JPH02144070A - 易滑性医療材料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は湿潤時の優れた低摩擦性、つまり易滑性と抗血
栓性をあわせもつ医療材料に関するものて′あり、カテ
ーテル、ガイドワイヤー、カニユーレなどに広く応用可
能な有用なものである。

［従来の技術］ 医療材料、特にカテーテルやガイドワイヤーにおいて、
その表面の低摩擦化（易滑性）は必須の要求項目となっ
ている。例えば易滑性を有さない場合、カテーテルを人
体に挿入する際に痛みを伴ったり、また組織粘膜を損傷
したり炎症を引起こす恐れがある。

従来の易滑性の付与技術の１つとしては基材に親水性ポ
リマーをコーティングする方法が知られている。

親水性ポリマーをコーティングする具体的な方法として
は、インシアネートを用いたポリビニルピロリドンの固
定（特開昭５９−１９５８２号公報、米国特許４１００
３０９号公報）、反応性官能基を共重合した親水性ポリ
マーとインシアネートを用いた方法（特開昭５９−８１
３４１号公報）、インシアネートを用いたポリエチレン
オキサイドの固定（特開昭５８−１９３７６６号公報）
などが開示されいる。

また抗血栓性は医療材料において重要な要求である。つ
まり血栓の形成に伴う医療材料の機能低下や生体に対す
る合併症の発生は大きな問題である。

抗血栓性材料としては親水性ヘパリン化材料（特公昭５
４−１８５１８＞　、セグメント化ポリウレタンなどが
知られている。

「発明が解決しようとする課題］ しかしながら、従来の親水性ポリマーをコーティングし
た易滑性材料は抗血栓性を有しておらず、血栓の形成に
伴う医療材料の機能低下や生体に対する合併症の発生が
危惧され、適用範囲が限られた。逆に従来の抗血栓性材
料は易滑性が十分ではない。

このように、易滑性と抗血栓性をあわせもつ医療材料は
従来存在しなかった。すなわち本発明の目的は従来技術
にない優れた易滑性と抗血栓性をあわせもつ医療材料を
提供することにある。

［課題を解決するための手段］ 本発明は上記目的を達成しようとするものであり、以下
の構成を有する。すなわち本発明は、共有結合によって
基材に被覆固定された親水性共重合体にイオン結合また
は共有結合により酸性多糖類を固定してなる易滑性医療
材料である。

本発明における親水性共重合体の基材への共有結合によ
る被覆固定には従来公知の種々の方法が適用可能である
。例えば、インシアネート基などの反応性ポリマーより
なる基材に親水性ポリマーを被覆し反応させる方法、ま
たは基材表面にインシアネート基などを含む反応性ポリ
マーをあらかじめ被覆し、その上にアミン基、アミド基
、カルボキシル基、スルホン酸基や水酸基などの反応性
官能基を有した親水性共重合体を被覆、反応させる方法
などが好ましい。またこのインシアネート基を含むポリ
マーの１つとしては、ポリインシアネートが挙げられる
。その具体例としてはポリメチレンポリフェニルイソシ
アネートやトルエンジイソシアネート、４．４−−ジフ
ェニルメタンジイソシアネ−１〜および３．４−ジクロ
ロフエニルジイソシアネートとトリメチロールプロパン
やポリオールなどとの付加体が挙げられる。

次に、本発明で使用する親水性共重合体について詳細に
説明する。この共重合体の特徴としては、イソシアネー
ト基で代表される反応性基と反応し、しかも酸性多糖類
をイオン結合または共有結合しうる官能基を有する親水
性ポリマーである。親水性の定義としては、水に溶解も
しくは膨潤することである。このようなポリマーとして
は、（Ａ）！水性成分：　（メタ）アクリルアミド、メ
トキシポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレー
ト、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、無水マレイン酸、２
−ビニルピリジン、４−ビニルピリジン、Ｎ−１，２，
４−トリアゾリルエチレン、メチルビニルエーテル、２
−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、３−ヒドロ
キシプロピル（メタ）アクリレート、グリセリル（メタ
）アクリレート、（メタ）アクリル酸およびその塩、ス
ルホン酸ビニルおよびその塩の中から選ば゛れる少なく
とも１種、 （Ｂ）インシアネートと反応する成分：　（メタ）アク
リルアミド、２−アミノエチル−４−ビニルフェネチル
アミン、（メタ）アクリル酸、スルホン酸ビニル、スル
ホン化スチレン、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリ
レート、３−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート
、グリセリル（メタ）アクリレートの中から選ばれる少
なくとも１種、 （Ｃ）酸性多糖類と反応する成分：　（メタ）アクリル
酸、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキ
シプロピル（メタ）アクリレート、グリセリル（メタ〉
アクリレート、２−ビニルピリジン、４−ビニルピリジ
ン、ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレート、
ジアルキルアミノアルキルスチレン、２−アミノエチル
−４−ビニルフェネチルアミンの中から選ばれる少なく
とも１種、の３つの必須成分を組合わせて共重合するこ
とによって得ることができる（必須成分は重複しても構
わない）。またこれらの必須成分の他に、（Ｄ）疎水性
成分：エチレン、プロピレン、スチレン、（メタ）アク
リル酸アルキル、塩化ビニル、塩化ビニリデン、酢酸ビ
ニル、（メタ）アクリロニトリルの中から選ばれる少な
くとも１種が耐久性の向上を目的に共重合可能である。

