原子を有する直鎖の、枝分かれのある、
もしくは環状のアルコキシを表すか、またはいずれも７個以内の炭素原子を有するアシルもしくはア
シロキシを表すか、または１２個以内の炭素原子を有し
、置換されていることもある直鎖の、枝分かれのある、
もしくは環状のアルギルを表し、Ｒ１２と　Ｒ１３とは同一であっても異なっていてもよ
く、水素を表すか、または置換されていることもある　Ｃａ−Ｃｔｏ−アリールを
表すか、またはヘテロサイクリルを表すか、またはヒドロキシルを表すか、または置換されていることもあるアミノ基を表すか、または８個以内の炭素原子を有する直鎖の、枝分かれのある、
もしくは環状のアルコキシを表すか、またはいずれも７個以内の炭素原子を有するアシルもしくはア
シロキシを表すか、または８個以内の炭素原子を有する
アルコキシカルボニルを表すか、または１２個以内の炭素原子を有し、置換されていることもあ
る直鎖の、枝分かれのある、もしくは環状のアルキルを
表すか、または、Ｒ１２と　Ｒ１３とが合一して式０式％Ｒ１４と　Ｒ１６とは同一であっても異なっていてもよ
く、水素を表すか、または１２個以内の炭素原子を有し、置換されていることもあ
る直鎖の、枝分かれのある、もしくは環状のアルキルを
表すか、または置換されていることもある　Ｃ、−Ｃ、。−アリールを
表すか、または８個以内の炭素原子を有するアルコキシカルボニルを表
し、Ｒ１６は水素を表すか、または置換されていることもある　Ｃａ−Ｃｔｏ−アリールを
表すか、または８個以内の炭素原子を有する直鎖の、枝分かれのある、
もしくは環状のアルキルを表し、Ｒ１７は　Ｒ８と同様
の意味を有し、加えて、ハロゲンを表すか、またはいずれも８個以内の炭素原子を有する直鎖の、枝分かれ
のある、もしくは環状のアルコキシもしくはアルキルチ
オを表すか、または置換されていることもあるアミノ基
を表すか、まｌ二１ま８個以内の炭素原子を佇する直鎖の、枝分かれのある、
もしくは環状のアルキルスルホニルを表すか、またはホスホノ、スルホもしくはスルファモイルを表すか、ま
たはメルカプト、ヒドロキシル、フェニルチオもしくはフェ
ノキシを表すか、またはグアニジノ、アミジノ、ヒドラジノもしくはヒドロキシ
ラミノを表すか、または置換されていることもあるヘテロサイクリルを表すか、
または置換されていることもあるヘテロサイクリルオキシもし
くはヘテロサイクリルチオを表し、Ｒ１６は　ＲＩＴと
同様の意味を有するが、ＲＢと二重結合を完成すること
はなく、ま　ｌこ　、Ｒ１７と　ＲＩ８とが合一して酸素もしくは硫黄により
中断されていることもある　Ｃ２−Ｃ４−メチレン鎖を
表していてもよく、Ｒ１９は　Ｒ１６と同様の意味を有
するが、これと同一であっても異なっていてもよい）の
基を表し、Ｒ２は水素もしくはメトキシを表すか、またはホルムアミドを表すか、またはヒドロキシラミノを表し、Ｒ３は水素、ヒドロキシル、または６個以内の炭素原子
を有するアルキルもしくはアルコキシを表し、Ｒ４は水素、ハロゲン、いずれも４個以内の炭素原子を
有するアルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ、ト
リフルオロメチル、メトキシメチル、ビニル、カルバモ
イルオキシメチルまたはアセチルオキシメチルを表すか
、または式％式％Ｒ５は水素を表すか、またはカルボキシ保護基を表すか、または生体内で除去し得るエステル基を表し、Ｒ６は水素また
はアミノ保護基を表すの異部結合環化（ｈｅｔｅｒｏａｎｅｌｌｉｅｒｔｅ）
　　（以下「異部環化」ともいう）フェニルグリシン−
β−ラクタム抗生物質およびその医薬として許容し得る
塩類に関するものである。

上記の定義の関連において、アリールまたはアラールキ
ルは一般にフェニルまたはベンジル基ヲ表し、ここで、
フェニル基は同一の、もしくはことなる置換基により一
置換ないし四置換、好ましくは一置換、二置換または三
置換されていてもよい。挙げ得る置換基は：ハロゲン、
好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素；いずれも１０個
以内の炭素原子を、好ましくは６個以内の炭素原子を有
する直鎖の、枝分かれのある、もしくは環状のアルキル
、アルコキシ、アルキルチオもしくはアルキルスルホニ
ル：いずれも７個以内の炭素原子を、好ましくは５個以
内の炭素原子を有し、かつ５個以内の、好ましくは３個
以内の塩素および／またはフッ素原子を有するハロゲノ
アルキル、ハロゲノアルコキシもしくはハロゲノアルキ
ルチオ；マタはニトロ、シアノ、ベンジル、スルホ、ア
ミジノ、スルファモイル、カルバモイルもしくは置換さ
れていることもあるアミン基である。

上記の定義の関連において、置換されていることもある
アルキルは一般に、好ましくは１０個以内の炭素原子を
有する直鎖の、枝分かれのある、もしくは環状のアルキ
ルを表し、適当な置換基は：ハロゲン；いずれも８個以
内の炭素原子を有する、好ましくは６個以内の炭素原子
を有するアルコキシもしくはアルキルチオ；いずれも８
個以内の炭素原子と５個以内の、好ましくは３個以内の
７ツ素および／または塩素原子とを有するハロゲノアル
キルチオもしくはハロゲノアルコキシ；ニトロ、シアノ
、置換されていることもあるアミノ基、置換されている
こともあるアリール、スルホ、スル７アモイル：６個以
内の炭素原子を有する、好ましくは４個以内の炭素原子
を有するアルキルスルホニル；ヒドロキシル、メルカプ
ト、いずれも７個以内の炭素息子を有するアシルオキシ
もしくはアシルチオ、カルバモイルオキシ、カルボキシ
ル；８個以内の炭素原子を有する、好ましくは６個以内
の炭素原子を有するアルコキソ力ルボニル：フエノキシ
、フェニルチオ、ベンジルオキシまたはベンジルチオで
ある。

上記の定義の関連においてアミン保護基は一般に、以下
のものよりなる系列のβ−ラクタム化学で慣用される保
護基を表す：ベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニト
ロベンジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキ
シベンジル、３．４−ジメトキシベンジル、２，４．６
−トリメトキシベンジル、第３ブＩ・キシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシ
ノノルボニル、４−二トロベンジルオキシ力ルポニル、
アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、フェ
ニルアセチル、アリルオキシカルボニルルオキシカルボニル、アリルオキシメチル、ビス−（４
−メトキシフェニル）−メチル、メトキシメチル、メチ
ルチオメチル、メトキシエトキシメチル、２（メチルチ
オメトキシ）−工トキン力ルポ二ノ呟２ヒドロキシ−２
−フェニルメチル、メトキシ−（４−メトキンフェニル
）−メチル、トリエチルシリル、トリエチルシリル、ト
リエチルシリル　ｆｐ，　３　フェルメチルシリル、第
３ブチルジフエニルシリル、［２〜（トリメチルシリル
）−エトキシ］ーメチル、ｌ−メチル−２−ベンゾイル
ビニル、ｌ−メチル−２メトキシビニル、■ーメチルー
２ーアセチルビニル、ｌ−メヂルー２−（メトキシベン
ゾイル）−ビニル、ｌ−メチル−２−（２．６−シメト
キシベンゾイル）−ビニルおよび１−メチル−２−エト
キシカルボニルビニル。

置換されていることもあるアミノ基は一般に、式式中、Ｒ２°と　Ｒ２１　きは同一であっても異なっていても
よく、水素を表すか、アリール、好ましくはフェニルを表すか、Ｃ　、−Ｃ　
、−アルキル、好ましくはＣ　、−Ｃ　、−アルキルを
表すか、Ｃ７−Ｃ１４−アラールキル、好ましくはベンジルを表
すか、またはＣ２−Ｃ１ｏ−アリル、好ましくはアセチルもしくはベ
ンゾイルを表すの基の定義を表す。

」二記の意味の関連においてへテトラゾリル、ヘテロサ
イクリルオキシまたはへテロサイクリルチオの語は３個
以内の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子を有
し、酸素または硫黄を経由して結合していることもある
飽和のまたは不飽和の異節環、好ましくはピロリル、ピ
ロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピ
リダジニル、ピリミジル、ピラジニル、キノリル、イソ
キノリル、インドリル、キノキサリル、キナゾリル、ピ
ペリジニル、モルフオリニル、ピペラジニル、チオモル
ホリニル、フリル、チエニル、オキサシリル、チアゾリ
ル、インキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルま
たはテトラゾリルを表す。

これらの異節環が置換されているならば：いずれも４個
以内の炭素原子を有する、好ましくはｊまたは２個の炭
素原子を有する同一の、または異なる直鎖の、または枝
分かれのあるアルキル、アルキルチオまたはアルコキシ
；ハロゲン、好ましくはフン素、塩素または臭素：二１
・口、ンアノ、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキンまたはトリフルオロメチル
ヂオにより一置換、−置換または三置換、好ましくは一
置換または二置換されている。

上記の定義の関連において、カルボキシル保護基はβ−
ラクタム化学で慣用されるカルボキシル保護基を表す。

容易に除去し得る基、たとえは以下の基が好ましいもの
として挙げられる：メチル、エチル、第３７’チル、ア
リル、２−クロロエチル、２、２．２−　）−　ＩＪク
ロロエチル、シアノエチル、ジフェニルメチル、トリフ
１ニルメチル、アセトキシメチル、アリル、ベンジル、
４−メトギンフェニル、・１−ニトロベンジル、２−ニ
トロベンジル、４−メトキノベンジル、２．４−ジメト
キシベンジル、トリエチルシリルエチル、トリメチルシ
リル、第３ブチルジメチルシリル、アセトニル、ｌ−フ
ェノキシエチルまたは２−メチル−２−プロペニル。

Ｒ５が生体内で容易に除去し得るエステル基を表すなら
ば、Ｒ５は生体内で容易に加水分解して遊離のカルボキ
シル基（Ｒ’　＝　　Ｈ）を与える医薬として許容し得
るエステル基を意味する。

この種のエステル基はβ−ラクタムの領域で周知されて
いる。これらは多くの場合、β−ラクタム化合物の吸収
性を改良する。加えて、基Ｒ５は式（１）の化合物に医
薬として許容し得る性質を与え、かつ、除去の際に医薬
として許容し得る分画を生体中に数州する型のものであ
るべきである。

この種の基の例はＤＥ−Ｏ５（西ドイツ公開明細書）第
２，５１７，３１６号に見られる。生体内で除去し得る
好ましいエステル基は以下の各式のものである：またはｊ −Ｃ−０−Ｃ−０−Ｒ２’ 式中、Ｒ２２と　Ｒ２３とは同一であっても異なっていてもよ
く、水素もしくはフェニルを表すか、またはＣ、−Ｃ、−ア
ルキル、好ましくはメチルを表し、Ｒ２４と　Ｒ２６と
は同一であっても異なっていてもよく、水素を表すか、またはＣ、−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチルを表し、Ｒ”
はＣ＋−Ｃａ−アルキル、好ましくはＣ、−Ｃ４−アル
キルを表す。

式（１）の化合物は遊離酸、エステルとして、内部塩（
ｉｎｔｅｒｎａｌ　５ａｌｔ）として、または酸性カル
ボキシル基の非毒性の医薬として許容し得る塩、たとえ
ばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシ
ウム塩、アルミニウム塩、またはアミン類、たとえばジ
ーもしくはトリ低級アルキルアミン、プロ力イン、ジベ
ンジルアミン、Ｎ、Ｎ’ジベンジルエチレンジアミン、
Ｎ−ベンジル−β−フェニルエチルアミン、Ｎ−メチル
およびＮ−エチルモルホリン、ｌ−工７エナミン、ジヒ
ドロアビエチルアミン、Ｎ、Ｎ’−ビスデヒドロアビエ
チルエチレンジアミン、Ｎ−低級アルキルビペリジンな
らびにペニシリンおよびセファロスポリンの塩の形成に
使用し得る他のアミン類とのアンモニウム塩として存在
することができる。

本で表した不斉炭素原子の存在により、式（１）の新規
β−ラクタム抗生物質には　Ｄ−１Ｌ−およびり、Ｌ−
型が含まれる。本発明記載の一般式（ｒ）の化合物のＤ
−型が好ましい。