これら４成分の組成比は、Ａ：Ｂ：Ｃ：Ｄ＝５０〜９９
．８：０．１〜４９．９：０．１〜４９．９：Ｏ〜４９
゜８の範囲が好ましい。

また、分子量としては１０００〜５００万のものが好ま
しく、特に１０万以上のものが好ましく使用される。

本材料に用いる酸性多糖類としては、ヒアルロン酸、コ
ンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパリン、ヘパラ
ン硫酸のようなムコ多糖類の他に、デキストラン硫酸、
キトサン硫酸、セルロース硫酸、アミロペクチン硫酸、
ペクチン硫酸、アルギン酸、アルギン酸硫酸などの親水
性の高い多糖類が挙げられる。この中でも特にヘパリン
あるいはその誘導体（ヘパリノイド）は優れた抗血栓性
を有し好ましいものである。　　　　　　　′これら酸
性多糖類の親水性共重合体への固定化方法としては、イ
オン結合あるいは共有結合を適用する。イオン結合法と
しては、親水性共重合体中の３級アミノ基やその４級ア
ンモニウム塩（４級化処理物）と酸性多糖類とをイオン
結合させることが好ましい。一方共有結合法としては、
親水性共重合体中の官能基であるアミノ基、ヒドロキシ
基、カルボキシル基と酸性多糖類中に含まれるアミン基
、水酸基、カルボキシル基などや反応によって導入した
エポキシ基やポルミル基などとを結合させる。これらの
反応に際しては縮合剤などの種々触媒が使用可能である
。また、結合に際してはスペーサーを導入することも好
ましい。スペーサーとしてはアルキレンジ力ルホ゛ン酸
、アミノアルキルカルボン酸、アルキレンジアミン、ア
ルキレンジオール、ポリエチレングリコール、ジアミノ
ポリエチレンオキシドやビスエポキシポリエチレングリ
コールなどが挙げられる。

酸性多糖類を親水性共重合体に固定することによって易
滑性は大幅に向上するが、特にイオン結合によるものは
その効果が大きい。

また、親水性共重合体に固定する酸性多糖類の１は目的
とする易滑性および抗血栓性によって異なり特に限定は
しないが、親水性共重合体に対して０．１ｗｔ％以上が
好ましく、特に１〜５０ｗｔ％の範囲で好ましく選択さ
れる。

次に、本発明の易滑性医療材料の製造方法について説明
する。

医療材料に用いる基材は使用目的によって種々選択され
るが、種々プラスチック、種々無機材料や金属材料など
が好ましく用いられる。具体的には、ポリ塩化ビニル、
ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリウ
レタン、ポリウレア、ポリメタクリル酸メチル、ナイロ
ン、ポリエステル、ポリアクリロニトリルやそれらが被
覆された金属線、ステンレス、弾性金属、セラミックス
や木材などが挙げられる。

各コーティング層の形成方法としては種々適用可能であ
るが、好ましい方法としては、先ず基材表面へポリイソ
シアネートを適当な良溶媒に所定量溶解させた溶液とし
てデイツプやスピンコーティング法によりコーティング
する。つぎに親水性共重合体を同様な方法でコーティン
グし、加熱等により反応、固定化することである。

酸性多糖類の固定に際してはイオン結合と共有結合では
方法が異なる。、 イオン結合は固定された親水性共重合体中に存在する３
級アミン基をそのまま、あるいはハロゲン化アルキル等
で処理し、４級アンモニウム塩とした後、酸性多糖類と
反応させることにより達成される。

共有結合は種々の方法が適用可能で特に限定はしないが
、例えば親水性共重合体中に存在する１級アミン基（ま
たはカルボキシル基）と酸性多糖類中に存在するカルボ
キシル基（または１級アミノ基）とを反応させる場合は
カルボジイミドやウッドワード試薬などの縮合剤を用い
ることにより、達成される。またスペーサーを導入する
場合は、あらかじめ親水性共重合体中あるいは酸性多糖
類中にスペーサーを導入し、そのスペーサーの反応性末
端に一方を結合させる方法や一度にスペーサー介して反
応、結合させる方法により達成される。

本発明の易滑性医療材料は優れた易滑性と抗血栓性を合
せ持つことから、種々カテーテル、ガイドワイヤー、カ
ニユーレ、内視鏡などの医療材料に広く適用可能である
。

［実施例］ 実施例を挙げて更に詳細に説明するが、本発明はこれら
に限定されるものではない。

実施例１ Ｎ−ビニル−２−ピロリドン１６．０ｇとＮ。

Ｎ−ジメチルアミンエチルアクリレート２．０ｇおよび
２−ヒドロキシエチルアクリレート２．０ｇをエチルア
ルコール中、アゾビスジメチルバレロニトリル（Ｖ−６
５＞を開始剤として重合することにより分子量的５０万
の親水性共重合体を得た。

ステンレス線にポリウレタンを被覆した長さ７０ｃｍ、
直径２ｍｍのガイドワイヤーををポリイソシアネート（
日本ポリウレタン工業社製、商品名：Ｃ−Ｌ、ＴＤＩ　
（トルエンジイソシアネート）／ＴＭＰ（トリメチロー
ルプロパン）付加物）の３％メチルエチルケトン（ＭＥ
Ｋ）溶液に１分間浸漬後、５０℃で１時間乾燥した。

つぎにこのガイドワイヤーを先に合成した親水性共重合
体の４％クロロホルム溶液に５秒間浸漬後引上げ、乾燥
ｆ＆８０℃で５時間反応させた。反応後、ガイドワイヤ
ーを熱水でよく洗浄して未結合の親水性共重合体を除去
した。

さらにこのガイドワイヤーを臭化エチル５％を含むメチ
ルアルコール中に３５°Ｃで２時間浸漬し、ビニルピロ
リドン系ポリマー中の３級アミン基を４級化した後、２
％ヘパリン水溶液中に５０℃で２４時間浸漬して、イオ
ン結合による固定化を行なった。次いでイオン交換水で
洗浄して未結合ヘパリンおよび残留塩を除去し、當温で
２昼夜真空乾燥した。

コーティングポリマー層中のヘパリン含有景をＸ線マイ
クロアナライザーによるイオウ原子の定量により測定し
たところ、２０．５ｗｔ％であった。また、血漿中にお
けるヘパリン溶出速度は０゜０１Ｕ／Ｃｉ・石ｉ口であ
った。

易滑性の定量は以下の手順と方法で行なった。

（１）スライドガラス上にガイドワイヤーを敷き詰める
。

（２）ガイドワイヤーを生理食塩水に浸す。

（３）ガイドワイヤー上に底面をポリウレタンで被覆し
た１００ｇの分銅を置く。

（４）スライドガラスの長軸方向の一端を固定し、もう
一端を徐々に持上げ、分銅の滑り始める時の傾斜角度（
θ）を測定する。

（５）求めた傾斜角度（θ）がら、式　μ−ｔａｎθ　
を用い摩擦係数μを算出する。

以上の方法により評価したところ、静摩擦係数μ−〇、
０２６であり、優れな易滑性を示した。

また、コーティング前のガイドワイヤーはμ＝０゜３６
であり、易滑性を示さなかった。

抗血栓性の評価は、成因（約１５ｋｇ）を用いて、工大
静脈中にガイドワイヤーを２週間留置した後、ガイドワ
イヤー表面の血栓付着状況を観察することによって行な
った。

その結果、本実施例の易滑性ガイドワイヤー表面には肉
眼的にも電子顕微鏡的にも全く血栓の付着が見られず、
優れた高血栓性を示した。一方、コーティング前のガイ
ドワイヤーでは著しい血栓の付着が認められた。

以上のように本易滑性ガイドワイヤーは、優れた易滑性
と抗血栓性をあわせもつことが明らかになった。

実施例２ メタクリルアミド１８．０ｇとＮ、Ｎ−ジメチルアミノ
エチルメタクリレート２．０ｇとをテトラヒドロフラン
中でＡＩＢＮ（アゾビスイソブチロニトリル）を開始剤
として重合し、分子量約３０万の親水性共重合体を得た
。

実施例１と同様にポリイソシアネートをコーティングし
たガイドワイヤーをこの親水性共重合体の５％アセトン
に５秒間浸漬後引上げ、乾燥後８０℃で５時間反応させ
た。反応後、ガイドワイヤーを熱水でよく洗浄して未結
合の親水性共重合体を除去した。４級化およびヘパリン
化は実施例１゜と同様に行なった。また、コーティング
ポリマー層中のヘベリン含有量は１１．７ｗｔ％であっ
た。