本発明記載の化合物のジアステレオマー混合物ならびに
　Ｄ−型およびＬ−型のどちらも細菌性感染疾病の処置
に使用することができる。

式中の、Ｒ１が式（これらの式において、Ｒ７は水素を表すか、またはヒドロキシＩしもしくはアミノを表すか、またはそのいずれもがフッ素、塩素、臭素、置換されているこ
ともあるアミン、ヒドロキシル、シアノもしくはフェニ
ルの１個もしくは２個以上により置換されていることも
ある、いずれも８個以内の炭素原子を有する直鎖の、枝
分かれのある、もしくは環状のアルキルもしくはアルケ
ニルを表すか、または置換されていることもあるフェニルを表し、Ｒ８は水素
を表すか、または置換されていることもあるフェニルを表すか、またはそのいずれもがフッ素、塩素、臭素、４個以内の炭素原
子を有するアルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、
フェニル、スルホ、もしくは置換されていることもある
アミノ基の１＠もしくは２個以上により置換されている
こともある、いずれも８個以内の炭素原子を有する直鎖
の、枝分かれのある、もしくは環状のアルキルもしくは
アルケニルを表し、Ｒ９と　Ｒ９′　　とは同一であっ
ても異なっていてもよく、水素を表すか、またはいずれも６個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは
枝分かれのあるアルキル、アルコキシもしくはアルキル
チオを表すか、またはトリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシを表
すか、またはヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、シアノ、フッ素、
塩素もしくは臭素を表すか、または置換されていること
もあるアミノ基を表し、ＲＩＯと　Ｒ１１とは同一であ
っても異なっていてもよく、水素を表すか、またはフッ素、塩素、臭素、いずれも４＠以内の炭素原子を有
するアルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ、いず
れも３＠以内の炭素原子を有し、かつｌないし３個のフ
ッ素ヲ有スルハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシも
しくはハロゲノアルキルチオより選択した同一の、もし
くは異なる置換基により、ニトロ、シアノ、アミノもし
くはジメチルアミノにより一置換もしくは二置換されて
いることもあるフェニルを表すか、または上記の意味を有する置換されていることもあるアミノ基
を表すか、またはヒドロキシルもしくは６個以内の炭素原子を有するアル
コキシを表すか、またはベンジルオキシもしくは４個以内の炭素原子を有するア
ルカノイルオキシを表すか、まｌこ　は８個以内の炭素原子を有し、フッ素、塩素、臭素、いず
れも４個以内の炭素原子を有するアルコキシもしくはア
ルキルチす、いずれも４個以内の炭素原子を有し、かつ
、ｌないし３個のフッ素を有するハロゲノアルコキシも
しくはハロゲノアルキルチオ、ニトロ、シアノ、上記の
意味を何する置換されていることもあるアミノ基、フェ
ニル、スルホ、スルファモイル、２個以内の炭素原子を
有するアルキルスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト
、ベンゾイルオキシ、４個以内の炭素原子を有するアル
カノイルオキシ、カルバモイルオキシもしくは４個以内
の炭素原子を有するアルコキシカルボニルの１個もしく
は２個以上により置換されていることもある直鎖の、枝
分かれのある、もしくは環状のアルキルを表し、Ｒ１２と　Ｒ１３とは同一であっても異なっていてもよ
く、水素を表すか、またはフッ素、塩素、臭素、いずれも４個以内の炭素原子を有
するアルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ、いず
れも３個以内の炭素原子を有し、■ないし３個のフッ素
を有するハロゲノアルコキシハロゲノアルコキシ、ハロ
ゲノアルキルチオよりなる同一の、もしくは異なる置換
基により、ニトロ、シアノ、ジメチルアミノもしくはア
ミノにより一置換もしくは二置換されていることもある
フェニルを表すか、またはヒドロキシルを表すか、またはピリジル、チエニル、フリルもしくはピリミジルを表す
か、または上記の意味を有する置換されていることもあるアミノ基
を表すか、または６個以内の炭素原子を有する直鎖の、枝分かれのある、
もしくは環状のアルコキシを表すか、またはベンゾイルオキシもしくは４個以内の炭素原子を有する
アルカノイルオキシを表すか、またはベンゾイルもしくはアセチルを表すか、または６個以内の炭素原子を有するアルコキシカルボニルを表
すが、まｊ二は８個以内の炭素原子を有し、フッ素、塩素、臭素、いず
れも４個以内の炭素原子を有するアルコキシもしくはア
ルキルチす、いずれも４個以内の炭素原子を有し、かつ
、■ないし３個のフッ素を有するハロゲノアルコキシも
しくはハロゲノアルキルチオ、ニトロ、シアノ、上記の
意味を有する置換されていることもあるアミノ基、フェ
ニル、スルホ、スルファモイル、２個以内の炭素原子を
有するアルキルスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト
、ベンゾイルオキシ、４個以内の炭素原子を有するアル
カノイルオキシ、カルバモイルオキシ、４個以内の炭素
原子を有するアルコキシカルボニル、フェニルオキシ、
７エ二ルチオ、ベンジルオキシもしくはベンジルチオの
１ないし３個により置換されていることもある直鎖の、
枝分かれのある、もしくは環状のアルキルを表すか、よ　ｔこ　（ま　、Ｒ１２と　Ｒ１３とが合一して式％式％Ｒ１１と　Ｒ１５とは同一であっても異なっていてもよ
く、水素を表すか、または８個以内の炭素原子を有し、フッ素、塩素、臭素、いず
れも４個以内の炭素原子を有するアルコキシもしくはア
ルキルチす、いずれも４個以内の炭素原子を有し、かつ
、ｌないし３個のフッ素を有するハロゲノアルコキシも
しくはハロゲノアルキルチオ、ニトロ、シアノ、上記の
意味を有する置換されていることもあるアミノ基、フェ
ニル、スルホ、スルファモイル、２個以内の炭素原子を
有するアルキルスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト
、ベンゾイルオキシ、４個以内の炭素原子を有するアル
カノイルオキシ、カルバモイルオキシもしくは４個以内
の炭素原子を有するアルコキシカルボニルの１個もしく
は２個以上により置換されていることもある直鎖の、枝
分かれのある、もしくは環状のアルキルを表すか、また
はフッ素、塩素、臭素、いずれも４個以内の炭素原子を有
するアルキル、アルコキシもしくはアルキルチす、いず
れも３個以内の炭素原子と１ないし３個のフッ素を有す
るハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシもしくはハロ
ゲノアルキルチオ、ニトロ、シアノ、アミノもしくはジ
メチルアミノより選択した同一の、もしくは異なる置換
基により一置換もしくは二置換されていることもあるフ
ェニルを表すか、または６個以内の炭素原子を有するアルコキシカルボニルを表
し、Ａ　は　０、Ｓ　または　−Ｎ　Ｒ１９を表し、Ｂ　は
０　または　−Ｎ　Ｒ１６を表し、Ｒ１６は水素を表す
か、またはフェニルを表すか、または６個以内の炭素原子を有する直鎖の、枝分かれのある、
もしくは環状のアルキルを表し、Ｒ１７は　Ｒ８ど同様
の意味を有し、加えて、フッ素、塩素もしくは臭素を表
すか、またはいずれも６個以内の炭素原子を有するアル
コキシ、アルキルチオもしくはアルキルスルホニルを表
すか、または置換されていることもあるアミノ基を表すか、またはホスホノ、スルホ、スルファモイル、ヒドロキシル、メ
ルカプト、フェニルチオもしくはフェニルオキシを表す
か、またはグアニジノ、ヒドラジノもしくはヒドロキシラミノを表
すか、または置換されていることもあるヘテロサイクリル、ヘテロサ
イクリルオキシもしくはヘテロサイクリルチオを表し、Ｒ１８は　ＲＩ７と同様の意味を有するが、Ｒ８と二重
結合を完成することはなく、ま　ｊこ　、Ｒ”と　ＲＩＭとが合一して硫黄により中断されている
こともある　Ｃ２−Ｃ、−メチレン鎖を表していてもよ
く、Ｈ１＠はＲ′６と同様の意味を有するが、これと同一で
あっても異なっていてもよい）の基を表し、Ｒ２が水素を表すか、またはメトキシを表すか、またはホルムアミドもしくはヒドロキシラミノを表し、Ｒ３が水素、ヒドロキシル、または４個以内の炭素原子
を有するアルキルもしくはアルコキシを表し、Ｒ２が水素、塩素、フッ素、メチル、メトキシ、メチル
チオ、トリフルオロメチル、メトキシメチル、ビニル、
カルバモイルオキシメチルもしくはアセチルオキシメチ
ルを表すか、または式％式％Ｒｓが水素を表すか、またはメチル、エチル、１３ブチル、２−クロロエチル、２．
２．２−１−リクロロエチル、シアンエチル、ジフェニ
ルメチル、トリフェニルメチル、アセトキシメチル、ア
リル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２．４−ジメ
トキシベンジル、■−フェノキシエチル、２−メチル−
２−７’ロペニル、４−ベンジル、２−ニトロベンジル
、トリメチルシリルエチルもしくは第３ブチルジメチル
シリルエチルを表すか、または −ＣＨ２−○Ｃｏ−Ｃ（ＣＨ，）。

−ＣＨ（ＣＨ３）−０ＣＯＯＣ、ＨＳ　　　またはＣＨ
２０ＣＯＣＨ３の基を表し、Ｒ６が水素を表す一般式（＋）の化゛合物およびその医薬として許容し得
る塩を好ましいものとして挙げることができる。

式中の、Ｒ１が式（これらの式において、Ｒ７は水素を表すか、またはそのいずれもがフッ素、アミノ、ヒドロキシルもしくは
フェニルにより置換されていることもある、６個以内の
炭素原子を有する直鎖の、枝分かれのある、もしくは環
状のアルキルもしくはアルケニルを表すか、または置換
されていることもあるフェニルを表し、Ｒ９と　Ｒ９１
とは同一であっても異なっていてもよく、水素を表すか、またはいずれも４個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは
枝分かれのあるアルキル、アルコキシもしくはアルキル
チオを表すか、またはトリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシを表
すか、またはヒドロキシル、ニトロ、シアノ、フッ素モしくは塩素を
表すか、゛またはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミ
ノもしくはアセチルアミノを表し、Ｒｌｆｉと　Ｒ１１
とは同一であっても異なっていてもよく、水素を表すか、または塩素、フッ素、４個以内の炭素原子を有するアルキル、
メトキシ、メチルチオ、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、シア
ノ、アミノもしくはジメチルアミノにより置換されてい
ることもあるフェニルを表すか、またはアミノ、メチル
アミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノもしくはアセ
チルアミノを表すか、またはヒドロキシルを表すか、または４個以内の炭素原子を有するアルコキシを表すか、また
はベンゾイルオキシもしくはアセチルオキシを表すか、ま
たはそのいずれもがフッ素、塩素、メトキシ、メチルチオ、
トリフルオロメトキシもしくはシアノにより置換されて
いてもよい、いずれも６個以内の炭素原子ををする直鎖
の、枝分かれのある、もしくは環状のアルキルもしくは
アルケニルを表し、Ｒ１１と　Ｒ＋３　とは同一であっても異なっていても
よく、水素を表すか、またはフッ素、塩素、１ｋｓＴ以内の炭素原子を有するアルキ
ル、メトキン、メチルチオ、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、
シアノ、アミノもしくはジメチルアミノにより置換され
ていることもあるフェニルを表すか、またはヒドロキシ
ルを表すか、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリミジルもしくはヒド
ロキシルを表すか、またはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミ
ノもしくはアセチルアミノを表すか、または４個以内の炭素原子を有するアルコキシを表すか、また
はベンゾイルオキシもしくはアセチルオキシを表すか、ま
たはベンゾイルもしくはアセチルを表すか、または４個以内の炭素原子を有するアルコキシカルボニルを表
すか、または６個以内の炭素原子を有し、そのいずれもがフッ素、塩
素、メトキシ、メチルチオ、トリフルオロメトキシ、シ
アノ、フェニルオキシもしくはベンジルオキシにより置
換されていることもある直鎖の、枝分かれのある、もし
くは環状のアルキルもしくはアルケニルを表し、Ｒ１４と　Ｒ１５とは同一であっても異なっていてもよ
く、水素を表すか、または６個以内の炭素原子を有し、そのいずれもがフッ素、塩
素、メトキシ、メチルチオ、トリフルオロメトキシもし
くはシアノにより置換されていることもある直鎖の、枝
分かれのある、もしくは環状のアルキルもしくはアルケ
ニルを表すか、またはフッ素、塩素、４個以内の炭素原子を有するアルキル、
メトキシ、メチルチオ、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、シア
ノ、アミノもしくはジメチルアミノにより置換されてい
ることもあるフェニルを表すか、または４個以内の炭素
原子を有するアルコキシカルボニルを表し、Ａは０、Ｓ　または−Ｎ　Ｒｌ　９を表し、Ｂ　はＯま
たは　−Ｎ　Ｒｌ　６を表し、ＲＩ６は水素を表すか、
またはフェニルを表すか、または４個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれ
のあるアルキルを表し、ＲｌＦは水素を表すか、またはいずれも４個以内の炭素原子を有し、そのいずれもがフ
ッ素、塩素、４個以内の炭素原子を有するアルコキシ、
ヒドロキシル、カルボキシル、フェニル、スルホ、アミ
ノ、いずれも各アルキル基ごとに３個以内の炭素原子を
有するアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、フェ
ニルアミノ、ベンジルアミノにより、またはアセチルア
ミノにより置換されていることもある直鎖の、もしくは
枝分かれのあるアルキルもしくはアルケニルを表すか、
またはフッ素、塩素もしくは臭素を表すか、またはいずれも４
個以内の炭素原子を有するアルコキシもしくはアルキル
チオを表すか、またはフェニルを表すか、またはアミノ、いずれも各アルキル基ごとに３個以内の炭素原
子を有するアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、
フェニルアミノ、べンジルアミノまたはアセチルアミノ
を表すか、または４個以内の炭素原子を有するアルキルスルホニルを表す
か、またはスルホもしくはスルファモイルを表すか、まｌ二　（まヒドロキンル、メルカプト、フェニルオキシもしくはフ
ェニルチオを表すか、またはグアニジノ、ヒドラジノも
しくはヒドロキシラミノを表すか、またはそのいずれもがフン素、塩素、メチル、ニトロ、ンアノ
、ヒドロキンル、トリフルオロメチル、メトキシもしく
はアミンにより置換されていてもよいピロリル、ピロリ
ジニル、ピラゾリル、イミダゾリＬ、ピリジル、キノリ
ル、イソキノリル、フリル、チエニル、モルホリニル、
ピペリジニル、ピペラジニルもしくはピリミジルを表す
か、またはピリジルチオもしくはピリジルオキシを表し、Ｒ１８は
Ｒ１７と同様の意味を有し、これと同一であっても異な
っていてもよく、Ｒ１９はＲ１６と同様の意味を有するが、これと同一で
あっても異なっていてもよい）の基を表し、Ｒ２が水素を表すか、またはメトキシを表すか、またはホルムアミドもしくはヒドロキシラミノを表し、Ｒ３が水素、ヒドロキシル、メチルまたはメトキシを表
し、Ｒ４が水素、塩素、メチル、メトキシ、メトキシメチル
、ビニル、シス−プロペニルもしくはアセチルオキシメ
チルを表し、Ｒ５が水素を表すか、または式　　−ＣＨ２−ＯＣＯＣＨ３、 υ ＣＨ（ＣＨ３）　　ＯＣＯＯＣ２Ｈ５またはＣＨｘ　　
ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３の基を表し、Ｒ６が水素を表す一般式（Ｉ）の化合物およびその医薬として許容し得る
すトリウム塩を特に好ましいものとして挙げることがで
きる。

さらに、−服代（ＩＩ）Ｒ’−Ｃ＊Ｈ−ＣＯＯＨＮＨ（１１）式中、Ｒ１およびＲ６は上記の意味を有するのカルボン酸を、たとえばクロロギ酸エチルもしくはク
ロロギ酸イソブチルまたは塩化メタンスルホニルを使用
する混合無水物への転化による、または、酸ハロゲン化
物への転化による、または、ｆニド、ｔばジシクロヘキ
ンルカルポジイミド（ＤＣＣ）を使用する活性エステル
への転化によるカルボキシル基の活性化ののちに、適宜
に　Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下に一般
式（Ｒ１）式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は上記の意味を有するのβ−ラクタムアミンと反応させ、ついで、所望ならば
、保護基を除去して上記の塩から所望の塩または遊離の
酸を製造することを特徴とする本発明記載の一般式（１
）の異部環化フェニルグリシンーβ−ラクタム抗生物質
の製造方法が見いだされｔこ　。

本発明記載の方法は次式により説明することができる：Ｈ，Ｃ−Ｃして、またはクロロギ酸エステル、好ましくはクロロギ
酸エチルを使用して一般式（Ｖａ、ｂ）の無水物とする
活性化が特に有利である。

（Ｉｆ）（Ｖａ）この方法を実施する際には、カルボン酸を活性化し、つ
いで、これをアミンとの塩として溶液にしたβ−ラクタ
ムアミンとカップルさせるのが有利であることが実証さ
れている。次式で説明するように、−服代（ＩＶ）のス
ルホン酸誘導体を使用に＋＋（ｖｂ）この関連では、式（ｍまたは（Ｖａ）において、Ｄ　は基Ｒ”−３Ｏ２−０−またはハロゲンを表し、Ｒ２１は７ツ素、塩素、シアノ、フェニル、アルコキシ
カルボニルまたはいずれも４個以内の炭素原子を有する
アルコキシカルボニルもしくはアルコキシにより置換さ
れていることもある、１０個以内の炭素原子を有するア
ルキルを表すか、まｔ；はフッ素、塩素、臭素、シアノ、アルキル、アルコキシ、
アルキルチオ、アルコキシカルボニル、いずれも４個以
内の炭素原子を有するアルコキシカルボニルもしくはア
ルキルカルホニル、ニトロ、トリフルオロメチルまたは
フェニルにより置換されていることもあるフェニルを表
す。

Ｒ２７が置換されているならば、ｌないし３個の置換基
、特に好ましくは上記のようなものが存在する。

特に極めて好ましくは、Ｒ２７はメチル基または　ｐ４
リル基を表す。

一般式（Ｖａ、ｂ）の混合無水物は一般式（ＩＩ）のカ
ルボン酸と１ないし１．４当量のアミンとを溶媒に溶解
させ、この溶液をｌないし１．２当量の式（ＩＶ）のス
ルホン酸誘導体またはクロロギ酸エステルと反応させる
ことにより製造する。

適当な溶媒は反応条件下で変化しない全ての溶媒である
。これには好ましいものとしてエーテル類、たとえばジ
エチルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロ７ラ
ン：または塩素置換炭化水素、たとえば塩化メチレン、
クロロホルムもしくは四塩化炭素；またはアミド類、た
とえばジメチルホルムアミドもしくはヘキサメチルリン
酸トリアミド；またはアセトニトリル、またはアセトン
が含まれる。上記の溶媒の混合物を適宜に水と混合して
使用することも、同様に可能である。

適当なアミンは第３級アミン、たとえばトリエチルアミ
ン、エチルジイソプロピルアミンまたはトリブチルアミ
ンであるが、立体障害第２級アミン、たとえばジイソプ
ロピルアミンも使用し得る。上記の溶媒の混合物も同様
に使用することができる。

この反応は一８０°Ｃないし室温の温度で実施すること
ができる。この活性化は塩化メタンスルホニルを用いて
ジメチルホルムアミド中、−４０ないし一６０°Ｃで実
施するのが有利である。

式（Ｖ）の化合物の製造において挙げた溶媒または水を
、−服代（ＩＩ＋）のβ−ラクタムアミンおよび、上に
塩基として使用し得るとして挙げたアミンの溶解のに使
用することができる。

たとえばジシクロへキシルカルボジイミドを使用して、
適宜に　Ｎ−ヒドロキシスクシニミドまたはｌ−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールの存在下に活性エステルへ転化
させることによる、一般式（ＩＩ）のカルボン酸の活性
化も特に有利である。

この関連において適当な溶媒は、一般式（Ｖ）の無水物
の製造にも適した、上に既に列記した全ての溶媒である
。この反応は、−３０°Ｃないし＋１００°Ｃの温度で
実施することができる。活性化は、ｌ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールとジシクロへキシルカルボジイミドとを
使用して、ジメチルホルムアミド中、室温で２ないし６
時間実施するのが有利である。ついで、沈積したジシク
ロヘキシル尿素より生成物を吸引濾別し、アミン塩溶液
の形状の一般式（ＩＩＩ）β−ラクタムアミンと、２な
いし２４時間かけて反応させる。式（Ｖ）の化合物の製
造において挙げた溶媒を一般式（Ｉｌｌ）のβ−ラクタ
ムアミンを溶解させるのに使用することができ、上記の
アミンを塩基として使用することができる。

出発物質として使用する一般式（ＩＩ）のカルボン酸は
公知物質であるか、または公知の方法により製造し得る
物質である［ＤＥ−Ｏ３（西ドイツ公開明細書）第３，
５０９．６１８号、ＤＨ−ＯＳ（西ドイツ公開明細書）
第３，５０８．２５８号］。

出発物質として使用する一般式（Ｉｌｌ）のβ−ラクタ
ムアミンは公知物質であるか、または公知の方法により
製造し得る物質である［ＥＰ−ＰＳＯ，１５４，２５３
；　Ｅ　Ｐ−Ｐ　Ｓ　Ｏ，０２５，６０２；　Ｅ　Ｐ−
Ｐ　ＳＯ，０２７，８８２；Ｅ　Ｐ−Ｐ　Ｓ　Ｏ，０７
５，８０５；　Ｅ　Ｐ−Ｐ　ＳＯ，０１４，４７５；　
Ｅ　Ｐ　−Ｐ　Ｓ　Ｏ，Ｏ１４，４７６；化学薬学雑誌
（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａ、　Ｂｕｌｌ、　２８．　
（５）、　１５６３　（１９８０）］。

本発明記載の式（１）の立体化学的に均一なり−および
Ｌ−型の化合物は、ジアステレオマー混合物を　ＨＰＬ
Ｃクロマトグラフィーにより分離して得られる。

他方、純粋なり−または　Ｌ−型（好ましくはＤ−型）
は、にとえばジヒドロアビエチルアミン、フェニルエチ
ルアミンもしくはカンファースルホン酸を使用する化学
的ラセミ体分離、または、たとえばＮ−アセチルアミノ
酸誘導体を経由する、たとえばスブチリシン、ペニシリ
ンアシラーゼもしくはポルシンレナールアシラーゼを使
用するラセミ体分離を式（ＩＩ）のラセミ体アミノ酸の
段階で実施し、続いて、立体化学的に均一なり−または
　Ｌ−型の式（ＩＩ）の化合物を上記の手法で反応させ
ることにより得られる。