易滑性および抗血栓性の評価を実施例１と同様にして行
なったところ、静摩擦係数μ＝０．０３５と優れており
、また血栓の付着も全く確認されなかった。

実施例３ 重合度２３のポリエチレンオキサイド単位を有するメト
キシポリエチレングリコールモノメタクリレート（新中
村化学製、Ｍ−２３Ｇ＞１８．０ｇとアクリル酸２．０
ｇとをアゾビスジメチルバレロニトリル（Ｖ−６５＞を
開始剤として重合し、分子量約６０万の親水性共重合体
を得た。

実施例１と同様にポリイソシアネートをコーティングし
たガイドワイヤーをこの親水性共重合体の４％テトラヒ
ドロフラン溶液に５秒間浸漬後引上げ、乾燥後８０℃で
５時間反応させた。反応後、ガイドワイヤーを熱水でよ
く洗浄して未結合の親水性共重合体を除去した。

１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カ
ルボジイミド塩酸塩の１％水溶液中に力′イドワイヤー
を４℃、２４時間浸漬した。これとは別にヘパリン５ｇ
と１−エチル−３−（３−ジメチルアミンプロピル）−
カルボジイミド塩酸塩０．０５ｇをイオン交換水１００
ｇに溶解し４℃、２４時間反応させておいた。

ヘキサメチレンジアミンの５％水溶液にカルボジイミド
活性化ガイドワイヤーを２５℃、２時間浸漬、反応させ
た後、イオン交換水でよく洗浄した。

さきに調製した活性化ヘパリン溶液中に、このガイドワ
イヤーを２５℃、２時間浸漬、反応させて、ヘパリンを
共有結合により固定した。コーティングポリマー層中の
ヘパリン含有量は８．３ｗｔ％であった。

易滑性および抗血栓性の評価を実施例１と同様にして行
なったところ、静摩擦係数μ＝０．０２６と優れており
、また血栓の付着も全く確認されなかった。

比較例Ｉ Ｎ−ビニル−２−ピロリドン１８．０ｇと２−ヒドロキ
シエチルメタクリレート２．０ｇとをエチルアルコール
中、ＡＩＢＮを開始剤として重合することのより分子量
約３０万の親水性共重合体を得た。

実施例１と同様にポリイソシアネートをコーティングし
たガイドワイヤーをこの親水性共重合体の４％クロロホ
ルム溶液に５秒間浸漬後引上げ、乾燥後８０℃で５時間
反応させた。反応後、ガイドワイヤーを熱水でよく洗浄
して未結合の親水性共重合体を除去した。

易滑性および抗血栓性の評価は実施例１と同様に行なっ
た。静摩擦係数はμ＝０．０４３で、易滑性は比較的優
れているが実施例には及ばない。

また、抗血栓性の評価ではかなりの血栓の付着が認めら
れた。

比較例２ 光官能基としてジエチルチオカルバマート基を０．０３
２モル％含有する重合度１１００のポリ塩化ビニル２０
ｇと重合度２３のポリエチレンオキシド単位を有するメ
トキシポリエチレングリコールモノメタクリレート（新
中村化学製、Ｍ−２３Ｇ＞２０ｇおよびＮ、Ｎ−ジメチ
ルアミンエチルメタクリレート１０ｇを２００ｇのテト
ラヒドロフランに溶解し、光源内部浸漬型光重合装置（
ウシオ電機製ＵＬＯ−６ＱＲ＞中で高圧水銀灯を用いて
、３０℃、７時間、アルゴン気流下に紫外線を照射し、
ポリ塩化ビニルに上記２種の単量体がグラフトしたグラ
フト共重合体を得た。元素分析により求めた共重合体の
化学組成は、ポリ塩化ビニル６３　ｗ　ｔ％、メトキシ
ポリエチレングリコールモノメタクリレート２６　ｗ　
ｔ％、Ｎ、Ｎジメチルアミノエチルメタクリレート１１
ｗｔ％であった。

実施例１と同じポリウレタン被覆ガイドワイヤーをこの
共重合体の５％ジメチルホルムアミド溶液に１分間浸漬
後、引上げて５０℃、１時間乾燥した。つづいて、実施
例１と同様の方法で４級化およびヘパリン化を行なった
。また、コーティングポリマー層中のヘパリン含有量は
１２．３ｗｔ％であった。

易滑性および抗血栓性の評価は実施例１と同様に行なっ
た。静摩擦係数はμ＝０．２７であり、易滑性を示さな
かった。しかしながら、抗血栓性の評価においては、血
栓の付着が全く認められず優れていた。

実施例１〜３および比較例１．２の易滑性および抗血栓
性の評価結果を表１に示す。

有していた。

１）従来の易滑性材料に比べてより優れた低摩表１ 擦性（易滑性） を有している。

２）抗血栓性に優れている。

３）安全性が高い。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）共有結合によって基材に被覆固定された親水性共
   重合体にイオン結合または共有結合により酸性多糖類を
   固定してなる易滑性医療材料。