実施例に加えて、以下の化合物を本発明記載のセファロ
スポリン系列の新規な活性化合物とじて表　　１詳細に挙げることができる：以下のカルバセフェム誘導体を活性化合物として詳細に
挙げることができる：（６Ｒ，７Ｓ　）−（Ｄ　）−７−［（２−アミノベン
ゾチアゾール５−イル）−グリシルアミド１−３−クロ
ロ−１−アザビシクロ［４，２，０１オクタ−２−エン
−８−オン−２−カルボン酸（６Ｒ，７Ｓ　）−（Ｄ　
）−７−［（ベンズイミダゾール−５（６）イル）−グ
リシルアミド１−３−クロロ−１−アザビシクロ［４，
２，０］オクタ−２−エン−８−オン−２−カルボン酸
（６Ｒ，７Ｓ　）−（Ｄ　）−７−［（ベンズイミダゾ
ール−５（６）−イル）−グリシルアミド］−４β−ヒ
ドロキシ−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２
−エン−８−オン−２−カルボン酸（６Ｒ，７ｓ　）−（Ｄ　）−７−［（２−アミノ−１
Ｈ−ベンズイミダゾール−５（６）−イル）−グリシル
アミド］−４β−ヒドロキシ−■−アザビシクロ［４，
２，０１オクタ−２−エン−８−オン−２−カルボン酸（６Ｒ，７Ｓ　）−（Ｄ　）−７−［（２−メチル−Ｉ
Ｈ−ペンズイミタソールー５−イル）−グリシルアミド
］−３−クロロ−１−アザビシクロ［４，２，０］オク
タ−２−エン−８−オン−２−カルボン酸（６Ｒ，７Ｓ　）−（Ｄ　）−７−［（２−シクロプロ
ピルベンゾチアゾール−６−イル）−グリシルアミド］
−３−クロロ−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ
−２−エン−８−オン−２−カルボン酸（６Ｒ，７ｓ　）−（Ｄ　）−７−［（２−アミノ−４
−ヒドロキシベンゾチアゾール−６−イル）−グリシル
アミド］−３−クロロ−１−アザビシクロ［４，２，０
］オクタ−２−エン−８−オン−２−カルボン酸（６Ｒ，７Ｓ　）−（Ｄ　）−７−［（ベンゾトリアゾ
ール−５（６）−イル）−グリシルアミド］−３−クロ
ロ−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン
−８−オン−２−カルボン酸（６Ｒ，７Ｓ　）−（Ｄ　
）−７−［（ベンゾトリアゾール−７（６）−イル）−
グリシルアミド］−４α−メチル＝１−アザビシクロ［
４，２，０］オクタ−２−エン−８−オン−２−カルボ
ン酸（６Ｒ，７Ｓ　）−（Ｄ　）−７−［（２−アミノ
ベンゾチアゾール−６−イル）−グリンルアミド］−４
β−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［４，２，０］オク
タ−２−エン−８−オン−２−カルボン酸（６Ｒ，７Ｓ　）−（Ｄ　）−７−［（２−アミノベン
ゾチアゾール６−イル）−グリシルアミド］−３−［（
Ｚ　）−１−プロペンｌ−イル１−１−アザビシクロ［
４，２，０］オクタ−２−エン−８オン−２−カルボン
酸（６Ｒ，７Ｓ　）−（Ｄ　）−７−［（２，３−ジメチ
ルキノキサリン６−イル）−グリシルアミド１−３−ク
ロロ−１−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エ
ン−８−オン−２−カルボン酸（６Ｒ，７５）−（Ｄ　
）−７−［（２，３−ジメチルキノキサリン６−イル）
−グリシルアミド１−３−クロロ−１−アザビシクロ［
４，２，０］オクタ−２−エン−８−オン−２−カルボ
ン酸（６Ｒ，７Ｓ　）−（Ｄ　）−７−［（キノール−
６−イル）−グリシルアミド］−３−クロロ−１−アザ
ビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−８−オン−
２−カルボン酸（６Ｒ，７Ｓ　）−（Ｄ　）−７−［（
インドール−５−イル）−グリシルアミド］−３−クロ
ロ＝１−アザビシクロ［４，２，０１オクタ−２−エン
−８−オン−２−カルボン酸（６Ｒ，７Ｓ　）−（Ｄ　
）−７−［（インドール−５−イル）−グリシルアミド
］−３−クロロ−１−アザビシクロ［４，２，０］オク
タ−２−エン−８−オン−２−カルボン酸（６Ｒ，７Ｓ
　）−（Ｄ　）−７−［（２，１−ベンズイソチアゾー
ル−〇−イル）−グリシルアミド］−３−クロロ＝１−
アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−８−オ
ン−２−カルボン酸（６Ｒ，７Ｓ　）−（Ｄ　）−７−
［（１，２，３−ベンゾチアジアゾール−６−イル）−
グリシルアミド］−４β−ヒドロキシ−ｉ−アザビシク
ロ［４，２，０］オクタ−２−エン−８−オン−２−カ
ルボン酸（６Ｒ，７ｓ　）−（Ｄ　）−７−［（インドリン−５
−イル）−グリシルアミド］−３−［（Ｚ　）−１−プ
ロペン−１−イル］−１−アザビシクロ［４，２，０］
オクタ−２−エン−８−オン−２−カルボン酸（６Ｉ≧、７ｓ　）−（Ｄ　）−７−［（インドール−
５−イル）−グリシルアミド］−３−［（Ｚ　）−１−
プロペン−１−イル］−１−アザビシクロ［４，２，０
］オクタ−２−エン−８−オン−２−カルボン酸（６Ｒ，７Ｓ　）−（Ｄ　）−７−４（２−アミノベン
ゾギザゾール６＝イル）−グリシルアミド１−３−クロ
ロ−１−アザビシクロＩ’４，２．０１オクタ−２−エ
ン−８−オン−２−カルボン醋（６Ｒ，７Ｓ　）−（Ｄ
　）−７−［（２〜アミノベンゾギサゾール６−イル）
−グリシルアミド］−４β−メグ−ルーｌ−アザビシク
ロ［４，２，０］オクタ−２−エンー訃オンー２−カル
ボン酸（ＯＲ，７ｓ　）−（Ｄ）−７−（（ベンゾチアゾール
−６−イル）−グリシルアミド］−３−クロロ−１−ア
ザビシクロＥ４．２゜０１オクタ−２−エン−８−オン
−２−カルボン酸（６Ｒ，７Ｓ　）−（Ｄ　）−７−［
（２−アミノベンゾチアゾール６−イル）−グリシルア
ミド１−４α−メチル−１−アザビ７りＩ＋　１４．２
，０１　、Ｊタタン上ン　８Ａン２カルボン酸本発明記載の一般式（ｒ）の化合物は、低い毒性ととも
に、ダラム陽性菌およびダラム陰性菌に対する広い抗菌
性スペクトルを示す。これらの性質により、ヒトの医学
および獣医学におけるその化学療法活性化合物としての
使用が可能になる。

本発明記載の化合物は極めて広いスペクトルの微生物に
対して活性を有する。その助けによりダラム陰性菌およ
びダラム陽性菌ならびに細菌様微生物を制御することが
でき、これらの病原体により生じた疾病を予防し、改善
し、かつ／または治療することができる。

本発明記載の化合物は細菌および細菌様微生物に対して
特に活性である。したがって、本発明記載の化合物は医
学および獣医学において、上記の病原体により生ずる局
所的な、および全身的な感染の予防および化学療法に特
に良好に適合する。

たとえば下記の病原体に起因する、または下記の病原体
の混合物に起因する局所的な、および／よたは全身的な
疾病を処置し、かつ／よたはｆ・防することができるニ
ゲラムｉ　（’４：球菌、たとえばブドウ球菌（Ｓｔａ
ｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）　（黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐ
ｈ、　ａｕｒｅｕｓ）　、スタフィロコッカス・エビデ
ルミゾイス（Ｓｔａｐｈ、　ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）
　）および連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃａｃｃｉ）　　
（ストレプト’：１　ｙ　カフ、　−７−）ｆラフティ
アエ（Ｓｔｒｅｐｔ、　ａｇａｌａｃｔｉａｅ）　、ス
トレプ］・コンカス・フェカリス（Ｓｔｒｅｐｔ、　ｆ
ａｅｃａｌｉｓ）、肺炎双球菌（Ｓｔｒｅｐｔ、ｐｎｅ
ｕｎ＋ｏｎｉａｅ）　、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔ、
　ｐｙｏｇｅｎｅｓ）　）　；グラム陰性球菌（淋菌（
Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ　ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）　）お
よびダラム陰性桿菌たとえは腸内細菌類（Ｅｎｔｅｒｏ
ｂａｃＬｅｒｉａｃｅａｅ）たとえば大腸菌（Ｅｓｃｂ
ｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）　、インフルエンザ菌（Ｉ
ｌａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　１ｎｆｌｕｅｎｚａｅ）　、
シトロバクタ−（ＣｉＬｒｏｂａｃＬｅｒ）　（ン１〜
口バクター・フルー／　Ｉ　イ　　（Ｌ’　ｉ　ｌ　ｒ
Ｏｂ　、　　１口用旧１ｉｉ）　　、；　　ｌ・ロノζ
クター・デイベルニス（Ｃｉｔｒｏｂ、　ｄｉｖｅｒｎ
ｉｓ）　）　、サルモネラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）
および志賀菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ））　；ならびにタレ
ブシエラエ類（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｅ）　　（肺炎ク
レブシェラ（Ｋｌｅｂｓ、　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）　
、タレブンエラエ舎オキシト力（Ｋｌｅｂｓ、　ｏｘｙ
ｔｏｅａ）　）　、腸内細菌（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅ
ｒ）　　（エンテロバクタ−・アエロゲネス（Ｅｎｔ、
　ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）　、エンテロバクタ・アグロメ
ランス（Ｅｎｔ、　ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ）　）　、
ハフニア（Ｈａｆｎｉａ）　、セラチア（Ｓｅｒｒａｔ
ｉａ）　　（ｉ菌（Ｓｅｒｒ、　ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ
）　、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、（プロテウス・
ミラビリス（Ｐｒ、　ｍ１ｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウ
ス・レトゥゲリ（Ｐｒ、　ｒａｔｔｇａｒｉ）、プロテ
ウス・ブルガリス（Ｐｒ、　ｖｕｌｇａｒｉｓ））　、
グロビデンシア（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）　、ｘルシ
ニア　（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）およびアシネトバクタ−（
Ａｃ１ｎｅｔｏｂａｃＬｅｒ）類。この抗菌性スペクト
ルはまた、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）
　　（緑膿菌（Ｐｓ、　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュ
ードモナス・マルトフィリア（Ｐｓ、ｍａｌｔｏｐｈｉ
ｌｉａ）　）および厳格に嫌気性の細菌、たとえばバク
７１１イｉ−ス―ノンギリス（Ｉｌ＋　ｔ：　＋　ｔｒ
　ｒ　ｎ　ｉ小島ｆｒＢｉｌｉｓ）、ペプトコッカス（
Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）種、ベブトストレプトコッカ
ス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）およびク
ロストリジウム（Ｃｌｏｓ　ｔ　ｒ　ｉｄ　ｉｕｍ）の
代表様；さらには、マイコプラズマ類（Ｍｙｃｏｐｌａ
ｓｍａｅ）　　（肺炎マイコプラズマ（Ｍ、　ｐｎｅｕ
ｍｏｎｉａｅ）　、？イコプラズマ・ホミニス（Ｍ、　
ｈｏｍｉｎｉｓ）　、マイコプラズマ・ウレアリチクム
（Ｍ、　ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ）　）およびマイコバ
クテリウム類（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒ　ｉａ）たとえば
結核菌（ｌＪｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｔｕｂｅｒｃ
ｕｌｏｓｉｓ）をも包含する。

本発明記載の物質は特にブドウ球菌、連鎖球菌、腸内球
菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）およびインフルエンザ菌
に対して作用する。非経口的および特に経口的投与に際
して、本件新規化合物はブドウ球菌、連鎖球菌、腸内細
菌類、大腸菌、クレブシェラ、サルモネラ菌、志賀菌お
よびプロテウスに対して高度に活性である。

上記の病原体のリストは単に説明のためのものであって
、決して限定を意図したものではない。

上記の病原体またはその混合感染に起因し、本発明記載
の化合物により予防、改善または治癒することのできる
疾病の例はたとえば：ヒトの伝染病、たとえば耳炎、咽頭炎、肺炎、腹膜炎、
腎孟炎、膀胱炎、心内膜炎、全身感染症、気管支炎（急
性、慢性）、敗血症、上気道の疾病、ｆｆｉ漫性慢性気
管支炎（ｄｉｆｆｕｓｅ　ｐａｎｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉ
ｔｉｓ）、肺気腫、赤痢、腸炎、肝膿瘍、尿道炎、前立
腺炎、副卑丸炎、消化管感染症、骨および関節感染症、
胆嚢繊維症、皮膚感染症、術後創傷感染症、膿瘍症、フ
レグモーネ、創傷感染症、感染性炎症、火傷、口腔内感
染症、歯科術後感染症、骨髄炎、敗血症性関節炎、胆嚢
炎、虫垂炎を伴う腹膜炎、胆管炎、腹内膿瘍、膵臓炎、
副鼻腔炎、乳様突起炎、乳腺炎、扁桃炎、発疹チフス、
髄膜炎および神経系感染症、卵管炎、子宮内膜炎、生殖
器感染症、骨盤腹膜炎ならびに眼科感染症である。

ヒトに加えて、他の種における細菌性感染症も処置する
ことができる。挙げ得る例は：ブタ二大腸菌性下痢、エ
ンテロトキセミア、敗血症、赤痢、サル壬子う症、子宮
炎−乳腺炎−アガラクチア（ａｇａｌａｃｔｉａ）症候
群、乳腺炎；反旬動物（ウシ、ヒツジ、ヤギ）：下痢、
敗血症、気管支肺炎、サル壬子う症、パスツレラ症、マ
イクプラズマ症、生殖器感染症；ウマ：気管支肺炎、関節疾患、産褥および分娩後感染症
、サルモネラ症；イヌおよびネコ：気管支肺炎、下痢、皮膚炎、耳炎、尿
路感染症、前立腺炎；家禽類にワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ハト、鑑賞
用家禽類、その他）：マイコプラズマ症、大腸菌感染症
、慢性気道疾患、サル七不う症、パスツレラ症、おうむ
病である。

生産用魚類および鑑賞用魚類の飼育および保護における
細菌性疾患も同様に処置することができ、ここでは、抗
菌性スペクトルは上記の病原体を超えてさらに、たとえ
ばペスト菌（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）、プルセラ（Ｂ
ｒｕｃｅｌｌａ）　、カンピロバクタ−（Ｃａｍｐｙｌ
ｏｂａｃｔｅｒ）　、リステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）
　、エリジペロトリクス（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉ
ｘ）　、ジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕ
ｍ）　、ボレリア（Ｂｏｒｅ　ｌ　ｌ　ｉａ）、梅毒ト
レポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ）　、ノカルデイア（
Ｎｏｃａｒｄｉａ）　、リケッチア（Ｒｉｋｅｔｔｓｉ
ａ）　８よびエルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）のような
病原体に拡大する。

本発明は、本発明記載の活性化合物の１種もしくは２種
以上を含有する、または、無毒性の、不活性な、医薬に
適した賦形剤に加えて本発明記載の活性化合物の１種も
しくは２種以上よりなる医薬配合剤、およびこれらの配
合剤の製造方法をも包含する。

本発明はまた、投与量単位の医薬配合剤をも包含する。

これは、上記の配合剤が個々の投与量単位、たとえば錠
剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、座薬およびアンプルの形
状にあり、その活性化合物含有量が個々の投与量の何分
の−か、または何倍かに相当することを意味する。この
投与量単位は、たとえば個々の投与量の１，２．３もし
くは４倍まｊ；は個々の投与量の１／２、ｌ／３もしく
はｌ／４を含有するものであってよい。個々の投与量単
位は好ましくは１回の適用で投与する量の活性化合物を
含有し、これは通常、−日の投与量の全量、半量、三分
の−１または四分の−１に相当する。

無毒性の不活性な医薬に適した賦形剤は、全ての型の固
体、半固体または液体の希釈剤、充填剤または配合助剤
と解釈される。

挙げ得る好ましい医薬配合剤は錠剤、糖衣錠、カプセル
、丸薬、顆粒、座薬、溶液、けん濁液および乳濁液、ペ
ースト、軟膏、ゲル、クリーム、乳液、粉末またはスプ
レーである。

錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒は、慣用の賦
形剤、たとえば（ａ）充填剤および増量剤、たとえは澱
粉、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニト−ルｓ　Ｊ：び
シリカ、（ｂ）結合剤、たとえばツフルボキンメチルセ
ルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリ
ドン、（Ｃ）湿潤剤、たとえばグリセロール、（ｄ）分
解剤、たとえば寒天、炭酸カルシウムおよび炭酸ナトリ
ウム、（ｅ）溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｒｅｔａ
ｒｄａｎｔ）　、？−とえばパラフィン、（ｆ）吸収促
進剤、たとえば第１１級アンモニウム化合物、（ｇ）水
和剤、たとえばセチルアルコール、−ステアリン酸グリ
セロール、（ｈ）吸着剤、たとえばカオリンおよびベニ
、トナイト、ならびに（１）潤滑剤、たとえばタルク、
ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸マグ不ンウ
ムおよび固体ポリエチレングリコールまたは（ａ）ない
しくｉ）に挙げた物質の混合物に加える形状で、活性化
合物（１種または２種以上）を含有することができる。

錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒は、適宜に不
透明化剤を含有する慣用の被覆および皮殻を有していて
もよく、活性化合物（１種まＩ；は２種以上）を適宜に
遅延して、腸管の一定部分のみで、または腸管の一定部
分で優先的に放出するように構成されていてもよい。こ
の場合には、たとえば重合体物質およびロウを埋め込み
材料として使用することができる。

本件活性化合物（１種または２種以上）は、適宜に上記
の賦形剤の１種または２種以上のとともに微少カプセル
の形状で存在することもできる。

座薬は、本件活性化合物（１種または２種以上）に加え
て慣用の水溶性または水不溶性の賦形剤、たとえばポリ
エチレングリコール、脂肪たとえばココア脂および高級
エステル類（たとえばＣ１−アルコールと　ｃｉａ−脂
肪酸との）またはこれらの物質の混合物を含有していて
もよい。

軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本件活性化合
物（１種または２種以上）に加えて慣用の賦形剤、たと
えば動物性および植物性の脂肪、ワンクス、パラフィン
、澱粉、トラガカントゴム、セルａ−ズ、Ｊ４体、ポリ
エチレングリコール、シリコーン、ベン（・ナイト、シ
リカ、タルりおよび酸化亜鉛またはこれらの物質の混合
物を含有することができる。

粉末およびスプレーは、本件活性化合物（１種または２
種以上）に加えて慣用の賦形剤、たとえば乳糖、タルク
、シリカ、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよ
びポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を含有し
ていてもよい。スプレーは、その上に、慣用の噴射剤、
たとえばクロロフルオロ炭化水素を含有していてもよい
。

溶液および乳剤は、本件活性化合物（１種または２種以
上）に加えて慣用の賦形剤、たとえば溶媒、可溶化剤お
よび乳化剤、たとえば水、エチルアルコール、イソプロ
ピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルア
ルコール、安息香酸ベンジル、フロピレンゲリコール、
１．３−フロピレンゲリコール、ジメチルホルムアミド
、油類、特に綿実油、落花生油、コーン油、オリーブ油
、ヒマシ油およびゴマ油、グリセリン、グリセリンホル
マール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチ
レングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ま
たはこれらの物質の混合物を含有していてもよい。

非経口投与用には、溶液および乳剤は血液と等張の滅菌
形状で存在することもできる。

けん濁液は、本件活性化合物（１種または２種以上）に
加えて慣用の賦形剤、たとえば、液体希釈剤たとえば水
、エチルアルコール、プロピレングリコール、けん濁剤
たとえばエトキシル化インステアリルアルコール、ポリ
オキシェチレンソルヒトールエステルおよびソルビタン
エステル、微結晶性セルロース、メター水酸化アルミニ
ウム、ベントナイト、寒天ならびに！・ラガカントゴム
、または、これらの物質の混合物を含有していてもＪ：
い。

上記の配合形態は、また、着色剤、保存剤、ならびに、
香り改良性および風味改良性添加物、たとえはハツカ油
およびユーカリ油、ならびに甘味料たとえばサッカリン
を含有していてもよい。

本件治療活性化合物は上記の医薬配合剤中において、好
ましくは混合物全量に対して約０．１ないし９９．５　
、好ましくは約０．５ないし９５重量パーセントの濃度
で存在すべきである。

上記の医薬配合剤はまた、本発明記載の化合物に加えて
他の医薬活性化合物を含有していてもよい。

上記の医薬配合剤の製造は通常の手法で、公知の方法に
より、たとえば本件活性化合物（１種または２種以上）
を賦形剤（１種または２種以上）と混合することにより
製造する。

上記の配合剤はヒトにおいても動物においても、経口的
に、直腸経由で、非腸管経由で（静脈内、筋肉内、皮下
）、槽内に（１ｎｔｒａｃｉｓｔｅｒｎａｌｌｙ）、腟
内に、腹膜内に、局所的に（粉末、軟膏および点薬）、
また、空洞部分および体腔内の感染症の治療にも使用し
得る。適当な配合剤は注射液、経口治療用の溶液および
けん濁液、ゲル、ふりかけ用の配合剤、乳剤、軟膏およ
び点薬である。局所治療用には眼科用配合剤および皮膚
科用配合剤、銀塩および他の塩、点耳薬、眼科用軟膏、
粉末または溶液を使用し得る。動物においては、適当な
配合剤にして飼料または飲料水経由で投与することがで
きる。

さらに、ヒトにおいても動物においても、ゲル、粉末、
錠剤、遅効性錠剤、予備混合物、濃縮剤、顆粒、ペレッ
ト、大粒丸薬、カプセル、エアロゾル、スプレーおよび
吸入薬を使用することもできる。さらに、本発明記載の
化合物を他の賦形剤、たとえばプラスチック（局所治療
用のプラスチック鎖）、コラーゲンまたは骨用セメント
に混入させることもできる。

一般にヒトの医療においても獣医的医療においても、２
４時間毎に体重ｆｋｇあたり全量約０．５ないし約５０
０、好ましくは５ないし１００　ｍｇの本件活性化合物
（１種または２種以上）を、適宜に数回に分ける形態で
投与するのか所望の結果を達成するのに有利であると実
証されている。１回ずつの投与針は、好ましくは体ｆｆ
１１ｋｇあたり約Ｉないし約ａｏ　ｍｇの、特に３ない
し３０　ｍｇめ量の本件活性活性（１種または２種以上
）を含有するが、上記の投与量からはずれることが必要
な場合もあり、特に、処置すべき対象の型および体重に
、疾病の性質および重篤度に、医薬の組成および投与量
に、ならびに投与する時期および間隔に応じてその必要
が生ずる。

したがって、ある場合には上記の活性化合物量を下回る
量で処置して十分であり、他方、ある場合には上記の活
性化合物量を超えなければならないこともあり得る。個
々の場合に必要な最適投与量および活性化合物の投与の
形式は当業者により、画業の知識を基礎にして容易に決
定し得るものである。

本件新規化合物は、慣用の濃度および配合で、飼料また
はラクタマーゼ阻害剤と、たとえばペニシリナーゼに対
して特に抵抗性を有するペニシリンと、またタラビュラ
ン酸と組み合わせることができる。この種の組合わせは
、たとえばオキサシリンまたはジクロキサシリンとでも
可能であろう。

本発明記載の化合物はさらに、作用スペクトルを拡張す
る目的で、また、作用の増加を達成するために、アミノ
グリコシド抗生物質、たとえばゲンタマイシン、シソマ
イシン、カナマイシン、アミカシンまたはトブラマイシ
ンと組み合わせることもできる。

製造実施例実施例　１（６Ｓ　、７Ｓ　）−（Ｄ　）−７−［（２−アミノベ
ンゾチアゾール６−イル）−グリシルアミド１−３−ク
ロロ−１−アザビシクロ［４，２，０１オクタ−２−エ
ン−８−オン−２−カルボン酸Ｄ−α−［（ｌ−メチル
−２−メトキシカルボニルビニル）−アミノ］−（２−
アミノベンゾチアゾール−６−イル）−酢酸ナトリウム
５４７　ｍｇ　［純物質５２０　ｍｇ　（１，４４ミリ
モル）に相当する；ｌ、３当量１を４ｍσのジメチルホ
ルムアミドと　１．５　ｍＱのアセトニトリルとに溶解
させて透明な溶液とする。ついで、この溶液を一６０°
Ｃに冷却し、１滴の３−ジメチルアミノ−１−プロパツ
ールと　０．１３８　ｍＱのクロロギ酸エチルとを順次
に添加し、この混合物を一６０°Ｃで３０分間撹拌する
。

ｂ）カルバセフェム成分の製造：（±）−ンスー７−アミノー３−クロロ−１−アザビシ
クロ［４，２，０］オクタ−２−エン−８−オン−２−
カルボン酸ｔ−ブチル［協和発酵工業株式会社のヨーロ
ッパ特許第０．０１４．４７６号を参照］　０．３００
　ｍｇ　（１，１０ミリモル）を４　ｍＱのジメチルホ
ルムアミドと　０．８ｍＱのアセトニトリルとに溶液さ
せ、０．３　ｍＱ、の水をＱ’Ｃで添加する。

Ｃ）カップリング：混合無水物（ａ）の溶液に一６０°Ｃで、０°Ｃに冷却
したカルバセフェム溶液（ｂ）を徐々に添加する。この
間に温度は一６０°Ｃから一３０°Ｃに上昇する。この
混合物を全体で３０分間撹拌し、反応溶液の温度を０°
Ｃにする。続いて３００μＱの濃塩酸を添加し、この溶
液を０°Ｃで１０分間撹拌する。

ｄ）単離：有機溶媒を蒸留除去し、氷冷しながら１０％アンモニア
溶液を使用して残留物のｐＨを７．５に調節する。２０
　ｍＱの酢酸エチルと　１０　ｍＱのｌＯ％強度炭酸水
素ナトリウム溶液とを添加し、この混合物を５分間撹拌
する。酢酸エチル相を分離し、５　ｍＱのＮａＨＣＯ，
飽和溶液で１回、ｌＯｍＱの水で２回洗浄する。ついで
、酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾
別し、溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン　−１：
５を使用してシリカゲル（４０ｇ、　０．０４−０．０
６３　ｍｍ）のクロマトグラフにかける。各分画を集め
て溶媒を除去した後に残留する固い泡状物を４　ｍＩ２
のジクロロメタンに溶解させ、この溶液をＯｏＣに冷却
し、４ｍＱのフルオロ酢酸とＱ、３　ｍＱのアニソール
との混合物を添加する。ついで、この溶液を０００ない
し室温で２０分間撹拌し、続いて濃縮して油状物とし、
この油状物を水に溶解させ、この溶液をエーテルで洗浄
する。水相を　ＲＰ　　カラム（ハイパー（Ｈｉｂａｒ
）　２５０−２５．メルク）に汲み入れる。このカラム
をまず水で、ついで１％ないしｌＯ％強度のメタノール
で溶離する。各分画を分析用　ＨＰＬＣを用いて検査し
、（６Ｒ，７５）−ジアステレマーを含をする分画を集
め、メタノールを冥空中で蒸留除去し、水溶液を凍結乾
燥する。

５２　ｍｇが無色の凍結乾燥物として得られる。

Ｃ＋ｖＨ１ｂｃ　ＩＮ　Ｓｏ　４　Ｓ・２Ｈ，Ｏ（４５
７，８９）ＮＭＲ（ＤＣＯＯＤ）：δ　−１，５−１，
６７（ｍ　。

ＩＨ）　；　１．８６−１．９６　（ｍ、　ＩＨ）　　
；　２．６−２．８（ｍ、２Ｈ）；４．０５−４．１５
（ｍｍ、ＩＨ）；５．５５（ｄ、　Ｉｆ（、Ｊ　　＝　
４．９　Ｈｚ）　　；５．６８（ｓ。

１１−［）　　７．７９　−　７．８６　　（ｑ　　、
　　２　夏（）　　　；８．１３（ｓ。

ＩＨ）ｐｐｍ０ＨＰ　Ｌ　Ｃ−分析：ハイパー２５０−４．　ＲＰ−８
，１０ｕｍ。

５４　ｎｍ溶離剤ニアセトニトリル／酢酸／水（１００／３０／８
７０）流速：　３　ｍｆ２−ｍｉｎ−’／　Ｑ度：ｌ、
０％。

実施例　２（＋）−シス−（Ｄ　）−７−［（２−アミノベンゾチ
アゾール６−イル）−グリシルアミド］−１−アザビシ
クロ［４，２゜０１オクタ−２−エン−８−オン−２−
カルボン酸０ＯＨａ）前駆体酸の活性化：Ｄ−α−［（ｌ−メチル−２−メトキシカルボニルビニ
ル）−アミノ］−（２−アミノベンゾチアゾール−６−
イル）酢酸ナトリウム（純度＝９５％）　５４７　ｍｇ
　Ｃ純物質５６７　ｍｇ　（１，５７ミリモル）に相当
する：１．３当量］を、実施例　１ａと同様にして、０
−１５１　ｍＱ（１，５７ミリモル）のクロロギ酸エチ
ルを用いて、６０’Ｃ！で３０分間活性化する。

ｂ）カルバセフェム成分の製造：（±）−シス−７−アミノ−１−アザビシクロ［４，２
，０１オクタ−２−エン−８−オン−２−カルボン酸［
協和発酵工業株式会社のヨーロッパ特許筒０．０１４．
４７６　’号１９８０１０．２２０　ｍｇ　（１，２１
ミリモル）を４　ｍＱのジメチルホルムアミドと　０．
８　ｍＱのアセトニトリルとにけん濁させ、氷冷しなが
らｐＨ８，１になるまで数滴のＩＮ水酸化ナトリウム溶
液を添加して透明な溶液に転化させる。

Ｃ）カップリング、保護基除去およびベタインの単離：ａ）に記載した混合無水物および前駆体酸の溶液に一７
０°Ｃで、冷却（０°Ｏ）した　ｂ）記載のカルバセフ
ェム溶液を徐々に滴々添加し、この混合物を一７０°Ｃ
で１０分間撹拌する。続いて、この溶液の温度を４５分
かけて０℃に上昇させ、この混合物を１００　ｍｇのケ
イ藻土とともに、さらに１０分間撹拌する。ついで、こ
の反応混合物をザイツ濾過器（Ｓｅｉｔｚ　ｆｉｌｔｅ
ｒ）を通じて吸引虐過し、濾過器をジメチルホルムアミ
ドで洗浄し、濾液に１２　Ｎ　塩酸３００μＱを添加す
る。溶液の体積を高度に濃縮し、ｌＯ％強度アンモニア
溶液を使用して濾液のｐＨを４．０に調節する。濾液を
　ＲＰ−１８カラム（ハイパー２５０−２５．メルク）
に汲み入れる。このカラムをまず水で、ついで２％ない
し１０％のアセトンを添加した水で溶離する。それぞれ
１０　ｍＡの体積を有する３０の分画を集める。所望の
ジアステレマーを純粋な形状で含有する分画からアセト
ンを蒸留除去し、生成物を凍結乾燥する。

実施例　３（＋）−シス−（Ｄ　）−７−［（２−アミノベンゾチ
アゾール６−イル）−グリシルアミトド４α−ヒドロキ
シ−Ｉ−アザビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン
−８−オン−２−カルボン酸Ｄ−α−［（ｌ−メチル−２−メトキシカルボニルビニ
ル−酢酸ナトリウム（純度＝９５％）　５８．３　ｍｇ
　［純物質５５．４　ｍｇ　（０．１５３　ミリモル）
に相肖：１．３当量］を、ジメチルホルムアミドおよび
アセトニトリル中のクロロギ酸エチル１４．７μＱを用
いて、触媒量の３−ジメチルアミノ−ｌ−プロパツール
の存在下に、実施例　１ａと同様にして３０　ｍｇ　（
０．１１７ミリモル）の（±）−シス−７β−アミノ−
４ａ−ヒドロキン−１−アザビシクロ［４．２．０］オ
クタ−２−エン−８ーオンー２ーカルボン酸　ｔ−ブチ
ル（協和発酵工業株式会社のヨーロッパ特許筒０．０２
５．６０２号１９８０］　と反応させる。

カルバセフェム誘導体の　ｔ〜ブチルエステルを実施例
　ｌｄ　　と同様にしてトリフルオロ酢酸／塩化メチレ
ン（１：ｌ）で処理する。単離したトリフルオロ酢酸エ
ステルを水に溶解させ、まず水を用い、続いて、アセト
ンの含有量を１％から１０％に増加させながら水性アセ
トンを用いて吸収体樹脂ＬＰＧ４４２９（レワチット（
Ｌｅｗａｔｉｔ＠　）　Ｏ　Ｃ１０６２）のクロマトグ
ラフにかける。

実施例　４（６Ｒ　、７Ｓ　）−（Ｄ　）−７−［（２−アミノ−
ＩＨ−ベンズイミダゾール−５−イル）−グリシルアミ
トド３−クロロ−１−アザビシクロ［４．２．０］オク
タ−２−エン−８−オン−２−カルボン酸（＋）−シス−７−アミノ−３−クロロ−ｌ−アザビシ
クロ［４，２．０］オクタ−２−エン−８−オン−２−
カルボン酸ベンズヒドリル１．０　ｇ　（２．６１　ミ
リモル）、ＤＬ−ａ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ−α−（２−　ｔ　−ブチルオキシカルボニル−ＩＨ
−ベンズイミダゾール−５ーイル）−酢酸１．２７　ｇ
　（３．１３　ミリモル、１．２当量）およびジシクロ
へキシルカルボジイミド（　Ｄ　Ｃ　Ｃ　）　０．６４
６　ｇ　（３．１３　ミリモル、１．２当量）の混合物
を３０　ｍＱのテトラヒドロ７ラン中、室温で２．５時
間撹拌する。沈積したジシクロヘキシル尿素をこの溶液
から濾別し、沈積物をテトラヒドロフランで洗浄し、溶
液を乾燥状態にまで濃縮する。残留物を酢酸エチルにと
り、続いて、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で１回、塩化
ナトリウム溶液で１回、ｌＯ％強度塩酸で１回、最後に
再び塩化ナトリウム溶液で洗浄する。酢酸エチル相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、酢酸エチルを真空中で
乾燥状態にまで濃縮する。

ｂ）保護基除去およびジアステレオマーの分離固い泡状
物を５　ｍＱの塩化メチレンに溶解させ、この溶液を０
°Ｃに冷却し、０．５　ｍＱのアニソールと　５　ｍＱ
のトリフルオロ酢酸とを順次に添加する。

続いて、この混合物を冷浴中で４５分間撹拌し、この溶
液を乾燥状態にまで濃縮し、油状の残留物にエーテルを
添加する。この間にトリフルオロ酢酸塩が晶出する。こ
のトリフルオロ酢酸塩を真空中で乾燥し、続いて２５　
ｍＱの水に溶解させ、膜濾過器（ミリポア（Ｍｉｌｌｉ
ｐｏｒｅ）　、　４５　μｍ）を通して濾過する。濾液
を　ＲＰ−１８カラム（ハイパー２５０−２５．メルク
）に汲み入れる。この方ラムをまず２００　ｍＱの水で
、ついで１％から１５％にメタノール含有量を増加させ
ながら連続的にメタノールを添加した水で溶離する。各
分画を分析用ＨＰＬＣを用いて検査し１．所望の（６Ｒ
，７Ｓ　）−（Ｄ　）−ジアステレマーを含をする溶離
液を集める。メタノールを真空中で蒸留除去し、水溶液
を凍結乾燥する。

実施例　５（６Ｒ，７５）−（Ｄ　）−７−［（２−アミノ−ＩＨ
−ベンズオキサゾール−５−イル）−グリシルアミｌ’
１−３−クロロー１アザビシクロ［４，２，０］オクタ
−２−エン−８−オン−２−カルボン酸（±）−シス−７−アミノ−３−クロロ−１−アザビシ
クロ［４，２，０１オクタ−２−エン−８−オン−２−
カルボン酸ベンズヒドリル０．８　ｇ　（２，１ミリモ
ル）、Ｄ−σ−ブチルオキシカルボニルアミノ−α−（
２−アミノ−ベンズオキサゾール−５−イル）−酢酸一
水和物０．８２　ｇ（２，５２ミリモル、１．２当量）
およびＤＣＣｏ、５２　ｇ　（２，５２ミリモル、１．
２当量）の混合物を実施例４と同様にして反応させる。

実施例４と同様にして、トリフルオロ酢酸を用い、塩化
メチレン中で、ホック保護された（　Ｂｏｃ−ｐｒｏｔ
ｅｃｔｅｄ）カルバセフエムベンズヒドリルエステルヲ
保ｔｉ基除去し、トリフルオロ酢酸塩を　ＲＰ−１８カ
ラムのクロマトグラフにかける。

実施例　６（６Ｒ，７ｓ　）−（Ｄ　）−７−［（ベンゾフリル−
５−イル）−グリシルアミド］−３−クロロ−■−アザ
ビシクロ［４，２，０］オクタ−２−エン−８−オン−
２−カルボン酸（±）−シス−７−アミノ−１−アザビ
シクロ［４，２，０１リル０．６５０　ｇ　（１，７ミ
リモル）、ＤＬ−α−（ｔ−ブチルオキシカルボニルア
ミノ−ａ−ベンゾフルー５−イル）−酢酸０．５９４　
ｇ　（２，０４ミリモル、１．２当量）およびＤ　ＣＣ
０，４２１ｇ　（２，０４ミリモル、１．２当量）の混
合物を実施例４と同様にしてテトラヒドロフラン中で反
応させる。実施例４と同様にして、ポック保護されたカ
ルバセフェムベンズヒドリルエステルを、トリフルオロ
酢酸を用いて塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸塩に転
化させる。

このトリフルオロ酢酸塩を、酢酸を添加した水に溶解さ
せ、この溶液を　ＲＰ−１８カラム（ハイパー　２５０
−２５．メルク）に汲み入れ、２％から２０％に増加す
る含有量のメタノールを添加した３％酢酸で溶離する。

所望の物質を含有する溶離液を、メタノールを蒸留除去
したのちに凍結乾燥する。

本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。

ｌ、−服代オクター２−エン−８−オン−２−カルボン酸ベンズヒ
ド式中、Ｒ１は式またはＲＩＧ（これらの式において、Ｙ　がト１　もしくは　ＣＲｌ　７を表すか、または基ｙＲ”が〉Ｃ＝０もしくは〉Ｃ＝Ｎ− Ｒｓを表し、Ｚ　はＯ，Ｓ　　または−Ｎ　ＲＩ　１１を表し、Ａは
Ｏ，Ｓ　　ｔｔ：は−ＮＲ”　を表し、Ｂ　はＯまたは
−Ｎ　ＲＩ　６を表し、Ｒ７は水素を表すか、またはヒドロキシルもしくはアミノを表すか、またはいずれもハロゲン、置換されていることもあるアミノ、
ヒドロキシル、シアンもしくはＣ６−ｃ　１Ｇ−アリー
ルにより置換されていることもある、１０個以内の炭素
原子を有する直鎖の、枝分かれのある、もしくは環状の
アルキルもしくはアルケニルを表すか、または置換され
ていることもある　Ｃａ−Ｃ＋ｏ−アリールを表し、Ｒ８は水素を表すか、または置換されていることもある　Ｃ、−Ｃ、。−アリールを
表すか、またはいずれもハロゲン、ヒドロキシル、いずれも６個以内の
炭素原子を有するアルコキシもしくはアルコキシカルボ
ニル、シアノ、カルボキシル、置換されていることもあ
る　Ｃ６−ＣＩＱ−アリール、スルホにより、もしくは
置換されていることもあるアミノ基により置換されてい
ることもある、１０個以内の炭素原子を有する直鎖の、
枝分かれのある、もしくは環状のアルキルもしくはアル
ケニルを表すか、またはＲ７と　Ｒ８とか合一して二重結合を完成していてもよ
く、Ｒ９と　Ｒ９″　とは同一であっても異なっていてもよ
く、水素を表すか、またはいずれも８個以内の炭素原子を有する直鎖の、枝分かれ
のある、もしくは環状のアルキル、アルコキシもしくは
アルキルチオを表すか、またはトリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシを表
すか、またはヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、シアノもしくはハ
ロゲンを表すか、または置換されていることもあるアミノ基を表し、ＲＩＧと　
Ｒ１１とは同一であっても異なっていてもよく、水素を表すか、または置換されていることもある　Ｃ６−Ｃ、。−アリールを
表すか、または置換されていることもあるアミノ基を表すか、またはヒドロキシルを表すか、または８個以内の炭素原子を有する直鎖の、枝分かれのある、
もしくは環状のアルコキシを表すか、またはいずれも７個以内の炭素原子を有するアシルもしくはア
シロキシを表すか、または１２個以内の炭素原子を有し
、置換されていることもある直鎖の、枝分かれのある、
もしくは環状のアルキルを表し、Ｒ１２と　Ｒ１３とは同一であっても異なっていてもよ
く、水素を表すか、または置換されていることもある　Ｃ６−Ｃ、。−アリールを
表すか、またはヘテロサイクリルを表すか、またはヒドロキシルを表すか、または置換されていることもあるアミノ基を表すか、または８個以内の炭素原子を有する直鎖の、枝分かれのある、
もしくは環状のアルコキシを表すか、またはいずれも７個以内の炭素原子を有するアシルもしくはア
シロキシを表すか、または８個以内の炭素原子を存する
アルコキシカルボニルを表すか、または１２個以内の炭素原子を有し、置換されていることもあ
る直鎖の、枝分かれのある、もしくは環状のアルキルを
表すか、または、Ｒ１２と　Ｒ１３とが合一して式０式％ＲＩａ　と　ＲＩａとは同一であっても異なっていても
よく、水素を表すか、または１２個以内の炭素原子を有し、置換されていることもあ
る直鎖の、枝分かれのある、もしくは環状のアルキルを
表すか、または置換されていることもある　Ｃ、−Ｃ、。−アリールを
表すか、または８個以内の炭素原子を有するアルコキシカルボニルを表
し、Ｒ１６は水素を表すか、または置換されていることもある　Ｃ、−Ｃ、、−アリールを
表すか、または８個以内の炭素原子を有する直鎖の、枝分かれのある、
もしくは環状のアルキルを表し、Ｒ１７は　Ｒ８と同様
の意味を有し、加えて、ハロゲンを表すか、またはいずれも８個以内の炭素原子を有する直鎖の、枝分かれ
のある、もしくは環状のアルコキシもしくはアルキルチ
オを表すか、または置換されていることもあるアミン基
を表すか、または８個以内の炭素原子を有する直鎖の、枝分かれのある、
もしくは環状のアルキルスルホニルを表すか、またはホスホノ、スルホもしくはスルファモイルを表すか、ま
たはメルカプト、ヒドロキシル、フェニルチオもしくはフェ
ノキシを表すか、またはグアニジノ、アミ−ジノ、ヒドラジノもしくはヒドロキ
シラミノを表すか、または置換されていることもあるヘテロサイクリルを表すか、
または置換されていることもあるヘテロサイクリルオキシもし
くはヘテロサイクリルチオを表し、ＲＩａは　Ｒ１７と
同様の意味を有するが、Ｒ８と二重結合を完成すること
はなく、また、Ｒ１７と　Ｒ１８とが合一して酸素もしくは硫黄により
中断されていることもある　ｃ２Ｃ１−メチレン鎖を表
していてもよく、ＲＩ９はＲＩａと同様の意味を有する
が、これと同一であっても異なっていてもよい）の基を
表し、Ｒ２は水素もしくはメトキシを表すか、またはホルムアミドを表すか、またはヒドロキシラミノを表し、Ｒ３は水素、ヒドロキシル、または６個以内の炭素原子
を有するアルキルもしくはアルコキシを表し、Ｒ４は水素、ハロゲン、いずれも４個以内の炭素原子を
有するアルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ、ト
リフルオロメチル、メトキシメチル、ビニル、カルバモ
イルオキシメチルまたはアセチルオキシメチルを表すか
、または式％式％Ｒ５は水素を表すか、またはカルボキシ保護基を表すか、または生体内で除去し得るエステル基を表し、Ｒ６は水素また
はアミノ保護基を表すの異部縮合環化フェニルグリシン−β−ラクタム抗生物
質およびその医薬として許容し得る塩類。

２、　式中の、Ｒ１が式％式％（これらの式において、Ｒ７は水素を表すか、またはヒドロキシルもしくはアミノを表すか、またはそのいずれもがフッ素、塩素、臭素、置換されているこ
ともあるアミノ、ヒドロキシル、もしくはフェニルの１
個もしくは２個以上により置換されていることもある、
いずれも８個以内の炭素原子を有する直鎖の、枝分かれ
のある、もしくは環状のアルキルもしくはアルケニルを
表すか、または置換されていることもあるフェニルを表し、Ｒ８は水素
を表すか、または置換されていることもあるフェニルを表すか、またはそのいずれもがフッ素、塩素、臭素、４個以内の炭素原
子を有するアルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、
フェニル、スルホ、モしくは置換されていることもある
アミン基の１個もしくは２個以上により置換されている
こともある、いずれも８個以内の炭素原子を有する直鎖
の、枝分かれのある、もしくは環状のアルキルもしくは
アルケニルを表し、Ｒ９と　Ｒ９′　とは同一であって
も異なっていてもよく、水素を表すか、またはいずれも６個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは
枝分かれのあるアルキル、アルコキシもしくはアルキル
チオを表すか、またはトリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキンを表
すか、またはヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、シアノ、フッ素、
塩素もしくは臭素を表すか、または置換されていること
もあるアミノ基を表し、ＲＩＯと　Ｒ１１とは同一であ
っても異なっていてもよく、水素を表すか、またはフッ素、塩素、臭素、いずれも４個以内の炭素原子を有
するアルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ、いず
れも３個以内の炭素原子を有し、かつｌないし３個のフ
ッ素ヲ有スルハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシも
しくはハロゲノアルキルチオより選択した同一の、もし
くは異なる置換基により、ニトロ、シアノ、アミノもし
くはジメチルアミノにより一置換もしくは二置換されて
いることもあるフェニルを表すか、または上記の意味を有する置換されていることもあるアミノ基
を表すか、またはヒドロキシルもしくは６個以内の炭素原子を有するアル
コキシを表すか、またはベンジルオキシもしくは４個以内の炭素原子を有するア
ルカノイルオキシを表すか、まＩこ　は８個以内の炭素原子を有し、フッ素、塩素、臭素、いず
れも４個以内の炭素原子を有するアルコキシもしくはア
ルキルチオ、いずれも４個以内の炭素原子を有し、かつ
、ｌないし３個のフッ素を有するハロゲノアルコキシも
しくはハロゲノアルキルチオ、ニトロ、シアノ、上記の
意味を有する置換されていることもあるアミ７基、フェ
ニル、スルホ、スルファモイル、２個以内の炭素原子を
有するアルキルスルボニル、ヒドロキシル、メルカプト
、ベンゾイルオキシ、４個以内の炭素原子を有するアル
カノイルオキシ、カルバモイルオキシもしくは４個以内
の炭素原子を有するアルコキシカルボニルの１個もしく
は２個以上により置換されていることもある直鎖の、枝
分かれのある、もしくは環状のアルキルを表し、Ｒ１２と　Ｒ１３とは同一であっても異なっていてもよ
く、水素を表すか、またはフッ素、塩素、臭素、いずれも４個以内の炭素原子を有
するアルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ、いず
れも３個以内の炭素原子を有し、■ないし３個のフッ素
を有スルハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ、ハロ
ゲノアルキルチオよりなる同一の、もしくは異なる置換
基により、ニトロ、シアン、ジメチルアミノもしくはア
ミノにより一置換もしくは二置換されていることもある
フェニルを表すか、またはヒドロキシルを表すか、またはピリジル、チエニル、フリルもしくはピリミジルを表す
か、または上記の意味を有する置換されていることもあるアミノ基
を表すか、または６個以内の炭素原子を有する直鎖の、枝分かれのある、
もしくは環状のアルコキシを表すか、またはベンゾイルオキシもしくは４個以内の炭素原子を有する
アルカノイルオキシを表すか、またはベンゾイルもしくはアセチルを表すか、または６個以内の炭素原子を有するアルコキシカルボニルを表
すか、または８個以内の炭素原子を有し、フッ素、塩素、臭素、いず
れも４個以内の炭素原子を有するアルコキシもしくはア
ルキルチオ、いずれも４個以内の炭素原子を有し、かつ
、ｌないし３個のフッ素を有するハロゲノアルコキシも
しくはハロゲノアルキルチオ、ニトロ、シアノ、上記の
意味を有する置換されていることもあるアミノ基、フェ
ニル、スルホ、スルファモイル、２個以内の炭素原子を
有するアルキルスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト
、ベンゾイルオキシ、４個以内の炭素原子を存するアル
カノイルオキシ、カルバモイルオキシ、４個以内の炭素
原子を有するアルコキシカルボニル、フェニルオキシ、
フェニルチオ、ベンジルオキシもしくはベンジルチオの
１ないし３個により置換されていることもある直鎖の、
枝分かれのある、もしくは環状のアルキルを表すか、または、Ｒ１２と　ＲＩＢとが一緒になって式０式％Ｒ１４と　ＲＩＢ　とは同一であっても異なっていても
よく、水素を表すか、または８個以内の炭素原子を有し、フッ素、塩素、臭素、いず
れも４個以内の炭素原子を有するアルコキシもしくはア
ルキルチオ、いずれも４個以内の炭素原子を有し、かつ
、ｌないし３個のフッ素を有するハロゲノアルコキシも
しくはハロゲノアルキルチオ、ニトロ、シアノ、上記の
意味を有する置換されていることもあるアミン基、フェ
ニル、スルホ、スルファモイル、２個以内の炭素原子を
有するアルキルスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト
、ベンゾイルオキシ、４個以内の炭素原子を有するアル
カノイルオキシ、カルバモイルオキシもしくは４個以内
の炭素原子を有するアルコキシカルボニルの１個もしく
は２個以上により置換されていることもある直鎖の、枝
分かれのある、もしくは環状のアルキルを表すか、また
はフッ素、塩素、臭素、いずれも４個以内の炭素原子を有
するアルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ、いず
れも３個以内の炭素原子とｌないし３個のフッ素とを有
するハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシもしくはハ
ロゲノアルキルチオ、ニトロ、シアノ、アミノもしくは
ジメチルアミノより選択した同一の、もしくは異なる置
換基によりにより一置換もしくは二置換されていること
もあるフェニルを表すか、または６個以内の炭素原子を有するアルコキシカルボニルを表
し、Ａは０、Ｓ　または　−Ｎ　Ｒｌ　９を表し、Ｂ　はＯ
または　−Ｎ　Ｒ１６を表し、Ｒ１６は水素を表すか、
またはフェニルを表すか、または６個以内の炭素原子を存する直鎖の、枝分かれのある、
もしくは環状のアルキルを表し、Ｒ１７は　Ｒａと同じ
意味を有し、加えて、フッ素、塩素もしくは臭素を表す
か、またはいずれも６個以内の炭素原子を有するアルコ
キシ、アルキルチオもしくはアルキルスルホニルを表す
か、または置換されていることもあるアミノ基を表すか、またはホスホノ、スルホ、スルファモイル、ヒドロキシル、メ
ルカプト、フェニルチオもしくはフェニルオキシを表す
か、またはグアニジノ、ヒドラジノもしくはヒドロキシルアミノを
表すか、または置換されていることもあるヘテロサイクリル、ヘテロサ
イクリルオキシもしくはヘテロサイクリルチオを表し、Ｒ１１は　Ｒ１７と同じ意味を有するが、Ｒ６と二重結
合を完成することはなく、ま　ｊこ　、Ｒ１７と　ＲＩＭとが一緒になって硫黄により中断され
ていることもある　Ｃ２−Ｃ４−メチレン鎖を表してい
てもよく、ＲＬ９は　ＲＩ６と同じ意味を有するが、これと同一で
あっても異なっていてもよく、Ｒ２か水素を表すか、ま
たはメトキシを表すか、またはホルムアミドもしくはヒドロキシルアミノを表し、Ｒ３が水素、ヒドロキシル、または４個以内の炭素原子
を有するアルキルもしくはアルコキシを表し、Ｒ４が水素、塩素、フッ素、メチル、メトキシ、メチル
チオ、トリフルオロメチル、メトキシメチル、ビニル、
カルバモイルオキシメチルまたは式％式％Ｒ５が水素を表すか、またはメチル、エチル、第３ブチル、２−クロロエチル、２，
２．２１−リクロロエチル、シアノエチル、ジフェニル
メチル、トリフェニルメチル、アセトキシメチル、アリ
ル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２．４−ジメト
キシベンジル、■ーフェノキシエチル、２−メチル−２
−フロベニル、４−ベンジル、２−ニトロベンジル、ト
リメチルシリルエチルもしくは第３ブチルジメチルシリ
ルエチルを表すか、または式％式％）Ｒ６が水素を表す上記の第１項記載の一般式（Ｉ）の異部融合環化フェニ
ルグリンンーβ−ラクタム抗生物質およびその医薬とし
て許容し得る塩類。

３、　式中の、Ｒ１が式（これらの式において、Ｒ７は、水素を表すか、またはそのいずれもがフッ素、アミノ、ヒドロキシルもしくは
フェニルにより置換されていることもある、６個以内の
炭素原子を有する直鎖の、枝分かれのある、もしくは環
状のアルキルもしくはアルケニルを表すか、または置換
されていることもあるフェニルを表し、Ｒ９と　Ｒ９′
、とは同一であっても異なっていてもよく、水素を表すか、またはいずれも４個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは
枝分かれのあるアルキル、アルコキシもしくはアルキル
チオを表すか、またはトリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシを表
すか、またはヒドロキシル、ニトロ、シアノ、フッ素もしくは塩素を
表すか、またはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミ
ノもしくはアセチルアミノを表し、Ｒ１１１と　Ｒ１１
とは同一であっても異なっていてもよく、水素を表すか、または塩素、フッ素、４個以内の炭素原子を有するアルキル、
メトキシ、メチルチオ、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、シア
ノ、アミノもしくはジメチルアミノにより置換されてい
ることもあるフェニルな表すか、まにはアミノ、メチル
アミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノもしくはアセ
チルアミノを表すか、またはヒドロキシルを表すか、または４個以内の炭素原子を有するアルコキシを表すか、また
はベンゾイルオキシもしくはアセチルオキシを表すか、ま
たはそのいずれもがフッ素、塩素、メトキシ、メチルチオ、
トリフルオロメトキシもしくはシアノにより置換されて
いてもよい、いずれも６個以内の炭素原子を有する直鎖
の、枝分かれのある、もしくは環状のアルキルもしくは
アルケニルを表し、Ｒ１２と　Ｒ目とは同一であっても異なっていてもよく
、水素を表すか、またはフッ素、塩素、４個以内の炭素原子を有するアルキル、
メトキシ、メチルチオ、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、シア
ノ、アミノもしくはジメチルアミノにより置換されてい
ることもあるフェニルを表すか、まにはヒドロキシルを
表すか、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリミジルもしくはヒド
ロキシルを表すか、またはニルアミノもしくはアセチルアミノを表すか、または４個以内の炭素原子を有するアルコキシを表すか、また
はベンゾイルオキシもしくはアセチルオキシを表すか、ま
たはベンゾイルもしくはアセチルを表すか、または４個以内の炭素原子を何するアルコキ７カルポニルを表
すか、または６個以内の炭素原子ををし、そのいずれもがフッ素、塩
素、メトキシ、メチルチオ、トリフルオロメトキシ、シ
アノ、フェニルオキシもしくはベンジルオキシにより置
換されていることもある直鎖の、枝分かれのある、もし
くは環状のアルキルもしくはアルケニルを表し、Ｒ１４と　Ｒ１６とは同一であっても異なっていてもよ
く、６個以内の炭素原子を有し、そのいずれもがフッ素、塩
素、メトキシ、メチルチオ、トリフルオロメトキシもし
くはシアノにより置換されていることもある直鎖の、枝
分かれのある、もしくは環状のアルキルもしくはアルケ
ニルを表すか、またはフッ素、塩素、４個以内の炭素原子を有するアルキル、
メトキシ、メチルチオ、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、シア
ノ、アミノもしくはジメチルアミノにより置換されてい
ることもあるフェニルを表すか、または４個以内の炭素
原子を有するアルコキシカルボニルを表し、Ａ　は　ＯｌＳ　または　−Ｎ　Ｒｌ　９　を表し、Ｂ
　は０　または　−Ｎ　Ｒｌ　６を表し、Ｒ１６は水素
を表すか、またはフェニルを表すか、または４個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれ
のあるアルキルを表し、ＲＩ７は水素を表すか、またはいずれも４個以内の炭素原子を有し、そのいずれもがフ
ッ素、塩素、４個以内の炭素原子を有するアルコキシ、
ヒドロキシル、カルボキシル、フェニル、スルホ、アミ
ノ、いずれも各アルキル基ごとに３個以内の炭素原子を
有するアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、フェ
ニルアミノ、ベンジルアミノにより、またはアセチルア
ミノにより置換されていることもある直鎖の、もしくは
枝分かれのあるアルキルもしくはアルケニルを表すか、
またはフッ素、塩素もしくは臭素を表すか、またはいずれも４
個以内の炭素原子を有するアルコキシもしくはアルキル
チオを表すか、またはフェニルを表すか、またはアミノ、いずれも各アルキル基ごとに３個以内の炭素原
子を有するアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、
フェニルアミノ、ベンシルアミノまたはアセチルアミノ
を表すか、または４個以内の炭素原子を有するアルキルスルホニルを表す
か、またはスルホもしくはスルファモイルを表すか、まｌこ　１まヒドロキシル、メルカプト、フェニルオキシもしくはフ
ェニルチオを表すか、またはグアニジノ、ヒドラジノも
しくはヒドロキシルアミノを表すか、またはそのいずれもがフッ素、塩素、メチル、ニトロ、シアノ
、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、メトキシもしく
はアミノにより置換されていてもよいピロリル、ピロリ
ジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、キノリ
ル、イソキノリル、フリル、チエニル、モルホリニル、
ピペリジニル、ピペラジニルもしくはピリミジルを表す
か、またはピリジルチオもしくはピリジルオキシを表し、Ｒ１１１
は　Ｒ１７と同じ意味を有し、これと同一であっても異
なっていてもよく、Ｒ”はＲ１６と同じ意味を有するが、これと同一であっ
ても異なっていてもよく、Ｒ２が水素を表すか、またはメトキシを表すか、またはホルムアミドもしくはヒドロキシルアミノを表し、Ｒ３が水素、ヒドロキシル、メチルまたはメトキンを表
し、Ｒ４が水素、塩素、メチル、メトキシ、メトキシメチル
、ビニル、シス−プロペニルモジくはアセチルオキシメ
チルを表し、Ｒ５が水素を表すか、または、式　　−ＣＨ２−０ＣＯＣＨ，、ＣＨ（ＣＨ３）　　ＯＣＯＯＣ２Ｈｓまたは −ＣＨ２−○Ｃｏ　　　Ｃ（ＣＨ３）３の基を表し、Ｒ６が水素を表す上記の第１項記載の一般式（［）の異部縮合環化フェニ
ルグリシン−β−ラクタム抗生物質およびその医薬とし
て許容し得るナトリウム塩。

４、式（１１）％式％式中、Ｒ１およびＲ６は上記の第１項に与えた意味を有するの化合物を、たとえばクロロギ酸エチルもしくはクロロ
ギ酸イソブチルまたは塩化メタンスルホニルを使用する
混合無水物への変換による、または、酸ハロゲン化物へ
の変換による、または、たとえばジシクロへキシルカル
ボジイミド（ＤＣＣ）を使用する活性エステルへの変換
によるカルボキシル基の活性化ののちに、適宜に　Ｎ−
ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下に、−服代（Ｉ
ＩＩ）式中、Ｒ”　　Ｒ’、Ｒ４およびＲ５は上記の第１項に与えた
意味を有するのβ−ラクタムアミンと反応させ、ついで、所望ならば
、保護基を除去して上記の塩から所望の塩または遊離の
酸を製造することを特徴とする、上記の第１項記載の一
般式（１）の異部縮合環化フェニルグリシン−β−ラク
タム抗生物質の製造方法。

５、人体または動物体の治療的処置用の方法に使用する
、上記の第１項記載の一般式（１）の異部縮合環化フェ
ニルグリシン−β−ラクタム抗生物質。

６、上記の第１項記載の一般式（１）の異部縮合環化フ
ェニルグリシン−β−ラクタム抗生物質を含有する医薬
。

７、上記の第１項記載の一般式（Ｉ）の異節縮合環化フ
ェニルグリンンーβ−ラクタム抗生物質の医薬製造用の
使用。

特許出願人　バイエル・アクチェンゲゼルシャ７ト

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）式中、Ｒ＾１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ （これらの式において、ＹがＮもしくはＣＲ＾１＾７を表すか、または基Ｙ−Ｒ＾１＾８が▲数式、化学式、表等があります▼も
しくは▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、ＺはＯ、Ｓまたは−ＮＲ＾１＾８を表し、ＡはＯ、Ｓまたは−ＮＲ＾１＾９を表し、ＢはＯまたは−ＮＲ＾１＾６を表し、Ｒ＾７は水素を表すか、またはヒドロキシルもしくはアミノを表すか、またはいずれもハロゲン、置換されていることもあるアミノ、
ヒドロキシル、シアノもしくはＣ＿６−Ｃ＿１＿０−アリールにより置換されているこ
ともある、１０個以内の炭素原子を有する直鎖の、枝分
かれのある、もしくは環状のアルキルもしくはアルケニ
ルを表すか、または置換されていることもあるＣ＿６−Ｃ＿１＿０−アリー
ルを表し、Ｒ＾８は水素を表すか、または置換されていることもあるＣ＿６−Ｃ＿１＿０−アリー
ルを表すか、またはいずれもハロゲン、ヒドロキシル、いずれも６個以内の
炭素原子を有するアルコキシもしくはアルコキシカルボ
ニル、シアノ、カルボキシル、置換されていることもあ
るＣ＿６−Ｃ＿１＿０−アリール、スルホにより、もし
くは置換されていることもあるアミノ基により置換され
ていることもある、１０個以内の炭素原子を有する直鎖
の、枝分かれのある、もしくは環状のアルキルもしくは
アルケニルを表すか、またはＲ＾７とＲ＾８とが一緒になつて二重結合を完成してい
てもよく、Ｒ＾９とＲ＾９＾′とは同一であっても異なっていても
よく、水素を表すか、またはいずれも８個以内の炭素原子を有する直鎖の、枝分かれ
のある、もしくは環状のアルキル、アルコキシもしくは
アルキルチオを表すか、またはトリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシを表
すか、またはヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、シアノもしくはハ
ロゲンを表すか、または置換されていることもあるアミノ基を表し、Ｒ＾１＾０
とＲ＾１＾１とは同一であっても異なっていてもよく、水素を表すか、または置換されていることもあるＣ＿６−Ｃ＿１＿０−アリー
ルを表すか、または置換されていることもあるアミノ基を表すか、またはヒドロキシルを表すか、または８個以内の炭素原子を有する直鎖の、枝分かれのある、
もしくは環状のアルコキシを表すか、またはいずれも７個以内の炭素原子を有するアシルもしくはア
シロキシを表すか、または１２個以内の炭素原子を有し、置換されていることもあ
る直鎖の、枝分かれのある、もしくは環状のアルキルを
表し、Ｒ＾１＾２とＲ＾１＾３とは同一であっても異なってい
てもよく、水素を表すか、または置換されていることもあるＣ＿６−Ｃ＿１＿０−アリー
ルを表すか、またはヘテロサイクリルを表すか、またはヒドロキシルを表すか、または置換されていることもあるアミノ基を表すか、または８個以内の炭素原子を有する直鎖の、枝分かれのある、
もしくは環状のアルコキシを表すか、またはいずれも７個以内の炭素原子を有するアシルもしくはア
シロキシを表すか、または８個以内の炭素原子を有するアルコキシカルボニルを表
すか、または１２個以内の炭素原子を有し、置換されていることもあ
る直鎖の、枝分かれのある、もしくは環状のアルキルを
表すか、または、Ｒ＾１＾２とＲ＾１＾３とが一緒になつて式▲数式、化
学式、表等があります▼ の基を表し、Ｒ＾１＾４とＲ＾１＾５とは同一であっても異なってい
てもよく、水素を表すか、または１２個以内の炭素原子を有し、置換されていることもあ
る直鎖の、枝分かれのある、もしくは環状のアルキルを
表すか、または置換されていることもあるＣ＿６−Ｃ＿１＿０−アリー
ルを表すか、または８個以内の炭素原子を有するアルコキシカルボニルを表
し、Ｒ＾１＾５は水素を表すか、または置換されていることもあるＣ＿６−Ｃ＿１＿０−アリー
ルを表すか、または８個以内の炭素原子を有する直鎖の、枝分かれのある、
もしくは環状のアルキルを表し、Ｒ＾１＾７はＲ＾８と
同じ意味を有し、加えて、ハロゲンを表すか、またはいずれも８個以内の炭素原子を有する直鎖の、枝分かれのある、もしくは環状のアルコキシもしく
はアルキルチオを表すか、または置換されていることも
あるアミノ基を表すか、または８個以内の炭素原子を有する直鎖の、枝分かれのある、
もしくは環状のアルキルスルホニルを表すか、またはホスホノ、スルホもしくはスルファモイルを表すか、ま
たはメルカプト、ヒドロキシル、フェニルチオもしくはフェ
ノキシを表すか、またはグアニジノ、アミジノ、ヒドラジノもしくはヒドロキシ
ラミノを表すか、または置換されていることもあるヘテロサイクリルを表すか、
または置換されていることもあるヘテロサイクリルオキシもし
くはヘテロサイクリルチオを表し、Ｒ＾１＾８はＲ＾１
＾７と同じ意味を有するが、Ｒ＾８と二重結合を完成す
ることはなく、また、Ｒ＾１＾７とＲ＾１＾８とが一緒になつて酸素もしくは
硫黄により中断されていることもあるＣ＿２−Ｃ＿４−
メチレン鎖を表していてもよく、Ｒ＾１＾９はＲ＾１＾５と同じ意味を有するが、これと
同一であっても異なっていてもよい）の基を表し、Ｒ＾２は水素もしくはメトキシを表すか、またはホルムアミドを表すか、またはヒドロキルアミノを表し、Ｒ＾３は水素、ヒドロキシル、または６個以内の炭素原
子を有するアルキルもしくはアルコキシを表し、Ｒ＾４は水素、ハロゲン、いずれも４個以内の炭素原子
を有するアルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ、
トリフルオロメチル、メトキシメチル、ビニル、カルバ
モイルオキシメチルまたはアセチルオキシメチルを表す
か、または式 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＿３、 −ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ＿２Ｈ＿５、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＿２Ｃｌ、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＦ＿３、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＿２ＯＣＨ＿３、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、の基を表し、Ｒ＾５は水素を表すか、またはカルボキシ保護基を表すか、または生体内で除去し得るエステル基を表し、Ｒ＾６は水素またはアミノ保護基を表すの異節縮合環化フェニルグリシン−β−ラクタム抗生物
質およびその医薬として許容し得る塩類。